JPH11240835A - 安定なプロスタグランジンｅ１−含有注射剤組成物 - Google Patents
安定なプロスタグランジンｅ１−含有注射剤組成物Info
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- JPH11240835A JPH11240835A JP9316511A JP31651197A JPH11240835A JP H11240835 A JPH11240835 A JP H11240835A JP 9316511 A JP9316511 A JP 9316511A JP 31651197 A JP31651197 A JP 31651197A JP H11240835 A JPH11240835 A JP H11240835A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 本発明は、プロスタグランジンＥ1を含有す
る安定した注射剤組成物を提供する。 【解決手段】 本発明はプロスタグランジンＥ1をクエ
ン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液に溶解し、無菌濾過し
て凍結乾燥してなる、長期間の保管にもプロスタグラン
ジンＥ1が安定に維持される安定な注射剤組成物に関す
る。
る安定した注射剤組成物を提供する。 【解決手段】 本発明はプロスタグランジンＥ1をクエ
ン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液に溶解し、無菌濾過し
て凍結乾燥してなる、長期間の保管にもプロスタグラン
ジンＥ1が安定に維持される安定な注射剤組成物に関す
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、プロスタグランジ
ンＥ1を含有する安定な注射剤組成物に関するものであ
る。更に具体的に、本発明はプロスタグランジンＥ1を
クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液に溶解し、無菌濾
過して凍結乾燥して製造し、長期間保管してもプロスタ
グランジンＥ1が安定に維持される安定した注射剤組成
物に関する。
ンＥ1を含有する安定な注射剤組成物に関するものであ
る。更に具体的に、本発明はプロスタグランジンＥ1を
クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液に溶解し、無菌濾
過して凍結乾燥して製造し、長期間保管してもプロスタ
グランジンＥ1が安定に維持される安定した注射剤組成
物に関する。
【０００２】
【従来の技術】プロスタグランジンＥ1は血管拡張剤と
してよく知られている薬物であって、臨床的には勃起不
全症等のような男性性機能障害の治療、妊娠末期の陣痛
誘発、陣痛促進及び分娩促進等のために広く使用されて
いる。しかし、この薬物は液状において非常に不安定で
あるので注射液剤に製造する時には長期間の保管が難し
く、更に注射剤の投与時に痛みがひどいという短所があ
った。
してよく知られている薬物であって、臨床的には勃起不
全症等のような男性性機能障害の治療、妊娠末期の陣痛
誘発、陣痛促進及び分娩促進等のために広く使用されて
いる。しかし、この薬物は液状において非常に不安定で
あるので注射液剤に製造する時には長期間の保管が難し
く、更に注射剤の投与時に痛みがひどいという短所があ
った。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明者らは
プロスタグランジンＥ1のかかる短所を解消した安定な
注射剤を製造するために、種々の安定化剤を使用してブ
ロスタグランジンを注射剤に剤型化して実験した結果、
下記のような構成で注射剤を製造することによって、上
記のような目的が達成され安定したプロスタグランジン
Ｅ1注射剤組成物が提供できることを見出し、本発明を
完成するに至った。
プロスタグランジンＥ1のかかる短所を解消した安定な
注射剤を製造するために、種々の安定化剤を使用してブ
ロスタグランジンを注射剤に剤型化して実験した結果、
下記のような構成で注射剤を製造することによって、上
記のような目的が達成され安定したプロスタグランジン
Ｅ1注射剤組成物が提供できることを見出し、本発明を
完成するに至った。
【０００４】本発明はプロスタグランジンＥ1をクエン
酸ナトリウム／クエン酸緩衝液に溶解し、無菌濾過して
凍結乾燥することによって製造される安定な注射剤組成
物に関するものである。更に具体的には、本発明の安定
したプロスタグランジンＥ1注射剤は、プロスタグラン
ジンＥ1をクエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液（ｐＨ
４．０）に溶解し、無菌濾過してバイアル（ｖｉａ
ｌ）内で凍結乾燥することによって製造することができ
る。
酸ナトリウム／クエン酸緩衝液に溶解し、無菌濾過して
凍結乾燥することによって製造される安定な注射剤組成
物に関するものである。更に具体的には、本発明の安定
したプロスタグランジンＥ1注射剤は、プロスタグラン
