TW202302085A - 含有１－（５－（２，４－二氟苯基）－１－（（３－氟苯基）磺醯基）－４－甲氧基－１ｈ－吡咯－３－基）－ｎ－甲基甲胺之液體醫藥組成物之醫藥容器 - Google Patents
含有１－（５－（２，４－二氟苯基）－１－（（３－氟苯基）磺醯基）－４－甲氧基－１ｈ－吡咯－３－基）－ｎ－甲基甲胺之液體醫藥組成物之醫藥容器 Download PDFInfo
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Abstract
本發明係關於一種醫藥容器，其含有具有1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺或其醫藥學上可接受之鹽之液體醫藥組成物。
Description
本發明係關於一種醫藥容器，其包含含有1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之液體醫藥組成物。
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺係韓國專利註冊號10-1613245中所描述之物質，其為具有極佳抗潰瘍活性（亦即，質子泵抑制活性等）、抗幽門螺桿菌（Helicobacter pylori/H. pylori）活性及GPCR抑制活性的物質，且因此適用於預防及治療腸胃潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、或由幽門螺桿菌引起之腸胃損傷。
然而，本發明人確認該組成物在長期以液體調配物儲存時的穩定性降低，且對此類長期穩定性問題之原因進行了辛勤研究。因此，本發明人確認，材料與酸或鹼反應會使分解產物增加，特定言之，酸/鹼反應在濕式熱滅菌、乾式滅菌以及其類似者的步驟中加速，該等步驟為在液體調配物的生產製程中通常所需要的高溫滅菌製程，且因此較難研發出含有稍後描述的化學式1之穩定液體調配物。
就此而言，本發明人已發現當含有1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺或其醫藥學上可接受之鹽的液體醫藥組成物在標準玻璃小瓶中以液體調配物長期儲存時，該溶液可能與衍生自小瓶之內表面的鹼性物質反應，從而使得難以確保穩定性，此可能使得商業化極為困難。本發明人致力於提供一種用於確保長期穩定儲存之醫藥容器，且因此發現，當使用由特定材料製成之容器時，醫藥組成物與容器之間的反應減至最少且因此有助於儲存，所製成容器使得能夠提供呈即用輸注溶液調配物形式的醫藥產品，且即使在經歷高溫滅菌製程之後亦具有穩定性，由此完成本發明。
[
技術難題
]
本發明之目標為提供一種醫藥容器，其包含含有1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺或其醫藥學上可接受之鹽之液體醫藥組成物。
[ 技術方案 ]
根據本發明之一實施方式，提供一種醫藥容器，其包含：液體醫藥組成物，該液體醫藥組成物含有由以下化學式1表示的化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
[化學式1]
，
其中該醫藥容器包括：塑膠容器；玻璃容器，其內面塗佈有聚矽氧油、SiO
2、或SiOCH；或脫鹼化玻璃容器。
由化學式1表示之化合物的化學名稱為1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺，其為描述於韓國專利註冊號10-1613245中之物質。
由化學式1表示之化合物為展現本發明之液體醫藥組成物之藥理學功效的活性成分，該化合物為具有極佳抗潰瘍活性（亦即，質子泵抑制活性等）、抗幽門螺桿菌（幽門螺旋桿菌）活性及GPCR抑制作用的物質，且因此適用於預防及治療腸胃潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、或由幽門螺桿菌引起之腸胃損傷。
