CZ210496A3

CZ210496A3 - Method improving solution process of difficult-to dissolve pharmaceutically active compounds

Info

Publication number: CZ210496A3
Application number: CZ962104A
Authority: CZ
Inventors: Dadi Jamshed Dhabhar
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1994-01-24
Filing date: 1995-01-24
Publication date: 1996-12-11
Also published as: CA2181241C; BR9506564A; FI962948A0; PL315635A1; NO963052D0; NZ279443A; FI962948A; MX9602955A; AU1607595A; WO1995019759A1; AU706890B2; JPH09508128A; EP0741560A1; SK96196A3; CA2181241A1; CN1138827A; NO963052L

Description

Metoda zlepšující proces rozpouštění obtížně rozpouštějících se farmaceuticky aktivních látek.

Oblast techniky ' “ -Λ

Předkládaný vynález se týká metody zlepšení rozpustnosti obtížně rozpustných farmaceuticky aktivních látek ve směsi polyetylenglykolu, polyvinylpyrolidonu a propylenglykolu.

Dosavadní stav techniky

Tekuté, a zvláště koncentrované tekuté farmaceutické prostředky nabízejí několik výhod ve srovnání s pevnými farmaceutickými prostředky. Tekuté prostředky se snáze polykají a poskytují výborný systém pro jednotné dodávání farmaceuticky aktivních látek. Navíc tekuté prostředky mohou vstupovat přímo do vlastní aktivní léčebné akce, protože jejich složení již nevyžaduje jejich dezintegraci a rozpouštění v gastrointestináíním traktu. Koncentrované tekuté prostředky nabízejí určité odlišné výhody. Tyto prostředky jsou ideálně vhodné přípravu snadno polykatelných, měkkých a pružných kapsulí, Enkapsulace tímto způsobem dovoluje přesné a jednotné dodávání dávky farmaceuticky aktivní látky, dokonce i v případě, že množství farmaceuticky aktivní látky má být velmi malé. Dále měkké želatinové kapsule jsou i esteticky přitažlivější (zvláště pokud jsou plněny transparentní tekutinou) a mohou se vyrábět v širokém rozsahu velikostí, tvarů a barev.

I přes tyto výhody je často obtížné připravit takové prostředky z požadovaných užívaných farmaceuticky aktivních látek. Mnohé farmaceuticky aktivní látky jsou špatně rozpustné, a proto vyžadují relativně velký objem rozpouštědla, což má za následek nepraktické velké dávky. Také enkapsulace takových velkých objemů to snadno polykatelných želatinových kapsulí představuje jisté obtíže. Tyto nevýhody naznačují význam zavedení koncentrovaných tekutých prostředků. Situace se stává komplikovanější, pokud se používá více farmaceuticky aktivních látek, zvláště pokud se obtížně rozpustná látka kombinuje s látkou (látkami) rozpustnou ve vodě.

Současný přístup ke zlepšení tohoto problému je zvyšovat rozpustnost v malých objemech rozpouštědla za působení tepla. Tato metoda spočívá v rozpouštění obtížně rozpustné farmaceuticky aktivní látky v polyetylenglykolu při zvýšené teplotě a následném přidání další farmaceuticky aktivní látky. Jako zvláštní přídavná směs se rozpouští polyvmylpyrolidon ve vodném roztoku propylenglykolu. Na závěr se přidá polyvinylpyrolidonový roztok do původní směsi k dokončení přípravy prostředku. Protože výsledná koncentrovaná tekutina je přesycený roztok obtížně rozpustných farmaceuticky aktivních látek, je mnohem složitější zvýšit výslednou koncentraci obtížně rozpustných farmaceuticky aktivních látek v prostředku.

Autor předkládaného vynálezu popisuje metodu, která užitím polyvinylpyrolidonu se specifickou viskozní průměrnou molekulovou hmotností 5000 až 25 000 poskytuje možnost rozpuštění podstatně vyšších množství obtížně rozpustných farmaceuticky aktivních látek.

Cílem předkládaného vynálezu je popsat metodu, která zlepšuje rozpustnost obtížně rozpustných farmaceuticky aktivních látek. Dalším cílem tohoto vynálezu je zvýšení stability výsledné směsi a omezení snahy obtížně rozpustné farmaceuticky aktivní látky vyprecipitovat z roztoku. Tyto a další cíle jsou popsány v následující diskusi.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká metody pro zvýšení rozpustnosti obtížně rozpustných farmaceuticky aktivních látek kombinováním a míšením látek, dokud není rozpuštěno 1% až 40% nejméně jedné obtížně rozpustné farmaceuticky aktivní látky v roztoku obsahujícím:

1) 20% až 70% polyetylenglykolu,

2) 4% až 20% polyvinylpyrolidonu s viskozní průměrnou molekulovou hmotností 5000 až 25 000 a

3) 1% až 10% propylenglykolu.

