RS55491B2

RS55491B2 - Formulacije bendamustina

Info

Publication number: RS55491B2
Application number: RS20161169A
Authority: RS
Inventors: Nagesh R Palepu; Philip Christopher Buxton
Original assignee: Eagle Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2010-01-28
Filing date: 2011-01-28
Publication date: 2020-11-30
Also published as: PL2528602T3; US20250186402A1; US11872214B2; JP6133943B2; RS62327B1; US20250295637A1; US9265831B2; HRP20161771T4; US12343333B2; ES2875374T3; LT3158991T; US20190350904A1; PL3158991T3; HRP20161771T1; SMT201700043B; US20180296536A1; WO2011094565A1; US10010533B2; SMT202100348T1; US20180296535A1

Description

Opis

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

Slobodna baza bendamustina je predstavljena sledećom strukturnom formulom (I)

Bendamustin je korišćen u lečenju brojnih kancera uključujući leukemije, Hodžkinovu bolest i višestruke mijelome. Bendamustin je aktivni sastojak komercijalnog proizvoda Treanda™, liofilizovanog praha za rekonstrukciju.

DD159289 opisuje stabilne injekcione rastvore koji sadrže bendamustin i propilen glikol.

Bendamustin pokazuje brzu degradaciju posle rekonstrukcije liofilizovanog proizvoda. Bendamustin podleže hidrolizi direktnom supstitucijom pre nego postupkom adicije eliminacije usled prisustva visoko labilnih alifatičnih atoma hlora. Neki od glavnih degradacionih proizvoda bendamustina su mohidroksilno jedinjenje poznato kao HP 1 (proizvod hidrolize 1) i dihidroksi jedinjenje HP2 (proizvod hidrolize 2). Monohidroksi jedinjenje se javlja kao glavna nečistoća sa relatvnim vremenom zadržavanja 0,6 (Relative Retention Time - RRT) i dihidroksi jedinjenje se javlja kao glavna nečistoća na RRT 0,27. Manji signali se javljaju na RRT 1,2, koji su za sada nepoznati.

Stabilnost bendamustina u vodi se meri u satima, i prema tome, nije pogodan za dugotrajno čuvanje u tečnom obliku. Liofilizat poseduje dobru hemijsku stabilnost. Međutim, rekonstrukcija liofilizata je klinički nepogodna, zahteva 15-30 minuta sa posledicama na hemijsku stabilnost. Postoji potreba za formulacijama bendamustina spremljenim za upotrebu (’ready to use’ – RTU) koje imaju povećanu stabilnost.

SUŠTINA PRONALASKA

Prema pronalasku obezbeđena je nevodena tečna kompozicija bendamustina stabilna pri dužem čuvanju, koja sadrži a) bendamustin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i b) farmaceutski prihvatljiv fluid koji sadrži: i) polietilen glikol i propilen glikol, gde je odnos polietilen glikol:propilen glikol u farmaceutski prihvatljivoj tečnosti od 95:5 do 50:50 ; i ii) antioksidant u stabilizirajućoj količini.

Takođe je opisano da kompozicije koje sadrže bendamustin sadrže DMSO (dimetil sulfoksid) kao deo farmaceutski prihvatljivog fluida koji je u njih uključen. Bez obzira na obuhvaćeni farmaceutski prihvatljiv fluid, količina bendamustina koja je uključena u kompoziciju je poželjno od oko 20 mg/ml do oko 60 mg/ml. Još drugi aspekti pronalaska obuhvataju postupke lečenja pomoću kompozicija koje sadrže bendamustin.

Jedna od prednosti invetivnih tečnih kompozicija je da imaju suštinski poboljšanu dugotrajnu strabilost kada se porede sa trenutno dostupnim formulacijala. Na primer, inventivene kompozicije bendamustina su u suštini bez nečistoća posle bar oko 15 meseci na temperaturama ispod oko 5⁰C do oko 25⁰C. Inventivne formulacije su poželjno odmah spremene za upotrebu ili su spremene za dalje razblaživanje. Nije potrebna rekonstukcija liofilizovanih prahova.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnični i naučni izrazi koji su ovde korišćeni imaju ista značenja koja se uobičajeno podrazumevaju od strane osobe iz struke u koju ovaj pronalazak spada. U slučaju da postoji više definicija za ovaj termin, one koje su u ovom delu preovladavaju ukoliko nije drugačije navedeno.

