JP3140409B2 - 安定なプロスタグランジンe1−含有注射剤組成物 - Google Patents
安定なプロスタグランジンe1−含有注射剤組成物Info
- Publication number
- JP3140409B2 JP3140409B2 JP09316511A JP31651197A JP3140409B2 JP 3140409 B2 JP3140409 B2 JP 3140409B2 JP 09316511 A JP09316511 A JP 09316511A JP 31651197 A JP31651197 A JP 31651197A JP 3140409 B2 JP3140409 B2 JP 3140409B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- prostaglandin
- injection
- solution
- cyclodextrin
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、プロスタグランジ
ンE1を含有する安定な注射剤組成物に関するものであ
る。更に具体的に、本発明はプロスタグランジンE1を
クエン酸ナトリウム/クエン酸緩衝液に溶解し、無菌濾
過して凍結乾燥して製造し、長期間保管してもプロスタ
グランジンE1が安定に維持される安定した注射剤組成
物に関する。
ンE1を含有する安定な注射剤組成物に関するものであ
る。更に具体的に、本発明はプロスタグランジンE1を
クエン酸ナトリウム/クエン酸緩衝液に溶解し、無菌濾
過して凍結乾燥して製造し、長期間保管してもプロスタ
グランジンE1が安定に維持される安定した注射剤組成
物に関する。
【0002】
【従来の技術】プロスタグランジンE1は血管拡張剤と
してよく知られている薬物であって、臨床的には勃起不
全症等のような男性性機能障害の治療、妊娠末期の陣痛
誘発、陣痛促進及び分娩促進等のために広く使用されて
いる。しかし、この薬物は液状において非常に不安定で
あるので注射液剤に製造する時には長期間の保管が難し
く、更に注射剤の投与時に痛みがひどいという短所があ
った。
してよく知られている薬物であって、臨床的には勃起不
全症等のような男性性機能障害の治療、妊娠末期の陣痛
誘発、陣痛促進及び分娩促進等のために広く使用されて
いる。しかし、この薬物は液状において非常に不安定で
あるので注射液剤に製造する時には長期間の保管が難し
く、更に注射剤の投与時に痛みがひどいという短所があ
った。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明者らは
プロスタグランジンE1のかかる短所を解消した安定な
注射剤を製造するために、種々の安定化剤を使用してブ
ロスタグランジンを注射剤に剤型化して実験した結果、
下記のような構成で注射剤を製造することによって、上
記のような目的が達成され安定したプロスタグランジン
E1注射剤組成物が提供できることを見出し、本発明を
完成するに至った。
プロスタグランジンE1のかかる短所を解消した安定な
注射剤を製造するために、種々の安定化剤を使用してブ
ロスタグランジンを注射剤に剤型化して実験した結果、
下記のような構成で注射剤を製造することによって、上
記のような目的が達成され安定したプロスタグランジン
E1注射剤組成物が提供できることを見出し、本発明を
完成するに至った。
【0004】本発明はプロスタグランジンE1をクエン
酸ナトリウム/クエン酸緩衝液に溶解し、無菌濾過して
凍結乾燥することによって製造される安定な注射剤組成
物に関するものである。更に具体的には、本発明の安定
したプロスタグランジンE1注射剤は、プロスタグラン
ジンE1をクエン酸ナトリウム/クエン酸緩衝液(pH
4.0)に溶解し、無菌濾過してバイアル(via
l)内で凍結乾燥することによって製造することができ
る。
酸ナトリウム/クエン酸緩衝液に溶解し、無菌濾過して
凍結乾燥することによって製造される安定な注射剤組成
物に関するものである。更に具体的には、本発明の安定
したプロスタグランジンE1注射剤は、プロスタグラン
ジンE1をクエン酸ナトリウム/クエン酸緩衝液(pH
4.0)に溶解し、無菌濾過してバイアル(via
l)内で凍結乾燥することによって製造することができ
る。
【0005】
【課題を解決するための手段】また、本発明の注射剤組
成物の主成分であるプロスタグランジンE1は更に安定
した製剤を得るために、シクロデキストリン、例えばα
−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、また
はジメチル−β−シクロデキストリン、カルポキシメチ
ル−エチル−β−シクロデキストリン(CME−β−C
D)等又はこれらの誘導体に包接する形態で使用するこ
ともできる。プロスタグランジンE1をシクロデキスト
リンと包接する場合、シクロデキストリンはプロスタグ
ランジンE11重量部に対し、10〜50重量部の比
で、好ましくは30〜35重量部の比で使用するのが好
適である。プロスタグランジンE1は温度に対して非常