另外，作為呈現本發明之液體醫藥組成物之藥理學功效的活性成分，不僅可使用由化學式1表示之化合物，而且可使用其醫藥學上可接受之鹽。作為鹽，可不受限制地使用所屬技術領域中常用之鹽，諸如由醫藥學上可接受之游離酸形成之酸加成鹽。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽（pharmaceutically acceptable salt）」係指由化學式1表示之化合物之任何有機或無機加成鹽，其濃度對於患者而言相對無毒且無害且能有效活化，且其副作用不降低以上化合物之有益功效。
醫藥學上可接受之鹽可藉由使用無機酸或有機酸之習知方法獲得。舉例而言，醫藥學上可接受之鹽可藉由以下方式製備：將由化學式1表示之化合物溶解於可與水混溶的有機溶劑（例如丙酮、甲醇、乙醇或乙腈）中，隨後添加有機酸或無機酸，且過濾並乾燥沈澱的晶體。或者，該醫藥學上可接受之鹽可藉由以下方式製備：使溶劑或過量的來自添加酸之反應混合物的酸經受減壓且接著乾燥殘餘物，或藉由添加不同有機溶劑且接著過濾所沈澱之鹽。此時，較佳鹽可包括衍生自以下者之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、甲磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸、及類似者。
同時，由化學式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與酸或鹼反應而使得分解產物可增加。因此，當其液體醫藥組成物在標準容器中長期儲存時，溶液可能與來源於容器內表面之鹼性物質反應。特定言之，當使用通用標準玻璃容器時，存在一問題，亦即以上反應進行地更加活躍。因此，為了更易於長期儲存液體調配物，含有液體醫藥組成物之醫藥容器為塑膠容器而非玻璃，或功能性地塗佈有特定材料之玻璃容器，或使用脫鹼化容器。若使用塑膠容器，則塑膠容器不受特別限制，但較佳可為環烯烴聚合物（Cyclic Olefin Polymer；COP）或環烯烴共聚物（Cyclic Olefin Copolymer；COC）。更佳地，其可為環烯烴聚合物。此外，可使用與液體調配物具有低反應性之聚矽氧油、SiO
2、或SiOCH作為玻璃容器之內部塗佈材料，且可使用其中藉由在通用玻璃容器內部進行酸處理而自容器內部之表面移除鹼材料的脫鹼化玻璃容器。藉由以此方式用特定材料塗佈或處理，或使用由特定材料製成之容器，液體醫藥組成物之穩定性增加，可經商業化且亦可有效地用作即用輸注溶液調配物。
此外，酸/鹼反應可在諸如濕式熱滅菌及乾式滅菌之步驟中加速，該等步驟為液體製劑中通常所需之高溫滅菌製程，但當使用特定容器時，即使在此等步驟時亦可維持化合物之穩定性。
同時，液體醫藥組成物可進一步包括環糊精及等張劑。
由化學式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有低水溶性，因此需要過量增溶劑及有機溶劑以便製備成液體醫藥組成物，諸如注射用醫藥組成物。然而，過量增溶劑及類似者在投予至患者時可引起過敏反應。因此，在本發明中，使用上述成分代替使用通常用於液體醫藥組成物中之增溶劑，從而獲得具有由化學式1表示之化合物之極佳溶解度及穩定性兩者的液體醫藥組成物。
環糊精為環狀寡醣，其中6至12個葡萄糖分子為α-1,4-糖苷鍵，且在本發明中用作穩定劑。較佳地，環糊精為β-環糊精或γ-環糊精，更佳地為β-環糊精。更佳地，β-環糊精為(2-羥丙基)-β-環糊精或磺基丁醚-β-環糊精，其英文縮寫分別為『HP-β-CD』及『SBE-β-CD』。最佳地，較佳地，β-環糊精為(2-羥丙基)-β-環糊精（HP-β-CD）。
在常用於液體醫藥組成物中之穩定劑當中，環糊精適合於使由化學式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽穩定。
較佳地，相對於1重量份之由化學式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，環糊精以3.0至25.0重量份之量使用。當含量小於3.0重量份時，其不足以使由化學式1表示之化合物穩定，此可引起液體醫藥組成物之復水困難或在長期儲存期間總相關物質增加之問題。此外，當含量大於25.0重量份時，所用穩定劑之量過大且因此液體醫藥組成物之黏度變得較高，或當向患者投予時存在引起過敏反應之風險。
