KR100720886B1 - 주사용 실로스타졸 수성 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 실로스타졸 또는 그의 약리학적 허용가능 염을 유효 성분으로서 함유하고, 추가로 시클로덱스트린을 함유하는 비경구용 수성 제제에 관한 것이다. 시클로덱스트린으로 인해, 실로스타졸 또는 염의 수중 용해도가 상승하게 된다. 그 결과, 용액 상태의 수성 제제는 개선된 장기 안정성을 갖는다.
비경구용 수성 제제, 실로스타졸

Description

주사용 실로스타졸 수성 제제{AQUEOUS CILOSTAZOL PREPARATION FOR INJECTION}
본 발명은 실로스타졸 또는 그의 약리학적 허용가능 염을 유효 성분으로서 함유하는 비경구용 수성 약제학적 제제에 관한 것이다.
최근 후생노동성 후생과학연구 위원회에 의해 공표된 치료 근거 (evidence) 에 대한 보고에 따르면, 항혈소판 약물이 급성 심근 또는 뇌 경색의 급성기에 있는 환자에 대한 최선의 치료안임이 알려져 있다. 하지만, 중대한 문제는 시판되는 모든 항혈소판 약물이 경구 투여용이므로, 급성 심근 또는 뇌 경색을 겪고 있는, 특히 급성 심근 또는 뇌 경색의 급성기에 있는 환자에게 약물을 투여하는 것이 매우 곤란하며, 또한 경구 투여시에는 속효성을 기대하기 어렵다는 것이다.
시판되는 모든 항혈소판 약물 제제가 경구용인 이유는 그러한 제제에 함유되어 있는 모든 유효 성분이 물에 난용성이기 때문이다. 일반적으로 항혈소판 약물로서 사용되는 실로스타졸도 예외가 아니고 물에 거의 용해되지 않으며, 상온에서의 용해도는 약 3 ㎍/㎖ 정도로 낮다.
실로스타졸은 물에 단지 미량만이 용해되기 때문에, 상기 약물을 유효 성분으로서 함유하는 수성 약제학적 제제에 관한 기술은 거의 없었으나, JP-A1-H10- 175864 에는 유효 성분으로서 실로스타졸을 함유하고, 또한 시클로덱스트린 화합물을 함유하지는 않지만, 폴리에틸렌글리콜 4000 및 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노-올레에이트를 함유하는 비경구용 수성 약제학적 제제가 기술되어 있다. 하지만, 상기 수성 약제학적 제제는 상기 수성 약제학적 제제의 재현성이 반드시 충분한 것은 아니며, 그러한 약제학적 제제가 수득될 수 있는 경우 조차도, 잠시 동안의 방치시 실로스타졸의 분리가 일어날 수 있어, 현실적이지 않았다. 따라서, 실로스타졸을 함유하는 비경구용 수성 약제학적 제제의 더욱 간편하고 유용한 제형이 소망되어 왔다. 본 발명자들은 즉시 사용되는, 즉, 사용시 용해시킬 필요가 없고, 장시간의 저장 후에도 실로스타졸 침전물의 침전 없이 안정한, 새로운 실로스타졸 함유 수성 약제학적 제제를 개발하려는데 착안했다.
본 발명의 목적은 실로스타졸 또는 그의 약리학적 허용가능 염의 용해도를 증가시킴으로써 액체 상태에서 시간에 대해 개선된 안정성을 갖는, 실로스타졸 또는 그의 약리학적 허용가능 염을 함유하는 비경구용 수성 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 그러한 목적을 달성하기 위해 예의 연구를 수행하여, 시클로덱스트린 화합물의 첨가로 인해 실로스타졸 또는 그의 약리학적 허용가능 염의 수(水)용해도가 예상치 못한 정도까지 증가된다는 것을 발견했다. 또한, 본 발명자들은 시클로덱스트린 화합물의 첨가가 실로스타졸 또는 그의 약리학적 허용가능 염의 수용해도를 개선시킬 뿐 아니라, 실로스타졸 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 생성된 비경구용 수성 약제학적 제제의 용해된 상태에서의 시간에 대한 안정성을 향상시켜, 사용 직전에 용해시켜 사용할 수 있는 수성 약제학적 제제 뿐 아니라, 즉시 사용 제제도 공급할 수 있다는 것을 발견했다. 따라서, 본 발명이 제공하는 비경구용 수성 약제학적 제제는 상기 묘사된 바와 같이 단지 경구용 약제학적 제제만이 이용가능하다는 사실로부터 발생되는 문제점을 해결하는 것 뿐 아니라, 예를 들어 급성 심근 또는 뇌 경색의 환자에게, 즉시 투여 가능하며 속효성이 있는 비경구용 수성 약제학적 제제를 공급할 수 있도록 한다.