に不安定で包接化反応中に加温することができないの
で、シクロデキストリンをプロスタグランジンE11重
量部に対し、10重量部未満の量で使用する場合には包
接化反応は困難であり、50重量部を超過する量を使用
する場合には製造原価が上昇するだけでなく、溶媒(緩
衝液、蒸溜水等)の使用量が増加して凍結時間が長くな
るので、シクロデキストリンの量を上記範囲内で調節す
るのが好ましい。
成物の主成分であるプロスタグランジンE1は更に安定
した製剤を得るために、シクロデキストリン、例えばα
−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、また
はジメチル−β−シクロデキストリン、カルポキシメチ
ル−エチル−β−シクロデキストリン(CME−β−C
D)等又はこれらの誘導体に包接する形態で使用するこ
ともできる。プロスタグランジンE1をシクロデキスト
リンと包接する場合、シクロデキストリンはプロスタグ
ランジンE11重量部に対し、10〜50重量部の比
で、好ましくは30〜35重量部の比で使用するのが好
適である。プロスタグランジンE1は温度に対して非常
に不安定で包接化反応中に加温することができないの
で、シクロデキストリンをプロスタグランジンE11重
量部に対し、10重量部未満の量で使用する場合には包
接化反応は困難であり、50重量部を超過する量を使用
する場合には製造原価が上昇するだけでなく、溶媒(緩
衝液、蒸溜水等)の使用量が増加して凍結時間が長くな
るので、シクロデキストリンの量を上記範囲内で調節す
るのが好ましい。
【0006】本発明の注射剤組成物においてクエン酸ナ
トリウム/クエン酸緩衝液は、注射剤組成物のpHが約
4.0で作るに必要な量が使用され、一般的にはプロス
タグランジン1重量部に対し130,000−200,
000容量部、好ましくは160,000−180,0
00容量部の比で使用するのが好適である。本発明の注
射剤組成物には、更に注射時の痛みを緩和する目的で、
必要によりベンジルアルコール、クロロブタノール等の
通常の無痛化剤を添加することもできる。これ以外に
も、本発明の組成物には、更に注射剤の製造に通常的に
使用される薬剤学的に許容される添加剤、例えば等張化
剤、保存剤、凍結乾燥用賦形剤(例:マンニトール、ラ
クトース等の糖類)等を添加することもできる。上記の
ような構成から製造される本発明のプロスタグランジン
E1注射剤は、従来のプロスタグランジン注射剤に比べ
て長期間の保管にも有効成分の変質や分解がなく、長期
間安定に使用することができる利点がある。
トリウム/クエン酸緩衝液は、注射剤組成物のpHが約
4.0で作るに必要な量が使用され、一般的にはプロス
タグランジン1重量部に対し130,000−200,
000容量部、好ましくは160,000−180,0
00容量部の比で使用するのが好適である。本発明の注
射剤組成物には、更に注射時の痛みを緩和する目的で、
必要によりベンジルアルコール、クロロブタノール等の
通常の無痛化剤を添加することもできる。これ以外に
も、本発明の組成物には、更に注射剤の製造に通常的に
使用される薬剤学的に許容される添加剤、例えば等張化
剤、保存剤、凍結乾燥用賦形剤(例:マンニトール、ラ
クトース等の糖類)等を添加することもできる。上記の
ような構成から製造される本発明のプロスタグランジン
E1注射剤は、従来のプロスタグランジン注射剤に比べ
て長期間の保管にも有効成分の変質や分解がなく、長期
間安定に使用することができる利点がある。
【0007】本発明によるプロスタグランジンE1注射
剤組成物は、プロスタグランジンE1の薬理作用である
血管拡張作用を基礎とした臨床的分野で使用できるが、
特に勃起不全症等の男性性機能障害の治療のために使用
することができる。本発明のプロスタグランジンE1注
射剤組成物を男性性機能障害の治療のための目的で使用
する時、効力の増強のためにプロスタグランジンE1以
外に更にパパべリン及びフェントールアミンを本発明の
組成物に含有させることもできる。この場合に、パパべ
リンとフェントールアミンは注射用液剤においての溶解
度等を考慮して、それぞれ塩の形態、特に塩酸パパベリ
ンやフェントールアミンメシレートの形態で使用するの
が好ましい。本発明の組成物において、パパべリンやフ
ェントールアミンはプロスタグランジンE1と混合して
凍結乾燥して組成するか、または別途に注射用蒸溜水に
溶解して保存しておいて注射時にプロスタグランジンE
1と配合して使用することもできる。本発明のプロスタ
グランジンE1が含有された凍結乾燥した組成物は製造
後にバイアル(Vial)に充填して置き、プレフィル
ド注射器(pre−filled syringe)、
アンプル等に充填された追加の薬剤成分、無痛化剤、添
加剤等を含有する注射用蒸溜水のような液剤成分で注射
直前に溶解させ使用するのが好ましい。
剤組成物は、プロスタグランジンE1の薬理作用である
血管拡張作用を基礎とした臨床的分野で使用できるが、
特に勃起不全症等の男性性機能障害の治療のために使用
することができる。本発明のプロスタグランジンE1注
