KR20220159917A - 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민의 액상 약학적 조성물을 포함하는 의약품 용기 - Google Patents

1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민의 액상 약학적 조성물을 포함하는 의약품 용기 Download PDF

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Abstract

본 발명은 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 액상 약학적 조성물을 포함하는 의약품 용기에 관한 것이다.

Description

1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 액상 약학적 조성물을 포함하는 의약품 용기{Medicine container containing liquid pharmaceutical composition of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylmethanamine}
본 발명은 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 액상 약학적 조성물을 포함하는 의약품 용기에 관한 것이다.
1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민은 한국특허 등록번호 제10-1613245호에 기재된 물질로서, 우수한 항-궤양 활성(즉, 프로톤 펌프 억제 활성 등) 및 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균 활성 및 GPCR 억제 작용을 가짐으로써, 위장관 궤양, 위염, 역류성 식도염, 또는 헬리코박터 파일로리에 의한 위장관 손상의 예방 및 치료에 유용한 물질이다.
다만, 본 발명자들은 상기 조성물이 액제로 장기 보관시 안정성이 떨어짐을확인하였으며, 이와 같은 장기안정성 문제의 발생 원인에 대하여 예의 연구를 한 결과, 상기 물질이 산 또는 염기와 반응하여 분해산물이 증가하는 것을 확인하였으며, 특히, 액상 제형에 대한 제조과정에서 일반적으로 요구되는 고온 멸균 과정인 습열멸균, 건식멸균 등의 단계에서 산/염기 반응이 가속화되어, 후술할 화학식 1을 포함하는 안정한 액상 제형을 개발하는데에 어려움이 있었다.
이에, 본 발명의 발명자들은 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 액상 약학적 조성물을 표준 유리 바이알 내에 액상 제제로서 장기간 저장 시 바이알 내부표면에서 유래하는 알칼리성 물질과 용액이 반응할 가능성이 있어 안정성을 확보하기 어려우며 이는 제품화에 큰 어려움으로 이어질 수 있음을 파악하였으며, 장기간 안정적으로 저장하기 위한 의약품 용기를 제공하기 위해 노력한 결과, 특정 재질의 용기를 사용하는 경우 상기 약학적 조성물과 용기 사이의 반응이 최소화되어 저장이 용이하고, 즉시 사용 가능한 주입 용 액제 형태인 제약 제품의 제공이 가능하며, 고온 멸균 과정을 거치더라도 안정성을 가짐을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 액상 약학적 조성물을 포함하는 의약품 용기를 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;을 포함하는 액상 약학적 조성물을 포함하고, 플라스틱 용기; 내부가 실리콘 오일, SiO2, 또는 SiOCH로 코팅된 유리 용기; 또는 탈알칼리 처리된 유리 용기인, 의약품 용기를 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학명은 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민으로서, 한국특허 등록번호 제10-1613245호에 기재된 물질이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 본 발명의 액상 약학적 조성물의 약리효과를 나타내는 활성 성분으로서, 우수한 항-궤양 활성(즉, 프로톤 펌프 억제 활성 등) 및 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균 활성 및 GPCR 억제 작용을 가짐으로써, 위장관 궤양, 위염, 역류성 식도염, 또는 헬리코박터 파일로리에 의한 위장관 손상의 예방 및 치료에 유용한 물질이다.
또한, 본 발명의 액상 약학적 조성물의 약리효과를 나타내는 활성 성분으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 외에도 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
무기산 또는 유기산을 사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로 허용 가능한 염을 얻을 수 있다. 예를 들어 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토나이트릴에 용해시키고, 유기산 또는 무기산을 가하여 침전된 결정을 여과하여 제조, 건조시켜 약학적으로 허용 가능한 염을 얻을 수 있다. 또는 산이 부가된 반응 혼합물에서 용매나 과량의 산을 감압하여, 잔사를 건조시켜서 제조하거나, 또는 다른 유기용매를 가하여 석출된 염을 여과하여 제조할 수 있다. 이때 바람직한 염으로서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산 등으로부터 유도된 염을 들 수 있다.