본 발명자들은 상기 발견에 기초하여 더욱 연구하여, 본 발명을 완성했다.
이에, 본 발명은 하기 (1) 내지 (16) 에 관한 것이다:
(1) 유효 성분으로서 실로스타졸 또는 그의 약리학적 허용가능 염 및 시클로덱스트린 화합물을 함유하는 비경구용 실로스타졸 수성 약제학적 제제;
(2) (1) 에 있어서, 실로스타졸 또는 그의 약리학적 허용가능 염 및 시클로덱스트린 화합물을 물 또는 수함유 용매에 용해시킨, 비경구용 실로스타졸 수성 약제학적 제제;
(3) (2) 에 있어서, 상기 제제가 실로스타졸 또는 그의 약리학적 허용가능 염을 0.01 내지 20 ㎎/㎖ 의 농도로 함유하는, 비경구용 실로스타졸 수성 약제학적 제제;
(4) (3) 에 있어서, 상기 제제가 실로스타졸 1 몰 당, 1 내지 4000 몰의 시클로덱스트린 화합물을 함유하는, 비경구용 실로스타졸 수성 약제학적 제제;
(5) (1) 에 있어서, 시클로덱스트린 화합물이 시클로덱스트린의 술포알킬에 테르 유도체인, 비경구용 실로스타졸 수성 약제학적 제제;
(6) (5) 에 있어서, 시클로덱스트린 술포알킬에테르가 그의 알칼리 금속 염의 형태인, 비경구용 실로스타졸 수성 약제학적 제제;
(7) (5) 에 있어서, 시클로덱스트린 술포알킬에테르 유도체가 술포부틸에테르-베타-시클로덱스트린 알칼리 금속 염인, 비경구용 실로스타졸 수성 약제학적 제제;
(8) (5) 에 있어서, 시클로덱스트린 술포알킬에테르가 헵타 치환된 술포부틸에테르-베타-시클로덱스트린 알칼리 금속 염인, 비경구용 실로스타졸 수성 약제학적 제제;
(9) (8) 에 있어서, 상기 제제가 실로스타졸 또는 그의 약리학적 허용가능 염을 0.01 내지 20 ㎎/㎖ 의 농도로 함유하는, 비경구용 실로스타졸 수성 약제학적 제제;
(10) (9) 에 있어서, 상기 제제가 실로스타졸 1 몰 당, 1 내지 4000 몰의 시클로덱스트린 화합물을 함유하는, 비경구용 실로스타졸 수성 약제학적 제제;
(11) (10) 에 있어서, 상기 제제가 실로스타졸 또는 그의 약리학적 허용가능 염을 0.05 내지 5 ㎎/㎖ 의 농도로 그리고 헵타 치환된 술포부틸에테르-베타-시클로덱스트린 나트륨 염을 100 내지 400 ㎎/㎖ 의 농도로 함유하는, 비경구용 실로스타졸 수성 약제학적 제제;
(12) (11) 에 있어서, 상기 제제가 덱스트란 및 폴리비닐피롤리돈에서 선택된 1 종 이상의 용해 보조제를 추가로 함유하는, 비경구용 실로스타졸 수성 약제학 적 제제;
(13) 실로스타졸 또는 그의 약리학적 허용가능 염의 수용해도를 증가시키기 위한 시클로덱스트린 화합물의 용도;
(14) (1) 내지 (11) 중 어느 한 항에 기재된 실로스타졸 또는 그의 약리학적 허용가능 염을 함유하는 수성 약제학적 제제를 포함하는, 급성 심근 또는 뇌 경색의 급성기의 증상 개선제;
(15) (14) 에 있어서, 덱스트란 및 폴리비닐피롤리돈에서 선택된 1 종 이상의 용해 보조제를 추가로 포함하는, 급성 심근 또는 뇌 경색의 급성기의 증상 개선제; 및
(16) (1) 내지 (11) 중 어느 한 항에 기재된 실로스타졸의 수성 약제학적 제제를 정맥을 통해 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 급성 심근 또는 뇌 경색의 급성기의 증상 개선 방법.