Ovde korišćen, RRT je izračunat deljenjem vremena zadržavanja signala od interesa sa vremenom zadržavanja glavnog signala. Bilo koji signal sa RRT<1 eluira pre glavnog signala i bilo koji signal sa

1 eluira posle glavnog signala.

Za svrhe prikazanog pronalaska "suštinski bez nečistoća" treba razumeti da obuhvata kompozicije koje sadrže bendamusin u kojima je količina nečistoća manja od oko 5%, kako je izračunato na osnovu normalizovane površine signala odgovora (peak area response -"PAR") određenog visokoefikasnom tečnom hromatografijom ("HPLC") na talasnoj dužini od 223nm, posle perioda od oko 15 minuta na temepraturi od oko 5°C do oko 25°C. Količina nečistoća je dalje izračunata na osnovu prvobitne količine bendamustina (ili njegove soli) koja je prisutna u kompoziciji ili formulaciji.

Za svrhe prikazanog pronalaska, farmaceutski prihvatljiv fluid je fluid koji je pogodan za farmaceutsku upotrebu.

Poželjno, količina bilo kog pojedičanog proizvoda degradacije u inventivnoj kompoziciji ne prelazi 2% PAR kao što je određeno sa HPLC-om na talasnoj dužini 223nm posle perioda čuvanja od bar oko 15 meseci na temepraturi od oko 5°C do oko 25°C. U nekim aspektima, dužina vremenski perioda u kome inventivne kompoziicje pokazuju dugotrajnu stabilnost pri čuvanju je bar oko 18 meseci i poželjno bar oko 2 godine kada se čuva pod ovde opisanim uslovima.

Prema jednom aspektu pronalaska obezbeđene su navedene tečne kompozicije bendamustina koja su stabilne pri dugotrajnom čuvanju, koje sadrže

a) bendamustin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i

b) farmaceutski prihvatljivi fluid koji obuhvata

i) PEG i PG , gde je odnos PEG:PG u farmaceutski prihvatljivoj tečnosti od 95:5 do 50:50;

i

ii) stablizirajuću količinu antioksidanta.

Ukupne nečistoće u inventivnim kompozicijama koje su dobijene degradacijom bendamustina u kompozicijama su manje od oko 5% PAR kako je određeno sa HPLC na talasnoj dužini 223nm posle oko bar 15 meseci na temperaturi od oko 5 °C do oko 25 °C, i prema tome imaju dugotrajnu stabilnost u toku bar istog perioda ili duže. Poželjno, kompozicije koje sadrže pokazuju dugotrajnu stabilnost pri čuvanju u toku bar oko 2 godine, naročito kada se čuvaju na nižim temperaturama (u frižideru). U jednom izvođenju, količina ukupnih nečistoća u inventivnim kompozicijama dobijena degradacijom bendamustina je manja od oko 3% PAR kako je određeno HPLC-om na talasnoj dužini 223nm posle oko bar 2 godine na temepraturi od oko 5 °C do oko 25 °C.

U nekim aspektima pronalaska, koncentracija bendamustina u inventivnim kompozicijama je od oko 10 mg/ml do oko 100 mg/ml, poželjno 20 mg/ml do oko 60 mg/ml. Poželjno koncentracija bendamustina u inventivnim kompozicijama je od 25 mg/ml do oko 50 mg/ml, i poželjnije od 30 mg/ml do oko 50 mg/mL. Razume se da su razmatrane kompozicije koje sadrže bilo koje korisne koncentracije u okviru opsega, tj.10, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60...100. U drugim izvođenjima, konncentracija bendamustina u kompoziciji je oko 50 mg/ml. U alternativnim aspektima, količina bendamustina je van ovih opsega, ali količine će biti dovoljne za jedno ili višestruko davanje doza koje se generalno smatraju kao efikasne doze.