更佳地，相對於1重量份之由化學式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，環糊精之含量為3.5重量份或更大、4.0重量份或更大或4.5重量份或更大；且20.0重量份或更小、19.0重量份或更小、18.0重量份或更小、17.0重量份或更小、16.0重量份或更小、15.0重量份或更小、14.0重量份或更小、13.0重量份或更小、12.0重量份或更小、11.0重量份或更小；或10.0重量份或更小。
同時，『等張劑』為添加劑，其經添加以使得容器中所含之液體醫藥組成物之滲透壓類似於身體內滲透壓。因為液體醫藥組成物在無單獨稀釋製程之情況下直接投予至身體中，其應在與身體相同之滲透壓下製造以便在身體內投予時減少副作用。較佳地，等張劑可為氯化鈉（NaCl）、D-甘露糖醇、右旋糖、甘油或KCl（氯化鉀），更佳為氯化鈉（NaCl）、右旋糖、甘油或KCl（氯化鉀），且最佳為氯化鈉（NaCl）、右旋糖或KCl（氯化鉀）。
等張劑可在達成所需液體醫藥組成物之重量莫耳滲透濃度所需的含量方面不同，此視該等張劑係電解質或非電解質而定。因此，較佳含有等張劑以使得視特定物質之類型而定，根據本發明之液體醫藥組成物之重量莫耳滲透濃度可為100至700 mOsmol/L。更佳地，注射用調配物之重量莫耳滲透濃度可為150至650 mOsmol/L、150至450 mOsmol/L、250至450 mOsmol/L或270至420 mOsmol/L。
較佳地，液體醫藥組成物可進一步包括冷凍乾燥助劑。一般而言，液體醫藥組成物經量產，接著冷凍且儲存且在減壓下分佈，此可增強活性成分之穩定性且改善長期儲存穩定性。因此，活性物質之穩定性必須在冷凍乾燥製程期間維持，且因此在本發明中，可進一步包括冷凍乾燥助劑。較佳地，冷凍乾燥助劑可為D-甘露糖醇、蔗糖、山梨糖醇或海藻糖，且更佳地，冷凍乾燥助劑可為D-甘露糖醇。
較佳地，相對於1重量份之由化學式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，冷凍乾燥助劑以3.0至25.0重量份之量使用。當含量小於3.0重量份時，其不足以使由化學式1表示之化合物穩定，此可引起液體醫藥組成物之復水困難或在長期儲存期間相關物質增加之問題。此外，當含量大於25.0重量份時，冷凍乾燥助劑之量過大且因此液體醫藥組成物之黏度變得較高，或當向患者投予時存在引起過敏反應之風險。
更佳地，相對於1重量份之由化學式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，冷凍乾燥助劑之含量為3.5重量份或更大、4.0重量份或更大或4.5重量份或更大；且20.0重量份或更小、15.0重量份或更小、13.0重量份或更小、10.0重量份或更小、9.0重量份或更小、8.0重量份或更小、7.0重量份或更小或6.0重量份或更小。
較佳地，相對於1重量份之環糊精，冷凍乾燥助劑以0.5至5.0重量份之量使用。更佳地，相對於1重量份之環糊精，冷凍乾燥助劑之含量為0.6重量份或更大、0.7重量份或更大或0.8重量份或更大；且4.5重量份或更小、4.0重量份或更小、3.5重量份或更小、3.0重量份或更小、2.5重量份或更小、2.3重量份或更小、2.0重量份或更小、1.9重量份或更小、1.8重量份或更小、1.7重量份或更小；1.6重量份或更小、1.5重量份或更小、1.4重量份或更小、1.3重量份或更小或1.2重量份或更小。
較佳地，為了製備呈液體形式之醫藥組成物，可使用所屬技術領域中常用之溶劑。舉例而言，液體醫藥組成物之溶劑為蒸餾水、注射用水、乙酸鹽緩衝液或生理鹽水。
較佳地，根據本發明之液體醫藥組成物之pH為4.0至6.0，更佳5.0至6.0。由於本發明之液體醫藥組成物之化學特性，可能不使用額外的pH調節劑來調整pH。此處，pH調節劑為藉由添加該試劑來調整溶液pH以藉此提高水溶性差或不溶性化合物的溶解度的物質，且使用醫藥學上可接受之酸或鹼試劑。其實例可包括以下中之任一或多者：鹽酸、磷酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸一氫鉀、磷酸二氫鉀、磷酸一氫鈉、磷酸二氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀及三乙醇胺。