본 발명의 비경구용 수성 약제학적 제제는 실로스타졸 또는 그의 약리학적 허용가능염을 유효 성분으로서 함유한다.
실로스타졸은 하기 나타낸 화학 구조의 6-[4-(1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디히드로카르보스티릴이다.
[화학식]
Figure 112003045234757-pct00001
실로스타졸의 약리학적 허용가능 염은 실라스타졸이 약리학적 허용가능 산과 반응하도록 함으로써 쉽게 형성될 수 있다. 상기 약리학적 허용가능 산으로서, 예를 들어 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등과 같은 무기 산, 및 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산 등과 같은 유기 산을 언급할 수 있다.
비경구용 수성 약제학적 제제는 제제가 상기 언급된 유효 성분에 추가하여, 시클로덱스트린 화합물을 함유한다는 것을 특징으로 한다. 여기서, 시클로덱스트린 화합물은 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린의 유도체 또는 그의 약리학적 허용가능 염을 의미한다.
본 발명에서 사용가능한 시클로덱스트린 화합물은 6 내지 12 개의 글루코스 단위를 포함하는 시클릭 올리고당을 포함한다. 그리고, 본 발명에서 사용가능한 시클로덱스트린의 유도체는, 글루코스 단위의 2, 3 및 6 위치에서, 히드록실 기의 일부 또는 전체를 임의의 기타 작용기(들)로 치환함으로써 생성된 화합물을 포함한다. 상기 시클로덱스트린 또는 이의 유도체의 구체예로서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 언급할 수 있다:
[화학식]
Figure 112003045234757-pct00002
[식 중, n 은 6 내지 12 의 정수를 나타내고; 각각의 반복 단위에서의 R1, R2 및 R3 는 독립적으로 수소, 알킬기, 모노히드록시알킬기, 디히드록시알킬기, 술포알킬기, 카르복시알킬기 또는 당 잔기를 나타낸다].
상기 화학식에서, R1 내지 R3 로 표시되는 알킬기로서, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 등과 같은 C1-4 알킬기를 언급할 수 있다. R1 내지 R3 로 표시되는 모노히드록시알킬기로서, 예를 들어 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필 등과 같은 모노히드록시-C1-4 알킬기를 언급할 수 있다. R1 내지 R3 로 표시되는 디히드록시알킬기로서, 예를 들어 디히드록시메틸, 2,2-디히드록시에틸, 디히드록시프로필 등과 같은 디히드록시-C1-4 알킬기를 언급할 수 있다. R1 내지 R3 로 표시되는 술포알킬기로서, 예를 들어 술포메틸, 2-술포에틸, 술포부틸 등과 같은 술포-C1- 4 알킬기를 언급할 수 있다. R1 내지 R3 로 표시되는 카르복시알킬기로서, 예를 들어 카르복시메틸, 2-카르복시에틸 등과 같은 카르복시-C1-4 알킬기를 언급할 수 있다. R1 내지 R3 로 표시되는 당 잔기로서, 예를 들어 글루코실기, 말토실기, 파노실기 등을 언급할 수 있다.
본 발명에서 바람직하게 사용가능한 시클로덱스트린 화합물은 상기 화학식으로 표시되는 n=6 인 알파-시클로덱스트린 또는 그의 유도체; 상기 화학식으로 표시되는 n=7 인 베타-시클로덱스트린 또는 그의 유도체; 상기 화학식으로 표시되는 n=8 인 감마-시클로덱스트린 또는 그의 유도체; 또는 상기 화학식으로 표시되는 n=9 인 델타-시클로덱스트린 또는 그의 유도체이다.
상기된 시클로덱스트린 화합물의 유도체 중에서 더욱 바람직한 예로서, 알킬 유도체, 히드록시알킬 유도체, 술포알킬에테르 유도체, 당 기가 부착된 시클로덱스트린 등을 언급할 수 있다.
상기된 시클로덱스트린의 알킬 유도체로서, 예를 들어, 디메틸-알파-시클로덱스트린, 디메틸-베타-시클로덱스트린, 디메틸-감마-시클로덱스트린 등을 언급할 수 있다.
상기된 시클로덱스트린의 히드록시알킬 유도체로서, 예를 들어, 2-히드록시프로필-알파-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-감마-시클로덱스트린 등을 언급할 수 있다.