Farmaceutski prihvatljiv fluid je smeša PEG i PG, gde je odnos PEG:PG u farmaceutski prihvatljivoj tečnosti od 95:5 do 50:50. Na primer, farmaceutski prihvatljiv fluid može uključivati oko 50% PEG i oko 50% PG. Alternativno, farmaceutski prihvatljiv fluid obuhvata oko 95% PEG i oko 5% PG. Količina PEG i PG može takođe varirati u okviru opsega, tj. odnosa PEG:PG u farmaceutski prihvatljivom fluidu može biti od oko 95:5 do oko 50:50. U okviru ovodg odnosa, je farmaceutski prihvatljiv fluid koji sadrži oko oko 75% PEG i oko 25% PG, i poželjno 80% PEG i 20% PG. U još jednom izvođenju, farmaceutski prihvatljiv fluid može sadržati oko 85% PEG i oko 15% PG dok još jedan poželjni farmaceutski prihvatljiv fluid obuhvata oko 90% PEG i oko 10% PG. Molekulska masa PEG će biti u okviru opsega farmaceutki prihvatljivih masa mada je PEG 400 poželjan u mnogo aspekata pronalaska.

Bez želje da bude ograničen bilo kojom terijom ili hipotezom, hidroksid molekula polietilen glikola je manje reaktivan od hidroksida propilen glikola. Kao rezultat, estri se stvaraju manjom brzinom u polietilen glikolu nego u propilen glikolu i dobijeni proizvodi degradacije bendamustina su neočekivano i suštinski smanjeni u produženim vremenskim periodima kada je PEG suštinski deo farmaceutski prihvatljivog fluida.

Kompozicije koje sadrže bendamustin prema pronalasku obuhvataju stabilizirajuću količinu antioksidanta. Za svrhe prikazanog pronalaska, pod "stabilizirajuća količina" se podrazumeva da obuhvata one količine koje povećavaju ili poboljšavaju stabilnost bendamustina u ovde opisanim kompozicijama. Prisustvo ovde opisanog jednog ili više antioksidanata prema tome doprinosi, bar delom dugotrajnu stabilnosti kompozicije. U okviru ovih smernica, koncentracije pogodnih oksidanata u kompozicijama mogu biti u okviru opsega od oko 2,5 mg/ml do oko 35 mg/ml, i poželjno od oko 5 mg/ml do oko 20 mg/ml ili od oko 10 mg/mL do oko 15 mg/mL. U nekim drugim izvođenjima, koncentracija antioksidanta u kompoziciji koja sadrži bendamustin je oko 5 mg/ml.

Pogodni antioksidanti koji su uključeni obuhvataju one koji su farmaceutski prihvatljivi za upotrebu kod ljudi i u veterinarskim formualcijama mada nisu ograničeni na one koje se trenutno smatraju sigurnim od strane bilo kog regulacionog tela. Na primer, antioksidant može biti izabran iz lipoinske kiseline, tioglicerola (takođe poznat kao monotioglicerol) i njihovih analoga, propil galata, metionina, cisteina, metabisulfita, natrijum formaldehid sulfoksilata, aromatičnih i alifatičnih jedinjenja koja sadrže fenol, dihidrolipoinske kiseline i smeše gore navedenih. Poželjno, antioksidant je tioglicerol, lipoinska kiselina ili njihove smeše. Neka naročito poželjna izvođenja pronalaska obuhvataju tioglicerol.

U vezi sa gore navedenim, neki poželjne kompozicije koje sadrže bendamistin stabilne pri dugotrajnom čuvanju prema pronalasku obuhvataju:

I.

a) bendamustin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i

b) farmaceutski prihvatljiv fluid koji obuhvata

i) polietilen glikol i propilen glikol, gde je odnos polietilen glikol:propilen glikol u farmaceutski prihvatljivoj tečnosti od 95:5 do 50:50; i

ii) stabilizirajuću količinu tioglicerla; ili

II.

a) oko 50 mg/ml bendamustina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i

b) farmaceutski prihvatljiv fluid koju obuhvata

i) oko 90% PEG i oko 10% PG; i

ii) oko 2,5 mg/ml tioglicerola.

Svaka od ovih kompozicija ima iste već opisane profile stabilosti, tj. ima manje od oko 5% ukupnih nečistoća, PAR određenih sa HPLC-om na talasnoj dužini od 223nm, posle bar oko 15 meseci čuvanja na temperaturi od oko 5 °C do oko 25 °C.