Metoda dále s výhodou obsahuje kombinování a míšení, dokud se nerozpustí výše uvedený roztok s oddělenou přídavnou směsí 0,5% až 20% nejméně jedné obtížně rozpustné farmaceuticky aktivní látky ve 1% až 50% vodné fázi.

Všechny uvedené poměry jsou poměry hmotnostní a všechna měření se prováděla při teplotě 25°C, pokud není uvedeno jinak.

Detailní popis vynálezu

Termín „obtížně rozpustná farmaceuticky aktivní látka“ popisuje látku, která má rozpustnost menší nebo odpovídající 1% hmotnostnímu ve vodě při teplotě 25°C. Tento termín také zahrnuje popisné termíny „málo rozpustný“, „velmi málo rozpustný“, „prakticky nerozpustný nebo nerozpustný“ a jejich ekvivalenty definované v USP XXII, str. 8 (1990).

Koncentrované tekuté farmaceutické prostředky

Velmi koncentrované tekuté farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu obsahují následující nezbytné, stejně jako další volitelné, složky.

Polyetylenglykol

Nezbytnou složkou předkládaného prostředku je polyetylenglykol. Polyetylenglykoly jsou obecně čiré, viskózní kapaliny nebo bílé pevné látky, které jsou rozpustné ve vodě a mnoha dalších organických rozpuštědlech. Těmto polymerům odpovídá obecný vzorec:

-----' _ _______H(OCH₂CH₂)„OH_________t___;__________u___ kde n je větší nebo rovno 4. Polyetylenglykoly jsou popsány v G.M. Powell, Handbook of Water-Soluble Gums & Resins, R.L. Davidson, Ed. (McGraw-Hill, New York, 1980), str. •I-8/-bT8/-3-l—Polyetylenglykoly—které-jsou-také-známy-jako-P-EG-nebo_pol-y.oxo.etyJeny,_s.e. označují podle své průměrné molekulové hmotností a průměrné hodnoty n podle výše uvedeného obecného vzorce. Na příklad, polyetylenglykol 400, který je také znám pod označením CTFÁ, PEG-8, má průměrnou molekulovou hmotnost 380-420 a průměrná' hodnota n se pohybuje v rozmezí 8,2 až 9,1. (viz CTFA Cosmetic íngredient Dictionary, Third Edition (1982), str. 201-203 a The Merck Index, Tenth Edition, entry 7441, str. 1092 (1983).

Polyetylenglykoly užité zde jsou směsi, které jsou tekuté při teplotě místnosti nebo mají teplotu tání jen nepatrně vyšší. Výhodně užívané směsi obsahují*polyetylenglykoly s molekulovou hmotností 300 až 1000 a s hodnotou n 6 až 20. Výhodnější jsou polyetylenglykoly s molekulovou hmotností 400 až 1000 a s hodnotou n 8 až 20. Nej výhodnější jsou polyetylenglykoly s molekulovou hmotností .600 až 1000 a s hodnotou n 12 až 20. Kapalné a nízkotající polyetylenglykoly jsou komerčně dostupné (Union Carbide (Danbury, CT) pod značkou Carbowax (viz „Carbowax Polyethylene Glycols, Union Carbide Technical BulletinŤ-4772M-ICD 11/86-20M).

Polyetylenglykoly s průměrnou molekulovou hmotností nižší než 300 nejsou žádoucí pro použití, vzhledem k jejich tendenci difundovat, plasticitě a konečně k možnosti porušení měkkých želatinových pouzder, které se mohou používat k enkapsulaci prostředků zde uvedených.

Způsob přípravy vysoce koncentrovaných tekutých prostředků podle předkládaného vynálezu spočívá-v přidání 20% až 70% polyetylenglykolu, výhodněji 30% až 60% a nejvýhodněji 35% až 55%.

Polyvinylpyrolidon

Nezbytnou složkou předkládaných prostředků je polyvinylpyrolidon („PVP“), který je polymerem N-vinyl-2-pyrolidonu s následujícím obecným vzorcem:

N

-- CH - CHjPolyvinylpyrolidony jsou popsány vL. Bletcheer et all., Handbook of Water-Soluble Gums &

Resins, R.L. Davidson, Ed. (McGráw-Hill, New York,’ 1980) str. 21/1-21/21.

Polyvinylpyrolidiny mají různou rozpustnost podle své polymerní struktury.