較佳地，由化學式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以1至8 mg/mL之量含於液體醫藥組成物中。亦即，由化學式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的含量可定義為藉由使由化學式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的含量（mg）除以液體醫藥組成物之總體積（mL）獲得的值。
更佳地，由化學式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以2 mg/mL或更大、3 mg/mL或更大、或4 mg/mL或更大或5 mg/mL或更大；且7 mg/mL或更小、6 mg/mL或更小或5.5 mg/mL或更小之量含於液體醫藥組成物中。
同時，藉由根據ICH指南Q2分析驗證（ICH Guideline Q2 Analytical Validation）設定之相關物質測試方法來分析『相關物質的量』，其將稍後描述。相關物質之總量係經由已知純度的標準物之濃度、藉由HPLC量測之峰面積、測試溶液之濃度及藉由HPLC量測之相關物質的峰面積之間的比例公式來計算。特定言之，『相關物質的量（%）』可藉由『（標準溶液濃度（mg/mL）/測試溶液濃度（mg/mL））*（樣品溶液中相關物質之峰面積/標準溶液之峰面積）*100』計算。
在60℃及80% RH之苛刻條件下儲存醫藥容器4週時，液體醫藥組成物中產生的相關物質之量可為0.5%或更小。較佳地，在苛刻條件下儲存4週之醫藥容器中之液體醫藥組成物中之相關物質之量可為0.48%或更小、0.47%或更小、0.46%或更小或0.45%或更小。
此外，在60℃及80% RH之嚴苛條件下儲存醫藥容器4週後所量測之液體醫藥組成物中的相關物質之量與在苛刻條件下進行處理之前相關物質之量之間的差值可為0.45%或更小。較佳地，在儲存4週後所量測之液體醫藥組成物中的相關物質之量與在苛刻條件下進行處理之前相關物質之量之間的差值可為0.43%或更小、0.4%或更小、0.38%或更小、0.36%或更小或0.35%或更小。
較佳地，在100℃至150℃下對醫藥容器進行熱滅菌3至30分鐘且在60℃及80% RH之嚴苛條件下將其儲存4週後量測的液體醫藥組成物中之相關物質之量可為0.5%或更小。較佳地，在熱滅菌處理之後在嚴苛條件下儲存4週之醫藥容器中之液體醫藥組成物中之相關物質之量可為0.48%或更小、0.47%或更小、0.46%或更小或0.45%或更小。更佳地，熱滅菌處理條件可為在121℃下15分鐘、在126℃下10分鐘或在134℃下3分鐘。
較佳地，在100℃至150℃下對醫藥容器進行熱滅菌3至30分鐘且在60℃及80% RH之嚴苛條件下儲存其4週後量測的液體醫藥組成物中之相關物質之量與在苛刻條件下進行處理之前相關物質之量之間的差值為0.45%或更小。較佳地，在熱滅菌處理之後儲存4週後所量測之液體醫藥組成物中相關物質之量與在苛刻條件下處理之前相關物質之量之間的差值可為0.43%或更小、0.4%或更小、0.38%或更小、0.36%或更小或0.35%或更小。更佳地，熱滅菌處理條件可為在121℃下15分鐘、在126℃下10分鐘或在134℃下3分鐘。
必要時，根據本發明之液體醫藥組成物可進一步包括防腐劑、抗氧化劑、及類似者。防腐劑及抗氧化劑不受特別限制，只要其在本發明所涉及之技術領域中常用即可。
此外，根據本發明之液體醫藥組成物可藉由將不包括溶劑之上述成分與溶劑混合來製備。在此製程中，可視需要調節各組分添加至溶劑之次序，或所有組分可在添加至溶劑中之前混合且添加至溶劑中。
[ 有利功效 ]
如上文所描述，本發明之醫藥容器可穩定儲存含有1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺或其醫藥學上可接受之鹽的液體醫藥組成物，且因此含有該液體醫藥組成物之醫藥容器可有效地用作即用輸注溶液調配物。