Takođe su opisane kompozicije koje sadrže bendamustin stabilne pri dugotrajnom čuvanju, koje obuhvataju:

a) bendamustin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;

b) farmaceutski prihvatljiv fluid koji obuhvata jedan ili više sledećih;

PG, etanol, PEG, benzil alkohol i glikofurol; i

c) stabilizirajuću količinu hloridne soli,

Ove kompozicije takođe imaju niske nivoe nečistoća i ovde pomenutu dugotrajnu stabilnost. Poželjni farmaceutski prihvatljivi fluidi obuhvataju PG, PEG ili etanol u ovom izvođenju pronalaska. Poželjno, PEG je PEG 400. Ukoliko je poželjno, glicerin i/ili 88% (mas./mas.) mlečne kiseline može biti dodato u farmaceutski prihvatljiv fluid.

Pogodne hloridne soli obuhvataju ali bez ograničenja organske hloridne soli, natrijum hlorid, holin hlorid, hidrohloridne soli amino kiselina i njihove smeše. Prema tome, kao što će ljudi iz struke znati, može biti izabrana iz brojnih pogodnih hloridnih soli i obuhvata sve takve hloridne soli koje su u stanju da budu uključene u formulacije koje sadrže bendamustin u produženim vremenskim periodima bez štetnih efekata na lek. U jednom izvođenju pronalaska, koncentracija hloridne soli je od oko 10 do oko 300 mg/ml. U još jednom izvođenju, koncentracija hloridne soli je od oko 50 do oko 215 mg/ml. U jednom poželjnom izvođenju, koncentracija hloridne soli je oko 215 mg/ml.

a) bendamustin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;i

b) farmaceutski prihvatljiv fluid koji obuhvata DMSO.

Ove kompozicije takođe imaju niske nivoe nečistoća i ovde pomenutu dugotrajnu stabilnost. U nekim aspektima, koncentracija bendamustina u ovim kompozicijama je od oko 10 mg/ml do oko 100 mg/ml. Poželjno, koncentracija bendamustina je od oko 20 mg/ml do oko 50 mg/ml, poželjnije od oko 25 mg/ml do oko 50 mg/mL. U alternativnom opisu, koncentracija bendamustina je oko 50 mg/ml.

Još jedno izvođenje pronalaska obezbeđuje postupke lečenja kancera kod sisara. Postupci obuhvataju davanje sisarima kojima je potrebno efikasne količine jedne ovde opisane kompozicije koja sadrži bendamustin. S obzirom da deo aktivnog satojka inventivne kompozicije je lek odobren od strane FDA, ljudi iz struke će znati da doze bendamustina koje su korišćene u ovom aspektu pronalaska će biti slične onim korišćenim u bilo kom od režima lečenja namenjenih bendamustinu koji je na tržištu pod trgovačkim nazivom TREANDA. Uputstvo za pacijenta u pakovanju sa informacijom o doziranju je obuhvaćeno ovde kao referenca. Postupci lečenja takođe obuhvataju davanje inventivnih formulacija za bilo koje svrhe ili fizička stanja za koja je indikovano da je bendamustin koristan.

Takođe su opisani postupci pripremanja ovde opisanih kompozicija koje sadrže bendamustin. Postupci obuhvataju rekonstrukciju liofilizovanog bendamustina u farmaceutski prihvatljivom fluidu koji sadrži jedan od sledećih:

A)

i) PEG, PG ili njihove smeše; i

ii) stablizirajuću količinu antioksidanta;

B)

i) jedan ili više PEG, etanol, PEG, benzil alkohol i glikofurol; i

ii) stabilizirajuću količinu hloridne soli; ili

C) DMSO.

Koraci su izvedeni u farmaceutski prihvatljivim uslovima sterilnosti i proizvodnje.

Takođe su opisani postupci za kontrolisanje ili sprečavanje stvaranja nečistoća u kompozicijama koje sadrže bendamustin u toku dužeg vremenskog čuvanja. Postupci obuhvataju kombinovane količine bendamustina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa dovoljnom količinom farmaceutski prihvatljivog fluida koji sadrži jedan od sledećih:

A)

i) PEG, PG ili njihove smeše; i

ii) stablizirajuću količinu antioksidanta;

B)

i) jedan ili više PEG, etanol, PEG, glikofurol i benzil alkohol; i

ii) stabilizirajuću količinu hloridne soli;ili

C) DMSO.

