KR20220159916A - 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민을 포함하는 신규한 주사용 제제 - Google Patents

1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민을 포함하는 신규한 주사용 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 주사용 제제에 관한 것이다.

Description

1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민을 포함하는 신규한 주사용 제제{New formulation comprising 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylmethanamine for injection}
본 발명은 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민을 포함하는 신규한 주사용 제제에 관한 것이다.
동일한 활성성분을 포함하는 제제라도 제제에 포함되는 추가적인 구성 성분에 따라 활성성분의 용해도, 용출 특성 및 생체이용률과 같은 약학적으로 중요한 성질이 차이를 나타낼 수 있음이 알려져 있다. 따라서, 신규한 화합물의 개발과 더불어 개발된 화합물의 약리 효과를 극대화시킬 수 있는 제제에 포함되는 구성 성분을 개발하는 것 역시 매우 중요하다.
한편, 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민은 한국특허 등록번호 제10-1613245호에 기재된 물질로서, 우수한 항-궤양 활성(즉, 프로톤 펌프 억제 활성 등) 및 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균 활성 및 GPCR 억제 작용을 가짐으로써, 위장관 궤양, 위염, 역류성 식도염, 또는 헬리코박터 파일로리에 의한 위장관 손상의 예방 및 치료에 유용한 물질이다.
다만, 상기 물질 또는 그 염산염은 중성 pH 환경에서 수용해도가 낮고(2.17 mg/ml, pH 6.8) 용해도가 좋은 산성환경에서는 산분해산물이 증가하는 등 안정성이 좋지 않은 문제점을 나타내 수용액 내에서 용해 및 안정화를 통한 주사용 제제화에 큰 어려움이 있었다. 따라서 용해도 및 안정성 사이의 균형을 이룰 수 있는 주사용 제제를 개발하기 위해서 적정 pH의 조절 및 의약 활성 성분 외 성분들의 조합이 연구될 필요성이 대두되었다.
이에, 본 발명자들은 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 용해도와 안정성의 개선을 통한 주사용 제제화를 시도한 결과, 특정 pH 범위 내에서 특정 등장화제를 포함하는 경우 상기를 해결할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 용해도가 높고 안정성이 우수한, 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 주사용 제제를 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 사이클로덱스트린; 및 등장화제를 포함하고, 이 때 pH가 4.0 내지 6.0인 주사용 제제를 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학명은 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민으로서, 한국특허 등록번호 제10-1613245호에 기재된 물질이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 본 발명의 주사용 제제에서 약리효과를 나타내는 활성 성분으로서, 우수한 항-궤양 활성(즉, 프로톤 펌프 억제 활성 등) 및 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균 활성 및 GPCR 억제 작용을 가짐으로써, 위장관 궤양, 위염, 역류성 식도염, 또는 헬리코박터 파일로리에 의한 위장관 손상의 예방 및 치료에 유용한 물질이다.
또한, 본 발명의 주사용 제제의 약리효과를 나타내는 활성 성분으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 외에도 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 무기산 또는 유기산을 사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로 허용 가능한 염을 얻을 수 있다. 예를 들어 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토나이트릴에 용해시키고, 유기산 또는 무기산을 가하여 침전된 결정을 여과하여 제조, 건조시켜 약학적으로 허용 가능한 염을 얻을 수 있다. 또는 산이 부가된 반응 혼합물에서 용매나 과량의 산을 감압하여, 잔사를 건조시켜서 제조하거나, 또는 다른 유기용매를 가하여 석출된 염을 여과하여 제조할 수 있다. 이때 바람직한 염으로서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산 등으로부터 유도된 염을 들 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 수용해도가 낮아 주사용 제제로 제조하기 위해서는 과량의 가용화제 및 유기 용제를 필요로 한다. 그러나 과량의 가용화제 등은 환자에 투여 시 과민증을 유발할 우려가 있다. 이에 본 발명에서는, 일반적으로 주사용 제제에 사용되는 가용화제를 사용하지 않는 대신 사이클로덱스트린 및 등장화제를 사용하고, pH를 조절함으로써, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 우수한 용해도와 안정성을 동시에 갖는 주사용 제제를 확보하였다.