射剤組成物を男性性機能障害の治療のための目的で使用
する時、効力の増強のためにプロスタグランジンE1以
外に更にパパべリン及びフェントールアミンを本発明の
組成物に含有させることもできる。この場合に、パパべ
リンとフェントールアミンは注射用液剤においての溶解
度等を考慮して、それぞれ塩の形態、特に塩酸パパベリ
ンやフェントールアミンメシレートの形態で使用するの
が好ましい。本発明の組成物において、パパべリンやフ
ェントールアミンはプロスタグランジンE1と混合して
凍結乾燥して組成するか、または別途に注射用蒸溜水に
溶解して保存しておいて注射時にプロスタグランジンE
1と配合して使用することもできる。本発明のプロスタ
グランジンE1が含有された凍結乾燥した組成物は製造
後にバイアル(Vial)に充填して置き、プレフィル
ド注射器(pre−filled syringe)、
アンプル等に充填された追加の薬剤成分、無痛化剤、添
加剤等を含有する注射用蒸溜水のような液剤成分で注射
直前に溶解させ使用するのが好ましい。
【0008】
【実施例】以下の実施例及び実験例によって、本発明を
更に具体的に説明するが、本発明がこれらの実施例によ
って何ら制限されるものではない。
更に具体的に説明するが、本発明がこれらの実施例によ
って何ら制限されるものではない。
【0009】実施例1 1.第1液の調剤:プロスタグランジンE15mgをク
エン酸ナトリウム/クエン酸緩衝液(0.01M、pH
4.0)200mlに加えて攪拌して溶解した後、こ
の溶液23.5mlを正確に取ってマンニトール3.5
3gを加えて攪拌して溶解した。生成された溶液の液量
を上記と同様の緩衝液を用いて100mlに調整した
後、0.2μmメンブランフィルターを介して濾過し、
滅菌したバイアルに1mlずつ充填し凍結乾燥した。凍
結乾燥の完了後に滅菌した窒素気体をバイアル内に充填
した後、密封した。 2.第2液の調剤:塩酸パパベリン1.76gとフェン
トールアミンメシレート58.8mlを注射用蒸溜水に
加えて攪拌して溶解した後、生成された溶液にベンジル
アルコール1gを加えて注射用蒸溜水で溶液の液量を1
00mlに調整して0.2μmメンブランフィルターを
介して濾過した後、滅菌したプレフィルド注射器に1m
lずつ充填した。本注射剤は、注射直前に第2液を、凍
結乾燥して製造された第1液のバイアルに入れて凍結乾
燥物を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体(corpo
ra cavernosum penis)内に投与さ
れる。
エン酸ナトリウム/クエン酸緩衝液(0.01M、pH
4.0)200mlに加えて攪拌して溶解した後、こ
の溶液23.5mlを正確に取ってマンニトール3.5
3gを加えて攪拌して溶解した。生成された溶液の液量
を上記と同様の緩衝液を用いて100mlに調整した
後、0.2μmメンブランフィルターを介して濾過し、
滅菌したバイアルに1mlずつ充填し凍結乾燥した。凍
結乾燥の完了後に滅菌した窒素気体をバイアル内に充填
した後、密封した。 2.第2液の調剤:塩酸パパベリン1.76gとフェン
トールアミンメシレート58.8mlを注射用蒸溜水に
加えて攪拌して溶解した後、生成された溶液にベンジル
アルコール1gを加えて注射用蒸溜水で溶液の液量を1
00mlに調整して0.2μmメンブランフィルターを
介して濾過した後、滅菌したプレフィルド注射器に1m
lずつ充填した。本注射剤は、注射直前に第2液を、凍
結乾燥して製造された第1液のバイアルに入れて凍結乾
燥物を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体(corpo
ra cavernosum penis)内に投与さ
れる。
【0010】実施例2 1.第1液の調剤:プロスタグランジンE15mgをク
エン酸ナトリウム/クエン酸緩衝液(0.01M、pH
4.0)200mlに加えて攪拌して溶解した後、こ
の溶液23.5mlを正確に取って塩酸パパベリン1.
76g、フェントールアミンメシレート58.8mg及
びマンニトール3.53gを加えて攪拌して溶解した。
生成された溶液の液量を上記と同様の緩衝液を用いて1
00mlに調整した後、0.2μmメンブランフィルタ
−を介して濾過し、減菌したバイアルに1mlずつ充填
し凍結乾燥した。凍結乾燥の完了後に滅菌した窒素気体
をバイアル内に充填した後、密封した。 2.第2液の調剤:注射用蒸溜水にベンジルアルコール
1gを加えて溶解した後、注射用蒸溜水で溶液の液量を
100mlに調整し、0.2μmメンブランフィルター
を介して濾過した後、滅菌したプレフィルド注射器に1
mlずつ充填した。本注射剤は、注射直前に第2液を、
凍結乾燥して製造された第1液のバイアルに入れて凍結
乾燥物を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内に投与さ
れる。
エン酸ナトリウム/クエン酸緩衝液(0.01M、pH
4.0)200mlに加えて攪拌して溶解した後、こ
の溶液23.5mlを正確に取って塩酸パパベリン1.