한편, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 산 또는 염기와 반응하여 분해 산물이 증가할 수 있으므로 이의 액상 약학적 조성물을 표준 용기 내에 장기간 저장 시 용기의 내부 표면에서 유래하는 알칼리성 물질과 용액이 반응할 가능성이 있다. 특히 일반적인 표준 유리 용기를 사용 시 상기 반응이 보다 활발히 반응하는 문제가 있다. 이에 상기 액상 제제를 보다 용이하게 장기간 보관하기 위하여 상기 액상 약학적 조성물을 포함하는 의약품 용기는 유리가 아닌 플라스틱 용기이거나, 특정 물질로 기능성 코팅된 유리 용기, 또는 탈알칼리 처리된 용기를 사용한다. 플라스틱 용기를 사용하는 경우, 상기 플라스틱 용기는 특별한 제한이 없으나, 바람직하게는 사이클릭 올레핀 폴리머(Cyclic Olefin Polymer; COP) 또는 사이클릭 올레핀 코폴리머(Cyclic Olefin Copolymer; COC)일 수 있다. 보다 바람직하게는, 사이클릭 올레핀 폴리머일 수 있다. 또한 유리 용기의 내부 코팅 물질로, 상기 액상 제제와 반응성이 낮은 실리콘 오일, SiO2, 또는 SiOCH이 사용될 수 있으며, 일반 유리용기 내부에 산처리를 하여 용기 내부의 표면에서 알칼리성 물질을 제거한 탈알칼리 처리된 유리 용기를 사용할 수 있다. 이와 같이 특정 재질로 코팅 또는 처리되거나, 특정 재질의 용기를 사용함으로써 상기 액상 약학적 조성물의 안정성이 증가하여 제품화가 가능하고, 즉시 사용가능한 주입 용액제로도 유용하게 사용할 수 있다.
또한, 액상 제형에 대해서 일반적으로 요구되는 고온 멸균 과정인 습열멸균, 건식멸균 등의 단계에서 산/염기 반응이 가속화될 수 있으나, 특정 용기를 사용할 경우 이러한 단계에서도 화합물의 안정성을 유지할 수 있다.
한편, 상기 액상 약학적 조성물은 바람직하게는 사이클로덱스트린 및 등장화제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 수용해도가 낮아 액상 약학적 조성물, 예컨대 주사용 약학적 조성물로 제조하기 위해서는 과량의 가용화제 및 유기 용제를 필요로 한다. 그러나 과량의 가용화제 등은 환자에 투여 시 과민증을 유발할 우려가 있다. 이에 본 발명에서는, 일반적으로 액상 약학적 조성물에 사용되는 가용화제를 사용하지 않는 대신 상술한 성분들을 사용함으로써, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 우수한 용해도와 안정성을 동시에 갖는 액상 약학적 조성물이 가능하다.
상기 사이클로덱스트린은 6 ~ 12개의 포도당 분자가 알파-1,4-글리코시드결합을 한 환형의 올리고당으로서 본 발명에서 안정화제로서 사용된다. 바람직하게는 상기 사이클로덱스트린은 베타-사이클로덱스트린, 또는 감마-사이클로덱스트린이고, 보다 바람직하게는 베타-사이클로덱스트린이다. 보다 바람직하게는, 상기 베타-사이클로덱스티린은 (2-하이드록시프로필)-베타-사이클로덱스트린 또는 술포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린이며, 영문 약자로는 각각 ‘HP-β-CD’ 및 ‘SBE-β-CD’이다. 가장 바람직하게는, 바람직하게는, 상기 베타-사이클로덱스티린은 (2-하이드록시프로필)-베타-사이클로덱스트린(HP-β-CD)이다.
일반적으로 액상 약학적 조성물에 사용되는 안정화제 중에서, 상기 사이클로덱스트린이 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 안정화를 위하여 적합하다.