Drugi opcioni koraci usaglašeni sa ovim obuhvataju premeštanje jedne ili više farmaceutski prihvatljivih doza formulacija u pogodnu zaptivenu posudu i čuvanje zaptivenih posuda na temperaturi od oko 5 °C do oko 25 °C. Kao rezultat izvođenja ovih koraka, moguće je kontrolisati ili suštinski sprečiti obrazovanje nečistoća koje se inače javljaju u kompozicijama koje sadrže bendamustin u toku dugotrajnog čuvanja tako da je stručnjak obezbeđen sa formulacijama koje sadrže bendamustin koje imaju manje od oko 5% ukupnih nečistoća PAR kako je određeno sa HPLC-om na talasnoj dužini od 223 nm, posle bar oko 15 meseci na temperaturi od oko 5⁰C do oko 25⁰C.

Kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti spakovane u bilo koju pogodnu sterilnu fiolu ili posudu koja je pogodna za sterilno čuvanje farmaceutika kao što je bendamustin. Pogodne posude mogu biti staklena fiola, polipropilenska ili polietilenska fiola ili druge posude za specijalne namene i biti dovoljne veličine da sadrže jednu ili više doza bendamustina.

Takođe su opisani kitovi koji sadrže liofilizovani bendamustin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u prvoj posudi ili fioli; i u drugoj posudi, dovoljnu količinu farmaceutski prihvatljivog fluida kao što su oni ovde opisani, tj. jednog od sledećih:

A)

i) PEG, PG ili njihove smeše; i

ii) stablizirajuće količine antioksidanta;

B)

i) jedan ili više PEG, etanol, PEG, glikofurol i benzil alkohol; i

ii) stabilizirajuće količine hloridne soli;ili

C) DMSO.

Količina fluida koji je dovoljan je količina koja omogućava da bendamustin bude rastvoren ili dispergovan do stepena koji čini tečnu kompoziciju spremnom za upotrebu.

Ljudi iz struke znaju, da će kit sadržati druge farmaceutski neophodne materijale za čuvanje i/ili davanje leka, uključujući uputstva za čuvanje i upotrebu, dodatne razblaživače ukoliko je potrebno itd.

PRIMERI

Sledeći primeri služe da daju dalje prednosti pronalaska ali nemaju nameru da na bilo koji način ograniče obim pronalaska.

Referentni primer 1

Kompozicije koje sadrže bendamustin su dobijene rastvaranjem bendamustin HCl do koncentracije 10 mg/ml u jednom od etanola, propilen glikola i benzil alkohola kako je navedeno dole u Tabeli 1. Dodato je 215 mg/ml holin klorida u polovinu uzoraka kao izvor rastvornih hloridnih jona. Uzorci su držani na 40⁰C i analizirani periodično na sadržaj leka i ukupne nečistoće. Dobijeni rezultati su prikazani u tabeli 1.

Tabela 1 – Stabilnost bendamustin HCl

Kao što je prikazano u tabeli 1, formulacije benamustina su veoma stabilne u rastvorima koji sadrže rastvarač i hloridnu so. Tabela 1 pokazuje da bendamustin, kada se rastvori u koncentraciji od oko 10 mg/ml, u farmaceutski prihvatljivom fluidu, kao što je etanol i propilen glikol koji sadrži stablizirajuću količinu hloridne soli, kao što je holin hlorid, ima manje od oko 5% posle bar 7 dana čuvanja na 40⁰C.

Podaci prisutni u tabeli 1 prevedeni na kompozicije koje sadrže bendamustin koji sadrže farmaceutski prihvatljiv fluid i stabilizirajuću količinu hloridne soli imaju rok trajanja od bar oko 15 meseci na 5 °C i 25 °C.

Uzorak koji sadrži samo etanol pokazuje više od ukupno 6,5 proizvoda degradacije posle 7 dana čuvanja na 40⁰C. Uzorak koji sadrži samo benzil alkohol pokazuje više od ukupno 7,5% proizvoda degradacije posle 7 dana čuvanja na 40⁰C. Kompozicije koje sadrže bendamustin sa tako visokim nivoima degradacije neće biti pogodne za dugotrajno čuvanje.

Referentni primer 2

Kompozicije koje sadrže bendamustin su dobijene rastvaranjem bendamustin HCl do koncentracije 10 mg/ml u DMSO-u. Uzorci su držani na 40⁰C i analizirani periodično na sadržaj leka i profil nečistoća. Dobijeni rezultati su prikazani u tabeli 2.