76g、フェントールアミンメシレート58.8mg及
びマンニトール3.53gを加えて攪拌して溶解した。
生成された溶液の液量を上記と同様の緩衝液を用いて1
00mlに調整した後、0.2μmメンブランフィルタ
−を介して濾過し、減菌したバイアルに1mlずつ充填
し凍結乾燥した。凍結乾燥の完了後に滅菌した窒素気体
をバイアル内に充填した後、密封した。 2.第2液の調剤:注射用蒸溜水にベンジルアルコール
1gを加えて溶解した後、注射用蒸溜水で溶液の液量を
100mlに調整し、0.2μmメンブランフィルター
を介して濾過した後、滅菌したプレフィルド注射器に1
mlずつ充填した。本注射剤は、注射直前に第2液を、
凍結乾燥して製造された第1液のバイアルに入れて凍結
乾燥物を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内に投与さ
れる。
【0011】実施例3 1.第1液の調剤:クエン酸ナトリウム/クエン酸緩衝
液(0.01M、pH 4.0)100mlにα−シク
ロデキストリン162mgを加えて攪拌して溶解した
後、プロスタグランジンE15mgを加えて、室温で約
20時間攪拌して、プロスタグランジンE1をα−シク
ロデキストリンで包接化した。包接化の済んだ溶液1
1.8mlを正確に取ってマンニトール3.53gを加
えて攪拌して溶解した後、生成された溶液の液量を上記
と同様の緩衝液を用いて100mlに調整した後、0.
2μmメンブランフィルターを介して濾過し、滅菌した
バイアルに1mlずつ充填し凍結乾燥した。凍結乾燥の
完了後に滅菌した窒素気体をバイアル内に充填した後、
密封した。 2.第2液の調剤:塩酸パパべリン1.76gとフェン
トールアミンメシレート58.8mgを注射用蒸溜水に
加えて攪拌して溶解した後、生成された溶液にベンジル
アルコール1gを加えて注射用蒸溜水で溶液の液量を1
00mlに調整した後、0.2μmメンブランフィルタ
ーを介して濾過し、滅菌したプレフィルド注射器に1m
lずつ充填した。本注射剤は、注射直前に第2液を、凍
結乾燥して製造された第1液のバイアルに入れて凍結乾
燥物を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内に投与され
る。
液(0.01M、pH 4.0)100mlにα−シク
ロデキストリン162mgを加えて攪拌して溶解した
後、プロスタグランジンE15mgを加えて、室温で約
20時間攪拌して、プロスタグランジンE1をα−シク
ロデキストリンで包接化した。包接化の済んだ溶液1
1.8mlを正確に取ってマンニトール3.53gを加
えて攪拌して溶解した後、生成された溶液の液量を上記
と同様の緩衝液を用いて100mlに調整した後、0.
2μmメンブランフィルターを介して濾過し、滅菌した
バイアルに1mlずつ充填し凍結乾燥した。凍結乾燥の
完了後に滅菌した窒素気体をバイアル内に充填した後、
密封した。 2.第2液の調剤:塩酸パパべリン1.76gとフェン
トールアミンメシレート58.8mgを注射用蒸溜水に
加えて攪拌して溶解した後、生成された溶液にベンジル
アルコール1gを加えて注射用蒸溜水で溶液の液量を1
00mlに調整した後、0.2μmメンブランフィルタ
ーを介して濾過し、滅菌したプレフィルド注射器に1m
lずつ充填した。本注射剤は、注射直前に第2液を、凍
結乾燥して製造された第1液のバイアルに入れて凍結乾
燥物を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内に投与され
る。
【0012】実施例4 1.第1液の調剤:クエン酸ナトリウム/クエン酸緩衝
液(0.01M、pH4.0)100mlにα−シクロ
デキストリン162mgを加えて攪拌して溶解した後、
プロスタグランジンE15mgを加え、室温で約20時
間攪拌して、プロスタグランジンE1をα−シクロデキ
ストリンで包接化した。包接化の済んだ溶液11.8m
lを正確に取って塩酸パパベリン1.76g、フェント
ールアミンメシレート58.8mg及びマンニトール
3.53gを加えて攪拌して溶解した。生成された溶液
の液量を上記と同様の緩衝液を用いて100mlに調整
した後、0.2μmメンブランフィルターを介して濾過
し、滅菌したバイアルに1mlずつ充填し凍結乾燥し
た。凍結乾燥の完了後に滅菌した窒素気体をバイアル内
に充填した後、密封した。 2.第2液の調剤:注射用蒸溜水にベンジルアルコール
1gを加えて攪拌して溶解した後、注射用蒸溜水で溶液
の液量を100mlに調整して0.2μmメンブランフ
ィルターを介して濾過した後、滅菌したプレフィルド注
射器に1mlずつ充填した。本注射剤は、注射直前に第
2液を、凍結乾燥して製造された第1液のバイアルに入
れて凍結乾燥物を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内
に投与される。
液(0.01M、pH4.0)100mlにα−シクロ
デキストリン162mgを加えて攪拌して溶解した後、
プロスタグランジンE15mgを加え、室温で約20時
間攪拌して、プロスタグランジンE1をα−シクロデキ
ストリンで包接化した。包接化の済んだ溶液11.8m
lを正確に取って塩酸パパベリン1.76g、フェント
ールアミンメシレート58.8mg及びマンニトール
3.53gを加えて攪拌して溶解した。生成された溶液
の液量を上記と同様の緩衝液を用いて100mlに調整
した後、0.2μmメンブランフィルターを介して濾過
し、滅菌したバイアルに1mlずつ充填し凍結乾燥し
た。凍結乾燥の完了後に滅菌した窒素気体をバイアル内
に充填した後、密封した。 2.第2液の調剤:注射用蒸溜水にベンジルアルコール
1gを加えて攪拌して溶解した後、注射用蒸溜水で溶液
の液量を100mlに調整して0.2μmメンブランフ
ィルターを介して濾過した後、滅菌したプレフィルド注
射器に1mlずつ充填した。本注射剤は、注射直前に第
2液を、凍結乾燥して製造された第1液のバイアルに入