바람직하게는, 상기 사이클로덱스트린은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 대비 3.0 내지 25.0 중량부로 사용한다. 상기 함량이 3.0 중량부 미만인 경우에는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 안정화에 충분하지 않아, 액상 약학적 조성물의 재수화가 어렵거나 장기 보관 시 총 유연 물질이 증가하는 문제가 있다. 또한, 상기 함량이 25.0 중량부 초과인 경우에는 안정화제의 사용량이 지나치게 많아 액상 약학적 조성물의 점도가 높아지거나 또는 환자에 투여 시 과민증을 유발할 우려가 있다.
보다 바람직하게는, 상기 사이클로덱스트린은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부 대비 3.5 중량부 이상, 4.0 중량부 이상, 또는 4.5 중량부 이상이고; 20.0 중량부 이하, 19.0 중량부 이하, 18.0 중량부 이하, 17.0 중량부 이하, 16.0 중량부 이하, 15.0 중량부 이하, 14.0 중량부 이하, 13.0 중량부 이하, 12.0 중량부 이하, 11.0 중량부 이하, 또는 10.0 중량부 이하이다.
한편, 상기 '등장화제'는 상기 용기에 포함된 액상 약학적 조성물의 삼투압을 체내의 삼투압과 유사하게 하기 위하여 넣는 첨가제이다. 액상 약학적 조성물은 별도의 희석과정 없이 체내에 직접 투여되므로 체내 투여 시 부작용을 줄이기 위해서는 체내와 동일한 삼투압으로 제조하여야 한다. 바람직하게는 상기 등장화제는 염화나트륨(NaCl), D-만니톨, 덱스트로스, 글리세린, 또는 KCl(염화칼륨)일 수 있고, 보다 바람직하게는, 염화나트륨(NaCl), 덱스트로스, 글리세린, 또는 KCl(염화칼륨)일 수 있고, 가장 바람직하게는, 염화나트륨(NaCl), 덱스트로스, 또는 KCl(염화칼륨)일 수 있다.
상기 등장화제는 전해질 또는 비전해질인지 여부에 따라, 목적하는 액상 약학적 조성물의 오스몰농도(osmolarity)에 도달하기 위해 필요한 함량이 다를 수 있다. 따라서 상기 등장화제는 구체적인 물질의 종류에 따라 본 발명에 따른 액상 약학적 조성물의 오스몰농도가 100 내지 700 mOsmol/L일 수 있도록 포함되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 상기 주사용 제제의 오스몰농도가 150 내지 650 mOsmol/L, 150 내지 450 mOsmol/L, 250 내지 450 mOsmol/L, 또는 270 내지 420 mOsmol/L일 수 있다.
바람직하게는, 상기 액상 약학적 조성물은 동결건조 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로 액상 약학적 조성물은 대량 생산한 다음 이를 동결하고 감압 하에 보관 및 유통하는데, 이는 활성 성분의 안정성 증진 및 장기 보관 안정성을 개선시킬 수 있다. 따라서, 동결건조 과정에서 활성 물질의 안정성이 유지되어야 하며, 이에 본 발명에서는 동결건조 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는 상기 동결건조 보조제는 D-만니톨, 수크로즈, 소르비톨, 또는 트리할로스일 수 있고, 보다 바람직하게는 상기 동결건조 보조제는 D-만니톨일 수 있다.
바람직하게는, 상기 동결건조 보조제는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 대비 3.0 내지 25.0 중량부로 사용한다. 상기 함량이 3.0 중량부 미만인 경우에는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 안정화에 충분하지 않아, 액상 약학적 조성물의 재수화가 어렵거나 장기 보관 시 유연 물질이 증가하는 문제가 있다. 또한, 상기 함량이 25.0 중량부 초과인 경우에는 동결건조 보조제의 사용량이 지나치게 많아 액상 약학적 조성물의 점도가 높아지거나 또는 환자에 투여 시 과민증을 유발할 우려가 있다.