본 발명에 따른 주사용 제제에 사용되는 성분인 사이클로덱스트린은 6 ~ 12 개의 포도당 분자가 알파-1,4-글리코시드결합을 한 환형의 올리고당으로서 본 발명에서 안정화제로서 사용된다. 바람직하게는 상기 사이클로덱스트린은 베타-사이클로덱스트린, 또는 감마-사이클로덱스트린이고, 보다 바람직하게는 베타-사이클로덱스트린이다. 보다 바람직하게는, 상기 베타-사이클로덱스티린은 (2-하이드록시프로필)-베타-사이클로덱스트린 또는 술포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린이며, 영문 약자로는 각각 ‘HP-β-CD’ 및 ‘SBE-β-CD’이다.
일반적으로 주사용 제제에 사용되는 안정화제 중에서, 상기 사이클로덱스트린이 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 안정화를 위하여 적합하다.
바람직하게는, 상기 사이클로덱스트린은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 대비 3.0 내지 25.0 중량부로 사용한다. 상기 함량이 3.0 중량부 미만인 경우에는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 안정화에 충분하지 않아, 주사용 제제의 재수화가 어렵거나 장기 보관 시 총 유연 물질이 증가하는 문제가 있다. 또한, 상기 함량이 25.0 중량부를 초과하는 경우에는 안정화제의 사용량이 지나치게 많아 주사용 제제의 점도가 높아지거나 또는 환자에 투여 시 과민증을 유발할 우려가 있다.
보다 바람직하게는, 상기 사이클로덱스트린은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부 대비 3.5 중량부 이상, 4.0 중량부 이상, 또는 4.5 중량부 이상이고; 20.0 중량부 이하, 19.0 중량부 이하, 18.0 중량부 이하, 17.0 중량부 이하, 16.0 중량부 이하, 15.0 중량부 이하, 14.0 중량부 이하, 13.0 중량부 이하, 12.0 중량부 이하, 11.0 중량부 이하, 또는 10.0 중량부 이하이다.
한편, 본 발명에 따른 주사용 제제에 사용되는 '등장화제'란, 상기 주사용 제제의 삼투압을 체내의 삼투압과 유사하게 하기 위하여 넣는 첨가제이다. 주사용 제제는 별도의 희석과정 없이 체내에 직접 투여되므로 체내 투여 시 부작용을 줄이기 위해서는 체내와 동일한 삼투압으로 제조하여야 한다. 바람직하게는 상기 등장화제는 염화나트륨(NaCl), D-만니톨, 덱스트로스, 글리세린, 또는 염화칼륨(KCl)일 수 있고, 보다 바람직하게는, 염화나트륨(NaCl), 덱스트로스, 글리세린, 또는 염화칼륨(KCl)일 수 있고, 가장 바람직하게는, 염화나트륨(NaCl), 덱스트로스, 또는 염화칼륨(KCl)일 수 있다.
상기 등장화제는 전해질 또는 비전해질인지 여부에 따라, 목적하는 주사용 제제의 오스몰농도(osmolarity)에 도달하기 위해 필요한 함량이 다를 수 있다. 따라서 상기 등장화제는 구체적인 물질의 종류에 따라 본 발명에 따른 주사용 제제의 오스몰농도가 100 내지 700 mOsmol/L일 수 있도록 포함되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 상기 주사용 제제의 오스몰농도가 150 내지 650 mOsmol/L, 150 내지 450 mOsmol/L, 250 내지 450 mOsmol/L, 또는 270 내지 420 mOsmol/L일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 주사용 제제의 pH는 5.0 내지 6.0이다. 바람직하게는 본 발명의 주사용 제제는 본 발명의 액상 약학적 조성물 자체의 화학적 특성에 의해 상기 pH의 범위를 가질 수 있어, 상기 주사용 제제는 pH 조절을 위하여 추가적인 pH 조절제를 포함하지 않을 수 있다. 여기서 pH 조절제는 이를 첨가함으로써 용액의 pH를 조절하여 수난용성 또는 불용성 화합물의 용해성을 향상시키는 물질로써, 제약학적으로 허용 가능한 산제 또는 알칼리제가 사용된다. 그 예로는, 염산, 인산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 인산일수소칼륨, 인산이수소칼륨, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 트리에탄올아민 중 어느 하나 이상을 사용할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 주사용 제제는 동결건조 보조제를 추가로 포함한다. 일반적으로 주사용 제제는 대량 생산한 다음 이를 동결하고 감압 하에 보관 및 유통하는데, 이는 활성 성분의 안정성 증진 및 장기 보관 안정성을 개선시킬 수 있다. 따라서, 동결건조 과정에서 활성 물질의 안정성이 유지되어야 하며, 이에 본 발명에서는 동결건조 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는 상기 동결건조 보조제는 D-만니톨, 수크로즈, 소르비톨, 또는 트리할로스이고, 보다 바람직하게는 D-만니톨이다.