れて凍結乾燥物を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内
に投与される。
【0013】実施例5 1.第1液の調剤:プロスタグランジンE15mgをク
エン酸ナトリウム/クエン酸緩衝液(0.01M、pH
4.0)200mlに加えて攪拌して溶解した後、生
成された溶液23.5mlを正確に取って塩酸パパべリ
ン1.76g、フェントールアミンメシレート58.8
mg及びマンニトール3.53gを加えて攪拌して溶解
した。生成された溶液の液量を上記と同様の緩衝液を用
いて100mlに調整した後、0.2μmメンブランフ
ィルターを介して濾過し、滅菌したバイアルに1mlず
つ充填し凍結乾燥した。凍結乾燥の完了後に滅菌した窒
素気体をバイアル内に充填した後、密封した。 2.第2液の調剤:注射用蒸溜水にクロロブタノール2
gを加えて溶解し、注射用蒸溜水で溶液の液量を100
mlに調整した後、0.2μmメンブランフィルターを
介して濾過し、滅菌したプレフィルド注射器に1mlず
つ充填した。本注射剤は、注射直前に第2液を、凍結乾
燥して製造された第1液のバイアルに入れて凍結乾燥物
を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内に投与される。
エン酸ナトリウム/クエン酸緩衝液(0.01M、pH
4.0)200mlに加えて攪拌して溶解した後、生
成された溶液23.5mlを正確に取って塩酸パパべリ
ン1.76g、フェントールアミンメシレート58.8
mg及びマンニトール3.53gを加えて攪拌して溶解
した。生成された溶液の液量を上記と同様の緩衝液を用
いて100mlに調整した後、0.2μmメンブランフ
ィルターを介して濾過し、滅菌したバイアルに1mlず
つ充填し凍結乾燥した。凍結乾燥の完了後に滅菌した窒
素気体をバイアル内に充填した後、密封した。 2.第2液の調剤:注射用蒸溜水にクロロブタノール2
gを加えて溶解し、注射用蒸溜水で溶液の液量を100
mlに調整した後、0.2μmメンブランフィルターを
介して濾過し、滅菌したプレフィルド注射器に1mlず
つ充填した。本注射剤は、注射直前に第2液を、凍結乾
燥して製造された第1液のバイアルに入れて凍結乾燥物
を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内に投与される。
【0014】比較例1 1.第1液の調剤:プロスタグランジンE15mgを注
射用蒸溜水200mlに加えて攪拌して溶解した後、生
成された溶液23.5mlを正確に取って塩酸ババべリ
ン1.76g、フェントールアミンメシレート58.8
mg及びマンニトール3.53gを加えて攪拌して溶解
した。生成された溶液の液量を注射用蒸溜水を用いて1
00mlに調整した後、0.2μmメンブランフィルタ
ーを介して濾過し、滅菌したバイアルに1mlずつ充填
し凍結乾燥した。凍結乾燥の完了後に滅菌した窒素気体
をバイアル内に充填した後、密封した。 2.第2液の調剤:注射用蒸溜水にベンジルアルコール
1gを加え、注射用蒸溜水を加えて溶液の液量を100
mlに調整した後、0.2μmメンブランフィルターを
介して濾過し、滅菌したプレフィルド注射器に1mlず
つ充填した。本注射剤は、注射直前に第2液を、凍結乾
燥して製造された第1液のバイアルに入れて凍結乾燥物
を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内に投与される。
射用蒸溜水200mlに加えて攪拌して溶解した後、生
成された溶液23.5mlを正確に取って塩酸ババべリ
ン1.76g、フェントールアミンメシレート58.8
mg及びマンニトール3.53gを加えて攪拌して溶解
した。生成された溶液の液量を注射用蒸溜水を用いて1
00mlに調整した後、0.2μmメンブランフィルタ
ーを介して濾過し、滅菌したバイアルに1mlずつ充填
し凍結乾燥した。凍結乾燥の完了後に滅菌した窒素気体
をバイアル内に充填した後、密封した。 2.第2液の調剤:注射用蒸溜水にベンジルアルコール
1gを加え、注射用蒸溜水を加えて溶液の液量を100
mlに調整した後、0.2μmメンブランフィルターを
介して濾過し、滅菌したプレフィルド注射器に1mlず
つ充填した。本注射剤は、注射直前に第2液を、凍結乾
燥して製造された第1液のバイアルに入れて凍結乾燥物
を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内に投与される。
【0015】比較例2 プロスタグランジンE15mgをクエン酸ナトリウム/
クエン酸緩衝液(0.01M、pH4.0)200ml
に加えて攪拌して溶解した後、生成された溶液23.5
mlを正確に取って塩酸パパべリン1.76g及びフェ
ントールアミンメシレート58.8mgを加えて攪拌し
て溶解した。生成された溶液にベンジルアルコール1g
を加え、溶液の液量を上記と同様の緩衝液を用いて10
0mlに調製した後、0.2μmメンブランフィルター
を介して濾過し、滅菌したプレフィルド注射器にlml
ずつ充填して注射剤を製造した。
クエン酸緩衝液(0.01M、pH4.0)200ml
に加えて攪拌して溶解した後、生成された溶液23.5
mlを正確に取って塩酸パパべリン1.76g及びフェ
ントールアミンメシレート58.8mgを加えて攪拌し
て溶解した。生成された溶液にベンジルアルコール1g
を加え、溶液の液量を上記と同様の緩衝液を用いて10
0mlに調製した後、0.2μmメンブランフィルター
を介して濾過し、滅菌したプレフィルド注射器にlml
ずつ充填して注射剤を製造した。
【0016】比較例3 クエン酸ナトリウム/クエン酸緩衝液(0.01M、p
H4.0)100mlにα−シクロデキストリン162
mgを加えて攪拌して溶解した後、生成された溶液にプ
ロスタグランジンE15mgを加えて室温で約20時間
攪拌して、プロスタグランジンE1をα−シクロデキス
トリンで包接化した。包接化の済んだ溶液11.8ml
