CN114845701A - 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的液体药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明可以有效地用作1‑(5‑(2,4‑二氟苯基)‑1‑((3‑氟苯基)磺酰基)‑4‑甲氧基‑1H‑吡咯‑3‑基)‑N‑甲基甲胺或其药学上可接受的盐的液体药物组合物。

Description

1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基- 1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的液体药物组合物
技术领域
本发明涉及1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺或其药学上可接受的盐的液体药物组合物。
背景技术
本发明涉及一种适合于1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的液体药物组合物。上述化合物是韩国专利登记号10-1613245中描述的化合物，具有优异的抗溃疡活性(即质子泵抑制活性等)和对幽门螺杆菌(H.pylori)的根除活性，因此可用于预防和治疗幽门螺杆菌引起的胃肠道溃疡、胃炎、反流性食管炎或胃肠道损伤。
上述化合物是展示出非常低水溶性的化合物，为了将它制备为液体药物组合物，诸如可注射的药物组合物，需要过量的增溶剂和有机溶剂。然而，当以高剂量施用活性组分时，含有大量增溶剂和有机溶剂的药物组合物具有可能发生过敏反应的问题。即，一般而言，对于具有低水溶性的药品，为了开发同时具有优异的溶解性和稳定性的液体制剂，有必要研究除了该药品外的各种组分的组合。
常用于液体药物组合物的增溶剂包括乙醇、聚山梨醇酯等，但这些化合物可能对人体产生有害影响，因此有必要开发一种同时具有优异溶解性和稳定性的液体药物组合物而不使用这样的增溶剂。
因此，本发明者们进行了深入研究，以克服增溶剂和有机溶剂所引起的问题，其中增溶剂和有机溶剂过度使用以使常规难溶性药品1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺增溶为液体药物组合物，以及提高液体药物组合物的稳定性，结果发现上述问题可以如下所述通过使用特定的稳定剂和用于冷冻干燥的填充剂来解决，从而完成了本发明。
发明内容
[技术问题]
本发明的目的是提供1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺或其药学上可接受的盐的液体药物组合物。
[技术方案]
为了实现上述目的，根据本发明，提供了一种液体药物组合物，其包括由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐；和环糊精；
[化学式1]
Figure BDA0003690272320000021
由以下化学式1表示的化合物的化学名称为1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺，其是韩国专利登记号10-1613245中描述的化合物。
上述化合物是发挥根据本发明的液体药物组合物的药理作用的活性成分，具有优异的抗溃疡活性(即质子泵抑制活性等)、对幽门螺杆菌的根除活性和GPCR抑制作用，因此可用于预防和治疗由幽门螺杆菌引起的胃肠道溃疡、胃炎、反流性食管炎或胃肠道损伤。此外，上述化合物及该化合物药学上可接受的盐也可用于本发明。
此外，除了由化学式1表示的化合物之外，其药学上可接受的盐也可用于本发明。作为盐，可以使用本领域常用的盐，例如由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐，对此不作限制。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指由化学式1表示的化合物的任何有机或无机加成盐，其浓度对患者相对无毒和无害并且有效地活化，并且其副作用不会降低上述化合物的有益功效。
药学上可接受的盐可以通过常规方法使用无机酸或有机酸来获得。例如，药学上可接受的盐可以通过将化学式1表示的化合物溶解在水溶性有机溶剂例如丙酮、甲醇、乙醇或乙腈中，然后加入有机酸或无机酸，过滤以及干燥析出的晶体来制备。可替代地，可以通过使来自加入酸的反应混合物的溶剂或过量的酸经历减压，然后干燥剩余物，或通过加入不同的有机溶剂然后过滤沉淀的盐来制备。此时，优选的盐可以包括衍生自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸等的盐。