바람직하게는, 상기 동결건조 보조제는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 대비 3.0 내지 25.0 중량부로 사용한다. 상기 함량이 3.0 중량부 미만인 경우에는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 안정화에 충분하지 않아, 주사용 제제의 재수화가 어렵거나 장기 보관 시 유연 물질이 증가하는 문제가 있다. 또한, 상기 함량이 25.0 중량부 초과인 경우에는 동결건조 보조제의 사용량이 지나치게 많아 주사용 제제의 점도가 높아지거나 또는 환자에 투여 시 과민증을 유발할 우려가 있다.
보다 바람직하게는, 상기 동결건조 보조제는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 대비 3.5 중량부 이상, 4.0 중량부 이상, 또는 4.5 중량부 이상이고; 20.0 중량부 이하, 15.0 중량부 이하, 13.0 중량부 이하, 10.0 중량부 이하, 9.0 중량부 이하, 8.0 중량부 이하, 7.0 중량부 이하, 또는 6.0 중량부 이하이다.
바람직하게는, 상기 동결건조 보조제는, 상기 사이클로덱스트린 1 중량부 대비 0.5 내지 5.0 중량부로 사용한다. 보다 바람직하게는, 상기 동결건조 보조제는, 상기 사이클로덱스트린 1 중량부 대비 0.6 중량부 이상, 0.7 중량부 이상, 또는 0.8 이상이고; 4.5 중량부 이하, 4.0 중량부 이하, 3.5 중량부 이하, 3.0 중량부 이하, 2.5 중량부 이하, 2.3 중량부 이하, 2.0 중량부 이하, 1.9 중량부 이하, 1.8 중량부 이하, 1.7 중량부 이하, 1.6 중량부 이하, 1.5 중량부 이하, 1.4 중량부 이하, 1.3 중량부 이하, 또는 1.2 중량부 이하이다.
바람직하게는, 상기 주사용 제제는 액상 형태의 약학적 조성물을 제조하기 위하여, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 용매를 사용할 수 있다. 일례로, 상기 주사용 제제의 용매는 증류수, 주사용수, 아세테이트 버퍼(Acetate buffer), 또는 생리식염수일 수 있다.
바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 주사용 제제 내 1 내지 8 mg/mL으로 포함한다. 즉, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량(mg)을 상기 주사용 제제의 총 부피(mL)로 나눈 값으로 정의할 수 있다.
보다 바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 주사용 제제 내 2 mg/mL 이상, 3 mg/mL 이상, 또는 4 mg/mL 이상, 또는 5 mg/mL 이상이고; 7 mg/mL 이하, 6 mg/mL 이하, 또는 5.5 mg/mL 이하로 포함한다.
또한, 필요에 따라 본 발명에 따른 주사용 제제는 보존제, 항산화제 등을 추가로 포함할 수 있으며, 상기 보존제 및 항산화제로는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 것이면 특별히 제한되지 않는다.
또한, 본 발명에 따른 주사용 제제는, 용매를 제외한 상술한 성분을 용매에 혼합하여 제조할 수 있으며, 이 과정에서 필요에 따라 각 성분의 용매에 첨가 순서를 조절할 수 있으며, 또는 모든 성분을 용매에 첨가하기 전에 혼합하여 용매에 첨가할 수 있다. 다만, 이러한 제조 방법에 한정되는 것은 아니며, 상기 주사용 제제의 제조는 당해 기술 분야에서 공지된 방법에 따라 변형이 가능하다.