상기된 시클로덱스트린의 술포알킬에테르 유도체로서, 예를 들어, 술포부틸에테르-알파-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-베타-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-감마-시클로덱스트린 등을 언급할 수 있다.
상기된 당 기가 부착된 시클로덱스트린으로서, 예를 들어, 글루코실-알파-시클로덱스트린, 글루코실-베타-시클로덱스트린, 글루코실-감마-시클로덱스트린, 말토실-알파-시클로덱스트린, 말토실-베타-시클로덱스트린, 말토실-감마-시클로덱스트린 등을 언급할 수 있다.
본 발명에서는, 이들 중에서도 실로스타졸의 수용해도의 개선의 관점에서, 바람직하게는 시클로덱스트린의 술포알킬에테르 유도체가, 더욱 바람직하게는 술포부틸에테르-베타-시클로덱스트린이 사용된다. 상기 화합물은 나트륨 염 등의 알칼리 금속 염의 형태로 편리하게 사용된다.
일부 경우에 있어서, 신장 독성 및 용혈과 같은 시클로덱스트린의 부작용이 논점이 될 수 있으므로, 상기된 술포부틸에테르-베타-시클로덱스트린 중에서도, 부작용이 거의 없기 때문에 테트라치환된 (1 분자 내에 약 4 개의 부위가 술포부틸 에테르화됨) 그리고 헵타 치환된 (1 분자 내에 약 7 개의 부위가 술포부틸 에테르화됨) 화합물이 사용하기에 적합하다. 이들 중에서도, 헵타 치환된 화합물이 더욱 바람직하다.
상기 언급된 시클로덱스트린 및 이의 유도체는, 이미 공지된 방법에 따라 쉽게 제조될 수 있다. 또한, 시판되는 시클로덱스트린 및 이의 유도체, 예를 들어 알파-시클로덱스트린으로서 Celdex A-100 (상표명, Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd. 제조); 베타-시클로덱스트린으로서 Celdex B-100 (상표명, Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd. 제조); 감마-시클로덱스트린으로서 Celdex C-100 (상표명, Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd. 제조); 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린으로서 Celdex HP-베타-CD (상표명, Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd. 제조), 및 술포부틸에테르-베타-시클로덱스트린으로서 Captisol (상표명, CyDex Inc. 제조) 등이 적절하게 사용될 수 있다.
본 발명의 비경구용 수성 약제학적 제제는 시클로덱스트린 화합물로서, 시클로덱스트린 또는 그의 유도체의 약리적 허용가능염을 함유할 수 있다. 약리학적 허용가능 염으로서, 예를 들어, 무기 산 (예를 들어, 염산, 황산, 질산 등), 유기 산 (예를 들어, 카본산, 비카본산, 숙신산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 등), 무기 염기 (예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 등과 같은 알칼리 금속; 칼슘 또는 마그네슘 등과 같은 알칼리 토금속) 또는 유기 염기성 화합물 (예를 들어, 트리에틸아민 등과 같은 유기 아민; 아르기닌 등과 같은 염기성 아미노산) 과의 염을 언급할 수 있다.
본 발명에서, 비경구용 수성 약제학적 제제는 상기된 본 발명의 유효 성분을 물 또는 수함유 용매에 용해시킨 제제를 의미한다. 물로서, 통상 살균수, 더욱 바람직하게는 발열원이 없는 살균수가 사용될 수 있고, 수함유 용매로서는 생리식염수, PBS (인산 완충 식염수) 또는 락트산 함유 링거액을 예로 들 수 있는, 의약 제조에 사용되어온 공지된 용매가 적절하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 비경구용 수성 약제학적 제제는, 공지된 건조법, 예컨대 동결건조 또는 감압 건조에 의 해 용액의 형태인 상기 비경구용 수성 약제학적 제제를 건조시켜 분말 또는 과립을 수득한 후, 상기 분말 또는 과립을 물 또는 수함유 용매에 사용 직전에 용해시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 비경구용 수성 약제학적 제제에 대해, 실로스타졸 또는 그의 약리학적 허용가능 염의 함량은, 제제의 적용에 따라 가변적이기 때문에 무조건적으로 정의하는 것이 곤란하지만, 상기된 유효 성분의 농도에 대해 약 0.01 내지 10 ㎎/㎖, 바람직하게는 약 0.05 내지 5 ㎎/㎖, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 3 ㎎/㎖, 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 2 ㎎/㎖ 의 범위이다. 또한, 본 발명의 비경구용 수성 약제학적 제제가 상기 언급된 사용 직전에 용해하는 유형인 경우, 실로스타졸 또는 그의 약리학적 허용가능 염의 농도는 상기 유효 성분을 물 또는 수함유 용매에 용해시킴으로써 수득된 농도를 의미한다.