Polyvinylpyrolidony s dlouhými řetězci, které jsou také známy jako povidony, jsou dobře rozpustné ve vodě a řadě dalších organických rozpouštědel. Větvené polyvinylpyrolidony jsou nerozpustné ve všech běžných rozpouštědlech. Oba typy polyvinylpyrolidonů, rozpustnými ,, nerozpustný, jsou komerčně dostupné (GAF Chemicals Company (Wayne, NJ) pod značkou

Plasdone a Polyplasdone, BASF Aktiengesellschaft (Ludwigshagen, Germany) pod značkou %

Kollidon). Rozpustné formy polyvinylpyrolidonů jsou Plasdone K-25, Plasdone K-26/28, i

Plasdone K-29/32, Plasdone C-l5, Plasdone C-30, Plasdone C-90, Kollidon 12 PF, Kollidon

PF, Kollidon 25, Kolidon 30 a Kollidon 90. Nerozpustné formy polyvivylpyrofidonu jsou i

Polyplasdone XI, Polyplasdone XL 10, Kollidon CL a Kollidon CL-M. (viz „Tableting With Á

Plasdone, GAF Technical Bulletin 2302-110R1 (1986), „Polyplasdone XL, Polyplasdone XL

10, GAL Technical Bulletin 2302-099R2 (1984), „Kollidon Grades, Polyvinylpyrrolidone for the Pharmaceutical Industry“, BASF Technical Bulletin MEF 129e, register 2, May 1986).

Rozpustné formy polyvinylpyrolidonů jsou vhodné pro použití v předkládaném vynálezu. S výhodou lze použít rozpustné polyvinylpyrolidony s viskózní průměrnou molekulovou hmotností 5000 až 25 000, výhodnější jsou s průměrnou hmotností 5000 až 15000, nejvýhodnější s průměrnou, hmotností 5000 až 10000. Dále lze použít směs dvou nebo více polyvinylpyrolidonů s různými molekulovými hmotnostmi.

Způsob přípravy vysoce koncentrovaných tekutých prostředků podle předkládaného · vynálezu spočívá v přidání 1% až 28% rozpustného polyvinylpyrolidonů, výhodněji 1% až

15% a nej výhodněji 2% až 10%.

Poměr celkového množství polyetylenglykolu a polyvinylpyrolidonů by měl být nejméně

2,5:1.

Propylenglykol

Propylenglykol, který se popisuje obecným vzorcem;

,CH₃CHOHCH₂OH je dobře známý pro své rozpuštěcí vlastností.· Propylenglykol je bezbarvá a viskózní kapalina, která je mísitelná s vodou, alkoholem a mnohými organickými rozpouštědly. Propylenglykol se popisuje vHawley's Condensed Chemical Dictionary, str. 970-971, 12. vydání 1993,

Obtížně rozpustné farmaceuticky aktivní látky ...

Prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují nejméně jednu obtížně rozpustnou farmaceuticky aktivní látku jako svoji nezbytnou složku. Obecně mají tyto obtížně rozpustné -látky-rQzpustnost_nižšLnebo odpovídající 1% hmotnostnímu ve vodě při teplotě 25° Mezi farmaceuticky aktivní látky, které se mohou stát složkami prostředků podle předkládaného vynálezu, patří analgetika, protizánětlivé látky, antipyretika, blokátory kalciových kanálů, antibakteriální látky, aníidepresiva, antidiabetika, antihistaminy, mozkové stimulanty, sedativa, diuretika,.expektoranty, svalové uvolňovací látky, bronchodilatátory, kardiotonika, antibiotika, antivirové látky, doplňky výživy (vitamíny, minerály, masnté kyseliny apod.) a jejich směsi. Obtížně, rozpustné farmaceuticky aktivní látky vybrané ze skupiny nenarkotických analgetik a.

v · nesteroidních protizánětlivých léků jsou zvláště vhodné pro užití v předkládanémzvynálezu. Příklady takových látek se uvádějí v U.S. Patent No. 4 522 828, Sunshine et all./June 11; 1985.

Jako obtížně rozpustné farmaceuticky aktivní látky se mohou uvést např. acetaminofen; acetylsalicylová kyselina, ibuprofen, fenprofen, fenoprofen, flurbiprofen, indomethacin, ketoprofen, naproxen, jejich farmaceuticky použitelné soli a jejich směsi. Acetoaminofen se svýhodou používá v předkládaném vynálezu.

* , Způsob přípravy vysoce koncentrovaných tekutých prostředků-podle předkládaného - vynálezu spočívá v přidání 1% až 40% obtížně rozpustné farmaceuticky aktivní látky, výhodněji 15% až 35% a nej výhodněji 25% až 35%.