ジンＥ1をクエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液（ｐＨ
４．０）に溶解し、無菌濾過してバイアル（ｖｉａ
ｌ）内で凍結乾燥することによって製造することができ
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】また、本発明の注射剤組
成物の主成分であるプロスタグランジンＥ1は更に安定
した製剤を得るために、シクロデキストリン、例えばα
−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、また
はジメチル−β−シクロデキストリン、カルポキシメチ
ル−エチル−β−シクロデキストリン（ＣＭＥ−β−Ｃ
Ｄ）等又はこれらの誘導体に包接する形態で使用するこ
ともできる。プロスタグランジンＥ1をシクロデキスト
リンと包接する場合、シクロデキストリンはプロスタグ
ランジンＥ1１重量部に対し、１０〜５０重量部の比
で、好ましくは３０〜３５重量部の比で使用するのが好
適である。プロスタグランジンＥ1は温度に対して非常
に不安定で包接化反応中に加温することができないの
で、シクロデキストリンをプロスタグランジンＥ1１重
量部に対し、１０重量部未満の量で使用する場合には包
接化反応は困難であり、５０重量部を超過する量を使用
する場合には製造原価が上昇するだけでなく、溶媒（緩
衝液、蒸溜水等）の使用量が増加して凍結時間が長くな
るので、シクロデキストリンの量を上記範囲内で調節す
るのが好ましい。
成物の主成分であるプロスタグランジンＥ1は更に安定
した製剤を得るために、シクロデキストリン、例えばα
−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、また
はジメチル−β−シクロデキストリン、カルポキシメチ
ル−エチル−β−シクロデキストリン（ＣＭＥ−β−Ｃ
Ｄ）等又はこれらの誘導体に包接する形態で使用するこ
ともできる。プロスタグランジンＥ1をシクロデキスト
リンと包接する場合、シクロデキストリンはプロスタグ
ランジンＥ1１重量部に対し、１０〜５０重量部の比
で、好ましくは３０〜３５重量部の比で使用するのが好
適である。プロスタグランジンＥ1は温度に対して非常
に不安定で包接化反応中に加温することができないの
で、シクロデキストリンをプロスタグランジンＥ1１重
量部に対し、１０重量部未満の量で使用する場合には包
接化反応は困難であり、５０重量部を超過する量を使用
する場合には製造原価が上昇するだけでなく、溶媒（緩
衝液、蒸溜水等）の使用量が増加して凍結時間が長くな
るので、シクロデキストリンの量を上記範囲内で調節す
るのが好ましい。
【０００６】本発明の注射剤組成物においてクエン酸ナ
トリウム／クエン酸緩衝液は、注射剤組成物のｐＨが約
４．０で作るに必要な量が使用され、一般的にはプロス
タグランジン１重量部に対し１３０，０００−２００，
０００容量部、好ましくは１６０，０００−１８０，０
００容量部の比で使用するのが好適である。本発明の注
射剤組成物には、更に注射時の痛みを緩和する目的で、
必要によりベンジルアルコール、クロロブタノール等の
通常の無痛化剤を添加することもできる。これ以外に
も、本発明の組成物には、更に注射剤の製造に通常的に
使用される薬剤学的に許容される添加剤、例えば等張化
剤、保存剤、凍結乾燥用賦形剤（例：マンニトール、ラ
クトース等の糖類）等を添加することもできる。上記の
ような構成から製造される本発明のプロスタグランジン
Ｅ1注射剤は、従来のプロスタグランジン注射剤に比べ
て長期間の保管にも有効成分の変質や分解がなく、長期
間安定に使用することができる利点がある。
トリウム／クエン酸緩衝液は、注射剤組成物のｐＨが約
４．０で作るに必要な量が使用され、一般的にはプロス
タグランジン１重量部に対し１３０，０００−２００，
０００容量部、好ましくは１６０，０００−１８０，０
００容量部の比で使用するのが好適である。本発明の注
射剤組成物には、更に注射時の痛みを緩和する目的で、
必要によりベンジルアルコール、クロロブタノール等の
通常の無痛化剤を添加することもできる。これ以外に
も、本発明の組成物には、更に注射剤の製造に通常的に
使用される薬剤学的に許容される添加剤、例えば等張化
剤、保存剤、凍結乾燥用賦形剤（例：マンニトール、ラ
クトース等の糖類）等を添加することもできる。上記の
ような構成から製造される本発明のプロスタグランジン
Ｅ1注射剤は、従来のプロスタグランジン注射剤に比べ
て長期間の保管にも有効成分の変質や分解がなく、長期
間安定に使用することができる利点がある。
【０００７】本発明によるプロスタグランジンＥ1注射
剤組成物は、プロスタグランジンＥ1の薬理作用である
血管拡張作用を基礎とした臨床的分野で使用できるが、
特に勃起不全症等の男性性機能障害の治療のために使用
することができる。本発明のプロスタグランジンＥ1注
射剤組成物を男性性機能障害の治療のための目的で使用
する時、効力の増強のためにプロスタグランジンＥ1以
外に更にパパべリン及びフェントールアミンを本発明の
組成物に含有させることもできる。この場合に、パパべ
リンとフェントールアミンは注射用液剤においての溶解