본 발명의 비경구용 수성 약제학적 제제에 대해, 시클로덱스트린 화합물의 함량은, 제제의 적용에 따라 가변적이기 때문에 무조건적으로 정의하는 것이 곤란하지만, 실로스타졸 1 몰 당, 약 1 내지 4000 몰, 바람직하게는 약 1 내지 200 몰, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 100 몰, 가장 바람직하게는 약 30 내지 50 몰의 범위이다.
또한, 헵타 치환된 술포부틸에테르-베타-시클로덱스트린의 나트륨 염이 시클로덱스트린 화합물로서 사용되는 경우, 수성 약제학적 제제 중의 농도를 약 100 내지 400 ㎎/㎖ 로 조정하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 비경구용 수성 약제학적 제제는, 상기된 유효 성분 및 시클로덱스 트린 화합물에 첨가하여, 첨가제를 함유할 수 있다. 상기 첨가제로서, 비경구용 수성 약제학적 제제의 기술 분야에서 통상 사용되는 임의의 첨가제가 적절하게 사용될 수 있다.
상기 첨가제로서, 등장화제, 안정화제, 완충액, 보존제, 킬레이트제, 산화방지제, 진통제, 가용화제 등을 구체적으로 언급할 수 있다. 등장화제로서, 예를 들어, 글루코스, 소르비톨, 만니톨 등의 당, 염화나트륨, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등을 언급할 수 있다. 안정화제로서, 예를 들어 아황산나트륨 등을 언급할 수 있다. 완충액으로서, 예를 들어, 붕산염 완충액, 인산염 완충액, 시트르산염 완충액, 타르타르산염 완충액, 아세트산염 완충액 등을 언급할 수 있다. 보존제로서, 예를 들어, 파라-옥시벤조산 에스테르, 벤질 알콜, 클로로크레솔, 페네틸 알콜, 염화벤제토늄 등을 언급할 수 있다. 킬레이트제로서, 예를 들어, 에데트산 나트륨염, 시트르산 나트륨 등을 언급할 수 있다. 산화방지제로서, 예를 들어 아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 아스코르브산나트륨, 티오황산나트륨 등을 언급할 수 있다. 진통제로서, 예를 들어 알부민, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜 등의 다가 알콜, 리도카인 염산염, 벤질알콜 등을 언급할 수 있다. 가용화제로서, 예를 들어 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 벤조산나트륨, 에틸렌디아민, 살리실아미드, 니코틴아미드, 폴리옥시에틸렌 경화된 캐스터 오일 유도체 등을 언급할 수 있다. 무엇보다도, 덱스트란 및 폴리비닐피롤리돈에서 선택된 1종 이상의 가용화제를 첨가하는 것이 바람직한데, 이는 본 발명의 비경구용 수성 약제학적 제제의 용해 안정성 (침전 분리의 저해) 을 개선할 수 있도록 하기 때문이다. 첨가 되는 가용화제의 필요량은 특별히 제한되지 않으며, 가용화제의 필요량은 사용되는 실로스타졸 및 시클로덱스트린 화합물의 양에 따라 적절하게 선택된다.
본 발명의 수성 약제학적 제제는 pH 값을 조정하는 기술 분야에 있어서 통상 사용되는 임의 종류의 pH 조정제를 함유할 수 있다. pH 조정제는 넓게 2개의 범주: 산 및 염기로 나누어진다. 구체적으로, 산으로서, 예를 들어, 아스코르브산, 염산, 글루콘산, 아세트산, 락트산, 붕산, 인산, 황산, 타르타르산, 시트르산 등, 그리고 염기로서, 예를 들어 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등을 언급할 수 있다. 기타 pH 조정제로서는, 글리신, 히스티딘, 엡실론-아미노카프론산 등과 같은 아미노산을 언급할 수 있다.