を正確に取って塩酸パパべリン1.76g及びフェント
ールアミンメシレート58.8mgを加えて攪拌して溶
解した後、ベンジルアルコール1gを加えて生成された
溶液の液量を上記と同様の緩衝液を用いて100mlに
調整し、0.2μmメンブランフィルターを介して濾過
し、滅菌したプレフィルド注射器に1mlずつ充填して
注射剤を製造した。
H4.0)100mlにα−シクロデキストリン162
mgを加えて攪拌して溶解した後、生成された溶液にプ
ロスタグランジンE15mgを加えて室温で約20時間
攪拌して、プロスタグランジンE1をα−シクロデキス
トリンで包接化した。包接化の済んだ溶液11.8ml
を正確に取って塩酸パパべリン1.76g及びフェント
ールアミンメシレート58.8mgを加えて攪拌して溶
解した後、ベンジルアルコール1gを加えて生成された
溶液の液量を上記と同様の緩衝液を用いて100mlに
調整し、0.2μmメンブランフィルターを介して濾過
し、滅菌したプレフィルド注射器に1mlずつ充填して
注射剤を製造した。
【0017】実験例1:安定性試験 本発明の実施例1乃至5において製造された注射剤と比
較例1乃至3の注射剤をそれぞれ常温、40℃及び60
℃で保管し、一定期間後に試料を採取して組成物中の各
成分、即ちプロスタグランジンE1、塩酸パパべリン及
びフェントールアミンメシレートそれぞれの含量を液体
クロマトグラフィーにより測定した。測定結果は次の表
1に示した。
較例1乃至3の注射剤をそれぞれ常温、40℃及び60
℃で保管し、一定期間後に試料を採取して組成物中の各
成分、即ちプロスタグランジンE1、塩酸パパべリン及
びフェントールアミンメシレートそれぞれの含量を液体
クロマトグラフィーにより測定した。測定結果は次の表
1に示した。
【0018】
【表1】
【0019】上記表1の記載の結果から、プロスタグラ
ンジンE1の溶液をクエン酸ナトリウム/クエン酸緩衝
液を使用してpH4に調整した後に凍結させ製造した実
施例1乃至5の注射剤組成物が、比較例1乃至3の注射
剤らに比べて安定性が非常に向上することが確認でき
る。更に、プロスタグランジンE1をα−シクロデキス
トリンと包接して使用したもの(実施例3及び4)は、
安定性が更に向上することも確認できる。
ンジンE1の溶液をクエン酸ナトリウム/クエン酸緩衝
液を使用してpH4に調整した後に凍結させ製造した実
施例1乃至5の注射剤組成物が、比較例1乃至3の注射
剤らに比べて安定性が非常に向上することが確認でき
る。更に、プロスタグランジンE1をα−シクロデキス
トリンと包接して使用したもの(実施例3及び4)は、
安定性が更に向上することも確認できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI A61P 15/10 A61P 15/10 43/00 112 43/00 112 (72)発明者 ノ スン キュン 大韓民国 キョンギド アンサン市 イ ドン 577−6 (72)発明者 キム ウン ベ 大韓民国 デジョンクァンヨック市 デ ドックグ スォクボンドン 187−18 (56)参考文献 特開 昭49−66816(JP,A) 特開 昭54−103844(JP,A) 特開 平8−175998(JP,A) 特開 昭53−148518(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) A61K 31/557 A61K 9/08 A61K 47/12 A61K 47/40 CA(STN)
Claims (9)
- 【請求項1】プロスタグランジンE1をpHが4である
クエン酸ナトリウム/クエン酸緩衝液に溶解し、無菌濾
過して凍結乾燥したプロスタグランジンE1−含有注射
剤組成物。 - 【請求項2】プロスタグランジンE1がシクロデキスト
リンに包接されたものである請求項1に記載のプロスタ
グランジンE1−含有注射剤組成物。 - 【請求項3】シクロデキストリンがα−シクロデキスト
リン、β−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体で
ある請求項2に記載のプロスタグランジンE1−含有注
射剤組成物。 - 【請求項4】プロスタグランジンE11重量部に対し
て、シクロデキストリンを10−50重量部の比で包接
する請求項2に記載のプロスタグランジンE1−含有注
射剤組成物。 - 【請求項5】プロスタグランジンE11重量部に対し
て、シクロデキストリンを30−35重量部の比で包接
する請求項4に記載のプロスタグランジンE1−含有注
射剤組成物。 - 【請求項6】更に無痛化剤としてベンジルアルコールま
たはクロロブタノールを含有する請求項1〜5のいずれ
かに記載のプロスタグランジンE1−含有注射剤組成
物。 - 【請求項7】男性機能障害治療のために使用される請求
項1〜6のいずれかに記載のプロスタグランジンE1−
含有注射剤組成物。 - 【請求項8】更にパパベリン及びフェントールアミンを
含有する請求項7に記載のプロスタグランジンE1−含
有注射剤組成物。 - 【請求項9】パパベリンが塩酸パパベリンで、フェント
ールアミンがフェントールアミンメシレートである請求
項8に記載のプロスタグランジンE1−含有注射剤組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR51297 | 1996-10-31 | ||
KR1019960051297A KR100195348B1 (ko) | 1996-10-31 | 1996-10-31 | 안정한 프로스타글란딘 e1-함유 주사제 조성물 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH11240835A JPH11240835A (ja) | 1999-09-07 |
JP3140409B2 true JP3140409B2 (ja) | 2001-03-05 |
Family
ID=19480455