보다 바람직하게는, 상기 동결건조 보조제는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 대비 3.5 중량부 이상, 4.0 중량부 이상, 또는 4.5 중량부 이상이고; 20.0 중량부 이하, 15.0 중량부 이하, 13.0 중량부 이하, 10.0 중량부 이하, 9.0 중량부 이하, 8.0 중량부 이하, 7.0 중량부 이하, 또는 6.0 중량부 이하이다.
바람직하게는, 상기 동결건조 보조제는, 상기 사이클로덱스트린 1 중량부 대비 0.5 내지 5.0 중량부로 사용한다. 보다 바람직하게는, 상기 동결건조 보조제는, 상기 사이클로덱스트린 1 중량부 대비 0.6 중량부 이상, 0.7 중량부 이상, 또는 0.8 이상이고; 4.5 중량부 이하, 4.0 중량부 이하, 3.5 중량부 이하, 3.0 중량부 이하, 2.5 중량부 이하, 2.3 중량부 이하, 2.0 중량부 이하, 1.9 중량부 이하, 1.8 중량부 이하, 1.7 중량부 이하, 1.6 중량부 이하, 1.5 중량부 이하, 1.4 중량부 이하, 1.3 중량부 이하, 또는 1.2 중량부 이하이다.
바람직하게는, 상기 액상 형태의 약학적 조성물을 제조하기 위하여, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 용매를 사용할 수 있다. 일례로, 상기 액상 약학적 조성물의 용매는 증류수, 주사용수, 아세테이트 버퍼(Acetate buffer), 또는 생리식염수이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 액상 약학적 조성물의 pH는 4.0 내지 6.0이고, 보다 바람직하게는, 5.0 내지 6.0이다. 본 발명의 액상 약학적 조성물의 화학적 특성에 의해 상기 pH의 조절에 추가적인 pH 조절제가 사용되지 않을 수 있다. 여기서 pH 조절제는 이를 첨가함으로써 용액의 pH를 조절하여 수난용성 또는 불용성 화합물의 용해성을 향상시키는 물질로써, 제약학적으로 허용 가능한 산제 또는 알칼리제가 사용된다. 그 예로는, 염산, 인산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 인산일수소칼륨, 인산이수소칼륨, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 트리에탄올아민 중 어느 하나 이상을 사용할 수 있다.
바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 액상 약학적 조성물 내 1 내지 8 mg/mL으로 포함한다. 즉, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량(mg)을 상기 액상 약학적 조성물의 총 부피(mL)로 나눈 값으로 정의할 수 있다.
보다 바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 액상 약학적 조성물 내 2 mg/mL 이상, 3 mg/mL 이상, 또는 4 mg/mL 이상, 또는 5 mg/mL 이상이고; 7 mg/mL 이하, 6 mg/mL 이하, 또는 5.5 mg/mL 이하로 포함한다.
한편 후술할 '유연물질의 양'은 ICH Guideline Q2 Analytical Validation에 의거하여 설정된 유연물질 시험법으로 분석하며, 순도를 알고 있는 표준품의 농도 및 HPLC로 측정된 피크면적과 검액의 농도 및 HPLC로 측정된 유연물질 피크면적의 비례식을 통해 총 유연물질의 양을 계산한다. 구체적으로는 '유연물질의 양(%)'은 '(표준액 농도 (mg/mL) / 검액 농도 (mg/mL)) * (검액 중 유연물질의 피크면적 / 표준액의 피크면적) * 100'으로 계산될 수 있다.
상기 의약품 용기를 60℃, 80% RH의 가혹조건에서 4 주간 보관할 경우 상기 액상 약학적 조성물에 발생하는 유연물질의 양이 0.5 % 이하일 수 있다. 바람직하게는, 상기 가혹조건에서 4 주간 보관한 상기 의약품 용기 내 상기 액상 약학적 조성물의 유연물질 양은 0.48 % 이하, 0.47 % 이하, 0.46 % 이하, 또는 0.45 % 이하일 수 있다.