由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐具有低水溶性。因此，为了制备液体药物组合物，例如可注射的药物组合物，需要过量的增溶剂和有机溶剂。然而，过量的增溶剂等可能在施用于患者时引起过敏反应。因此，在本发明中，不使用通常用于液体药物组合物的增溶剂，而是使用上述组分，因此，可以实现同时具有由化学式1表示的化合物的优异溶解性和稳定性的液体药物组合物。
作为根据本发明的液体药物组合物中使用的组分的环糊精是6至12个葡萄糖分子形成α-1,4-糖苷键的环状寡糖，在本发明中用作稳定剂。优选地，环糊精是β-环糊精或γ-环糊精，更优选是β-环糊精。更优选地，β-环糊精为(2-羟丙基)-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精，英文缩写分别为‘HP-β-CD’和‘SBE-β-CD’。
在液体药物组合物中常用的稳定剂中，环糊精适用于稳定由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。如在后面描述的实施例中，除上述之外的其它稳定剂不足以稳定由化学式1表示的化合物。
优选地，基于1重量份的由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐，环糊精的用量为3.0重量份至25.0重量份。当含量小于3.0重量份时，不足以稳定由化学式1表示的化合物，这导致液体药物组合物难以再水合或在长期储存期间总的相关化合物增加的问题。此外，当含量超过25.0重量份时，使用的稳定剂的量过多，这会增加液体药物组合物的粘度或在施用于患者时会引起过敏。
更优选地，基于1重量份的由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐，环糊精的含量为3.5重量份或更多、4.0重量份或更多、或4.5重量份或更多；且20.0重量份或更少、19.0重量份或更少、18.0重量份或更少、17.0重量份或更少、16.0重量份或更少、15.0重量份或更少、14.0重量份或更少、13.0重量份或更少、12.0重量份或更少、11.0重量份或更少、或10.0重量份或更少。
优选地，根据本发明的液体药物组合物还包括用于冷冻干燥的填充剂。通常，液体药物组合物是大批量生产，然后在减压下冷冻、储存和分发，这样可以增强活性成分的稳定性，提高长期储存稳定性。因此，在冷冻干燥过程中应保持活性化合物的稳定性，从而，在本发明中，可以额外包含用于冷冻干燥的填充剂。优选地，用于冷冻干燥的填充剂为D-甘露糖醇、蔗糖、山梨糖醇或海藻糖，更优选为D-甘露糖醇。
优选地，基于1重量份的由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐，用于冷冻干燥的填充剂的用量为3.0重量份至25.0重量份。当含量小于3.0重量份时，不足以稳定由化学式1表示的化合物，这导致液体药物组合物难以再水合或在长期储存期间相关化合物增加的问题。此外，当含量超过25.0重量份时，用于冷冻干燥的填充剂的使用量过多，这会增加液体药物组合物的粘度或在施用于患者时会导致过敏。
更优选地，基于1重量份的由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐，用于冷冻干燥的填充剂的含量为3.5重量份或更多、4.0重量份或更多、或4.5重量份或更多；且20.0重量份或更少、15.0重量份或更少、13.0重量份或更少、10.0重量份或更少、9.0重量份或更少、8.0重量份或更少、7.0重量份或更少、或6.0重量份或更少。
优选地，基于1重量份的环糊精，用于冷冻干燥的填充剂的用量为0.5重量份至5.0重量份。更优选地，基于1重量份的环糊精，用于冷冻干燥的填充剂的含量为0.6重量份或更多、0.7重量份或更多、或0.8重量份或更多；且4.5重量份或更少、4.0重量份或更少、3.5重量份或更少、3.0重量份以下、2.5重量份或更少、2.3重量份或更少、2.0重量份或更少、1.9重量份或更少、1.8重量份或更少、1.7重量份或更少、1.6重量份或更少、1.5重量份或更少、1.4重量份或更少、1.3重量份或更少、或1.2重量份或更少。
优选地，根据本发明的液体药物组合物是可注射的药物组合物。同时，为了制备液体形式的药物组合物，可以使用本发明所属领域中的常规溶剂。作为示例，液体药物组合物的溶剂为蒸馏水、注射用水、醋酸盐缓冲液或生理盐水。