在下文中，呈現較佳實施例以便幫助容易理解本發明，但以下實施例僅出於說明性目的，且本發明之範圍不限於此。
實施例 1
如下表1中所示，製備含有由化學式1表示之化合物之鹽酸鹽（在下文中稱為『API』）的液體醫藥組成物。
[表1]
| #1-1 | #1-2 | |
| API | 40 mg | |
| HP-β-CD | 200 mg | |
| D-甘露糖醇 | 200 mg | |
| NaCl | 90 mg | |
| 注射用水 | 10 mL | |
| pH（HCl / NaOH） | 經添加 6.0 | 未添加 5.0 |
將各製備溶液填充至由如下表2中所示之不同材料製成的小瓶中，且在苛刻條件（60℃，80% RH）下以液體形式儲存於腔室中4週，且接著評估穩定性且示於下表3中。對於穩定性評估，藉由HPLC分析液體溶液之相關物質之量，且量測所偵測到之相關物質之總量。
特定言之，相關物質之量係藉由根據ICH指南Q2分析驗證設定之相關物質測試方法來分析。相關物質之總量係經由已知純度的標準物之濃度、藉由HPLC量測之峰面積、測試溶液之濃度及藉由HPLC量測之相關物質的峰面積的比例公式來計算。
用於下表2中之#2-9及#2-10的塑膠小瓶為Daikyo Crystal Zenith小瓶。
[表2]
[表3]
| #2-1 | #2-2 | #2-3 | #2-4 | #2-5 | #2-6 | #2-7 | #2-8 | #2-9 | #2-10 | |
| API | 40 mg | |||||||||
| HP-β-CD | 200 mg | |||||||||
| D-甘露糖醇 | 200 mg | |||||||||
| NaCl | 90 mg | |||||||||
| 注射用水 | 10 mL | |||||||||
| 小瓶 | 通用玻璃小瓶 | 經聚矽氧油塗佈之玻璃小瓶 | 經SiO 2塗佈之玻璃小瓶 | 經SiOCH塗佈之玻璃小瓶 | 塑膠小瓶 | |||||
| pH（HCl / NaOH） | 經添加 6.0 | 未添加 5.0 | 經添加 6.0 | 未添加 5.0 | 經添加 6.0 | 未添加 5.0 | 經添加 6.0 | 未添加 5.0 | 經添加 6.0 | 未添加 5.0 |
| 特性 | 總相關物質% | |||
| 處理之前 | 4週後 | 處理之前 | 4週後 | |
| #2-1 | 無色透明液體 | 無色透明液體 | 0.03 | 0.63 |
| #2-2 | 無色透明液體 | 無色透明液體 | 0.05 | 0.51 |
| #2-3 | 無色透明液體 | 無色透明液體 | 0.04 | 0.33 |
| #2-4 | 無色透明液體 | 無色透明液體 | 0.04 | 0.33 |
| #2-5 | 無色透明液體 | 無色透明液體 | 0.04 | 0.19 |
| #2-6 | 無色透明液體 | 無色透明液體 | 0.02 | 0.26 |
| #2-7 | 無色透明液體 | 無色透明液體 | 0.04 | 0.17 |
| #2-8 | 無色透明液體 | 無色透明液體 | 0.04 | 0.12 |
| #2-9 | 無色透明液體 | 無色透明液體 | 0.03 | 0.13 |
| #2-10 | 無色透明液體 | 無色透明液體 | 0.04 | 0.28 |
如上表3中所示，可確認當在苛刻條件下以液體溶液狀態儲存於各容器中4週時，該等特性無變化，但在本發明之一實施方式的功能性容器中，總相關材料產生程度相對低於使用通用玻璃小瓶之比較實施例#2-1及#2-2。亦即，確認在液體溶液儲存於本發明的一實施方式的醫藥容器中時具有穩定性。
實施例 2
對於施加濕熱滅菌（在121℃下滅菌15分鐘）之組成物（該濕熱滅菌在液體調配物生產製程期間為必需的但可能加速與酸/鹼之反應性），試圖確認是否存在類似的長期穩定性改善效應。
以與實施例1中相同的方式製備液體組成物，且以與實施例1中相同的方式評估穩定性。
經酸處理之玻璃小瓶為脫鹼化小瓶，其中藉由對通用玻璃小瓶之內表面進行酸處理來移除鹼材料。
[表4]