Tabela 2- Stabilnost bendamustin HCl u DMSO

Tabela 2 pokazuje da bendamustin, kada je rastvoren u DMSO-u, u suštini ne pokazuje porast u ukupnim proizvodima degradacije. Podaci prikazani u tabeli 2 prevedeni na kompozicije koje sadrže bendamustin koje sadrže DMSO imaju rok trajanja bar oko 15 meseci na 5⁰C i 25⁰C. U stvari, takve kompozicije se očekuje da imaju dugotrajnu stabilnost preko 15 meseci, tj. do 2 godine ili višu.

Referenti primer 3

Kompozicije koje sadrže bendamustin su pripremljene rastvaranjem bendamustin HCl do koncentracije od 20 mg/ml u polietilen glikolu 400 i 5 mg/ml lipoinske kiseline je dodato kao stabilizirajući antioksidant kao što je prikazano dole u tabeli 3. Uzorci su držani na 40⁰C ili 25⁰C i analizirani posle 15 dana na sadržaj leka i nečistoće. Dobijeni rezultati su prikazani u tabeli 3.

Tabela 3: Stabilnost bendamustina (20 mg/ml) u PEG 400 i antioksidanata

<LD=ispod nivoa detekcije

Kao što je prikazano u tabeli 3, bendamustin, kada je rastvoren u farmaceutski prihvatljivom fluidu, kao što je polietilen glikol, u prisustvu stabilizirajuće količine antioksidanta, kao što je lipoinska kiselina, ne daje suštisnki porast u ukupnoj količini proizvoda degradacije posle perioda od 15 dana. Podaci prikazani u tabeli 3 prevedeni u kompozicije koje sadrže bendamustin i sadrže farmakološki prihvatljiv fluid i stabilizirajuću količinu antioksidanta imaju rok trajanja bar oko 15 meseci na 15⁰C i 25⁰C.

Uzorak koji sadrži samo PEG, sa druge strane, koji ne sadrži antioksidant, ne pokazuje stabilizirajući efekat na 40⁰C. Ovaj uzorak ima više od 40% nečistoća u odnosu na uzorak sa lipoinskom kiselinom. Kompozicije koje sadrže bendamustin sa tako visokim nivoima ukupnim nečistoća neće biti pogodni za dugotrajno čuvanje.

Primer 4

Kompozicije koje sadrže bendamustin su dobijene rastvaranjem bendamustin HCl do koncentracije od 50 mg/ml u 90% polietilen glikolu 400 i 10% propilen glikolu. Dodato je 5 mg/ml tioglicerola, α-lipoinske kiseline ili dihidrolipoinske kiselinekao stablizirajućeg antioksidanta kako je prikazano dole u tabeli 4. Uzorci su držani na 40⁰C i analizirani posle 15 dana ili jedan mesec na sadržaj leka i profil nečistoća kako je prikazano dole u tabeli 4. Dobijeni rezultati su prikazani u tabeli 4.

Tabela 4: Stabilnost bendamustina (50 mg/ml) u 90% PEG 400, 10% propil glikolu i antioksidantu

Kako je prikazano u tabeli 4, bendamustin, kada je rastvoren u farmaceutski prihvatljivom fluidu, kao što je kombinacija polietilen glikola i propilen glikola, u prisustvu stablizirajuće količine antioksidanta, kao što je tioglicerol, α-lipoinska kiselina ili dihidrolipoinska kiselina, ne pokazuje porast u ukupnim proizvodima degradacije posle perioda od 1 meseca. Ovi podaci podržavaju stanovište da kompozicije koje sadrže bendamustin prema pronalasku imaju rok trajanja od bar oko 2 godine kada se čuvaju na temperaturama između 5⁰C i 25⁰C.

Primer 5

Kompozicije koje sadrže bendamustin su dobijene rastvaranjem bendamustin HCl do koncentracije od 50 mg/ml u smeši polietilen glikola 400 i propilen glikola kako je prikazano dole u tabeli 5. 5 mg/ml lipoinske kiseline je dodato kao stabilizirajući antioksidant. Uzorci su držani na 40⁰C, 25⁰C i 5⁰C i analizirani posle 1 nedelje, 15 dana ili jedan mesec na sadržaj leka i profil nečistoća kako je prikazano dole u tabeli 5. Dobijeni rezultati su prikazani u tabeli 5.