또한, 상기 의약품 용기를 60℃, 80% RH의 가혹조건에서 4 주간 보관한 뒤 측정한 상기 액상 약학적 조성물의 유연물질 양과 가혹조건 처리 전 유연물질 양의 차이는 0.45 % 이하일 수 있다. 바람직하게는, 상기 4 주간 보관된 뒤 측정한 상기 액상 약학적 조성물의 유연물질 양과 가혹조건 처리 전 유연물질 양의 차이는 0.43 % 이하, 0.4 % 이하, 0.38 % 이하, 0.36 % 이하, 또는 0.35% 이하일 수 있다.
바람직하게는, 상기 의약품 용기를 100 ℃ 내지 150 ℃에서 3 분 내지 30 분 간 가열 멸균 처리하고, 60℃, 80% RH의 가혹조건에서 4 주간 보관한 뒤 측정한 상기 액상 약학적 조성물의 유연물질 양은 0.5 % 이하일 수 있다. 바람직하게는, 상기 가열 멸균 처리 후 가혹조건에서 4 주간 보관한 상기 의약품 용기 내 상기 액상 약학적 조성물의 유연물질 양은 0.48 % 이하, 0.47 % 이하, 0.46 % 이하, 또는 0.45 % 이하일 수 있다. 보다 바람직하게는 상기 가열 멸균 처리 조건은 121 ℃에서 15 분, 126 ℃에서 10 분, 또는 134 ℃에서 3 분일 수 있다.
바람직하게는, 상기 의약품 용기를 100 ℃ 내지 150 ℃에서 3 분 내지 30 분 간 가열 멸균 처리하고, 60℃, 80% RH의 가혹조건에서 4 주간 보관한 뒤 측정한 상기 액상 약학적 조성물의 유연물질 양과 가혹조건 처리 전 유연물질 양의 차이는 0.45 % 이하일 수 있다. 바람직하게는, 상기 가열 멸균 처리 후 상기 4 주간 보관된 뒤 측정한 상기 액상 약학적 조성물의 유연물질 양과 가혹조건 처리 전 유연물질 양의 차이는 0.43 % 이하, 0.4 % 이하, 0.38 % 이하, 0.36 % 이하, 또는 0.35% 이하일 수 있다. 보다 바람직하게는 상기 가열 멸균 처리 조건은 121 ℃에서 15 분, 126 ℃에서 10 분, 또는 134 ℃에서 3 분일 수 있다.
필요에 따라 본 발명에 따른 액상 약학적 조성물은 보존제, 항산화제 등을 추가로 포함할 수 있으며, 상기 보존제 및 항산화제로는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 것이면 특별히 제한되지 않는다.
또한, 본 발명에 따른 액상 약학적 조성물은, 용매를 제외한 상술한 성분을 용매에 혼합하여 제조할 수 있으며, 이 과정에서 필요에 따라 각 성분의 용매에 첨가 순서를 조절할 수 있으며, 또는 모든 성분을 용매에 첨가하기 전에 혼합하여 용매에 첨가할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 의약품 용기는 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 액상 약학적 조성물을 안정적으로 보관할 수 있어, 상기 액상 약학적 조성물을 포함하는 의약품 용기를 즉시 사용가능 주입 용액제로 유용하게 사용할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
하기 표 1과 같이, 상술한 화학식 1로 표시되는 화합물의 염산염(이하, 'API'라 한다)을 포함하는 액상 약학적 조성물을 조제하였다.
#1-1 #1-2
API 40 mg
HP-β-CD 200 mg
D-mannitol 200 mg
NaCl 90 mg
주사용수 10 mL
pH (HCl / NaOH) 첨가
6.0		 미첨가
5.0
각 조제액을 하기 표 2와 같이 각각 다른 재질의 바이알에 충전하여 액상형태로 가혹조건 (60℃, 80% RH)챔버에서 4주 동안 보관 후 안정성을 평가하여 표 3에 나타내었다. 안정성은 액상용액의 유연물질의 양을 HPLC로 분석하여, 검출된 총 유연물질의 양을 측정하였다.