Přídavné farmaceuticky aktivní látky

Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat jednu nebo více přídavných farmaceuticky aktivních látek, které mají rozpustnost větší než obtížně rozputné aktivní. látky popisované výše. Obecně tyto přídavné látky mají rozpustnost větší než 1% hmotnostní ve vodě při teplotě 25°. Tyto přídavné farmaceuticky aktivní látky se mohou volit / ¹ i ze skupin farmaceuticky aktivních látek uvedených výše.

Jako příklady specifických přídavných farmaceuticky aktivních látek lze uvést pseudoefedrin a jeho soli, jako např. pseudoefedrin hydrochlorid, dextromethorphan a jeho ij soli, jako např. dextromethorphan hydrobromid, doxylamín a jeho soii, jako např. doxylamín sukcinát, phenindamin a jeho soli, jako např. phenindamin hydrogentartrát, pheniramtn a jeho soli, jako např. pheniramin maleát, chlorpheniramin a jeho soli, jako např. chlorphenirain maleát, efedrin a jeho soli, jako např. efedrin sulfát, triprolidin a jeho soli, jako např. triprolidin hydrochlorid, difenhydramin a jeho soli, jako např. difenhydramin hydrochlorid, difenhydramin citrát a difenhydramin 8-chlorotheophylinát, fenyloxylamin a jeho soli, guaifenesin, fenylpropanolamin hydrochlorid a jejich směsi. S výhodou užívané přídavné látky jsou dextromethorphan hydrobromid, doxylamín sukcinát, pseudoefedrin hydrochlorid, chlorpheniramin maleát, triprolidin hydrochlorid, diphenyramin hydrochlorid a jejich směsi.

λ ^ř . ’ Další třídou vhodných doplňkových látek jsou látky pro udržování zlepšování stavu , pokožky. Příklady takových látek se uvádějí v U.S. Patent 5 073 371, Turner et all., December

17, 1991.

Způsob přípravy vysoce koncentrovaných tekutých prostředků podle předkládaného vynálezu spočívá v přidání jedné nebo více přídavných farmaceuticky aktivních látek v koncentraci 0,5% až 20%. ý

Chladící látky

Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou dále obsahovat chladící látku nebo kombinaci více chladících látek. Vhodné chladící látky se popisují v U.S. Patent 4 136 163,. January 23, 1979, Watson et all,, U.S. Patent 4 230 668, October 28, 1980, Rowsell et all., U.S. Patent 4 032 661, Rowsell et all. Zvláště vhodná chladicí látka je N-ethyl-menthan-3;í, karboxamid (WS-3, Sterling Organics) (U.S. Patent 4 136 163). Další vhodnou,látkou je 3-l-^jmenthoxypropan 1,2-diol (TK-10, Takasago Perfumery Co., Ltd., Tokyo, Japan) (U.S. Patent 4 459 425).

Další volitelné přídavné látky

Volitelné složky, které mohou být součástí prostředků podle předkládaného vynálezu, jsou chladící látky, barviva, Iubrikanty, konzervační látky, plniva, antioxidanty, esence a další vhodné látky.

Metoda pro rozpouštění obtížně rozpustných farmaceuticky aktivních látek

Vysoce koncentrované tekuté farmaceutické prostředky se připravují podle popsaných metod smícháním jednotlivých složek a volbou vhodného zařízení pro tvorbu směsi. Obtížně

H rozpustná farmaceuticky aktivní látka, poplyetylenglykol, propylenglykol a polyvinylpyrolidon se kombinují za tepla a míchají se, dokud nedojde k vytvoření homogenní směsi. Po rozpuštění i obtížně rozpustné látky se mohou přidat přídavné farmaceuticky aktivní látky nebo se mohou í

rozpustit odděleně ve vodné fázi. Způsob přípravy je dokončen, když jsou přidány všechny přídavné složky, ať už rozpuštěné v původní směsi, nebo odděleně.

Měkké želatinové kapsule

Zvolené množství vysoce koncentrovaného tekutého farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu lze enkapsuíovat do měkkých žeíatinových pouzder, elatinová pouzdra mohou být také transparentní, čímž lze zvýšit i estetické kvality vlastní kapsule.