상기 제조된 주사용 제제는, 필요에 따라 멸균 및/또는 여과 단계를 적용할 수 있으며, 보관 및 유통을 위하여 동결건조 할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 주사용 제제는 특정 pH 범위를 만족하고, 등장화제를 포함하여 용해도가 높으면서도 안정성이 우수한 특성을 나타낼 수 있어, 위장관 궤양, 위염, 역류성 식도염, 또는 헬리코박터 파일로리에 의한 위장관 손상의 예방 및 치료에 유용한 주사용 제제로 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
상술한 화학식 1로 표시되는 화합물의 염산염(이하,'API'라 한다) 40 mg에 하기 표 1과 같이 기재된 조성으로 pH를 조정한 용액을 각각 제조하였다.
이후 각 조제액을 바이알에 충전하여 액상형태로 가혹조건(60 ℃, 80 % RH)챔버에서 4주 동안 보관 후 안정성을 평가하여 그 결과를 표 2에 나타냈다. 안정성은 액상 용액의 유연물질의 함량을 HPLC로 분석하여, 검출된 유연물질의 총량을 측정하였다.
#1-1 #1-2 #1-3 #1-4 #1-5
API 40 mg
HP-β-CD 200 mg
D-mannitol 200 mg
주사용수 4 mL
pH (HCl / NaOH) 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0
총 유연물질 %
초기 4주
#1-1 0.21 1.48
#1-2 0.18 0.44
#1-3 0.17 0.30
#1-4 0.15 0.25
#1-5 0.17 0.69
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 액상 용액 상태로 가혹 조건에서 4주 동안 보관하였을 시 pH가 4.0 내지 6.0인 #1-2 내지 #1-4의 조성물은 상대적으로 총 유연물질 생성이 크게 증가되지 않는 안정성을 가지는 것을 확인하였다.
실시예 2
실시예 1에서 총 유연물질 생성이 가장 적은 pH 6.0을 선정하여 이하의 실험을 수행하였다.
하기 표 3과 같이, API의 농도를 달리하여 제조함으로써 농도에 따른 성상의 갈변 양상을 확인하였다. 각 제조된 용액을 육안으로 평가하고, 그 결과를 하기 표 4에 나타냈다.
#1-4 #2
API 40 mg 40 mg
HP-β-CD 200 mg 200 mg
D-mannitol 200 mg 200 mg
주사용수 4 mL 10 mL
pH 6.0 6.0
성상
초기 4주
#1-4 무색 투명한 액 갈변
#2 무색 투명한 액 무색 투명한 액
상기 표 4에 나타난 바와 같이, 저농도인 #2가 가혹조건에서 4주간 보관시에도 성상이 변하지 않음을 확인하였다.
실시예 3
실시예 2에서 성상이 안정하였던 농도(4 mg/mL)를 선정하여 이하의 실험을 수행하였다.
하기 표 5와 같이, 각각의 등장화제를 용액의 삼투압이 380 mOsmol/L이 되도록 (또는 체내 삼투압과 유사하도록) 양을 달리하여 조제하였다. 제조된 용액은 실시예 1과 동일한 방법으로, 가혹조건(60 ℃, 80% RH) 챔버에서 4 주 동안 보관하여 성상 및 안정성을 평가하고, 그 결과를 하기 표 6에 나타냈다.
#2 #3-1 #3-2 #3-3 #3-4
API 40 mg
HP-β-CD 200 mg
D-mannitol 200 mg
주사용수 10 mL
pH 6.0
등장화제 NaCl - 90 mg - - -
D-mannitol - - 400 mg - -
Dextrose - - - 400 mg -
KCl - - - - 90 mg
성상 총 유연물질 %
초기 4주 초기 4주
#2 무색 투명한 액 무색 투명한 액 0.04 0.68
#3-1 무색 투명한 액 무색 투명한 액 0.03 0.63
#3-2 무색 투명한 액 무색 투명한 액 0.05 0.62
#3-3 무색 투명한 액 무색 투명한 액 0.03 0.58
#3-4 무색 투명한 액 무색 투명한 액 0.03 0.57
상기 표 6에 나타난 바와 같이, 등장화제가 첨가된 용액 모두 가혹 조건에서 4주간 보관하여도 성상 변화가 없음을 확인하였다. 그리고 특히 #3-1 내지 #3-4의 조성물은 비교군인 #2보다 총 유연물질 생성 정도가 보다 안정한 수치를 나타냄을 확인하였다.
참고예 1
실시예 3에서 상대적으로 안정함을 나타냈던 등장화제 가운데 NaCl을 선정하여 이하의 실험을 수행하였다.
하기 표 7과 같이, pH 조절제를 넣지 않거나 종류를 달리하여 각 용액을 제조하였다. 제조된 용액은 실시예 1과 동일한 방법으로, 가혹조건(60 ℃, 80% RH) 챔버에서 4주 동안 보관하여 성상 및 안정성을 평가하고, 그 결과를 하기 표 6에 나타냈다.
#4-1 #3-1 #4-2
API 40 mg
HP-β-CD 200 mg
D-mannitol 200 mg
NaCl 90 mg
주사용수 10 mL
pH 조절제 HCl / NaOH - 적량 -
Phosporic acid / Sodium dihydrogen phosphate - - 적량
성상 총 유연물질 %
초기 4주 초기 4주
#4-1 무색 투명한 액 무색 투명한 액 0.05 0.51
#3-1 무색 투명한 액 무색 투명한 액 0.03 0.63
#4-2 무색 투명한 액 갈변 0.03 0.84
상기 표 8에 나타난 바와 같이, pH 조절제를 포함하지 않은 #4-1은, pH 조절제를 포함한 #3-1 또는 #4-2의 조성물보다 총 유연물질의 생성량이 적어 우수한 안정성을 갖는 것을 확인하였다.
참고예 2
실시예 3 및 참고예 1에서 확인한 두 실험군(HCl/NaOH pH조절제 유/무)을 선정하여 액상 조성물 상태에서의 장기간 보관 실험을 수행하였다. 각 실험군의 조성은 하기 표 9와 같다.
각 제조된 용액을 가속조건 (40℃, 75% RH)챔버에서 6 개월간 보관하고 실시예 1와 동일한 방법으로, 성상 및 안정성을 평가하여, 그 결과를 하기 표 10에 나타냈다.
#4-1 #3-1
API 40 mg
HP-β-CD 200 mg
D-mannitol 200 mg
NaCl 90 mg
주사용수 10 mL
HCl / NaOH 미첨가 첨가
성상 총 유연물질 %
초기 가속3개월 가속6개월 초기 가속3개월 가속6개월
#4-1 무색 투명한 액 무색 투명한 액 무색 투명한 액 0.05 0.16 0.18
#3-1 무색 투명한 액 무색 투명한 액 무색 투명한 액 0.05 0.22 0.30
상기 표 10에 나타난 바와 같이, pH 조절제를 포함하지 않은 #4-1을 액상으로 장기간 보관하였음에도 불구하고 성상의 변함이 없었고 총 유연물질 생성도 거의 없어 우수한 안정성을 가짐을 확인하였다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 사이클로덱스트린; 및 등장화제를 포함하고,
    pH는 4.0 내지 6.0인,
    주사용 제제:
    [화학식 1]
    Figure pat00002
    .
  2. 제1항에 있어서,
    상기 사이클로덱스트린은 (2-하이드록시프로필)-베타-사이클로덱스트린, 또는 술포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린인,
    주사용 제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 대비 상기 사이클로덱스트린을 4.5 내지 15.0 중량부로 포함하는,
    주사용 제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 등장화제는 염화나트륨(NaCl), D-만니톨, 덱스트로스, 글리세린 또는 염화칼륨(KCl)인,
    주사용 제제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 주사용 제제의 오스몰농도(osmolarity)는 100 내지 700 mOsmol/L인,
    주사용 제제.
  6. 제1항에 있어서,
    pH는 5.0 내지 6.0인,
    주사용 제제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 주사용 제제는 pH 조절제를 포함하지 않는,
    주사용 제제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 주사용 제제는 동결건조 보조제를 추가로 포함하고,
    상기 동결건조 보조제는 D-만니톨, 수크로즈, 소르비톨, 또는 트리할로스인,
    주사용 제제.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 대비 상기 동결건조 보조제를 3.0 내지 25.0 중량부로 포함하는,
    주사용 제제.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 주사용 제제의 용매는 증류수, 주사용수, 아세테이트 버퍼(Acetate buffer), 또는 생리식염수인,
    주사용 제제.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 주사용 제제 내 1 내지 8 mg/mL으로 포함되는,
    주사용 제제.
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