优选地，由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐以1mg/mL至30mg/mL的浓度包含在液体药物组合物中。即，由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐的含量可以定义为由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐的量(mg)除以液体药物组合物的总体积(mL)所得的值。
更优选地，由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐以2mg/mL或更多、3mg/mL或更多、4mg/mL或更多、或5mg/mL或更多；且29mg/mL或更少、28mg/mL或更少、27mg/mL或更少、26mg/mL或更少、25mg/mL或更少、24mg/mL或更少、23mg/mL或更少，22mg/mL或更少、21mg/mL或更少、20mg/mL或更少、19mg/mL或更少、18mg/mL或更少、17mg/mL或更少、16mg/mL或更少、或15mg/mL或更少的浓度包含在液体药物组合物中。
优选地，根据本发明的液体药物组合物的pH为3.0至7.0，更优选3.5至6.5，还更优选4.0至6.0。pH可以由pH调节剂进行调节，本发明所属领域中常规的酸或碱可用作pH调节剂。作为pH调节剂的例子，可以使用盐酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、碳酸钠、碳酸钾和三乙醇胺中的任意一种或多种，但不限于此。
另外，如果必要，根据本发明的液体药物组合物还可以含有防腐剂、抗氧化剂等。对防腐剂和抗氧化剂没有特别限制，只要它们在本发明所属的技术领域中常用即可。
此外，根据本发明的液体药物组合物可以通过将上述除溶剂以外的组分混合在溶剂中来制备。在该过程中，如果必要，可调节各组分添加到溶剂中的顺序。可替代地，可以在添加到溶剂中之前将所有组分混合并添加到溶剂中。
如果必要，所制备的液体药物组合物可以进行灭菌和/或过滤，并且可以进行冷冻干燥以用于储存和分发。
[有益效果]
本发明可以有效地用作1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺或其药学上可接受的盐的液体药物组合物。
具体实施方式
下面，将更详细地描述本发明以帮助理解本发明。然而，提供以下实施例仅用于说明目的，不应解释为将本发明的范围限制于这些实施例。
实施例1
如下表1所示，将pH调至4.0的各制剂液体逐渐地添加到20mg化学式1表示的化合物的盐酸盐(以下称为“API”)中，用肉眼确认溶解状态。随后，将制剂液体进一步添加到未溶解的实验组中，并评价溶解状态。结果如下表2所示。在下表2中，“O”是指全部溶解的情况，“X”是指没有全部溶解的情况，因此用肉眼可观察到一部分API。
[表1]
Figure BDA0003690272320000061
[表2]
Figure BDA0003690272320000071
如表2所示，可确认在如#1-1至#1-3的注射用水、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的溶解性良好。
实施例2
使用在实施例1中具有良好溶解性的注射用水、磷酸盐缓冲液和醋酸盐缓冲液中的注射用水进行以下实验。
如下表3所示，将10mg API和各自为50mg的α-环糊精(α-CD)、γ-环糊精(γ-CD)、(2-羟丙基)-β-环糊精(HP-β-CD)、磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)、海藻糖、PVP K-12，和泊洛沙姆188(Poloxamer188)作为稳定剂溶于注射用水(1mL)中，向其中加入0.1N HCl以调节pH至4.0。
[表3]
Figure BDA0003690272320000072
Figure BDA0003690272320000081
将制备的各溶液置于10mL样品瓶中，通过冷冻干燥法进行干燥。对于冷冻干燥，依次应用如表4所示的温度、时间和压力。
[表4]
Figure BDA0003690272320000082
冷冻干燥完成后，将经冷冻干燥的样品在苛刻条件下(60℃，80％RH)的腔室中储存4周。分别如下地评价每个样品在储存初始阶段和储存后4周的再水合性和稳定性。
(1)再水合性
将再水合溶液(注射用水、0.9％生理盐水、5％葡萄糖溶液各4mL)施用于经冷冻干燥的产品，然后用肉眼观察。如果完全溶解，没有异物，则评价为“O”，如果不是这样，评价为“X”，如果完全溶解但随后沉淀，评价为“Δ”。