본 발명의 비경구용 수성 약제학적 제제는 상법에 따라, 즉 예를 들어, 우선 본 발명의 비경구용 수성 약제학적 제제에 함유될 성분 (이후, '함유성분'이라 칭함) 을 수함유 용매의 물에 용해시킴으로써 제조될 수 있다.
함유성분의 혼합 순서는 특별히 문제가 되지 않는다. 즉, 모든 함유성분들을 한번에 혼합하거나, 상기된 용매에 일부 함유성분을 우선 용해시킨 후, 여기에 나머지 함유성분들을 용해시킬 수 있다. 또는, 더욱 바람직하게는 상기 용매에 시클로덱스트린 화합물을 우선 용해시킨 후, 여기에 실로스타졸 또는 그의 약리학적 허용가능 염을 첨가한다. 여기서, 필요에 따라 상기 첨가제들을 혼합할 수 있으며, 혼합 순서는 그 자체로 공지된 방법에 따라 결정될 수 있다.
이어서, 생성된 용액을 멤브레인 필터를 사용한 여과 살균, 또는 오토클래브 를 사용한 가압 가열 살균, 또는 분별 살균의 방법에 의한 가열 살균 등의 처리를 하는 것이 바람직하다. 이들 중에서, 여과 살균이 바람직하게 사용된다. 생성된 용액의 pH 는 약 6 내지 8 의 범위인 것이 적합하다.
본 발명의 비경구용 수성 약제학적 제제를 액체로서 수득하는 경우, 상기된 살균 후 수득된 용액을 앰플에 충전한 후, 퓨징(fusing)에 의해 밀봉할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라, 시클로덱스트린 화합물의 첨가는 유효 성분의 수 중 용해도를 증가시키며, 이는 시클로덱스트린을 첨가하지 않는 경우와 비교하여, 제제 내에서 유효 성분이 더욱 고농도로 존재할 수 있도록 한다. 이는 유효 성분의 효과량을 수득하는데 필요한 투여 용량 부피를 감소시킬 수 있다는 이점을 갖는다. 이는, 예를 들어 유효 성분의 효과량을 투여하기 위해, 본 발명에 따른 수성 약제학적 제제의 10 ㎖ 원 샷 (one-shot) 의 주사제를 얻을 수 있도록 한다.
본 발명의 수성 약제학적 제제를 사용전 용해형 제제로 제조하는 경우, 모든 함유성분들을 함유하는 용액은 상기된 것과 동일한 방식으로 제조되고, 상기된 바와 같이 살균되어, 상법에 따라 분말 또는 과립으로 만들어진다. 용액으로부터 분말 또는 과립을 제조하는 방법으로서, 그 자체로 공지된 방법이 사용될 수 있다: 예를 들어, 동결 건조 및 감압 건조와 같은 방법이 바람직하게 사용된다. 이들 중에서도, 동결건조가 더욱 바람직하게 사용된다.
본 발명의 비경구용 수성 약제학적 제제로서, 더욱 구체적으로는 정맥내 주사, 동맥내 주사, 피하 주사, 피부내 주사, 근육내 주사, 척추관내 주사, 복강내 주사 등을 언급할 수 있다.
본 발명의 비경구용 수성 약제학적 제제의 투여 방법은 제한되지는 않지만, 질환의 심각도, 및 환자의 연령, 성별 및 기타 조건 등의 관점에서 환자에게 적합한 방법에 의해 투여될 수 있다. 이들은, 예를 들어 단독으로 정맥내, 동맥내, 근육내, 피부내, 피하, 척추관내 또는 복강내 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 비경구용 수성 약제학적 제제는 수혈액과 혼합되어, 특히 본 발명의 비경구용 수성 약제학적 제제와 수혈액의 혼합물로서 정맥내 투여될 수 있다. 사용될 수 있는 수혈액은 특별히 제한되지는 않으며, 시판의 통상적인 수혈액이 사용될 수 있다. 상기 수혈액의 구체예로서, 글루코스 주사, 자일리톨 주사, D-만니톨 주사, 프룩토스 주사, 생리식염수, 덱스트란 40 주사, 덱스트란 70 주사, 아미노산 주사, 링거액, 락트산-링거액 등이 언급될 수 있다.
