JPH09508128A

JPH09508128A - 難溶性医薬活性剤の溶解方法

Info

Publication number: JPH09508128A
Application number: JP7519747A
Authority: JP
Inventors: ジャムシェッドダーバール，ダディー
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1994-01-24
Filing date: 1995-01-24
Publication date: 1997-08-19
Also published as: AU1607595A; BR9506564A; EP0741560A1; NO963052L; FI962948A0; MX9602955A; AU706890B2; CA2181241C; CN1138827A; FI962948A; NZ279443A; CZ210496A3; WO1995019759A1; NO963052D0; PL315635A1; CA2181241A1; SK96196A3

Abstract

(57)【要約】約５０００〜約２５，０００の特定粘度平均分子量のポリビニルピロリドンを用いることにより、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールの混合物への難溶性医薬活性剤の溶解性を改善するための方法

Description

【発明の詳細な説明】難溶性医薬活性剤の溶解方法技術分野本発明は、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びプロピレングリコールの混合物への難溶性医薬活性剤の溶解度を高めるための方法に関する。発明の背景液体、特に濃縮液体医薬組成物は、固体組成物と比べていくつかの利点を示す。液体は嚥下が容易であって、医薬活性剤の均一な送達のために優れたビヒクルを提供する。更に、液体は薬理作用の速やかな開始を行うが、その理由は組成物が最初に胃腸管で崩壊及び溶解しなくてもよいからである。同様に、濃縮液体組成物はある明確な利点を示す。これらの組成物は、嚥下しやすいソフトでフレキシブルなカプセル中への配合に理想的に適している。この種類の封入で単位用量の医薬活性剤の正確で均一な送達を行え、比較的少量の医薬活性剤が送達される場合さえも含む。加えて、ソフトゼラチンカプセルは美観的に魅力があり（特に透明液体で充填されたとき）、様々なサイズ、形状及び色で製造することができる。しかしながら、これらの利点にもかかわらず、望ましい医薬活性剤を用いてこのような組成物を製造することはしばしば困難である。多くの医薬活性剤は溶解性に乏しく、したがって溶解のために比較的多量の溶媒を要し、実施不能な程多くを要する結果になる。しかも、このように大きな容量を嘩下しやすいゼラチンカプセル中に封入することは明白な困難性を呈し、濃縮液体組成物の即時重要性を示唆している。更に、状況は多数の医薬活性剤が含まれるとき、特に難溶性医薬活性剤が水溶性医薬活性剤と組み合わされるとき、更に一層複雑になる。この溶解性問題への現在のアプローチは、熱を加える段階的プロセスにより少量の溶媒に強引に溶解させることである。この段階的プロセスは、加熱でポリエチレングリコールに難溶性医薬活性剤を溶解させ、その後追加の医薬活性剤を加えることからなる。別の混合物として、ポリビニルピロリドンが水及びプロピレングリコールの溶液に溶解される。最後に、ポリビニルピロリドン溶液がプロセスを完了させるために元のバッチ溶液に加えられる。得られた濃縮液体（又は充填液）は難溶性医薬活性剤の過飽和溶液であるため、得られた組成物の難溶性活性剤濃度を増加させることはより一層困難である。本発明者は、約５０００〜約２５，０００の特定粘度平均分子量のポリビニルピロリドンを用いることで、かなり高レベルの難溶性医薬活性剤の溶解を行えることを発見した。したがって、本発明の目的は難溶性医薬活性剤の溶解増加を行える方法について記載することである。本発明の別の目的は、溶液から沈殿する難溶性医薬活性剤の傾向を減少させることにより、得られる組成物の安定性を高めることである。本発明のこれら及び他の目的は、以下の記載から明らかになるであろう。発明の要旨本発明は、ｉ）ポリエチレングリコール約２０〜約７０％ ii）約５０００〜約２５，０００の粘度平均分子量を有するポリビニルピロリドン約４〜約２０％、及び iii）プロピレングリコール約１〜約１０％を含んだ溶液に少くとも１種の難溶性医薬活性剤約１〜約４０％を、溶解されるまで、混合及び混和することにより難溶性医薬活性剤の溶解度を高めるための方法に関する。その方法では、水相約１〜約５０％中少くとも１種の追加医薬活性剤約０．５〜約２０％の別な混合液と上記溶液を、溶解されるまで、更に混合及び混和することが好ましい。他で指摘されないかぎり、本明細書で用いられるすべてのパーセンテージ及び比率は重量により、すべての測定は２５℃である。発明の具体的な説明本明細書で用いられる“難溶性医薬活性剤”という用語は、２５℃で水に１重量％以下の溶解度を有する活性剤を表す。この用語はUSP XXII,p,8(1990)で規定されるような記述用語“やや可溶性”、“わずかに可溶性”、“非常にわずかに可溶性”、“事実上不溶性又は不溶性”及びそれらに相当するものも含めて定義され、この参考文献は参考のためその全体で本明細書に組み込まれる。濃縮液体医薬組成物本発明の高濃縮液体医薬組成物は、下記必須及び任意成分を含んでいる。ポリエチレングリコール本組成物の必須成分はポリエチレングリコールである。ポリエチレングリコールは通常清澄で粘稠な液体、あるいは水及び多くの有機溶媒に可溶性である白色固体である。これらのポリマーは下記一般式に相当する：Ｈ（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_nＯＨ上記式中ｎは４以上である。ポリエチレングリコールはG.M.Powe1l,III,Handboo k of Water-Soluble Gums & Resins,R.L.Davidson,Ed.(McGraw-Hill,New York,1 980),pp.18/1-18/31で記載されており、この参考文献は参考のためその全体で本明細書に組み込まれる。“ＰＥＧ”又は“ポリオキシエチレン”としても知られるポリエチレングリコールは、それらの平均分子量範囲と上記式のようなそれらの平均“ｎ”値の双方で表される。例えば、ＣＴＦＡ名でＰＥＧ‐８としても知られるポリエチレングリコール４００は、３８０〜４２０の平均分子量範囲と、８．２〜９．１のｎの平均値を有する。CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary, Third Edition(1982),pp.201-203；The Merck Index,Tenth Edition,entry 7441 ,p.1092(1983)参照；これらの２つの参考文献は参考のためそれら全体で本明細書に組み込まれる。本発明で有用なポリエチレングリコールは、室温で液体であるもの又はそれよりやや高い融点を有するものの混合物である。好ましい混合物は、約３００〜約１０００の分子量範囲と約６〜約２０の対応ｎ値を有するポリエチレングリコールを含有する。更に好ましいのは、約４００〜約１０００の分子量範囲と約８〜約２０の対応ｎ値を有するポリエチレングリコールの場合である。最も好ましいのは、約６００〜約１０００の分子量範囲と約１２〜約２０の対応ｎ値を有するポリエチレングリコールの場合である。液体及び低融点ポリエチレングリコール Glycols″,Union Carbide Technical Bulletin f-4772M-ICD 11/86-20M 参照；この参考文献は参考のためその全体で本明細書に組み込まれる。約３００以下の平均分子量を有するポリエチレングリコールは本発明で使用上望ましくないが、その理由はこのようなポリエチレングリコールが本明細書で記載された組成物を封入するために使用できるソフトゼラチン殻中に拡散して、それを可塑化し、最終的には破壊する傾向があるためである。本発明の高濃縮液体組成物の製造方法では、約２０〜約７０％、更に好ましくは約３０〜約６０％、最も好ましくは約３５〜約５５％のポリエチレングリコールを加える。ポリビニルピロリドン本組成物の必須成分は、下記式を有するＮ‐ビニル‐２‐ピロリドンのポリマーであるポリビニルピロリドン（“ＰＶＰ”）である：ポリビニルピロリドンはL.Blecherら,Handbook of Water-Soluble Gums & Res ins,R.L.Davidson,Ed.(McGraw-Hill,New York,1980),pp.21/1-21/21で記載されており、この参考文献は参考のためその全体で本明細書に組み込まれる。ポリビニルピロリドンはそのポリマー構造に基づき異なる溶解性を有している。ポビドンとしても知られる長鎖ポリビニルピロリドンは、水といくつかの有機溶媒に良好な溶解性を有している。クロスポビドンとしても知られる架橋ポリビニルピロリドンは、事実上すべての普通溶媒に不溶性である。可溶及び不溶形双方のポリビニルピロリドンはＧＡＦケミカルズ社(GAF Chemicals Company)(Wayne,NJ) として、ＢＡＳＦ社(BASF Aktiengesellschaft)(Ludwigshafen,Germany)から商 the Pharmaceutical Industry″,BASF Technical Bulletin MEF 129e,Register 2,May 1986(Bn)参照；これらの参考文献は参考のためそれら全体で本明細書に組み込まれる。可溶形のポリビニルピロリドンが本発明で使用上好ましい。約５０００〜約２５，０００範囲の粘度平均分子量を有する可溶性ポリビニルピロリドンが好ましく、約５０００〜約１５，０００範囲の粘度平均分子量を有するものが更に好ましく、約５０００〜約１０，０００の粘度平均分子量を有するものが最も好ましい。更に、異なる平均分子量の２種以上の可溶性ポリビニルピロリドンの混合物も使用できる。本発明の高濃縮液体組成物の製造方法では、約１〜約２８％、更に好ましくは約１〜約１５％、最も好ましくは約２〜約１０％の可溶性ポリビニルピロリドンを加える。好ましくは、ポリエチレングリコール対ポリビニルピロリドンの全量の比率は少くとも約２．５：１であるべきである。プロピレングリコール下記式で表されるプロピレングリコール：ＣＨ₃ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨはその溶媒及び／又は保湿性について当業界で周知である。無色で粘稠な液体、プロピレングリコールは、水、アルコール及び多くの有機溶媒と混和性である。プロピレングリコールは、参考のため本明細書に組み込まれるHawley′s Conden sed Chemical Dictionary,pp.970-971,(Revised by Richard j.Lewis,Sr.)(12th ed.1993)で記載されている。本発明で使用に適したプロピレングリコールはいくつかの供給業者から得られ、ダウ・ケミカル(Dow Chemical)がその１つである。難溶性医薬活性剤本発明の組成物は、必須成分として少くとも１種の難溶性医薬活性剤を含有している。一般的に、これらの活性剤は２５℃で水に約１重量％以下の溶解度を有する。本組成物中に配合できる有用なクラスの薬学上活性な化合物には鎮痛剤、抗炎症剤、解熱剤、カルシウムチャンネル遮断剤、β‐遮断剤、抗菌剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、制吐剤、抗ヒスタミン剤、大脳興奮剤、鎮静剤、駆虫剤、去痰剤、利尿剤、うっ血除去剤、鎮咳剤、筋弛緩剤、抗パーキンソン症剤、気管支拡張剤、強心剤、抗生物質、抗ウイルス剤、栄養補給剤（例えば、ビタミン、ミネラル、脂肪酸、アミノ酸等）及びそれらの混合物がある。非麻薬性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤から選択される難溶性医薬活性剤が本発明で特に有用である。このような薬物の例は１９８５年６月１１日付で発行されたSunshineらの米国特許第４，５２２，８２８号明細書に開示されており、この特許は参考のためその全体で本明細書に組み込まれる。本発明で有用な好ましい難溶性医薬活性剤の例には、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、フェンブプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナプロキセン、それらの薬学上許容される塩及びそれらの混合物があるが、それらに限定されない。アセトアミノフェンが本発明で使用上特に好ましい。本発明の高濃縮液体組成物の製造方法では、約１〜約４０％、更に好ましくは約１５〜約３５％、最も好ましくは約２５〜約３５％の難溶性医薬活性剤を加える。追加医薬活性剤本発明の組成物は、上記難溶性医薬活性剤よりも大きな溶解性を有する１種以上の追加医薬活性剤を場合により含有することができる。一般的に、これらの活性剤は２５℃で水に約１重量％より大きな溶解度を有する。このような追加医薬活性剤も、既に述べられた医薬カテゴリーの中から選択してよい。本発明で有用な追加医薬活性剤の具体例には、プソイドエフェドリンと塩酸プソイドエフェドリンのようなその塩；デキストロメトルファンと臭化水素酸デキストロメトルファンのようなその塩；ドキシルアミンとコハク酸ドキシルアミンのようなその塩；フェニンダミンと酒石酸水素フェニンダミンのようなその塩；フェニラミンとマレイン酸フェニラミンのようなその塩；クロルフェニラミンとマレイン酸クロルフェニラミンのようなその塩；エフェドリンと硫酸エフェドリンのようなその塩；トリプロリジンと塩酸トリプロリジンのようなその塩；ジフェンヒドラミンと塩酸ジフェンヒドラミン、クエン酸ジフェンヒドラミン及び８ ‐クロロテオフィリン酸ジフェンヒドラミンのようなその塩；フェニルトキシルアミンとその塩；グアイフェネシン；塩酸フェニルプロパノールアミン；及びそれらの混合物があるが、それらに限定されない。好ましい追加医薬活性剤は臭化水素酸デキストロメトルファン、コハク酸ドキシルアミン、塩酸プソイドエフェドリン、マレイン酸クロルフェニラミン、グアイフェネシン、塩酸トリプロリジン、塩酸ジフェンヒドラミン及びそれらの混合物である。もう１つのクラスの任意活性剤には、健康な皮膚を促進又は維持する上で有用なものがある。このような活性剤の例は１９９１年１２月１７日付で発行された Turnerらの米国特許第５，０７３，３７１号明細書に開示されており、この特許は参考のためその全体で本明細書に組み込まれる。本発明の高濃縮液体組成物の製造方法では、約０．５〜約２０％の濃度でこれら任意の追加医薬活性剤を１種以上加える。冷却剤加えて、本発明は場合により冷却剤又は冷却剤の組合せを配合していてもよい。適切な冷却剤は１９７９年１月２３日付Watsonらの米国特許第４，１３６，１６３号、１９８０年１０月２８日付Rowsellらの米国特許第４，２３０，６６８号及びRowsellらの米国特許第４，０３２，６６１号明細書に記載されたものがあり、これらすべては参考のため本明細書に組み込まれる。特に好ましい冷却剤は、上記米国特許第４，１３６，１６３号明細書で示された、Ｎ‐エチル‐ｐ‐メンタン‐３‐カルボキサミド〔ステアリング・オーガニクス(Sterling Organics)供給のＷＳ-３〕である。もう１つの特に好ましい冷却剤は、３‐１‐メントキシプロパン‐１，２‐ジオール（日本、東京の高砂香料社供給のＴＫ‐１０）である。この物質は１９８４年７月１０日付Amanoらの米国特許第４，４５９，４２５号明細書で詳細に記載されており、それは参考のため本明細書に組み込まれる。他の任意成分本発明の組成物中に配合できる任意成分には、冷却剤、着色剤、香味剤、保存剤、滑沢剤、流動増強剤、充填助剤、酸化防止剤、エッセンス及び他の美観上快い成分がある。難溶性医薬活性剤の溶解方法高濃縮液体医薬組成物は、諸成分を一緒に混和して、用いられる混和装置のタイプを選択する上で、業界認識原理及び方法を用いて製造される。好ましい実施方法において、難溶性医薬活性剤、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール及びポリビニルピロリドンは熱の存在下で混合され、溶解して均一溶液を形成するまで混和される。難溶性医薬活性剤が溶解したら、追加医薬活性剤はこのバッチ溶液に加えても、又は別に水相に溶解させてもよい。そのプロセスは、元のバッチ溶液への直接添加だろうと及び／又は元のバッチへの別に形成された混合液の間接的移入であろうと、すべての追加医薬活性剤が加えられると終了する。ソフトゼラチンカプセル既選択量の本発明の高濃縮液体医薬組成物は、ソフトゼラチン殻に封入することもできる。場合により、ソフトゼラチン殻はカプセルの美的性質を高めるために本質的に透明である。ソフトゼラチン殻は下記の必須及び任意成分からなる。ゼラチンゼラチンは本発明のソフトゼラチン殻の必須成分である。ソフトカプセルの製造に用いられる出発ゼラチン物質は、動物の皮膚、白色結合組織又は骨のようなコラーゲン物質の部分的加水分解により得られる。ゼラチン物質は豚皮膚の酸処理から得られてｐＨ７〜９で等電点を示すタイプＡゼラチンと、骨及び動物（牛）皮膚のアルカリ処理から得られてｐＨ４．７〜５．２で等電点を示すタイプＢゼラチンとして分類できる。タイプＡ及びタイプＢゼラチンのブレンドは、カプセル製造に必要な粘度及びブルーム強度特徴のあるゼラチンを得るために使用できる。カプセル製造に適したゼラチンは、シグマ・ケミカル社(Sigma Chemical Company),St.Louis,MOから市販されている。ゼラチン及びゼラチンベースカプセルの一般的記載に関してはRemingtons′ Pharmaceutical Sciences,16th ed.,Ma ck Publishing Company,Easton,Pa.(1980),page 1245 及びpages 1576-1582；１９９０年６月１９日付で発行されたBorkanらの米国特許第４，９３５，２４３号明細書参照；これら２つの参考文献は参考のためそれら全体で本明細書に組み込まれる。初めに製造されるような本発明のカプセルのソフトゼラチン殻は、約２０〜約６０％、更に好ましくは約２５〜約５０％、最も好ましくは約４０〜約５０％のゼラチンからなる。ゼラチンは約６０〜約３００範囲のブルーム数を有するタイプＡ、タイプＢ又はそれらの混合である。可塑剤可塑剤は本発明のソフトゼラチン殻のもう１つの必須成分である。１種以上の可塑剤がソフトゼラチン殻を作るために配合される。こうして得られたソフトゼラチンは封入剤として使用上必要な柔軟性を有している。本発明の有用な可塑剤にはグリセリン、ソルビタン、ソルビトール又は同様の低分子量ポリオールとそれらの混合物がある。初めに製造されるような本発明の殻は、約１０〜約３５％、好ましくは約１０〜約２５％、最も好ましくは約１０〜約２０％の可塑剤を含む。本発明で有用な好ましい可塑剤はグリセリンである。水本発明のソフトゼラチン殻は必須成分として水も含む。理論に制限されないが、水は体内で会う胃腸液との接触でソフトゼラチン殻の急速な溶解又は破裂を助けると考えられる。初めに製造されるような本発明の殻は、約１５〜約５０％、更に好ましくは約２５〜約４０％、最も好ましくは約３０〜約４０％の水を含む。他の任意成分ソフトゼラチン殻中に配合できる他の任意成分には、着色剤、香味剤、保存剤、酸化防止剤、エッセンス及び他の美観上快い成分がある。ソフトゼラチン殻製造及び封入本発明の溶解される医薬組成物は、妥当な期間にわたり組成物を実質上含有することができるいずれか慣用的なソフトゼラチン殻内に封入できる。本発明のソフトゼラチン殻は、適量のゼラチン、水、可塑剤及びいずれかの任意成分を適切な容器中で混合し、均一溶液が得られるまで約６５℃に加熱しながらかきまぜ及び／又は撹拌することにより調製できる。次いで、このソフトゼラチン殻調製液は、ワンピース気密封止ソフトゼラチンカプセルを作るために標準封入方法を用いて、所望量の溶解充填組成物を封入する上で使用できる。ゼラチンカプセルは、それらが容易に嚥下しうるような望ましい形状及びサイズに形成される。本発明のソフトゼラチンカプセルは容易な嚥下に適したサイズをとり、典型的には約１００〜約２０００ｍｇの溶解医薬活性組成物を含有する。ソフトゼラチンカプセル及び封入方法はP.K.Wilkinsonら,″Softgels；Manufacturing Consideratio ns″,Drugs and the Pharmaceutical Sciences,41(Specialized Drug Delivery Systems),P.Tyle,Ed.(Marcel Dekker,Inc.,New York,1990),pp.4 09-449；F.S.Homら,″Capsules,Soft″,Encyclopedia of Pharmaceutical Techn ology,vol.2，J.Swarbrick and J.C.Boylan,eds.(Marcel Dekker,Inc.,New York ,1990),pp.269-284；M.S.Patelら,″Advances in Softgel Formulation Technol ogy″,Manufacturing Chemist,vol.60,no.7,pp.26-28(july1989)；M.S.Patelら, ″Softgel Technology″,Manufacturing Chemist,vol.60,no.8,pp.47-49(August 1989)；R.F.Jimerson,″Softgel(Soft Gelatin Capsule)Update″,Drug Develo pment and Industrial Pharmacy(Interphex′86 Conference),vol.12,no.8 & 9, pp.1133-1144(1986)；W.R.Ebert,″Soft Elastic Gelatin Capsules：A Unique Dosage Form″,Pharmaceutical Technology,vol.1,no.5,pp.44-50(1977)で記載されており、これらの参考文献は参考のためそれら全体で本明細書に組み込まれる。ソフトゼラチンカプセルのテンパリング方法は、参考のため本明細書に組み込まれるSteeleらの米国特許第５，２００，１９１号明細書で記載されている。得られるソフトゼラチンカプセルは水及び胃腸液に可溶性である。カプセルを嚥下すると、ゼラチン殻は胃腸管で急速に溶解又は破裂して、それにより医薬活性剤を生理系中に導入する。例下記例は本発明の範囲内に属する態様について更に記載及び説明している。例は単に説明の目的で示され、本発明の制限として解釈されるべきでなく、その多くのバリエーションが本発明の精神及び範囲から逸脱せずに可能である。例Ｉ溶解医薬組成物アセトアミノフェンを他の医薬活性剤と共に含有した高濃縮溶液は、下記成分から製造する：成分重量％アセトアミノフェン３１．２５プソイドエフェドリンＨＣｌ２．８８デキストロメトルファンＨＢｒ１．４４コハク酸ドキシルアミン０．６０ポリエチレングリコール６００２４．３８ポリエチレングリコール１０００２２．１４プロピレングリコール４．３３ポリビニルピロリドン¹ ８．１７精製水４．８１１０，０００）ポリエチレングリコール、プロピレングリコール及びポリビニルピロリドンの溶液を、これらの組成物を混和して７０℃に加温することにより調製する。次いでアセトアミノフェンをこの溶液に溶解し、窒素の存在下で溶液を撹拌して１２０℃に加熱する。アセトアミノフェンが溶解したら、溶液を熱源から除去する。別の容器でプソイドエフェドリンＨＣｌ、デキストロメトルファンＨＢｒ及びコハク酸ドキシルアミンを撹拌することにより室温で水に溶解させる。最後に、この別の混合液を元のバッチ溶液と混合し、均一になるまで混和する。例II‐IIIはアセトアミノフェンを他の医薬活性剤と共に含有した濃縮溶液の別な例であり、例Ｉと実質上同様の方法で製造する。例II 溶解医薬組成物成分重量％アセトアミノフェン３１．２５プソイドエフェドリンＨＣｌ２．８８デキストロメトルファンＨＢｒ１．４４コハク酸ドキシルアミン０．６０ポリエチレングリコール６００２４．３８ポリエチレングリコール１０００２２．１４プロピレングリコール４．３３ポリビニルピロリドン¹ ８．１７精製水４．８１５０００）例III 溶解医薬組成物成分重量％アセトアミノフェン３１．２５プソイドエフェドリンＨＣｌ２．８８デキストロメトルファンＨＢｒ１．４４マレイン酸クロルフェニラミン０．１９ポリエチレングリコール６００２４．５２ポリエチレングリコール１０００２２．４０プロピレングリコール４．３３ポリビニルピロリドン¹ ８．１７精製水４．８２１０，０００）例IV 溶解医薬組成物アセトアミノフェン及びグアイフェネシンを他の医薬活性剤と共に含有した高濃縮溶液は、下記成分から製造する：成分重量％アセトアミノフェン３１．２５プソイドエフェドリンＨＣｌ２．８８デキストロメトルファンＨＢｒ０．９６グアイフェネシン９．６２ポリエチレングリコール６００２１．１２ポリエチレングリコール１０００１９．２６プロピレングリコール２．８８ポリビニルピロリドン¹ ８．１７精製水３．８６１０，０００）ポリエチレングリコール、プロピレングリコール及びポリビニルピロリドンの溶液を混和して７０℃に加温することにより調製する。次いでアセトアミノフェンをこの溶液に溶解し、窒素の存在下で溶液を撹拌して１２０℃に加熱する。アセトアミノフェンが溶解したら、溶液を熱源から除去し、グアイフェネシンを次に加えて溶解させる。別の容器でプソイドエフェドリンＨＣｌ、デキストロメトルファンＨＢｒ及びコハク酸ドキシルアミンを撹拌することにより室温で水に溶解させる。最後に、この別の混合液を元のバッチ溶液と混合し、均一になるまで混和する。例Ｖ溶解医薬組成物例Ｖはアセトアミノフェン及びグアイフェネシンを他の医薬活性剤と共に含有した濃縮溶液の別な例であり、例IVと実質上同様の方法で製造する。成分重量％アセトアミノフェン３１．２５プソイドエフェドリンＨＣｌ２．８８デキストロメトルファンＨＢｒ０．９６グアイフェネシン９．６２ポリエチレングリコール６００２１．１２ポリエチレングリコール１０００１９．２６プロピレングリコール２．８８ポリビニルピロリドン¹ ８．１７精製水３．８６５０００）例VI 溶解医薬組成物アセトアミノフェンを含有した高濃縮溶液は下記成分から製造する：成分重量％アセトアミノフェン３１．２５ポリエチレングリコール６００２６．９６ポリエチレングリコール１０００２４．４８プロピレングリコール４．３３ポリビニルピロリドン¹ ８．１７精製水４．８１３８，０００）ポリエチレングリコール、プロピレングリコール及びポリビニルピロリドンの溶液を、これらの成分を混和して７０℃に加温することにより調製する。次いでアセトアミノフェンをこの溶液に溶解し、窒素ガスの存在下で溶液を撹拌して１２０℃に加熱する。アセトアミノフェンが溶解したら、溶液を熱源から除去する。最後に、測定量の水相を元のバッチ溶液と混合し、均一になるまで混和する。例VII 溶解医薬組成物アセトアミノフェン及びプソイドエフェドリンＨＣｌを含有した高濃縮溶液は下記成分から製造する：成分重量％アセトアミノフェン３１．２５プソイドエフェドリンＨＣｌ２．８８ポリエチレングリコール６００２５．４５ポリエチレングリコール１０００２３．１１プロピレングリコール４．３３ポリビニルピロリドン¹ ８．１７精製水４．８１３８，０００）ポリエチレングリコール、プロピレングリコール及びポリビニルピロリドンの溶液を、これらの成分を混和して７０℃に加温することにより調製する。次いでアセトアミノフェンをこの溶液に溶解し、窒素ガスの存在下で溶液を撹拌して１２０℃に加熱する。アセトアミノフェンが溶解したら、溶液を熱源から除去する。別の容器でプソイドエフェドリンＨＣｌを撹拌することにより室温で水に溶解させる。最後に、この別の混合液を元のバッチ溶液と混合し、均一になるまで混和する。例VIII 溶解医薬組成物を含有したソフトゲルカプセルソフトゼラチンカプセルは最初に下記成分から製造する：成分重量％ゼラチン４７．００グリセリン５．００精製水ｑｓ１００上記成分を適切な容器で混合し、混和しながら約６５℃で加熱して均一な溶液を形成させる。標準封入方法を用いて、得られた溶液は例Ｉ‐VIIの組成物約１０４０ｍｇを含有したソフトゼラチンカプセルを製造するために用いる。得られたソフトゼラチンカプセルは経口投与に適している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，

Claims

【特許請求の範囲】１．ｉ）ポリエチレングリコール２０〜７０％、好ましくは３０〜６５％、更に好ましくは４０〜６０％ ii）５０００〜２５，０００、好ましくは５０００〜１５，０００、更に好ましくは５０００〜１０，０００の粘度平均分子量を有するポリビニルピロリドン４〜２０％、及び iii）プロピレングリコール１〜１０％を含んだ溶液に少くとも１種の難溶性医薬活性剤１〜４０％、好ましくは２０〜４０％、更に好ましくは２５〜３５％を、溶解されるまで、混合及び混和することにより難溶性医薬活性剤の溶解を高めるための方法。２．請求項１に記載の組成物を１〜５０％の水相、好ましくは水と、溶解されるまで、混合及び混和するステップを更に含んでなる、請求項１に記載の方法。３．ポリエチレングリコール対難溶性医薬活性剤及びポリビニルピロリドンの比率が各々１：０．３〜１：０．９及び１：０．０９〜１：０．３である、請求項１又は２に記載の方法。４．難溶性医薬活性剤がアセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、フェンブプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン及びそれらの混合物からなる群より選択され、好ましくはアセトアミノフェンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。５．ポリエチレングリコールがＰＥＧ‐６、ＰＥＧ‐８、ＰＥＧ‐９、ＰＥＧ‐１０、ＰＥＧ‐１２、ＰＥＧ‐１４、ＰＥＧ‐１６、ＰＥＧ‐１８、ＰＥＧ ‐２０及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。６．ポリエチレングリコールが、好ましくは１：１の比率で、ＰＥＧ‐１２及びＰＥＧ‐２０の混合物である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。７．１種以上の追加医薬活性剤が水相に加えられ、その活性剤がデキストロメトルファンＨＢｒ、コハク酸ドキシルアミン、プソイドエフェドリンＨＣｌ、マレイン酸クロルフェニラミン、グアイフェネシン、トリプロリジンＨＣｌ、ジフェンヒドラミンＨＣｌ及びそれらの混合物からなる医薬活性剤の群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。