구체적으로 유연물질의 양은 ICH Guideline Q2 Analytical Validation에 의거하여 설정된 유연물질 시험법으로 분석하였으며, 순도를 알고 있는 표준품의 농도 및 HPLC로 측정된 피크면적과 검액의 농도 및 HPLC로 측정된 유연물질 피크면적의 비례식을 통해 총 유연물질의 양을 계산하였다.
하기 표 2의 #2-9 및 #2-10에 사용된 플라스틱바이알은 Daikyo Crystal Zenith vial이다.
#2-1 #2-2 #2-3 #2-4 #2-5 #2-6 #2-7 #2-8 #2-9 #2-10
API 40 mg
HP-β-CD 200 mg
D-mannitol 200 mg
NaCl 90 mg
주사용수 10 mL
바이알 일반
유리바이알		 실리콘오일코팅된 유리바이알 SiO2 코팅된
유리바이알		 SiOCH 코팅된
유리바이알		 플라스틱바이알
pH (HCl / NaOH) 첨가
6.0		 미첨가
5.0		 첨가
6.0		 미첨가
5.0		 첨가
6.0		 미첨가
5.0		 첨가
6.0		 미첨가
5.0		 첨가
6.0		 미첨가
5.0
성상 총 유연물질 %
처리 전 4주 후 처리 전 4주 후
#2-1 무색 투명한 액 무색 투명한 액 0.03 0.63
#2-2 무색 투명한 액 무색 투명한 액 0.05 0.51
#2-3 무색 투명한 액 무색 투명한 액 0.04 0.33
#2-4 무색 투명한 액 무색 투명한 액 0.04 0.33
#2-5 무색 투명한 액 무색 투명한 액 0.04 0.19
#2-6 무색 투명한 액 무색 투명한 액 0.02 0.26
#2-7 무색 투명한 액 무색 투명한 액 0.04 0.17
#2-8 무색 투명한 액 무색 투명한 액 0.04 0.12
#2-9 무색 투명한 액 무색 투명한 액 0.03 0.13
#2-10 무색 투명한 액 무색 투명한 액 0.04 0.28
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 각 용기별로 액상 용액 상태로 가혹 조건에서 4주 동안 보관하였을 시 성상에서는 변함이 없었으나, 본 발명의 일 실시예의 기능성 용기에서 일반 유리 바이알을 사용한 비교예인 #2-1 및 #2-2 보다 총 유연물질 생성정도가 상대적으로 낮은 것을 확인할 수 있었다. 즉, 본 발명의 일 실시예의 의약품 용기에 액상 용액을 보관할 때 안정성을 가짐을 확인하였다.
실시예 2
액상제형 제조공정 중 필요하나 산/염기와의 반응성을 가속화시킬 수 있는 습열멸균(121 ℃에서 15 분간 멸균함)을 적용한 조성물에 대해서도 동일한 장기안정성 개선 효과가 있는지 확인하고자 하였다.
상기 실시예 1과 같은 방법으로 액상 조성물 제조하였으며, 실시예 1과 동일한 방법으로 안정성을 평가하였다.
산처리 유리바이알은 일반유리바이알 내부표면에 산처리를 하여 알칼리성 물질을 제거한 탈알칼리 처리된 바이알이다.
