KR100335549B1 - 안정화된프로스타글란딘e1 - Google Patents

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파마시아 앤드 업존 캄파니
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Abstract

본 발명은 a) 락토오즈 및 3차 부틸 알콜의 용액에 PGE-1을 용해시켜 PGE-1이 락토오즈내에 분산된 배합물을 형성하는 단계(여기서, 상기 3차 부틸 알콜의 양은 약 15 내지 33% (v/v)이고, 상기 락토오즈 대 PGE-1의 비율은 약 40,000 대 1 내지 약 10,000 대 1 (w/w)이다); 상기 배합물의 pH를 유기산 완충제를 사용하여 약 3.5에서 약 6으로 조절 유지시키는 단계; c) 상기 배합물을 약 -50℃로 냉동시키는 단계; 및 d) 상기 배합물을 건조시켜 1 건조중량% 미만의 수분 함량 및 및 3 건조중량% 미만의 3차 부틸알콜 함량을 갖도록 하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된, 안정하고 동결건조된 프로스타글란딘 E-1의 배합물에 관한 것이다. 바람직하게는, 단계 c)는 상기 배합물을 약 -50℃로 냉동시킨 후, 약 2 시간동안 약 -25℃로 가온시키고, 이어서 약 -50℃로 냉동시킴을 포함한다. 바람직하게는, 프로스타글란딘은 락토오즈내에 약 25 내지 100 ppm의 양으로 존재하고, pH는 약 4 내지 5로 유지된다.

Description

안정화된 프로스타글란딘 E1{STABILIZED PROSTAGLANDIN E1}
[발명의 배경]
프로스타글란딘 E1(PGE-1)은 원래 불안정한 화합물이다. PGE-1은 화학적으로 (11α,13E,15S)-11,15-디하이드록시-9-옥소프로스트-13-엔 -1-산, 또는 3-하이드록시-2-(3-하이드록시-1-옥테닐)-5-옥소-사이클로펜탄헵탄산이고, 통상적으로 알프로스타딜 또는 PGE1으로 칭한다. PGE-1은 정제된 생물학적 추출물로부터 용이하게 결정화된 주요 프로스타글란딘이다. 본 발명의 목적은 실온에서 안정한 PGE-1 배합물을 개발하는 것이다. 본 발명의 보다 바람직한 목적은 발기부전의 치료에 사용하는데 적합한 PGE-1의 저투여 량(5 내지 20㎍) 배합물을 안정화 시키는 방법이다.
PGE-1을 동결건조 시키는 다양한 시도가 미합중국 특허 제 3,952,004 호 및 제 3,927,197 호에 기술되어 있다. 상기 특허 제 3,952,004 호는 3차 부틸알콜 및 염화나트륨중의 PGE-1의 안정화에 대해 기술하며, 락토오즈 또는 기타 "단당류"가 PGE-1을 탈안정화시킴을 기술한다. 상기 특허 제 3,927,197 호는 3차 부틸알콜로 안정화된 PGE-1을 기술한다.
PGE-1을 안정화시키기 위한 다양한 시도에도 불구하고, 저장수명을 증가시키고 효능을 유지하기 위해 보다 우수하고 효율적인 방법이 요구된다. 락토오즈중의 PGE-1 배합물은 고체 상태의 PGE-1 농도에 대해 겉보기 2차 반응속도 메카니즘을통해 분해되는 것으로 보인다. 최대 안정성은 적합한 락토오즈 희석제내의 PGE-1의 농도를 최소화시키거나 또는 2차 반응속도 상수에 영향을 미칠 수 있는 기타 인자를 최적화시키므로써 성취할 수 있다. 2차 반응속도 상수는 고체 상태의 pH, 완충제 함량, 수분 함량, 처리공정 동안의 3차 부틸알콜의 사용, 동결속도 및 건조속도에 의해 영향을 받는다. 이들 모든 인자는 2차 반응속도 상수의 값을 최소화시키기 위하여 최적화하였다.
[발명의 개요]
본 발명의 한가지 태양은 a) 락토오즈 및 3차 부틸알콜의 용액중에 PGE-1을 용해시켜 PGE-1이 락토오즈내에 분산된 배합물을 형성하는 단계(여기서, 3차 부틸 알콜의 양은 약 15 내지 33%(v/v)이고, 락토오즈 대 PGE-1의 비는 약 40,000 대 1 내지 약 10,000 대 1(w/w)(락토오즈내의 25 내지 100 ppm)이다); b) 상기 배합물의 pH 를 유기산 완충제(바람직하게는 나트륨 시트레이트)를 사용하여 약 3.5에서 약 6으로 조절 유지시키는 단계; c) 상기 배합물을 약 -50℃로 동결시키는 단계; 및 d) 상기 배합물을 건조시켜 1 건조중량% 미만의 수분 함량 및 3 건조중량% 미만의 3차 부틸알콜 함량을 갖도록 하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 동결건조된 PGE-1 배합물에 관한 것이다. 상기 배합물중의 PGE-1의 양은 락토오즈중에 약 25 내지 100 ppm이고, pH는 완충제의 존재에 의해 4 내지 5로 조절 유지시키는 것이 바람직하다. 상기 동결 단계 (c)는 상기 배합물을 약 -50℃로 동결시키고, 약 -25℃로 약 2시간동안 가온시키고, 다시 약 -50℃로 동결시키는 어닐링 공정을 포함하는 것이 바람직하다.
다른 태양에서, 본 발명은 상기 기술한 단계들을 포함하는 안정화되고 동결건조된 PGE-1의 배합물의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 발기부전을 치료하는데 사용하기 위한 PGE-1의 동결건조된 배합물에 관한 것이다. 상기 PGE-1배합물의 전형적인 투여량은 5 내지 20㎍이다. 이들 배합물은 약 40,000:1 내지 약 10,000:1 (w/w)의 락토오즈 대 PGE-1의 비율(락토오즈중의 25 내지 100 ppm)에 상응한다 즉, 5 ㎍은 40,000:1에 상응하고, 10㎍은 20,000:1에 상응하고, 20㎍은 10,000:1에 상응한다.
본 발명은 20% (v/v) 3차 부틸알콜(TBA)를 포함하고 약 4의 겉보기 pH를 갖는 벌크 멸균 여과 용액으로 제조된 동결건조된 PGE-1 조성물에 관한 것이다. 동결건조 공정동안 물 및 TBA가 모두 제거된다. 동결건조 후 남아있는 잔류물 및 TBA는 건조된 케이크 덩어리에 대해 각각 0,5% 미만 및 0.5내지 2%이다. 본 발명의 하나의 배합물에서, 바이알 투여형은 동결건조 완료후 23㎍의 PGE-1(알프로스타딜), 193.8 mg의 무수 락토오즈, 및 53㎍의 나트륨 시트레이트를 함유한다. 주사용 물 또는 주사용 정균수 1.0 ml로 상기 동결건조된 분말을 재구성한 후, 20㎍/ml의 PGE-1을 함유하는 용액을 제조한다. 동결건조된 분말은 5 ml 용량의 바이알내에 포장되고, 동결건조실안에서 동결건조식 폐쇄물로 밀봉하고, 알루미늄 겉밀봉물로 뚜껑을 덮는다. PGE-1의 화학적 안정성은 아레니우스 방정식(Arrhenius equation) 및 촉진된 안정성 데이타를 사용하여 예측할 수 있다. 초기 반응속도 속도론적 분석(즉, 주요 분해 생성물인 PGA1의 형성 속도를 측정함)을 통해 화학적 안정성을 평가할 수 있다. 계획된 안정성 분석은, 생성물이 최적 배합물 및 공정으로 적절하게 제조된 경우, 생성물을 약 25℃ 이하에서 저장할 때 저장수명이 24개월 이상이어야 한다.
초기 작업은 락토오즈 희석제를 사용하고 및 3차 부틸알콜 (TBA)/물 공용매 체계로부터 동결건조시키는데에 중점을 둔다. 생성된 동결건조 배합물은 고체 용액의 성질을 갖는 것으로 보인다. 이러한 유형의 배합물중에서 PGE-1의 분해는 2차 반응속도 메카니즘에 의해 가장 잘 기술될 수 있다. 락토오즈 희석제의 양을 최대화시키거나 또는 PGE-1의 함유량을 최소화시키므로써 안정성을 증가시킬 수 있다. 고체 상태 2차 반응속도론은 아레니우스 유형의 온도 관계식에 잘 부합한다. 잔류 수분은 안정성을 저해하는 것으로 나타났다. 케이크의 pH도 또한 안정성에 영향을 미친다. pH 약 4 내지 5에서 가장 안정했다. pH론 조절하기 위하여 상기 배합물에 최소량의 시트레이트 완충제를 첨가하였다. TBA/물 공용매 혼합물로부터 동결건조시키는 것은 물만을 사용하는 경우에 비해 배합물의 안정성을 개선시켰다. 통상적으로 안정화된 PGE-1을 제조하기 위하여 표준 동결건조 기술을 사용할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 동결건조된 생성물중의 잔류, 3차 부틸알콜을 감소시키고 더욱 균일하게 제어하기 위하여 어닐링 기술을 수행할 수 있다. 17 내지 25% TBA/물 혼합물로부터 동결건조시키는 경우에 가장 안정했다.
안정화되고 동결건조된 PGE-1 배합물을 제조하는 방법은 생성물 안정성에 영향을 미치는 주요 인자, 예컨대 락토오즈 희석제의 함유량, 동결건조된 케이크의 겉보기 pH, 수분 함량, 처리공정동안 보조용매인 3차 부틸알콜의 사용, 동결건조전의 냉동속도 및 방법론, 냉동건조 속도 및 생성물을 제조하기 위하여 사용되는 바이알의 크기를 조절하는 것이다.
3차 부틸알콜(TBA)/물 혼합물로부터 PGE-1의 완충된 락토오즈 배합물을 동결건조시켜 단지 수성 체계만으로부터 동결건조시킨 것보다 월등한 생성물 안정성을 제공한다. 생성물의 최대 안정성을 제공하는 TBA의 수준은 TBA의 양이 17 내지 25%(v/v)일 때인 것으로 나타났다. PGE-1 배합물을 위한 공용매의 양으로서 선택되는 것은 최적의 공용매 범위내에 있는 20% TBA 수준이었다. 사용하는 TBA의 수준을 낮출수록 발연 가능성을 감소시키고, 동결건조후 발생될 수 있는 TBA 폐기물의 양을 감소시키고, 생성물중의 이소프로필 알콜(TBA중의 공정 불순물)의 수준의 감소시키고, 공용매 체계로부터 락토오즈를 제조하는 동안 침전 가능성을 감소시켰다. 안정성 데이타는 TBA/물 공용매 체계로부터 PGE-1의 완충된 락토오즈 배합물을 동결건조시키면 수성 체계로부터 동결건조시킨 경우보다 상당히 더 안정한 것으로 나타났다. TBA를 사용할 때 안정성을 개선시키는 메카니즘은 알려지지 않았지만, 제조중 상을 냉동시키고 동결건조시키는 동안 PGE-1 분자를 더욱 분리시킬 수 있는 경향이 있다. 그러므로, 20%(v/v) TBA를 함유하는 공용매 체계로부터 최종 배합물을 동결건조시키는 것이 바람직하다. 상기 수준의 TBA를 사용하는 것이 중요한데, 이것은 최종 배합물내에 보다 낮은 수준(17% 이하)의 TBA를 사용하는 경우에 20% 이상의 TBA를 사용할 때보다 훨씬 덜 안정한 생성물을 생성하기 때문이다.
최종 생성물중의 생성된 잔류 TBA는 케이크 중량의 약 0.5 내지 3%일 것으로 예상된다. TBA 및 그의 불순물(이소프로필 알콜, 2-부틸 알콜 및 이소부틸 알콜)의안전 평가 결과, 동결건조된 케이크 200 ㎎의 3% 이하의 TBA 수준이 허용가능하며 기타 잔류 유기용매는 동결건조된 케이크 200 ㎎의 0.5% 이하이어야 한다.
락토오즈에 열을 가하면 생성물 안정성에 역효과를 미칠 수 있다. 안정성 데이타는 동결건조 사이클(일차 및 이차 건조 모두)의 정밀한 조절이 동등한 안정성을 갖는 재생성 제조물 라트(lot)에 있어 중요하다는 것을 분명히 나타낸다. 따라서, 안정성은 가공 인자의 함수일 수 있다.
PGE-1 분해 반응속도론은 2차 반응속도 메카니즘에 (적어도 경험적으로는) 부합되브로, PGE-1을 락토오즈로 단순히 희석하므로써 안정성을 개선시킬 수 있다. 이것은 주어진 양의 PGE-1에 대한 락토오즈의 양을 최대화시키면 최적의 안정성을 제공함을 나타낸다. 20㎍/ml의 PGE-1 배합물에 대해 최적의 배합물을 형성하는데 선택되는 락토오즈의 양은 락토오즈 1수화물 204 mg이다. 동결건조시킨 후, 5%의 물을 제거하고, 바이알내에 존재하는 생성된 락토오즈는 193.8 mg이다. 193.8 mg의 무수 락토오즈에 대한 케이크 부피는 약 0,13 ml이다 그러므로, 1.0 ml로 재구성한 후 락토오즈의 이론적 용액 농도는 (193,8 mg/1,13 ml) 또는 172 mg/ml이다 1.0 ml로 재구성한 후 20㎍/ml 용액을 제조하기 위하여 필요한 PGE-1의 양은 (1.13 ml x 20㎍/m1) 또는 26.6㎍ 이다.
케이크의 pH도 또한 생성물의 안정성에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 케이크 pH가 약 4 내지 5로 유지될 때 최대로 안정하다. 시트레이트와 아세테이트 완충제를 모두 사용할 수 있으나, 시트레이트 완충제가 비경구용 생성물에 통상적인 완충제이므로 PGE-1 배합물에 있어 시트레이트 완충제를 선택하였다. PGE-1은 산성및 염기성 가수 분해가 둘다 되므로, PGE-1 분자의 특정 완충제 촉매 작용이 일어날 가능성이 있다. 최종 배합물을 위해 선택된 시트레이트 완충제의 양은 pH를 적절히 조절하기에 충분하지만 그 자체가 다른 촉매 경로를 제공하지는 않도록 절충하여 선택하였다. 최종 배합물을 위해 선택되는 시트레이트 수준은 나트륨 시트레이트 53㎍/PGE-1 23㎍(시트레이트 3,17몰/PGE-1 몰)이었다 상기 수준의 시트레이트는 이론적으로 분해 반응속도 상수를 비교적 조금 증가(7% 미만)시킬 것이다. 생성물의 저장 수명을 위한 pH 조절에 충분한 완충제의 양이 존재하는지 여부를 결정하기 위하여, 상기 양의 완충제가 존재하는 샘플을 촉진조건하에서 90%미만의 초기 효능으로 분해시켰다. 초기에 pH를 측정하고, 10% 보다 큰 효능 감소가 일어난 후 pH를 측정하였다. pH상의 별다른 변화는 일어나지 않았다. 이것은 10% 미만의 분해가 일어나는 생성물의 일반적인 저장수명 동안 pH를 유지시키기에 충분한 양의 완충제가 존재함을 나타낸다.
생성물중의 수분의 존재는 생성물 안정성에 부정적인 효과를 미칠 것이다. 그러므로, 배합물은 처리공정동안 가능한한 낮은 수준의 수분을 갖고, 생성물의 저장수명을 통해 이 수준을 유지하는 것이 바람직하다.
동결속도도 또한 생성물 안정성에 영향을 미친다. 분해 경로의 특별한 반응속도론은 두개의 PGE-1 분자의 상호작용을 최소화시키기 위해 가능한한 PGE-1 분자를 멀리 떨어지도록 하는 것이 부득이함을 나타낸다. 통상적으로, 동결건조 사이클은 일차 건조동안 동결된 용액의 융점을 넘지 않으면서 가능한한 빨리 진행하도록 고안된다. 그러므로, 일차 상 건조동안 재용융이 일어나지 않고, 이차 상 건조동안물 함량이 충분히 낮은 수준으로 감소되는 한, 생성물은 통상적으로 허용가능하다. 그러나, PGE-1 배합물은 배합물중의 주 성분이 락토오즈이기 때분에 일반적인 상황과는 상당히 상이할 수 있다. 관련 문헌은 락토오즈가 31℃ 정도의 매우 낮은 유리전이 온도(Tg)를 갖는다고 보고한다. 벌크 용액의 융점을 넘지 않으면서 락토오즈와 같은 부형제의 유리전이 온도를 초과하여 동결건조시키는 것이 가능하다. 생성물 온도가 Tg를 넘는 경우, 동결된 용액의 점도는 상당히 감소하여 PGE-1 분자의 움직임이 상당히 증가되는 고무 시스템을 생성할 것이다. 이러한 유형의 현상은 PGE-1 분자가 응집하거나, 미셀형성하거나 또는 동결된 용액을 Tg 미만으로 유지시키는 경우보다 근접한 밀접성을 가질 수 있도록 한다. 그러므로, 건조 사이클은 이러한 현상이 일어나는 것을 방지하도록 최적화되는 것이 중요하다.
통상적으로 표준 기술을 이용하여 락토오즈 배합물중의 PGE-1을 동결건조시키고, 더욱 바람직하게는 잔류 3차 부틸알콜을 감소시키고 조절할 수 있는 어닐링 방법을 사용한다. 어닐링 공정에서, 동결건조 공정의 초기 단계는 PGE-1 배합물을 약 -50℃로 동결시키고, 이것을 약 2시간동안 약 -25℃로 가온시킨 후, 다시 약 -50℃로 동결시키므로써 수행한다. 이어서, 1 건조중량% 미만의 수분 함량 및 3 건조중량% 미만의 3차 부틸알콜 함량을 수득하기 위하여 동결건조를 계속한다.
결론적으로, 적절한 생성물 안정성을 성취하기 위하여, 배합물을 주의 깊게 선택하는 것뿐만 아니라 제조 공정도 적절히 최적화시켜야함을 알 수 있다. 현재에는 이러한 메카니즘들이 이론적 기반위에 완전히 이해되지는 않지만, 기술된 효과는 재현가능하다. 그러므로, 최대생성물 안정성을 꾸준히 성취하기 위해서는 보전적 사이클을 이용한다.
전형적 유형의 락토오즈 기재의 PGE-1 배합물은 안정성이 아레니우스 형의 온도 관계와 잘 부합됨을 나타내었다. 이러한 아레니우스 관계에의 부합성은 반응속도 상수가 PGE-1의 분해속도에 대해 도시 되거나 또는 주요 분해 생성물 PGA1의 형성속도에 대해 도시되거나 간에 분명하였다. 그러므로, PGE-1에 대한 락토오즈 배합물의 안정성은 초기 반응속도 유형의 반응속도 분석(즉, PGA1형성 속도를 측정하므로써)에 의해 정확하게 평가할 수 있다.
상기 기술한 바와 같이 수행하여 동결건조된 배합물 PGE-1(알프로스타딜 에스. 포.(Alprosladil S. Po))을 최적화시키고, 바람직하게는 예컨대 발기부전을 치료하기 위한 주사용으로 사용할 수 있도록 고안된 것으로서 최적화시켰다. 배합물은 고체 상태의 PGE-1 농도에 대해 겉보기 2차 반응속도 메카니즘을 통해 분해하는 것으로 보인다. 최대 안정성은 락토오즈 희석제내의 PGE-1 농도를 최소화시키거나 또는 2차 반응속도 상수에 영향을 비치는 인자를 최적화시키므로써 성취할 수 있다, 최적화된 배합될을 위해 선택되는 락토오즈 희석제의 양은 락토오즈의 용해도 제한 및 자극 가능성을 기준으로 한다. 본 발명의 실시태양에서, 존재하는 PGE-1의 양은 1 ml 이하의 주입 부피를 위해 제안된 임상적 투여량을 기준으로 하였다. 2차 반응속도 상수는 고체상태 pH, 완충제 함량, 수분함량, 처리공정중의 3차 부틸알콜의 사용, 동결속도 및 건조속도에 의해 영향을 받는다. 이들 요소는 모두 2차 반응속도 상수 값을 최소화시키기 위해 최적화시켰다. 20%(v/v) 3차 부틸알콜(TBA)을함유하고 약 4의 겉보기 pH를 갖는 벌크 멸균 여과 용액으로부터 생성물을 동결건조시킨다. 동결건조 공정동안 물 및 TBA를 제거한다. 동결건조 후의 잔류 물 및 TBA는 각각 건조된 케이크 덩어리의 0.5% 미만 및 0.5내지 2%이다. 동결건조를 완료한 후 각 바이알내의 최종 배합물은 23㎍의 PGE-1(알프로스타딜), 193.8 mg의 무수 락토오즈, 및 53㎍의 나트륨 시트레이트를 포함한다. 주사용 물 또는 주사용 정균수 1,0 ml와 합께 상기 동결건조된 분말을 재구성한 후, 20 ㎍/ml의 PGE-1을 함유하는 용액을 수득할 수 있다. 또는, 예를 들어 동결건조를 완료한 후 각 바이알내의 최종 배합물은 11.9㎍의 PGE-1(알프로스타딜), 193.8 mg의 무수 락토오즈, 및 53㎍의 나트륨 시트레이트를 포함한다. 주사용 물 또는 주사용 정균수 1.0 ml와 함께 상기 동결 건조된 분말을 재구성한 후, 10㎍/ml의 PGE-1을 함유하는 용액을 수득한다. 또는, 예를 들어 동결건조를 완료한 후 각 바이알내의 최종 배합물은 6.1㎍의 PGE-1(알프로스타딜), 193.8 mg의 무수 락토오즈, 및 53㎍의 나트륨 시트레이트를 포함한다. 주사용 물 또는 주사용 정균수 1.0 ml과 함께 상기 동결건조된 분말을 재구성한 후, 5㎍/ml의 PGE-1을 함유하는 용액을 수득할 수 있다. 상기 실례에서처럼 동결건조된 분말을 5 ml 용량의 바이알내에 포장하고, 동결건조 챔버내에서 동결건조식 폐쇄물로 밀봉하고, 알루미늄 겉밀봉물로 뚜껑을 닫는다. PGE-1의 화학적 안정성은 아레니우스 방정식 및 촉진된 안정성 데이타를 사용하여 예측할 수 있다, 초기 반응속도 속도론적 분석(즉, 주요 분해 생성물인 PGA1의 형성 속도를 측정함)을 통해 또한 화학적 안정성을 평가할 수 있다. 계획된 안정성 분석은, 생성물이 최적 배합물 및 공정으로 적절하게 제조된 경우, 생성물을 25℃ 이하에서 저장할때 저장수명이 24개월을 초과하여야 만다.
상기 기술한 조건하에서 동결 건조된 PGE-1 안정화된 생성물의 다양한 강도를 갖는 라트(lot)를 제조하고 안정성을 측정하였다. 결과를 하기 일련의 표에 나타냈다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
상기 표들은 우수한 안정성이 동결건조된 생성물의 수명동안 유지됨을 나타낸다.

Claims (10)

  1. a) 락토오즈 및 3차 부틸알콜의 용액에 PGE-1을 용해시켜 락토오즈에 PGE-1이 분산된 배합물을 형성하는 단계(여기서, 상기 3차 부틸알콜의 양은 15 내지 33 % (v/v)이고, 상기 락토오즈 대 PGE-1의 비는 40,000 대 1 내지 10,000 대 1 (w/w)이다);
    b) 유기산 완충제를 사용하여 상기 배합물의 pH를 3.5 내지 6으로 조절한 후 유지시키는 단계 ;
    c) 상기 배합물을 -50℃로 동결시키는 단계; 및
    d) 상기 배합물을 건조시켜 1 건조중량% 미만의 수분 함량 및 3 건조중량% 미만의 3차 부틸알콜 함량을 갖도록 하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 동결건조된 PGE-1 배합물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 c)가 상기 배합물을 -50℃로 동결시킨 후, 2시간동안 -25℃로 가온시키고, 이어서 -50℃로 다시 동결시킴을 포함하는 동결건조된 PGE-1 배합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 b)의 상기 유기산 완충제가 나트륨 시트레이트인 동결건조된 PGB-1 배합물.
  4. 제 1항에 있어서,
    락토오즈중 PGE-1의 양이 25 내지 100 ppm인 동결건조된 PGE-1 배합물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 단계 b)에서 유기산 완충제에 의해 상기 배합불의 pH가 4 내지 5로 조절된 후 유지되는 동결건조된 PGE-1 배합물.
  6. a) 락토오즈 및 3차 부틸알콜의 용액에 PGE-1을 용해 시켜 락토오즈내에 PGE-1이 분산된 배합물을 형성하는 단계(여기서, 상기 3차 부틸알콜의 양은 15 내지 33%(v/v)이고, 상기 락토오즈 대 PGE-1의 비는 40,000 대 1 내지 10,000 대 1(w/w)이다);
    b) 유기산 완충제를 사용하여 상기 배합물의 pH를 3.5 내지 6으로 조절한 후 유지시키는 단계;
    c) 상기 배합물을 -50℃로 동결시키는 단계; 및
    d) 상기 배합물을 건조시켜 1 건조중량% 미만의 수분 함량 및 3 건조중량% 미만의 3차 부틸알콜 함량을 갖도록 하는 단계를 포함하는, 안정화되고 동결건조된 PGE-1 배합물의 제조 방법.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 단계 c)가 상기 배합물을 -50℃로 동결시킨 후, 2시간동안 -25℃로 가온시키고, 이어서 -50℃로 다시 동결시킴을 포함하는 방법.
  8. 제 6항에 있어서,
    상기 단계 b)의 상기 유기산 완충제가 나트륨 시트레이트인 방법.
  9. 제 6항에 있어서,
    락토오즈중 PGE-1의 양이 25 내지 100 ppm인 방법.
  10. 제 6항에 있어서,
    상기 단계 b)에서 유기산 완충제를 사용하여 상기 배합물의 pH를 4 내지 5로 조절한 후 유지시키는 방법.
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