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP09316511A Expired - Fee Related JP3140409B2 (ja) | 1996-10-31 | 1997-10-31 | 安定なプロスタグランジンe1−含有注射剤組成物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6025396A (ja) |
JP (1) | JP3140409B2 (ja) |
KR (1) | KR100195348B1 (ja) |
CN (1) | CN1182592A (ja) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20020020536A (ko) * | 2000-09-09 | 2002-03-15 | 장우영 | 발기유발제 |
US7229630B2 (en) * | 2002-06-20 | 2007-06-12 | Novalar Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized formulations of alpha adrenergic receptor antagonists and the uses thereof |
CN100360134C (zh) * | 2003-10-29 | 2008-01-09 | 蔡海德 | 一种含有前列地尔的注射剂及其生产工艺 |
US20060127468A1 (en) | 2004-05-19 | 2006-06-15 | Kolodney Michael S | Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening |
WO2006075690A1 (ja) * | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 安定な医薬組成物 |
PT1845938T (pt) * | 2005-02-08 | 2019-07-11 | Univ California | Métodos e composições relacionadas para redução da gordura e para refirmar a pele |
US20080004310A1 (en) * | 2006-06-19 | 2008-01-03 | Applied Pharmacy Services, Inc. | Lyophilized pharmaceutical composition |
CA2659600A1 (en) * | 2006-08-02 | 2008-02-07 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Drug carriers, their synthesis, and methods of use thereof |
US8101593B2 (en) | 2009-03-03 | 2012-01-24 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
US20120237492A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-09-20 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of submental fat |
US8653058B2 (en) | 2011-04-05 | 2014-02-18 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising deoxycholic acid and salts thereof suitable for use in treating fat deposits |
ES2762153T3 (es) | 2013-02-01 | 2020-05-22 | Ocuphire Pharma Inc | Soluciones oftálmicas acuosas de fentolamina y usos médicos de las mismas |
ES2835398T3 (es) | 2013-02-01 | 2021-06-22 | Ocuphire Pharma Inc | Métodos y composiciones para la administración oftálmica diaria de fentolamina para mejorar el rendimiento visual |
CN103908671A (zh) * | 2014-01-21 | 2014-07-09 | 邓学峰 | 一种前列地尔的组合药物 |
EP3870170A4 (en) | 2018-10-26 | 2022-07-20 | Ocuphire Pharma, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF PRESBYOPIA, MYDRIASIS AND OTHER EYE DISEASES |
CN115368310A (zh) | 2021-05-18 | 2022-11-22 | 奥库菲尔医药公司 | 合成甲磺酸酚妥拉明的方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4244122C1 (de) * | 1992-12-24 | 1994-06-01 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Lyophilisierte, wirkstoffhaltige Emulsion zur intravenösen Applikation |