度等を考慮して、それぞれ塩の形態、特に塩酸パパベリ
ンやフェントールアミンメシレートの形態で使用するの
が好ましい。本発明の組成物において、パパべリンやフ
ェントールアミンはプロスタグランジンＥ1と混合して
凍結乾燥して組成するか、または別途に注射用蒸溜水に
溶解して保存しておいて注射時にプロスタグランジンＥ
1と配合して使用することもできる。本発明のプロスタ
グランジンＥ1が含有された凍結乾燥した組成物は製造
後にバイアル（Ｖｉａｌ）に充填して置き、プレフィル
ド注射器（ｐｒｅ−ｆｉｌｌｅｄ ｓｙｒｉｎｇｅ）、
アンプル等に充填された追加の薬剤成分、無痛化剤、添
加剤等を含有する注射用蒸溜水のような液剤成分で注射
直前に溶解させ使用するのが好ましい。
剤組成物は、プロスタグランジンＥ1の薬理作用である
血管拡張作用を基礎とした臨床的分野で使用できるが、
特に勃起不全症等の男性性機能障害の治療のために使用
することができる。本発明のプロスタグランジンＥ1注
射剤組成物を男性性機能障害の治療のための目的で使用
する時、効力の増強のためにプロスタグランジンＥ1以
外に更にパパべリン及びフェントールアミンを本発明の
組成物に含有させることもできる。この場合に、パパべ
リンとフェントールアミンは注射用液剤においての溶解
度等を考慮して、それぞれ塩の形態、特に塩酸パパベリ
ンやフェントールアミンメシレートの形態で使用するの
が好ましい。本発明の組成物において、パパべリンやフ
ェントールアミンはプロスタグランジンＥ1と混合して
凍結乾燥して組成するか、または別途に注射用蒸溜水に
溶解して保存しておいて注射時にプロスタグランジンＥ
1と配合して使用することもできる。本発明のプロスタ
グランジンＥ1が含有された凍結乾燥した組成物は製造
後にバイアル（Ｖｉａｌ）に充填して置き、プレフィル
ド注射器（ｐｒｅ−ｆｉｌｌｅｄ ｓｙｒｉｎｇｅ）、
アンプル等に充填された追加の薬剤成分、無痛化剤、添
加剤等を含有する注射用蒸溜水のような液剤成分で注射
直前に溶解させ使用するのが好ましい。
【０００８】
【実施例】以下の実施例及び実験例によって、本発明を
更に具体的に説明するが、本発明がこれらの実施例によ
って何ら制限されるものではない。
更に具体的に説明するが、本発明がこれらの実施例によ
って何ら制限されるものではない。
【０００９】実施例１ １．第１液の調剤：プロスタグランジンＥ1５ｍｇをク
エン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液（０．０１Ｍ、ｐＨ
４．０）２００ｍｌに加えて攪拌して溶解した後、こ
の溶液２３．５ｍｌを正確に取ってマンニトール３．５
３ｇを加えて攪拌して溶解した。生成された溶液の液量
を上記と同様の緩衝液を用いて１００ｍｌに調整した
後、０．２μｍメンブランフィルターを介して濾過し、
滅菌したバイアルに１ｍｌずつ充填し凍結乾燥した。凍
結乾燥の完了後に滅菌した窒素気体をバイアル内に充填
した後、密封した。 ２．第２液の調剤：塩酸パパベリン１．７６ｇとフェン
トールアミンメシレート５８．８ｍｌを注射用蒸溜水に
加えて攪拌して溶解した後、生成された溶液にベンジル
アルコール１ｇを加えて注射用蒸溜水で溶液の液量を１
００ｍｌに調整して０．２μｍメンブランフィルターを
介して濾過した後、滅菌したプレフィルド注射器に１ｍ
ｌずつ充填した。本注射剤は、注射直前に第２液を、凍
結乾燥して製造された第１液のバイアルに入れて凍結乾
燥物を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体（ｃｏｒｐｏ
ｒａ ｃａｖｅｒｎｏｓｕｍ ｐｅｎｉｓ）内に投与さ
れる。
エン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液（０．０１Ｍ、ｐＨ
４．０）２００ｍｌに加えて攪拌して溶解した後、こ
の溶液２３．５ｍｌを正確に取ってマンニトール３．５
３ｇを加えて攪拌して溶解した。生成された溶液の液量
を上記と同様の緩衝液を用いて１００ｍｌに調整した
後、０．２μｍメンブランフィルターを介して濾過し、
滅菌したバイアルに１ｍｌずつ充填し凍結乾燥した。凍
結乾燥の完了後に滅菌した窒素気体をバイアル内に充填
した後、密封した。 ２．第２液の調剤：塩酸パパベリン１．７６ｇとフェン
トールアミンメシレート５８．８ｍｌを注射用蒸溜水に
加えて攪拌して溶解した後、生成された溶液にベンジル
アルコール１ｇを加えて注射用蒸溜水で溶液の液量を１
００ｍｌに調整して０．２μｍメンブランフィルターを
介して濾過した後、滅菌したプレフィルド注射器に１ｍ
ｌずつ充填した。本注射剤は、注射直前に第２液を、凍
結乾燥して製造された第１液のバイアルに入れて凍結乾
燥物を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体（ｃｏｒｐｏ
ｒａ ｃａｖｅｒｎｏｓｕｍ ｐｅｎｉｓ）内に投与さ
れる。
【００１０】実施例２ １．第１液の調剤：プロスタグランジンＥ1５ｍｇをク
エン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液（０．０１Ｍ、ｐＨ
４．０）２００ｍｌに加えて攪拌して溶解した後、こ
の溶液２３．５ｍｌを正確に取って塩酸パパベリン１．
７６ｇ、フェントールアミンメシレート５８．８ｍｇ及
びマンニトール３．５３ｇを加えて攪拌して溶解した。
生成された溶液の液量を上記と同様の緩衝液を用いて１
００ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフィルタ
−を介して濾過し、減菌したバイアルに１ｍｌずつ充填
し凍結乾燥した。凍結乾燥の完了後に滅菌した窒素気体
をバイアル内に充填した後、密封した。 ２．第２液の調剤：注射用蒸溜水にベンジルアルコール
１ｇを加えて溶解した後、注射用蒸溜水で溶液の液量を
１００ｍｌに調整し、０．２μｍメンブランフィルター
を介して濾過した後、滅菌したプレフィルド注射器に１
ｍｌずつ充填した。本注射剤は、注射直前に第２液を、
凍結乾燥して製造された第１液のバイアルに入れて凍結
乾燥物を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内に投与さ
れる。
エン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液（０．０１Ｍ、ｐＨ
４．０）２００ｍｌに加えて攪拌して溶解した後、こ
の溶液２３．５ｍｌを正確に取って塩酸パパベリン１．
７６ｇ、フェントールアミンメシレート５８．８ｍｇ及
びマンニトール３．５３ｇを加えて攪拌して溶解した。
生成された溶液の液量を上記と同様の緩衝液を用いて１
００ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフィルタ
−を介して濾過し、減菌したバイアルに１ｍｌずつ充填
し凍結乾燥した。凍結乾燥の完了後に滅菌した窒素気体
をバイアル内に充填した後、密封した。 ２．第２液の調剤：注射用蒸溜水にベンジルアルコール
１ｇを加えて溶解した後、注射用蒸溜水で溶液の液量を
１００ｍｌに調整し、０．２μｍメンブランフィルター
を介して濾過した後、滅菌したプレフィルド注射器に１
ｍｌずつ充填した。本注射剤は、注射直前に第２液を、
凍結乾燥して製造された第１液のバイアルに入れて凍結
乾燥物を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内に投与さ
れる。
【００１１】実施例３ １．第１液の調剤：クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝
液（０．０１Ｍ、ｐＨ ４．０）１００ｍｌにα−シク
ロデキストリン１６２ｍｇを加えて攪拌して溶解した
後、プロスタグランジンＥ1５ｍｇを加えて、室温で約
２０時間攪拌して、プロスタグランジンＥ1をα−シク
ロデキストリンで包接化した。包接化の済んだ溶液１
１．８ｍｌを正確に取ってマンニトール３．５３ｇを加
えて攪拌して溶解した後、生成された溶液の液量を上記
と同様の緩衝液を用いて１００ｍｌに調整した後、０．
２μｍメンブランフィルターを介して濾過し、滅菌した
バイアルに１ｍｌずつ充填し凍結乾燥した。凍結乾燥の
完了後に滅菌した窒素気体をバイアル内に充填した後、
密封した。 ２．第２液の調剤：塩酸パパべリン１．７６ｇとフェン
トールアミンメシレート５８．８ｍｇを注射用蒸溜水に
加えて攪拌して溶解した後、生成された溶液にベンジル
アルコール１ｇを加えて注射用蒸溜水で溶液の液量を１
００ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフィルタ
ーを介して濾過し、滅菌したプレフィルド注射器に１ｍ
ｌずつ充填した。本注射剤は、注射直前に第２液を、凍
結乾燥して製造された第１液のバイアルに入れて凍結乾
燥物を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内に投与され
る。
液（０．０１Ｍ、ｐＨ ４．０）１００ｍｌにα−シク
ロデキストリン１６２ｍｇを加えて攪拌して溶解した
後、プロスタグランジンＥ1５ｍｇを加えて、室温で約
２０時間攪拌して、プロスタグランジンＥ1をα−シク
ロデキストリンで包接化した。包接化の済んだ溶液１
１．８ｍｌを正確に取ってマンニトール３．５３ｇを加
えて攪拌して溶解した後、生成された溶液の液量を上記
と同様の緩衝液を用いて１００ｍｌに調整した後、０．
２μｍメンブランフィルターを介して濾過し、滅菌した
バイアルに１ｍｌずつ充填し凍結乾燥した。凍結乾燥の
完了後に滅菌した窒素気体をバイアル内に充填した後、
密封した。 ２．第２液の調剤：塩酸パパべリン１．７６ｇとフェン
トールアミンメシレート５８．８ｍｇを注射用蒸溜水に
加えて攪拌して溶解した後、生成された溶液にベンジル
アルコール１ｇを加えて注射用蒸溜水で溶液の液量を１
００ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフィルタ
ーを介して濾過し、滅菌したプレフィルド注射器に１ｍ
ｌずつ充填した。本注射剤は、注射直前に第２液を、凍
結乾燥して製造された第１液のバイアルに入れて凍結乾
燥物を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内に投与され