본 발명의 비경구용 수성 약제학적 제제의 용량은 용법, 각각의 환자의 연령, 성별 및 기타 조건, 질환 상태 등에 따라 결정된다. 1일 용량이 체중 1kg 당 약 1 ㎍ 내지 100 ㎎ 의 실로스타졸 또는 그의 생리학적 허용가능 염이 되도록 선택하는 것이 일반적으로 바람직하다.
본 발명의 비경구용 수성 약제학적 제제는 혈소판 응집 저해 작용, 포스포디에스테라제 (PDE) 저해 작용, 항궤양 작용, 강압 작용 및 소염 작용을 가지며, 예를 들어, 항혈전약, 뇌혈관확장제, 소염약, 항궤양약, 강압약, 항천식약 또는 포스포디에스테라제 저해약으로서 유용하다. 본 발명의 비경구용 수성 약제학적 제제는 또한 만성 폐색 폐질환 (COPD) 의 치료제로서도 유용하다.
실시예 1 내지 6
주사용 수(水) 에 각각의 하기 시클로덱스트린 화합물을 용해시켰다. 여기에, 과량의 실로스타졸을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 24 시간 동안 진탕시켰다. 이어서, 혼합물을 멤브레인 필터를 통해 여과시켜, 불용물을 제거하고, 여액 중의 실로스타졸의 양을 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피) 의 방법에 의해 측정하여, 포화 농도 (용해도) 를 계산했다. 사용된 시클로덱스트린 화합물은 알파-시클로덱스트린 (상표명: Celdex A-100, Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd. 제조), 베타-시클로덱스트린 (상표명: Celdex B-100, Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd. 제조), 감마-시클로덱스트린 (상표명: Celdex C-100, Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd. 제조), 6-O-알파-말토실-베타-시클로덱스트린 (Ensuiko Sugar Refining Co., Ltd. 제조), 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (상표명: Celdex HP-베타-CD, Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd. 제조) 및 헵타 치환된 술포부틸에테르-베타-시클로덱스트린 나트륨 염 (이후, SBE7-베타-CD 로 약기함) (상표명: Captisol, CyDex Inc. 제조) 이었다.
또한, 참조예로서, 시클로덱스트린 화합물을 첨가하지 않은 실로스타졸의 용해도를 유사하게 측정했다.
표 1 은 결과를 나타낸다.
시클로덱스트린 화합물 농도 (g/ℓ) 실로스타졸의 포화 용해도 (㎎/ℓ)
실시예 1 알파-시클로덱스트린 150 32
실시예 2 베타-시클로덱스트린 15 105
실시예 3 델타-시클로덱스트린 200 83
실시예 4 6-O-알파-말토실-베타-시클로덱스트린 200 120
실시예 5 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 40 212
실시예 6 SBE7-베타-CD 300 1150
참조예 - 3.5
제형예 1
SBE7-베타-CD (상표명: Captisol, CyDex Inc. 제조) 를 주사용 수에 용해시키고, 여기에 추가로 실로스타졸, 아황산수소나트륨 및 파라-옥시벤조산 메틸을 첨가하고, 각각의 성분의 농도를 하기 나타낸 값으로 조정했다. 비경구용 용액을 0.22 ㎛ 멤브레인 필터를 통해 여과하고, 유리 앰플에 각각 10 ㎖ 씩 충전 및 밀봉하여, 최종 제품을 수득했다.
상기 최종 제품은 상온에서 1년 동안 방치시에도, 외관상 변화를 나타내지 않았다.
SBE7-베타-CD 300 g/ℓ
실로스타졸 1 g/ℓ
아황산수소나트륨 10 g/ℓ
파라-옥시벤조산 메틸 20 g/ℓ
제형예 2
하기 나타낸 처방의 비경구용 용액을 제형예 1 의 제조에서 사용된 것과 유사한 방법에 의해 제조했다. 상기 제제는 제형예 1 의 것과 유사하며, 또한 상온 에서 1년 동안 안정했다.