1

Tabela 5: Stabilnost bendamustina (50 mg/ml) i lipoinske kiseline (5 mg/ml) u PEG400 i propilen glikolu

Kako je prikazano u tabeli 5, bendamustin, kada je rastvoren u izvesnim smešama polietilen glikola i propilen glikola i stabilizirajućoj količini lipoinske kiseline, u suštini ne postoji porast ukupnih proizvoda raspadanja posle perioda od 1 meseca. Podaci prikazani u tabeli 5 prevedeni na kompozicije koje sadrže bendamustin imaju rok trajanja od bar oko 2 godine kada se čuva na temepraturama između 5⁰C i 25⁰C.

Primer 6

Kompozicije koje sadrže bendamustin su dobijene rastvaranjem bendamustin HCl do koncentracije od 50 mg/ml u 90% polietilen glikolu 400 i 10% propilen glikolu i α-lipoinskoj kiselini dodatoj kao stabilizirajući antioksidant kako je prikazano dole u tabeli 6. Uzorci su držani na 40⁰C, 25 ⁰C i 5⁰ C i analizirani na sadržaj leka i profil nečistoća kako je prikazano dole u tabeli 6. Dobijeni rezultati su prikazani u tabeli 6.

Tabela 6: Stabilnost bendamustina u 90% PEG 400, 10% PG i α-lipoinskoj kiselini

Podaci zabeleženi u tabeli 6 zajedno sa podacima iz tabele 5 pokazuju da su rastvori bendamustina stabilni kada se rastvaraju u smešama PEG i PG i 5-15 mg/ml α-lipoinske kiseline. Kao što je prikazano u tabeli 6, bendamustin, kada je rastvoren u kombinacijama polietilen glikola i propilen glikola, u prisustvu stabilizirajuće količine lipoinske kiseline, ima manje od 3% porasta u ukupnim proizvodima degradacije posle perioda od 3 meseca na 40⁰C. Dodatno, ista jedinjenja ne pokazuju porast u ukupnim proizvodima degradacija posle perioda od 6-12 meseci na 5⁰C i 25⁰C. Podaci odgovaraju rastvorima bendamustina koji su stabilni u uslovima čuvanja na temperaturi okoline ili pri hlađenju preko 2 godine i prema tome dugotrajno su stabilni.

Primer 7

Kompozicije koje sadrže bendamustin su pripremljene rastvaranjem bendamustin HCl do koncentracije od 50 mg/ml u 90% polietilen glikolu 400 i 10% propilen glikolu. Dodato je 2,5 mg/ml tioglicerola kao antioksidacionog sredstva. Uzorci su držani na 40⁰C i 25⁰C i analiziran je sadržaj leka i profil nečistoća kako je navedeno dole u tabeli 7. Dobijeni rezultati su prikazani u tabeli 7.

Tabela 7: Stabilnost bendamustina u 90% PEG 400, 10% PG i tioglicerolu

Stabilnost je slična onoj uzoraka α-lipoinske kiseline u gornjem primeru 6. Kao što je prikazano u tabeli 7, bendamustin, kada je rastvoren u kombinaciji polietilen glikola i propilen glikola i stabilizirajuće količine tioglicerola, ima manje od 3% porasta u ukupnim proizvodima raspadanja posle perioda od 3 meseca na 40⁰C. Dodatno, ista jedinjenja suštinski ne daju porast u ukupim proizvodima raspadanja posle perioda od 6 meseci na 25⁰C. Zabeleženi podaci podržavaju zaključak da su ovi rastvori bendamustina stabilni pri čuvanju u uslovima okoline ili pri hlađenju u toku 2 godine.

Primer 8

Kompozicije koje sadrže bendamustin su dobijene rastvaranjem bendamustin HCl pri koncentraciji od 50 mg/ml u 85% PEG 400 i 15% PG u prisustvu 5 mg/ml tioglicerola. Uzorci su držani na 40⁰C i 25⁰C i analizirani na sadržaj leka i profil nečistoća kako je prikazano dole u tabeli 8. Dobijeni rezultati su prisutni u tabeli 8.