る。
【００１２】実施例４ １．第１液の調剤：クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝
液（０．０１Ｍ、ｐＨ４．０）１００ｍｌにα−シクロ
デキストリン１６２ｍｇを加えて攪拌して溶解した後、
プロスタグランジンＥ1５ｍｇを加え、室温で約２０時
間攪拌して、プロスタグランジンＥ1をα−シクロデキ
ストリンで包接化した。包接化の済んだ溶液１１．８ｍ
ｌを正確に取って塩酸パパベリン１．７６ｇ、フェント
ールアミンメシレート５８．８ｍｇ及びマンニトール
３．５３ｇを加えて攪拌して溶解した。生成された溶液
の液量を上記と同様の緩衝液を用いて１００ｍｌに調整
した後、０．２μｍメンブランフィルターを介して濾過
し、滅菌したバイアルに１ｍｌずつ充填し凍結乾燥し
た。凍結乾燥の完了後に滅菌した窒素気体をバイアル内
に充填した後、密封した。 ２．第２液の調剤：注射用蒸溜水にベンジルアルコール
１ｇを加えて攪拌して溶解した後、注射用蒸溜水で溶液
の液量を１００ｍｌに調整して０．２μｍメンブランフ
ィルターを介して濾過した後、滅菌したプレフィルド注
射器に１ｍｌずつ充填した。本注射剤は、注射直前に第
２液を、凍結乾燥して製造された第１液のバイアルに入
れて凍結乾燥物を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内
に投与される。
液（０．０１Ｍ、ｐＨ４．０）１００ｍｌにα−シクロ
デキストリン１６２ｍｇを加えて攪拌して溶解した後、
プロスタグランジンＥ1５ｍｇを加え、室温で約２０時
間攪拌して、プロスタグランジンＥ1をα−シクロデキ
ストリンで包接化した。包接化の済んだ溶液１１．８ｍ
ｌを正確に取って塩酸パパベリン１．７６ｇ、フェント
ールアミンメシレート５８．８ｍｇ及びマンニトール
３．５３ｇを加えて攪拌して溶解した。生成された溶液
の液量を上記と同様の緩衝液を用いて１００ｍｌに調整
した後、０．２μｍメンブランフィルターを介して濾過
し、滅菌したバイアルに１ｍｌずつ充填し凍結乾燥し
た。凍結乾燥の完了後に滅菌した窒素気体をバイアル内
に充填した後、密封した。 ２．第２液の調剤：注射用蒸溜水にベンジルアルコール
１ｇを加えて攪拌して溶解した後、注射用蒸溜水で溶液
の液量を１００ｍｌに調整して０．２μｍメンブランフ
ィルターを介して濾過した後、滅菌したプレフィルド注
射器に１ｍｌずつ充填した。本注射剤は、注射直前に第
２液を、凍結乾燥して製造された第１液のバイアルに入
れて凍結乾燥物を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内
に投与される。
【００１３】実施例５ １．第１液の調剤：プロスタグランジンＥ1５ｍｇをク
エン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液（０．０１Ｍ、ｐＨ
４．０）２００ｍｌに加えて攪拌して溶解した後、生
成された溶液２３．５ｍｌを正確に取って塩酸パパべリ
ン１．７６ｇ、フェントールアミンメシレート５８．８
ｍｇ及びマンニトール３．５３ｇを加えて攪拌して溶解
した。生成された溶液の液量を上記と同様の緩衝液を用
いて１００ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフ
ィルターを介して濾過し、滅菌したバイアルに１ｍｌず
つ充填し凍結乾燥した。凍結乾燥の完了後に滅菌した窒
素気体をバイアル内に充填した後、密封した。 ２．第２液の調剤：注射用蒸溜水にクロロブタノール２
ｇを加えて溶解し、注射用蒸溜水で溶液の液量を１００
ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフィルターを
介して濾過し、滅菌したプレフィルド注射器に１ｍｌず
つ充填した。本注射剤は、注射直前に第２液を、凍結乾
燥して製造された第１液のバイアルに入れて凍結乾燥物
を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内に投与される。
エン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液（０．０１Ｍ、ｐＨ
４．０）２００ｍｌに加えて攪拌して溶解した後、生
成された溶液２３．５ｍｌを正確に取って塩酸パパべリ
ン１．７６ｇ、フェントールアミンメシレート５８．８
ｍｇ及びマンニトール３．５３ｇを加えて攪拌して溶解
した。生成された溶液の液量を上記と同様の緩衝液を用
いて１００ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフ
ィルターを介して濾過し、滅菌したバイアルに１ｍｌず
つ充填し凍結乾燥した。凍結乾燥の完了後に滅菌した窒
素気体をバイアル内に充填した後、密封した。 ２．第２液の調剤：注射用蒸溜水にクロロブタノール２
ｇを加えて溶解し、注射用蒸溜水で溶液の液量を１００
ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフィルターを
介して濾過し、滅菌したプレフィルド注射器に１ｍｌず