#2-2 #3-1 #3-2 #3-3 #2-4 #3-4
API 40 mg
HP-β-CD 200 mg
D-mannitol 200 mg
NaCl 90 mg
주사용수 10 mL
pH (HCl / NaOH) 미첨가
바이알 일반
유리바이알		 산처리 유리바이알 (탈알칼리) 실리콘오일코팅 된 유리바이알
습열멸균
(121℃, 15분)		 미적용 적용 미적용 적용 미적용 적용
성상 총 유연물질 %
처리 전 4주 후 처리 전 4주 후
#2-2 무색 투명한 액 무색 투명한 액 0.05 0.51
#3-1 무색 투명한 액 무색 투명한 액 0.20 0.88
#3-2 무색 투명한 액 무색 투명한 액 0.06 0.29
#3-3 무색 투명한 액 무색 투명한 액 0.10 0.45
#2-4 무색 투명한 액 무색 투명한 액 0.04 0.33
#3-4 무색 투명한 액 무색 투명한 액 0.08 0.41
상기 표 5에서 나타난 바와 같이, 습열멸균을 적용하지 않은 경우, 각 용기별로 액상 용액 상태로 가혹 조건에서 4주 동안 보관하였을 시 성상에서는 변함이 없었으나, 본 발명의 일 실시예의 기능성 용기(#3-2 및 #2-4)에서 일반 유리 바이알을 사용한 비교예인 #2-1 보다 총 유연물질 생성 정도가 상대적으로 낮은 것을 확인할 수 있었으며, 특히 탈알칼리 처리된 용기에서 보다 안정성을 가짐을 확인하였다.
액상 제형에 대하여 일반적으로 요구되는 습열멸균 단계 적용시, 습열멸균 미적용시보다 가혹조건 처리 전 유연물질이 더 많은 것을 확인할 수 있으며, 이를 통해 습열멸균 과정에서 산/염기 반응성이 높아졌음을 유추할 수 있다. 또한, 습열멸균을 적용한 경우 미적용시보다 각 바이알의 4주 후 유연물질 증가량이 높은 것을 확인할 수 있는데, 이는 습열멸균시 고온에 의하여 바이알 내부 표면의 알칼리 활성화가 증가된 것으로 추정된다. 그럼에도 불구하고, 산처리 바이알 및 내부 코팅 바이알에서는 이러한 가열멸균 단계의 영향을 최소화하여 일반 바이알 대비 우수한 안정성 유지 효과를 보임으로써 화학식 1을 포함한 액상 제형의 제품화 가능성을 제시하였다.
상기 실시예로부터, 본 발명의 일 실시예의 의약품 용기에 액상 용액을 보관할 때 안정성을 가짐을 확인하였다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 액상 약학적 조성물을 포함하고,
    플라스틱 용기; 내부가 실리콘 오일, SiO2, 또는 SiOCH로 코팅된 유리 용기; 또는 탈알칼리 처리된 유리 용기인,
    의약품 용기:
    [화학식 1]
    Figure pat00002
    .
  2. 제1항에 있어서,
    상기 액상 약학적 조성물은 사이클로덱스트린 및 등장화제를 추가로 포함하는,
    의약품 용기
  3. 제2항에 있어서,
    상기 사이클로덱스트린은 (2-하이드록시프로필)-베타-사이클로덱스트린이고,
    상기 등장화제는 D-만니톨인,
    의약품 용기.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 액상 약학적 조성물의 pH는 4.0 내지 6.0인,
    의약품 용기.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 의약품 용기를 60℃, 80% RH의 가혹조건에서 4 주간 보관한 뒤 측정한 상기 액상 약학적 조성물의 유연물질 양은 0.5 % 이하인,
    의약품 용기.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 의약품 용기를 60℃, 80% RH의 가혹조건에서 4 주간 보관한 뒤 측정한 상기 액상 약학적 조성물의 유연물질 양과 가혹조건 처리 전 유연물질 양의 차이는 0.45 % 이하인,
    의약품 용기.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 의약품 용기를 100 ℃ 내지 150 ℃에서 3 분 내지 30 분 간 가열 멸균 처리하고, 60℃, 80% RH의 가혹조건에서 4 주간 보관한 뒤 측정한 상기 액상 약학적 조성물의 유연물질 양은 0.5 % 이하인,
    의약품 용기.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 의약품 용기를 100 ℃ 내지 150 ℃에서 3 분 내지 30 분 간 가열 멸균 처리하고, 60℃, 80% RH의 가혹조건에서 4 주간 보관한 뒤 측정한 상기 액상 약학적 조성물의 유연물질 양과 가혹조건 처리 전 유연물질 양의 차이는 0.45 % 이하인,
    의약품 용기.
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