AU688792B2 (en) * | 1993-10-27 | 1998-03-19 | Pharmacia & Upjohn Company | Stabilized prostaglandin e1 |
US5646131A (en) * | 1994-02-22 | 1997-07-08 | The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) | Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids |
US5718917A (en) * | 1995-12-15 | 1998-02-17 | Harvard Scientific Corporation | PGE-1 containing lyophilized liposomes for use in the treatment of erectile dysfunction |
-
1996
- 1996-10-31 KR KR1019960051297A patent/KR100195348B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-29 US US08/959,664 patent/US6025396A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-30 CN CN97119985A patent/CN1182592A/zh active Pending
- 1997-10-31 JP JP09316511A patent/JP3140409B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR100195348B1 (ko) | 1999-06-15 |
KR19980031737A (ko) | 1998-07-25 |
US6025396A (en) | 2000-02-15 |
JPH11240835A (ja) | 1999-09-07 |
CN1182592A (zh) | 1998-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3140409B2 (ja) | 安定なプロスタグランジンe1−含有注射剤組成物 | |
KR101502533B1 (ko) | 우수한 안정성을 갖는 택산 유도체 함유 주사제용동결건조 조성물 및 이의 제조방법 | |
KR100720886B1 (ko) | 주사용 실로스타졸 수성 제제 | |
KR100580142B1 (ko) | Lhrh 길항제의 비경구 투여용 약제학적 투여 형태 및 이의 제조방법 | |
JP2012167132A (ja) | N−[o−(p−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ)ベンゾイル]グリシン・モノナトリウム塩・4水和物の凍結乾燥製剤 | |
JP3927954B2 (ja) | カンプトテシン誘導体含有水性製剤およびそれを凍結乾燥した医薬組成物 | |
AU2011304917B2 (en) | 5alpha-androstane (alkyl)-3beta,5,6beta-triol injection and preparation method therefor | |
AU594266B2 (en) | Nicorandil-containing preparation for injection | |
BG107748A (bg) | Фармацевтичен състав на дронедарон за парентерално приложение | |
JP3648531B2 (ja) | ファモチジン注射液 | |
JPH06247872A (ja) | 高濃度tcf製剤 | |
US20080004310A1 (en) | Lyophilized pharmaceutical composition | |
JPH0692853A (ja) | 注射剤および注射剤キット | |
KR100725076B1 (ko) | N-[o-(p-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물 함유 용액 및 제제 | |
JPH10508598A (ja) | トロンビン阻害剤を含有する貯蔵安定な輸液用水溶液 | |
JPS60149530A (ja) | 水性製剤 | |
KR100245534B1 (ko) | 피브릴화된 칼시토닌을 포함하는 약제학적 조성물, 이의 제조방법 및 칼시토닌 피브릴의 분산액 | |
JPH07157431A (ja) | 安定なプロスタグランジンe製剤 | |
JP2001163776A (ja) | 安定化された液剤 | |
JP4475405B2 (ja) | 医薬組成物 | |
JP3242924B2 (ja) | 調製済みのアゾセミド(azosemide)注射液 | |
JPH115743A (ja) | バンコマイシン注射剤 | |
KR100187603B1 (ko) | 파모티딘의 주사용 액제 및 이의 동결건조 제제 | |
JPS629092B2 (ja) | ||
JP2022549201A (ja) | 皮下注射可能なインスリンおよびグルカゴン製剤ならびに投与方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081215 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091215 Year of fee payment: 9 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101215 Year of fee payment: 10 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |