CN1060042C - 稳定的前列腺素e1 - Google Patents

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Abstract

一种稳定、冻干的前列腺素E1制剂，由下列过程制备a)将PGE-1溶解于乳糖和叔丁醇的溶液中，其中所述叔丁醇的量约为15%至约33%(体积/体积)，所说乳糖与PGE-1的比例为约40,000∶1至10,000∶1(重量/重量)，由此形成分散于乳糖中的PGE-1制剂；b)以有机酸缓冲液调节并保持所说制剂的pH为约3.5至约6；c)冷冻所说制剂至约-50℃；d)干燥所说制剂以使含湿量低于干重的1%且叔丁醇含量低于干重的3%。优选地，步骤c)包括冷冻所述制剂至约-50℃后，加温至约-25℃约2小时，然后再冷冻至约-50℃。优选地，前列腺素在乳糖中含量约为25至100ppm且pH保持在约4至5。

Description

稳定的前列腺素E1
前列腺素E1(PGE-1)本身是一种不稳定的化合物。PGE-1化学名称为(11a，13E，15S)-11，15-二羟基-9-氧代前列腺-13-烯-1-酸；或3-羟基-2-(3-羟基-1-辛基)-5-氧代-环戊烷庚酸；且通常是指二羟基氧前列腺烯酸或PGE-1。PGE-1是一种主要的前列腺素，其易从纯化的生物提取物中结晶。本发明的一个目的是开发室温下稳定的PGE-1制剂。更为优选的是一种稳定低剂量(5-20μg)PGE-1制剂的方法，该制剂适用于治疗勃起机能障碍。
对冻干PGE-1所做的各种努力描述于U．S．专利3，952，004和3，927，197。第一份专利“004描述了将PGE-1稳定在叔丁醇和氯化钠中，以及乳糖或其它“单糖”使PGE-1不稳定。第二份专利’197描述了以叔丁醇稳定的PGE-1。
尽管做出各种努力以稳定PGE-1，仍需要更好和更有效的方法以延长贮藏期和保持功效。考虑到PGE-1在固体状态时的浓度，PGE-1制剂在乳糖中似乎是经表观二级机理而降解。通过使PGE-1在合适的乳糖稀释剂中浓度达到最低或通过使能影响二级速率常数的其它参数最优化，可得到最大的稳定性。二级速率常数受固态pH、缓冲液含量、含湿量、处理过程中叔丁醇的使用、冷冻速率和干燥速率的影响。所有这些参数均被最优化以使二级速率常数值最小。
本发明的主要方面是PGE-1冻干制剂，其制备过程包括：
a)将PGE-1溶解于乳糖和叔丁醇的溶液中，其中叔丁醇以约15％至33％(体积／体积)的量存在，乳糖与PGE-1的比例从约40，000∶1至约10，000∶1(重量／重量)(乳糖中25至100ppm)，由此形成分散于乳糖中的PGE-1制剂；
b)以一种有机酸缓冲液(优选柠檬酸钠)调节并保持制剂的pH从约3．5至约6；
c)冷冻制剂至约-50℃；以及
d)干燥制剂，以达到含湿量低于干重的1％、叔丁醇含量低于干重的3％。优选制剂中的PGE-1在乳糖中的量为约25至100ppm，以缓冲液的存在调节并保持pH为4至5。优选的是，冷冻步骤c)包括一退火步骤，即冷冻制剂至约-50℃，加温至约-25℃约2小时，然后再冷冻至约-50℃。
在另一方面，本发明是一种制备稳定的、冻干的PGE-1制剂的方法，其包括上述步骤。
在又一方面，本发明为一种用于治疗勃起机能障碍的冷冻干燥的PGE-1制剂。制剂的典型剂量为5-20μg PGE-1制剂。这些制剂相当于乳糖与PGE-1的比例为从约40，000∶1至约10，000∶1(重量／重量)(乳糖中25至100ppm)。也就是说，5μg相应于40，000∶1；10μg相应于20，000∶1；20μg相应于10，000∶1。
本发明为冻干的PGE-1组合物，由无菌过滤的本体溶液制得，溶液中含20％(V／V)的叔丁醇(TBA)、表观pH约为4。在冷冻干燥过程中，水和TBA均被除去。冻干后残余的水和TBA分别为低于干燥块状物的0．5％和干燥块状物的0．5-2％。一种制剂中，冻干完成后一小瓶药剂含：23μg PGE-1(二羟基氧前列腺烯酸)，193．8mg无水乳糖和53μg柠檬酸钠。重新将该冻干粉末溶于1．0ml注射用水或注射用抑菌水后，得到含20μg／ml PGE-1的溶液。将该冻干粉末装入一个5ml小瓶中，在冷冻干燥室中以冻干形式密封，用一铝制封盖盖上。利用Arrhenius方程和加速的稳定性数据预测PGE-1的化学稳定性。初始速率动力学分析(即监测主要降解产物PGA1的形成速率)可用来评估化学稳定性。该设计好的稳定性分析表明，当以最优化制剂和生产过程正确生产产品时，当产品存放于25℃或更低温度时贮藏期应长于24个月。
初始工作集中于乳糖稀释剂的使用和从叔丁醇(TBA)／水共溶体系中冻干。产生的冷冻干燥制剂表现出具有固体溶液的性质。PGE-1在这类制剂中的降解可用二级机理进行最好的描述。可通过使乳糖稀释剂的量达到最多或PGE-1的量最少来提高稳定性。固态二级动力学很好地适用于Arrhenius型的温度关系。残余湿分表现出对稳定性的不利影响。块状物的pH也影响稳定性。在约pH4-5可获得最佳稳定性。向配方中加入最少量的柠檬酸盐缓冲液以控制pH。从TBA／水共溶剂混合物中冻干比仅从水中冻干能提高制剂的稳定性。通常，标准冻干技术可用于制备稳定化PGE-1。更为优选地，退火技术可用来减少和更为均一地控制冻干产品中残余的叔丁醇。当从17-25％TBA／水混合物中冷冻干燥时可获得最佳稳定性。
制备稳定化、冻干PGE-1制剂的方法控制着影响产品稳定性的关键参数，这些参数包括：存在的乳糖稀释剂的水平、冻干块状物的表观pH、含湿量、工艺过程中共溶剂叔丁醇的使用、冻干前的冷冻速率和方法，冷冻干燥速率及生产产品所用小药瓶的大小。
从叔丁醇(TBA)／水混合物中冻干缓冲的PGE-1乳糖制剂，与仅从水溶液体系中冷冻干燥相比可提供更高的产品稳定性。看来使产品具有最大稳定性的TBA水平是TBA量为17-25％(V／V)。选择20％TBA水平作为制备PGE-1制剂时的共溶剂的量，因为该值落在最佳共溶剂范围内。使用较低水平的TBA也会降低可燃性，减少冻干后将会产生的TBA废物的量，减少产物中的异丙醇(工艺过程中TBA里的杂质)的量，降低生产过程中乳糖从共溶体系中沉淀的趋势。稳定性数据清楚地说明，从TBA／水共溶体系中冻干缓冲的乳糖PGE-1制剂比从水溶液体系中冷冻干燥的更为稳定。当使用TBA时改善稳定性的机理是不为人知的，但看来它能使PGE-1分子在生产中的冷冻和冻干阶段保持更远的距离。因此，建议最终制剂是从含20％(V／V)TBA的共溶体系中冻干的。所采用的这种TBA水平是非常重要的，因为最终制剂中较低的TBA水平(≤17％)会使生产出的产品稳定性大大低于使用至少20％TBA时的产品。
希望终产品中所得残余的TBA约为块状物重量的0．5至2％。对TBA和其杂质(异丙醇，2-丁醇和异丁醇)的安全性评估推断出，200μg冷冻干燥的块状物中不多于3％的TBA水平是可接受的，且其它残余的有机溶剂不应多于200mg冷冻干燥块状物的0．5％。
对乳糖加热会对产品稳定性造成不利影响。稳定性数据清楚地指出，冷冻干燥循环(初次和二次干燥)的精确检查对再现生产大量具有相同稳定性的产品是至关重要的。因此，稳定性可以是过程参数的函数。
因为PGE-1降解动力学适于(至少从经验上)二级机理，所以用乳糖简单稀释PGE-1可提高稳定性。这一点提示人们，使用于给定量PGE-1的乳糖量最大将获得最佳稳定性。对于20μg／ml的PGE-1制剂，为配制最佳制剂所选择的乳糖量为204mg一水合乳糖。冻干后，降去5％的水，小瓶中所得乳糖为193．8mg。193．8mg无水乳糖的块状物体积约为0．13ml。因此，用1．0ml稀释后，理论上乳糖溶液的浓度为193．8mg／1．13ml或172mg／ml。用1．0ml稀释后，生产20μg／ml溶液所需的PGE-1量为1．13ml×20μg／ml或22．6μg。
人们已确定，块状物pH也影响产品稳定性。当块状物pH保持在pH4至5左右时可获得最大稳定性。柠檬酸盐和乙酸盐缓冲液均可使用；然而，选择柠檬酸盐缓冲液作为PGE-1配方的缓冲液，因为它是用于非肠道产品的常用缓冲液。因为PGE-1对酸和碱水解均敏感，所以可能发生PGE-1分子的一些缓冲液催化。为最终制剂选择的柠檬酸盐缓冲液的量基于下面的两方面间的平衡，即足以控制pH的足够的缓冲液，而其自身不会明显提供一个可选的催化路径。为最终制剂选择的柠檬酸盐水平为53μg柠檬酸钠／23μg PGE-1(3．17mol柠檬酸盐／mol PGE-1)。该水平的柠檬酸盐在理论上仅会引起降解速率常数相对较小的增加(＜7％)。为确定是否存在足够缓冲液以为产品贮藏期控制pH，具有这些缓冲液量的样品在加速条件下降解至效力低于初始效力的90％。测定初始pH以及效力降低＞10％后的pH。pH值没有明显的变化。这证明了存在足量的缓冲液以在产品正常贮藏期中维持pH，这时的降解程度低于10％。
产品中湿份的存在会对产品稳定性有负面影响。因此优选在生产过程中制剂具有尽可能低的湿份水平，并在产品的整个贮藏期中保持该水平。
冷冻速率也对产品稳定性具有影响。降解途径的独特动力学表明很必要将PGE-1分子保持尽可能远的距离以使两个PGE-1分子的相互作用最小。通常，将冻干循环设计得尽可能地快，在初次干燥过程中不超过冰冻溶液的熔化温度。因此，只要在初次干燥阶段没有回熔发生且二次干燥阶段水含量被降至一个足够低的水平，那么该产品通常是可接受的。但是PGE-1制剂与正常情况区别很大，因为制剂中的主要成份是乳糖。据文献报道，乳糖具有一非常低的玻璃化温度(Tg)，数值约为31℃。这就可能在高于赋形剂如乳糖的玻璃化温度下进行冻干，而不超过本体溶液的熔化温度。若产品温度超过Tg，则冰冻溶液粘度会显著降低，产生一种橡胶状体系，其中PGE-1分子的流动性会显著增强。这种情况会导致PGE-1分子聚集、形成微束、或变得比冰冻溶液保持在低于Tg时更为接近的情况。因此，使干燥循环最优化以防止此类情况的发生是很重要的。
通常，使用标准技术冷冻干燥乳糖制剂中的PGE-1。更为优选地，使用退火过程减少和控制残余的叔丁醇。在退火过程中冷冻干燥过程的初始阶段是冷冻PGE-1制剂至约-50℃，将其加温至约-25℃约2小时，然后再冷冻至约-50℃。接下来，继续进行冷冻干燥以达到含湿量低于干重的1％，叔丁醇含量低于干重的3％。
结论是，为达到合适的产品稳定性，不仅必须仔细选择制剂配方，而且生产过程也必须进行合适的最优化。此时从理论上还不能完全明白其机理，但是所描述的效果是可再现的。因此，用一个保守循环以便总能获得产品最大稳定性。
PGE-1乳糖基底制剂模型表明，稳定性与Arrhenius型温度关系非常相关。无论将速率常数对PGE-1的降解速率作图还是对主要降解产物PGA1的形成速率作图，这种对Arrhenius关系的符合性是显而易见的。因此，通过初始速率型的动力学分析(即监测PGA1形成速率)能准确估算PGE-1乳糖制剂的稳定性。
根据上述方法来确定冻干制剂PGE-1(Alprostadil S．Po)的最佳配方及用于注射治疗如治疗勃起机能障碍的优选设计方案。就固态时PGE-1浓度而论，该制剂看来是按表观二级机理降解的。通过使乳糖稀释剂中PGE-1浓度最小化或使那些影响二级速率常数的参数最优化，可获得最大的稳定性。为最优化配方所选择的乳糖稀释剂的量基于溶解度极限和乳糖的刺激电位。在一实施方案中，存在的PGE-1的量基于针对注射体积1ml或更少所建议的临床剂量。二级速率常数受固态pH、缓冲液含量、含湿量、工艺过程中叔丁醇的使用、冷冻速率及干燥速率的影响。将这些因素最优化以使二级速率常数的值最小。产品从含20％(V／V)叔丁醇(TBA)、表观pH约为4的无菌过滤的本体溶液中冻干。在冻干过程中除去水和TBA。冻干后残余的水和TBA分别为＜干燥块状物的0．5％和干燥块状物的0．5至2％的干燥块状物质。最终制剂，例如完成冻干后每瓶含：23μg PGE-1(二羟基氧前列腺烯酸)，193．8mg无水乳糖和53μg柠檬酸钠。将该冻干粉末与1．0ml注射用水或注射用抑菌水重新配制后，会得到含20μg／ml PGE-1的溶液。或者，例如完成冻干后最终制剂每瓶含：11．9μg PGE-1(二羟基氧前列腺烯酸)，193．9mg无水乳糖和53μg柠檬酸钠。该冻干粉末与1．0ml注射用水或注射用抑菌水重新配制后，会得到含10μg／ml PGE-1的溶液。或者，例如完成冻干后最终制剂每瓶含6．1μg PGE-1(二羟基氧前列腺烯酸)、193．8mg无水乳糖和53μg柠檬酸钠。该冻干粉末与1．0ml注射用水或注射用抑菌水重新配制后，将获得含5μg／ml PGE-1的溶液。将每一例中的冻干粉末装入5ml瓶中，在冷冻干燥室中以冻干形式密封，并用一铝盖封口。可用Arrhenius方程和加速的稳定性数据预测PGE-1的化学稳定性。初始速率动力学分析(即监测主要降解产物PGA1的形成速率)也可用来评估化学稳定性。这样设计的稳定性分析表明，当以最优化配方和工艺正确地生产产品时，该产品存放于25℃或更低温度下的贮藏期应大于24个月。
制备在上述条件下冷冻干燥的不同浓度的大量的PGE-1稳定化产品，并测定了稳定性。结果示于下表：
表Ⅰ 20μg浓度
    时间(月)     5℃时效力(初始的％)     25℃时效力(初始的％)
    0     100．5％     100．5％
    0     100．0％     100．0％
    0     100．5％     100．5％
    0     99．5％     99．5％
    0     100．0％     100．0％
    3     99．5％     100．5％
    3     100．5％     101．5％
    6     100．0％     98．5％
    6     100．5％
    9     99．5％     96．6％
    9     99．0％     98．5％
    11．44     100．0％     96．6％
    11．44     99．5％     96．6％
    11．44     99．5％     96．1％
    12     99．5％     97．6％
    12     100．5％     97．6％
    12     101．0％     97．6％
    12     101．0％     97．6％
    15     101．0％     96．1％
    15     102．0％     95．6％
    18     100．0％     95．6％
    18     99．5％     94．6％
    21     99．0％     96．1％
    21     99．5％     95．1％
表Ⅱ 10μg浓度
    时间(月)     5℃时效力(初始的％)     25℃时效力(初始的％)
    0     99．1％     99．1％
    0     100．9％     100．9％
    0     100．0％     100．0％
    0     100．0％     100．0％
    0     99．1％     99．1％
    0     101．9％     101．9％
    0     100．9％     100．9％
    0     100．9％     100．9％
    0     100．0％     100．0％
    0     100．0％     100．0％
    1     99．1％     102．8％
    1     100．0％     102．8％
    1     100．0％     102．8％
    2     100．9％     102．8％
    2     102．8％     102．8％
    2     102．8％     102．8％
    3     99．1％     100．0％
    3     100．9％     99．1％
    3     99．1％     98．1％
    4     100．9％     100．9％
    4     100．9％     100．9％
    4     100．9％     100．0％
    5     100．0％     97．2％
    5     100．0％     99．1％
    5     100．0％     99．1％
    6     98．1％     97．2％
    6     97．2％     98．1％
    6     96．3％     98．1％
    7．95     97．2％
    7．95     98．1％
表Ⅱ(续)
    时间(月)     5℃时效力(初始的％)     25℃时效力(初始的％)
    7．99     98．1％
    7．99     98．1％
    8     98．1％
    8     97．2％
    9     101．9％     99．1％
    9     100．9％     99．1％
    9     102．8％     100．0％
    12     98．1％     97．2％
    12     98．1％     96．3％
    12     99．1％     96．3％
    15     99．1％     96．3％
    15     99．1％     94．3％
    15     99．1％     95．3％
表Ⅲ 5μg浓度
    时间(月)     5℃时效力(初始的％)     25℃时效力(初始的％)
    0     101．5％     101．5％
    0     99．3％     99．3％
    0     100．4％     100．4％
    0     98．9％     98．9％
    0     99．6％     99．6％
    0     99．8％     99．8％
    0     99．6％     99．6％
    0     100．9％     100．9％
    0     100．2％     100．2％
    0     100．4％     100．4％
    1     101．1％     100．7％
    1     100．7％     99．4％
    1     100．2％     99．8％
    2     100．0％     99．3％
    2     100．6％     100．7％
    2     100．6％     99．4％
    3     100．4％     99．8％
    3     100．4％     100．2％
    3     100．6％     99．8％
    4     103．5％     100．0％
    4     99．6％     99．4％
    4     100．6％     100．6％
    5     98．9％     99．4％
    5     100．0％     99．4％
    5     100．9％     100．2％
    6     100．7％     99．4％
    6     100．9％     99．6％
    6     100．9％     100．2％
表Ⅲ(续)
    时间(月)     5℃时效力(初始的％)     25℃时效力(初始的％)
    6     100．0％     99．1％
    6     99．3％     98．5％
这些表说明保持了冻干产品寿命中的优良稳定性。

Claims (10)

1．一种由下述过程制备的PGE-1冻干制剂，制备过程包括：
a)将PGE-1溶解于乳糖和叔丁醇的溶液，其中所说的叔丁醇存在量为从约15％至约33％(体积／体积)，所说的乳糖与PGE-1的比例从约40，000∶1至约10，000∶1(重量／重量)，由此形成分散于乳糖中的PGE-1制剂；
b)用一种有机酸缓冲液调节并保持所说制剂的pH为从约3．5至约6；
c)冷冻所说制剂至约-50℃；以及
d)干燥所说制剂，以达到含湿量低于干重的1％，叔丁醇含量低于干重的3％。
2．由权利要求1的过程制备的PGE-1冻干制剂，其中所说的步骤c)包括冷冻所说制剂至约-50℃后，加温至约-25℃约2小时，然后再冷冻至约-50℃。
3．由权利要求1的过程制备的PGE-1冻干制剂，其中步骤b)中所说的有机酸缓冲液为柠檬酸钠。
4．由权利要求1的过程制备的PGE-1冻干制剂，其中PGE-1在乳糖中的量为约25至约100ppm。
5．由权利要求1的过程制备的PGE-1冻干制剂，其中步骤b)是以一种有机酸缓中液调节并保持所述制剂的pH为4至5。
6．一种制备稳定的PGE-1冻干制剂的方法，包括下列步骤：
a)将PGE-1溶解于乳糖和叔丁醇的溶液中，其中所说的叔丁醇存在量从约15％至约33％(体积／体积)，所说的乳糖与PGE-1的比例为约40，000∶1至约10，000∶1(重量／重量)，由此形成分散于乳糖中的PGE-1制剂；
b)以一种有机酸缓冲液调节并保持所述制剂的pH为从约3．5至约6；
c)冷冻所述制剂至约-50℃；以及
d)干燥所述制剂，以达到含湿量低于干重的1％，叔丁醇含量低于干重的3％。
7．权利要求6的方法，其中所说的步骤c)包括，冷冻所说的制剂至约-50℃后，加温至约-25℃约2小时，然后再冷冻至约-50℃。
8．权利要求6的方法，其中步骤b)中所说的有机酸缓冲液是柠檬酸钠。
9．权利要求6的方法，其中PGE-1在乳糖中的量为约25至约100ppm。
10．权利要求6的方法，其中步骤b)是以一种有机酸缓冲液调节并保持所说制剂的pH为4至5。
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