SBE7-베타-CD 300 g/ℓ
실로스타졸 1 g/ℓ
덱스트란 40 50 g/ℓ
아황산수소나트륨 10 g/ℓ
파라-옥시벤조산 메틸 20 g/ℓ
본 발명의 비경구용 수성 약제학적 제제에서는, 시클로덱스트린 화합물을 첨가함으로써, 실로스타졸 또는 그의 약리학적 허용가능 염과 같이 가용성이 미약한 유효 성분들이 수중에서 더욱 가용성이도록 만들었다. 그 결과, 본 발명의 비경구용 수성 약제학적 제제는 시간에 따른 액체 상태 안정성이 탁월하여, 예를 들어 장시간 저장시에도 실제적으로 유효 성분의 결정 분리가 발생하지 않는다. 따라서, 본 발명은 사용전에 용해시켜야 하는 수성 약제학적 제제 뿐 아니라, 즉시 사용 수성 약제학적 제제도 제공할 수 있다. 또한, 본 발명은 단지 경구 제제만이 존재한다는 사실에서 초래된 문제점을 해결하여, 급성 심근 또는 뇌 경색을 겪고 있는 환자에게 즉시 투여 가능하며 즉시 작용하는 치료안을 제공한다. 따라서, 본 발명의 제제는 특히 상기 질환의 급성기에 있는 환자를 치료하는데 실제로 유용하다.

Claims (17)

  1. 유효 성분으로서 실로스타졸 또는 그의 약리학적 허용가능 염 및 시클로덱스트린의 술포알킬에테르 유도체를 함유하는 비경구용 실로스타졸 수성 약제학적 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 실로스타졸 또는 그의 약리학적 허용가능 염 및 시클로덱스트린의 술포알킬에테르 유도체를 물 또는 수함유 용매에 용해시킨, 비경구용 실로스타졸 수성 약제학적 제제.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 제제가 실로스타졸 또는 그의 약리학적 허용가능 염을 0.01 내지 20 ㎎/㎖ 의 농도로 함유하는, 비경구용 실로스타졸 수성 약제학적 제제.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 제제가 실로스타졸 1 몰 당, 1 내지 4000 몰의 시클로덱스트린의 술포알킬에테르 유도체를 함유하는, 비경구용 실로스타졸 수성 약제학적 제제.
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서, 시클로덱스트린 술포알킬에테르 유도체가 그의 알칼리 금속 염의 형태인, 비경구용 실로스타졸 수성 약제학적 제제.
  7. 제 1 항에 있어서, 시클로덱스트린 술포알킬에테르 유도체가 술포부틸에테르-베타-시클로덱스트린 알칼리 금속 염인, 비경구용 실로스타졸 수성 약제학적 제제.
  8. 제 1 항에 있어서, 시클로덱스트린 술포알킬에테르 유도체가 헵타 치환된 술포부틸에테르-베타-시클로덱스트린 알칼리 금속 염인, 비경구용 실로스타졸 수성 약제학적 제제.
  9. 제 7 항에 있어서, 상기 제제가 실로스타졸 또는 그의 약리학적 허용가능 염을 0.01 내지 20 ㎎/㎖ 의 농도로 함유하는, 비경구용 실로스타졸 수성 약제학적 제제.
  10. 제 8 항에 있어서, 상기 제제가 실로스타졸 1 몰 당, 1 내지 4000 몰의 헵타 치환된 술포부틸에테르-베타-시클로덱스트린 나트륨 염을 함유하는, 비경구용 실로스타졸 수성 약제학적 제제.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 제제가 실로스타졸 또는 그의 약리학적 허용가능 염을 0.05 내지 5 ㎎/㎖ 의 농도로 그리고 헵타 치환된 술포부틸에테르-베타-시클로덱스트린 나트륨 염을 100 내지 400 ㎎/㎖ 의 농도로 함유하는, 비경구용 실로스 타졸 수성 약제학적 제제.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 제제가 덱스트란 및 폴리비닐피롤리돈에서 선택된 1 종 이상의 용해 보조제를 추가로 함유하는, 비경구용 실로스타졸 수성 약제학적 제제.
  13. 삭제
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 실로스타졸 또는 그의 약리학적 허용가능 염을 함유하는 수성 약제학적 제제를 포함하는, 급성 심근 또는 뇌 경색의 급성기의 증상 개선제.
  15. 제 14 항에 있어서, 덱스트란 및 폴리비닐피롤리돈에서 선택된 1 종 이상의 용해 보조제를 추가로 포함하는, 급성 심근 또는 뇌 경색의 급성기의 증상 개선제.
  16. 삭제
  17. 제 8 항에 있어서, 헵타 치환된 술포부틸에테르-베타-시클로덱스트린 알칼리 금속 염이 헵타 치환된 술포부틸에테르-베타-시클로덱스트린 나트륨 염인, 비경구용 실로스타졸 수성 약제학적 제제.
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