(2)稳定性
用HPLC分析经冷冻干燥的产品中相关化合物的含量，测定检测出的总的相关化合物的总量。
结果如下表5所示。
[表5]
Figure BDA0003690272320000083
Figure BDA0003690272320000091
如表5所示，可确认#2-2和#2-4的组合物即使在苛刻条件下储存4周后仍可再水合，并且显示出优异的稳定性而几乎不产生总的相关化合物。
实施例3
选择实施例2中作为稳定剂效果优异的HP-β-CD，进行以下实验。
如下表6所示，将API和(2-羟丙基)-β-环糊精(HP-β-CD)溶解在注射用水(1mL)中，向其中加入0.1N HCl调节pH至4.0。
[表6]
Figure BDA0003690272320000092
将制备的各溶液按照与前述实施例2中相同的方式通过冷冻干燥法进行干燥，然后评价再水合性和稳定性。结果如下表7所示。
[表7]
Figure BDA0003690272320000093
如表7所示，可确认组合物#2-3和#3-2至#3-4即使在苛刻条件下储存4周后仍可再水合，组合物#2-3和#3-3至#3-4表现出优异的稳定性而几乎不产生总的相关化合物。
实施例4
选择实施例2中作为稳定剂效果优异的HP-β-CD，进行以下实验。
用源自实施例1的注射用水、醋酸盐缓冲液和磷酸盐缓冲液这三种类型进行实验。为此，除了实施例2的#2-3的组合物外，进一步如下表8所示制备组合物，并溶解在各缓冲液(1mL)中，加入乙酸和磷酸以调节pH至4.0。
[表8]
Figure BDA0003690272320000101
将制备的各溶液按照与前述实施例2相同的方式通过冷冻干燥法进行干燥，然后评价再水合性和稳定性。结果如下表9所示。
[表9]
Figure BDA0003690272320000102
如表9所示，#4-2在苛刻条件下储存4周后再水合存在问题。另一方面，可确认#2-3和#4-1在苛刻条件下储存4周后再水合没有异常，且显示出优异的稳定性而几乎不产生总的相关化合物。
实施例5
冷冻干燥后制剂的性质是影响未来质量，例如再水合性和总的相关化合物的重要因素之一。用源自实施例1至4的稳定剂HP-β-CD和注射用水制备溶液，然后向其中加入用于冷冻干燥的填充剂，并加入0.1N HCl以将pH调节至4.0，从而制备组合物。
[表10]
Figure BDA0003690272320000111
将制备的各溶液按照与前述实施例2相同的方式通过冷冻干燥法进行干燥，然后评价性质和再水合性。结果如下表11所示。
[表11]
Figure BDA0003690272320000112
如表11所示，可确认#5-1至#5-4是保持块形物的性质和在再水合过程中溶解性的配方。然而，从制造工艺的角度来看，最佳干燥温度和时间根据冷冻干燥用填充剂的类型而异。考虑到这是与生产效率直接相关的因素，D-甘露糖醇是最优选的。
实施例6
为了确认可注射组合物的性质、再水合性和稳定性与冷冻干燥的填充剂D-甘露糖醇(该D-甘露糖醇源自实施例5)的含量之间的关系，将0.1N HCl加入到下表12所示的含量中以调节pH至4.0，从而制备组合物。
[表12]
Figure BDA0003690272320000121
将制备的各溶液按照与前述实施例2相同的方式通过冷冻干燥法进行干燥，然后评价其性质、再水合性和稳定性。结果如下表13所示。
[表13]
Figure BDA0003690272320000122
如表13所示，可确认#6-4至#6-6具有优异的块状物性质而无裂开，是在苛刻条件下保存4周时仍能在再水合过程中保持溶解性的配方。此外，可确认它们表现出优异的稳定性而几乎不产生总的相关化合物。
实施例7
如下表14所示制备与最终源自实施例1至6的注射用组合物中pH不同的组合物。
[表14]
Figure BDA0003690272320000123
Figure BDA0003690272320000131
将制备的各溶液按照与前述实施例2相同的方式通过冷冻干燥法进行干燥，然后评价其性质、再水合性和稳定性。结果如下表15所示。
[表15]
Figure BDA0003690272320000132
如表15所示，可确认：难以评价#7-5和#7-6，因为API在制备过程中沉积；#6-4和#7-1至#7-4具有优异的块状物性质而无裂开，是即使在苛刻条件下储存4周后仍能在再水合过程中保持溶解性的配方。此外，可确认它们表现出优异的稳定性而几乎不产生总的相关化合物。
实施例8
如下表16所示制备具有与实施例7中的浓度不同的组合物。
[表16]
Figure BDA0003690272320000133