つ充填した。本注射剤は、注射直前に第２液を、凍結乾
燥して製造された第１液のバイアルに入れて凍結乾燥物
を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内に投与される。
【００１４】比較例１ １．第１液の調剤：プロスタグランジンＥ1５ｍｇを注
射用蒸溜水２００ｍｌに加えて攪拌して溶解した後、生
成された溶液２３．５ｍｌを正確に取って塩酸ババべリ
ン１．７６ｇ、フェントールアミンメシレート５８．８
ｍｇ及びマンニトール３．５３ｇを加えて攪拌して溶解
した。生成された溶液の液量を注射用蒸溜水を用いて１
００ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフィルタ
ーを介して濾過し、滅菌したバイアルに１ｍｌずつ充填
し凍結乾燥した。凍結乾燥の完了後に滅菌した窒素気体
をバイアル内に充填した後、密封した。 ２．第２液の調剤：注射用蒸溜水にベンジルアルコール
１ｇを加え、注射用蒸溜水を加えて溶液の液量を１００
ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフィルターを
介して濾過し、滅菌したプレフィルド注射器に１ｍｌず
つ充填した。本注射剤は、注射直前に第２液を、凍結乾
燥して製造された第１液のバイアルに入れて凍結乾燥物
を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内に投与される。
射用蒸溜水２００ｍｌに加えて攪拌して溶解した後、生
成された溶液２３．５ｍｌを正確に取って塩酸ババべリ
ン１．７６ｇ、フェントールアミンメシレート５８．８
ｍｇ及びマンニトール３．５３ｇを加えて攪拌して溶解
した。生成された溶液の液量を注射用蒸溜水を用いて１
００ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフィルタ
ーを介して濾過し、滅菌したバイアルに１ｍｌずつ充填
し凍結乾燥した。凍結乾燥の完了後に滅菌した窒素気体
をバイアル内に充填した後、密封した。 ２．第２液の調剤：注射用蒸溜水にベンジルアルコール
１ｇを加え、注射用蒸溜水を加えて溶液の液量を１００
ｍｌに調整した後、０．２μｍメンブランフィルターを
介して濾過し、滅菌したプレフィルド注射器に１ｍｌず
つ充填した。本注射剤は、注射直前に第２液を、凍結乾
燥して製造された第１液のバイアルに入れて凍結乾燥物
を溶解した後、適正容量を陰茎海綿体内に投与される。
【００１５】比較例２ プロスタグランジンＥ1５ｍｇをクエン酸ナトリウム／
クエン酸緩衝液（０．０１Ｍ、ｐＨ４．０）２００ｍｌ
に加えて攪拌して溶解した後、生成された溶液２３．５
ｍｌを正確に取って塩酸パパべリン１．７６ｇ及びフェ
ントールアミンメシレート５８．８ｍｇを加えて攪拌し
て溶解した。生成された溶液にベンジルアルコール１ｇ
を加え、溶液の液量を上記と同様の緩衝液を用いて１０
０ｍｌに調製した後、０．２μｍメンブランフィルター
を介して濾過し、滅菌したプレフィルド注射器にｌｍｌ
ずつ充填して注射剤を製造した。
クエン酸緩衝液（０．０１Ｍ、ｐＨ４．０）２００ｍｌ
に加えて攪拌して溶解した後、生成された溶液２３．５
ｍｌを正確に取って塩酸パパべリン１．７６ｇ及びフェ
ントールアミンメシレート５８．８ｍｇを加えて攪拌し
て溶解した。生成された溶液にベンジルアルコール１ｇ
を加え、溶液の液量を上記と同様の緩衝液を用いて１０
０ｍｌに調製した後、０．２μｍメンブランフィルター
を介して濾過し、滅菌したプレフィルド注射器にｌｍｌ
ずつ充填して注射剤を製造した。
【００１６】比較例３ クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液（０．０１Ｍ、ｐ
Ｈ４．０）１００ｍｌにα−シクロデキストリン１６２
ｍｇを加えて攪拌して溶解した後、生成された溶液にプ
ロスタグランジンＥ1５ｍｇを加えて室温で約２０時間
攪拌して、プロスタグランジンＥ1をα−シクロデキス
トリンで包接化した。包接化の済んだ溶液１１．８ｍｌ
を正確に取って塩酸パパべリン１．７６ｇ及びフェント
ールアミンメシレート５８．８ｍｇを加えて攪拌して溶
解した後、ベンジルアルコール１ｇを加えて生成された
溶液の液量を上記と同様の緩衝液を用いて１００ｍｌに
調整し、０．２μｍメンブランフィルターを介して濾過
し、滅菌したプレフィルド注射器に１ｍｌずつ充填して
注射剤を製造した。
Ｈ４．０）１００ｍｌにα−シクロデキストリン１６２
ｍｇを加えて攪拌して溶解した後、生成された溶液にプ
ロスタグランジンＥ1５ｍｇを加えて室温で約２０時間
攪拌して、プロスタグランジンＥ1をα−シクロデキス
トリンで包接化した。包接化の済んだ溶液１１．８ｍｌ
を正確に取って塩酸パパべリン１．７６ｇ及びフェント
ールアミンメシレート５８．８ｍｇを加えて攪拌して溶
解した後、ベンジルアルコール１ｇを加えて生成された
溶液の液量を上記と同様の緩衝液を用いて１００ｍｌに
調整し、０．２μｍメンブランフィルターを介して濾過
し、滅菌したプレフィルド注射器に１ｍｌずつ充填して
注射剤を製造した。
【００１７】実験例１：安定性試験 本発明の実施例１乃至５において製造された注射剤と比
較例１乃至３の注射剤をそれぞれ常温、４０℃及び６０
℃で保管し、一定期間後に試料を採取して組成物中の各
成分、即ちプロスタグランジンＥ1、塩酸パパべリン及
びフェントールアミンメシレートそれぞれの含量を液体
クロマトグラフィーにより測定した。測定結果は次の表
１に示した。
較例１乃至３の注射剤をそれぞれ常温、４０℃及び６０
℃で保管し、一定期間後に試料を採取して組成物中の各
成分、即ちプロスタグランジンＥ1、塩酸パパべリン及
びフェントールアミンメシレートそれぞれの含量を液体
クロマトグラフィーにより測定した。測定結果は次の表
１に示した。
【００１８】
【表１】
【００１９】上記表１の記載の結果から、プロスタグラ
ンジンＥ1の溶液をクエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝
液を使用してｐＨ４に調整した後に凍結させ製造した実
施例１乃至５の注射剤組成物が、比較例１乃至３の注射
剤らに比べて安定性が非常に向上することが確認でき
る。更に、プロスタグランジンＥ1をα−シクロデキス
トリンと包接して使用したもの（実施例３及び４）は、
安定性が更に向上することも確認できる。
ンジンＥ1の溶液をクエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝
液を使用してｐＨ４に調整した後に凍結させ製造した実
施例１乃至５の注射剤組成物が、比較例１乃至３の注射
剤らに比べて安定性が非常に向上することが確認でき
る。更に、プロスタグランジンＥ1をα−シクロデキス
トリンと包接して使用したもの（実施例３及び４）は、
安定性が更に向上することも確認できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/12 Ｊ 47/40 47/40 Ｚ (72)発明者 ノ スン キュン 大韓民国 キョンギド アンサン市 イド ン 577−６ (72)発明者 キム ウン ベ 大韓民国 デジョンクァンヨック市 デド ックグ スォクボンドン 187−18
Claims (9)
- 【請求項１】プロスタグランジンＥ1をクエン酸ナトリ
ウム／クエン酸緩衝液に溶解し、無菌濾過して凍結乾燥
したプロスタグランジンＥ1−含有注射剤組成物。 - 【請求項２】プロスタグランジンＥ1がシクロデキスト
リンに包接されたものである請求項１に記載のプロスタ
グランジンＥ1−含有注射剤組成物。 - 【請求項３】シクロデキストリンがα−シクロデキスト
リン、β−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体で
ある請求項２に記載のプロスタグランジンＥ1−含有注
射剤組成物。 - 【請求項４】プロスタグランジンＥ1１重量部に対し
て、シクロデキストリンを１０−５０重量部の比で包接
する請求項２に記載のプロスタグランジンＥ1−含有注
射剤組成物。 - 【請求項５】プロスタグランジンＥ1１重量部に対し
て、シクロデキストリンを３０−３５重量部の比で包接
する請求項４に記載のプロスタグランジンＥ1−含有注
射剤組成物。 - 【請求項６】更に無痛化剤としてベンジルアルコールま
たはクロロブタノールを含有する請求項１〜５のいずれ
かに記載のプロスタグランジンＥ1−含有注射剤組成
物。 - 【請求項７】男性機能障害治療のために使用される請求
項１〜６のいずれかに記載のプロスタグランジンＥ1−
含有注射剤組成物。 - 【請求項８】更にパパベリン及びフェントールアミンを
含有する請求項７に記載のプロスタグランジンＥ1−含
有注射剤組成物。 - 【請求項９】パパベリンが塩酸パパベリンで、フェント
ールアミンがフェントールアミンメシレートである請求
項８に記載のプロスタグランジンＥ1−含有注射剤組成
物。
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|---|---|
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Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006075690A1 (ja) * | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 安定な医薬組成物 |
| JP2013139460A (ja) * | 2005-02-08 | 2013-07-18 | Los Angeles Biomedical Research Inst At Harbor-Ucla Medical Center | 脂肪の減少および皮膚の引き締めのための方法および関連組成物 |
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|---|---|---|---|---|
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| US7229630B2 (en) * | 2002-06-20 | 2007-06-12 | Novalar Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized formulations of alpha adrenergic receptor antagonists and the uses thereof |
| CN100360134C (zh) * | 2003-10-29 | 2008-01-09 | 蔡海德 | 一种含有前列地尔的注射剂及其生产工艺 |
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| EP2046391A4 (en) * | 2006-08-02 | 2013-03-20 | Univ Nebraska | DRUG VECTORS, THEIR SYNTHESIS, AND METHODS FOR THEIR USE |
| CA2899342C (en) | 2013-02-01 | 2021-09-21 | Ocularis Pharma, Llc | Methods and compositions for daily ophthalmic administration of phentolamine to improve visual performance |
| ES2762153T3 (es) | 2013-02-01 | 2020-05-22 | Ocuphire Pharma Inc | Soluciones oftálmicas acuosas de fentolamina y usos médicos de las mismas |
| CN103908671A (zh) * | 2014-01-21 | 2014-07-09 | 邓学峰 | 一种前列地尔的组合药物 |
| BR112021007725A2 (pt) | 2018-10-26 | 2021-07-27 | Ocuphire Pharma, Inc. | métodos e composições para tratamento de presbiopia, midríase e outros distúrbios oculares |
| CN115368310A (zh) | 2021-05-18 | 2022-11-22 | 奥库菲尔医药公司 | 合成甲磺酸酚妥拉明的方法 |
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|---|---|---|---|---|
| DE4244122C1 (de) * | 1992-12-24 | 1994-06-01 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Lyophilisierte, wirkstoffhaltige Emulsion zur intravenösen Applikation |
| KR100335549B1 (ko) * | 1993-10-27 | 2002-11-29 | 파마시아 앤드 업존 캄파니 | 안정화된프로스타글란딘e1 |
| US5646131A (en) * | 1994-02-22 | 1997-07-08 | The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) | Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids |
| US5718917A (en) * | 1995-12-15 | 1998-02-17 | Harvard Scientific Corporation | PGE-1 containing lyophilized liposomes for use in the treatment of erectile dysfunction |
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1996
- 1996-10-31 KR KR1019960051297A patent/KR100195348B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-29 US US08/959,664 patent/US6025396A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-30 CN CN97119985A patent/CN1182592A/zh active Pending
- 1997-10-31 JP JP09316511A patent/JP3140409B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| US8846066B2 (en) | 2004-05-19 | 2014-09-30 | The Regents Of The University Of California | Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening |
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