[表5]
| #2-2 | #3-1 | #3-2 | #3-3 | #2-4 | #3-4 | |
| API | 40 mg | |||||
| HP-β-CD | 200 mg | |||||
| D-甘露糖醇 | 200 mg | |||||
| NaCl | 90 mg | |||||
| 注射用水 | 10 mL | |||||
| pH（HCl / NaOH） | 未添加 | |||||
| 小瓶 | 通用玻璃小瓶 | 經酸處理之玻璃小瓶（脫鹼化） | 經聚矽氧油塗佈之玻璃小瓶 | |||
| 濕式熱滅菌 （121℃，15 min） | 未經施加 | 經施加 | 未經施加 | 經施加 | 未經施加 | 經施加 |
| 特性 | 總相關物質% | |||
| 處理之前 | 4週後 | 處理之前 | 4週後 | |
| #2-2 | 無色透明液體 | 無色透明液體 | 0.05 | 0.51 |
| #3-1 | 無色透明液體 | 無色透明液體 | 0.20 | 0.88 |
| #3-2 | 無色透明液體 | 無色透明液體 | 0.06 | 0.29 |
| #3-3 | 無色透明液體 | 無色透明液體 | 0.10 | 0.45 |
| #2-4 | 無色透明液體 | 無色透明液體 | 0.04 | 0.33 |
| #3-4 | 無色透明液體 | 無色透明液體 | 0.08 | 0.41 |
如表5中所示，可確認當不施加濕式熱滅菌時，在苛刻條件下以液體溶液狀態儲存於各容器中4週時，該等特性無變化，但在本發明之一實施方式的功能性容器（#3-2及#2-4）中，總相關材料產生程度相對低於使用通用玻璃小瓶之比較實施例#2-1。特定言之，確認該液體組成物在脫鹼化容器中具有更多穩定性。
可確認，當施加濕式熱滅菌步驟（其為液體調配物通常所需）時，與不施加濕式熱滅菌時相比，在苛刻條件下處理之前存在更多相關物質，由此可推斷在濕式熱滅菌製程期間酸/鹼反應性增加。另外，可確認，當施加濕式熱滅菌時，各小瓶中在4週之後的相關物質之增加高於未施加時的相關物質之增加，由此推測小瓶之內表面的鹼活化係由於濕式熱滅菌期間的高溫所致而增加。然而，在經酸處理之小瓶及內部經塗佈之小瓶中，此類熱滅菌步驟之影響降至最低，展示與通用小瓶相比優良的穩定性維持效應，由此呈現包括化學式1之液體調配物商業化的可能性。
根據以上實施例，確認在液體溶液儲存於本發明之一個實施方式的醫藥容器中時具有穩定性。
無
無
Claims (8)
- 一種醫藥容器，其包含液體醫藥組成物，該液體醫藥組成物含有由以下化學式1表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽： [化學式1]， 其中該醫藥容器包含：塑膠容器；玻璃容器，其內面塗佈有聚矽氧油、SiO 2、或SiOCH；或脫鹼化玻璃容器。
- 如請求項1之醫藥容器，其中 該液體醫藥組成物進一步包含環糊精及等張劑。
- 如請求項2之醫藥容器，其中 該環糊精為(2-羥丙基)-β-環糊精，及 該等張劑為D-甘露糖醇。
- 如請求項1之醫藥容器，其中 該液體醫藥組成物之pH為4.0至6.0。
- 如請求項1之醫藥容器，其中 在60℃及80% RH之苛刻條件下儲存該醫藥容器4週後所量測之該液體醫藥組成物中的相關物質之量為0.5%或更小。
- 如請求項1之醫藥容器，其中 在60℃及80% RH之苛刻條件下儲存該醫藥容器4週後所量測之該液體醫藥組成物中的相關物質之量與在苛刻條件下進行處理之前相關物質之量之間的差值為0.45%或更小。
- 如請求項1之醫藥容器，其中 在100℃至150℃下對該醫藥容器進行熱滅菌3至30分鐘且在60℃及80% RH之嚴苛條件下儲存其4週後量測的該液體醫藥組成物中之相關物質之量為0.5%或更小。
- 如請求項1之醫藥容器，其中 在100℃至150℃下對該醫藥容器進行熱滅菌3至30分鐘且在60℃及80% RH之嚴苛條件下儲存其4週後量測的該液體醫藥組成物中之相關物質之量與在苛刻條件下進行處理之前相關物質之量之間的差值為0.45%或更小。
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