Tabela 8: Stabilnost bendamustina u 85% PEG 400, 15% PG i tioglicerolu

Stabilnost je slična onoj uzoraka u tioglicerolu iz gornjeg primera 7. Kako je zabeleženo u tabeli 8, ukupne nečistoće nisu prelazile 2% pri čuvanju na 40⁰C ili 25⁰C preko mesec dana, ili pri čuvanju na 25⁰C i 5⁰C posle 3 meseca. Zabeleženi podaci su podržavali zaključak da su ovi rastvori bendamustina stabilni pri čuvanju u uslovima okoline ili uslovima hlađenja u toku oko 2 godine ako ne i duže.

1

Claims

PATENTNI ZAHTEVI

1. Nevodena tečna kompozicija bendamustina stablilna pri dugotrajnom čuvanju, koja sadrži:

a) bendamustin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i

b) farmaceutski prihvatljiv fluid koji sadrži:

ii) stablilizirajuću količinu antioksidanta.

2. Nevodena tečna kompozicija bendamustina stablilna pri dugotrajnom čuvanju prema zahtevu 1, gde je koncentracija bendamustina od 20 mg/ml do 60 mg/ml, poželjno od 25 mg/ml do 50 mg/ml.

3. Nevodena tečna kompozicija bendamustina stablilna pri dugotrajnom čuvanju prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde farmaceutski prihvatljiv fluid sadrži 95% polietilen glikola i 5% propilen glikola.

4. Nevodena tečna kompozicija bendamustina stablilna pri dugotrajnom čuvanju prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, gde farmaceutski prihvatljiv fluid sadrži 90% polietilen glikola i 10% propilen glikola.

5. Nevodena tečna kompozicija bendamustina stablilna pri dugotrajnom čuvanju prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, gde farmaceutski prihvatljiv fluid sadrži 85% polietilen glikola i 15% propilen glikola.

6. Nevodena tečna kompozicija bendamustina stablilna pri dugotrajnom čuvanju prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde je antioksidant izabran iz grupe koju čine tioglicerol, monotioglicerol, lipoinska kiselina, propil galat, metionin, cistein, metabisulfiti, natrijum formaldehid sulfoksilat, fenol koji sadrži aromatična i alifatična jedinjenja i dihidrolipoinska kiselina.

7. Nevodena tečna kompozicija bendamustina stablilna pri dugotrajnom čuvanju prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde stabilizirajuća količina antioksidanta je od 2,5 mg/ml do 35 mg/ml.

8. Nevodena tečna kompozicija bendamustina stablilna pri dugotrajnom čuvanju prema zahtevu 7, gde je stabilizirajuća količina antioksidanta od 5 mg/ml do 20 mg/ml.

9. Nevodena tečna kompozicija bendamustina stablilna pri dugotrajnom čuvanju prema zahtevu 1, koja sadrži

a) bendamustin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i

b) farmaceutski prihvatljiv fluid koji sadrži

i) 90% polietilen glikola i 10% propilen glikola; i

ii) stablilizirajuću količinu tioglicerola.

10. Nevodena tečna kompozicija bendamustina stablilna pri dugotrajnom čuvanju prema zahtevu 1, koja sadrži

a) bendamustin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so pri koncentraciji od 50 mg/ml; i b) farmaceutski prihvatljiv fluid koji sadrži

i) 90% polietilen glikola i 10% propilen glikola; i

ii) tioglicerola pri koncentraciji od 2,5 mg/ml

11. Nevodena tečna kompozicija bendamustina stablilna pri dugotrajnom čuvanju prema bilo kom od prethodnih zahteva, za upotrebu u lečenju kancera kod sisara.

12. Nevodena tečna kompozicija bendamustina stablilna pri dugotrajnom čuvanju prema zahtevu 1, gde farmaceutski prihvatljiv fluid sadrži 80% polietilen glikola i 20% propilen glikola.

13. Nevodena tečna kompozicija bendamustina stablilna pri dugotrajnom čuvanju prema zahtevu 1, gde farmaceutsko prihvatljiv fluid sadrži 75% polietilen glikola i 25% propilen glikola.

14. Nevodena tečna kompozicija bendamustina stablilna pri dugotrajnom čuvanju prema zahtevu 1, gde farmaceutski prihvatljiv fluid sadrži 50% polietilen glikola i 50% propilen glikola.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5

1