Figure BDA0003690272320000141
将制备的各溶液按照与前述实施例2相同的方式通过冷冻干燥法进行干燥，然后评价其性质、再水合性和稳定性。结果如下表17所示。
[表17]
Figure BDA0003690272320000142
如表17所示，可确认难以评价#8-6和#8-7，因为API在制备过程中沉积；#8-1至#8-5具有优异的块状物性质而无裂开，是即使在苛刻条件下储存4周后仍能在再水合过程中保持溶解性的配方。此外，可确认它们表现出优异的稳定性而几乎不产生总的相关化合物。

Claims (17)

1.一种液体药物组合物，包括由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐；和环糊精；
[化学式1]
Figure FDA0003690272310000011
2.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其中，所述环糊精是β-环糊精或γ-环糊精。
3.根据权利要求2所述的液体药物组合物，其中，所述β-环糊精是(2-羟丙基)-β-环糊精，或磺丁基醚-β-环糊精。
4.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其中，基于1重量份的由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐，所述环糊精的含量为3.0重量份至25.0重量份。
5.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其中，基于1重量份的由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐，所述环糊精的含量为4.5重量份至15.0重量份。
6.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其中，所述液体药物组合物还包括用于冷冻干燥的填充剂。
7.根据权利要求6所述的液体药物组合物，其中，所述用于冷冻干燥的填充剂是D-甘露糖醇、蔗糖、山梨糖醇或海藻糖。
8.根据权利要求6所述的液体药物组合物，其中，基于1重量份的由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐，所述用于冷冻干燥的填充剂的含量为3.0重量份至25.0重量份。
9.根据权利要求6所述的液体药物组合物，其中，基于1重量份的由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐，所述用于冷冻干燥的填充剂的含量为4.5重量份至13.0重量份。
10.根据权利要求6所述的液体药物组合物，其中，基于1重量份的所述环糊精，所述用于冷冻干燥的填充剂的含量为0.5重量份至5.0重量份。
11.根据权利要求6所述的液体药物组合物，其中，基于1重量份的所述环糊精，所述用于冷冻干燥的填充剂的含量为0.8重量份至2.3重量份。
12.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其中，所述液体药物组合物是可注射的药物组合物。
13.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其中，所述液体药物组合物的溶剂为蒸馏水、注射用水、醋酸盐缓冲液或生理盐水。
14.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其中，所述液体药物组合物的pH为3.0至7.0。
15.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其中，所述液体药物组合物的pH为4.0至6.0。
16.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其中，由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐以1mg/mL至30mg/mL的浓度包含在所述液体药物组合物中。
17.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其中，由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐以5mg/mL至25mg/mL的浓度包含在所述液体药物组合物中。
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