Měkká želatinová pouzdra obsahují následující nezbytné a další libovolné složky., elatina elatina je nezbytnou součástí měkkých žeíatinových pouzder podle předloženého vynálezu. Původní želatinový materiál používaný při výrobě měkkých kapsulí se získával částečnou hydrolýzou kolagenních materiálů (např. kůže, pojivové tkáně, kosti), elatinový materiál se může rozdělovat na typ A, který se získává kyselou hydrolýzou z vepřových kůží a vykazuje isoelektrický bod mezi pH 7 a pH 9; a na typ B, který se získává alkalickou - - - ......

hydrolýzou kostí a kůží (především hovězích) a vykazuje isoelektrický bod mezi pH 4,7 a pH

5,2. Vhodným poměrem směsi želatin typu A a B lze získat· želatinu s požadovanou viskozítou .7 a dalšími .vhodnými vlastnostmi pro výrobu kapsulí. elatina vhodná pro výrobu kapsulí'je komerčně dostupná (Sigma Chemical Company, St. Luis, Mo.). elatiny a želatinové kapsule X jsou obecně popsány v Remingtons' Pharmaceutical Sciences, 16th ed., Mack Bublishing .

Company, Easton, Pa·., 1980, str, 1245 a str. 1576-1582, a U.S. Patent 4 935 243, Borkan et all., June 19, 1990.

Měkké želatinové kapsule podle předloženého vynálezu obsahují 20% až 60% želatiny, výhodněji 25% až 50%· želatiny a nejvýhodněji 40% až 50% želatiny, elatina může být typu “ ,

A, typu B nebo jejich směs.

Látky zajišťující plasticitu ........

Látky zajišťující plasticitu jsou další nezbytnou složkou měkkých žeíatinových kapsulí podle předloženého vynálezu. Po přidání těchto látek získává měkká želatina potřebnou flexibilitu pro její použití jako enkapsulovací agens. Mezi látky zajišťující plasticitu podle předloženého vynálezu patří glycerin, sorbitan, sorbitol nebo podobné nízkomolekulámí polyoly nebo jejich směsi.

Kapsule podle předloženého vynálezu obsahují 10% až 35% látek zajišťujících plasticitu, výhodněji 10% až 25% a nej výhodněji 10% až 20%. V předloženém vynálezu se s výhodou využívá glycerol:

Voda

I

Měkké želatinové kapsule podle predlloženého vynálezu obsahují také vodu jako svoji nezbytnou složku. Voda se považuje za důležitou v procesu rozpouštění nebo porušení želatinové kapsule po jejím kontaktu s gastrointestinálními šťávami.

Kapsule podle předloženého vynálezu obsahují 15% až 50% vody, výhodněji 25% až 40% vody a nejvýhodněji 30% až 40% vody.

Další volitelné složky

Jako další volitelné složky inkorporované do želatinových kapsulí lze použít barviva, /, aromatické látky, konzervační látky, antioxidanty a další vhodné látky, lj Příprava měkkých želatinových pouzder a enkapsulace

Rozpuštěné farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu se mohou enkapsulovat do běžných měkkých želatinových kapsulí, které jsou schopné uchovat daný prostředek po určitý časový úsek. Měkké želatinové kapsule podle předloženého vynálezu se . připravují, kombinací vhodného množství želatiny, vody, látky zajišťující plasticitu a dalších volitelných složek ve vhodné nádobě za třepání nebo míchání při teplotě do 65°C, dokud není získán homogenní roztok. Tato příprava je vhodná pro enkapsulaci požadovaného množství rozpuštěného prostředku pomocí standardních metod, pomocí kterých lze připravit jednotlivé, hermeticky uzavřené měkké želatinové kapsule. elatinové kapsule se formuji do. požadovaných tvarů a velikostí, které jsou vhodné pro snadné polykání. Měkké želatinové kapsule podle předloženého vynálezu jsou ve vhodné velikosti pro snadné polykání a obvykle obsahují 100 mg až 2000 mg rozpuštěného farmaceutického prostředku. Měkké želatinové kapsule a proces enkapsulace· se popisuje v Ρ K. Wilkinson et al., „Softgels;. Manufactoring,, Considerations“, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 41 (Specialized Drug Derilvery Systems). P. Tyle, Ed. (Marcel Dekker, lne., New York, 1990) str, 409-449, F.S. Hom et al., ' ΐ „Capsules, soft“, Encyclopedia of Phármaceutical Technology, vol. 2, J. Swabrick and J.C.

Boylan, eds. (Marcel Dekker, lne., New York, 1990) str. 269-284; M.S. Patel ět al., „Advanced in Softgel Formulation Technology“, Manufacturing Chemist, vol. 60, no. 7, 26-28 (July 1989); M.S. Patel et al., „Softgel Technology“, Manufacturing Chemist, vol. 60, no. 8,

47-49 (August 1989); R.F. Jimerson, „Softgel (Soft Gelatin Capsule) Update“, Drug

Developmenr and Industrial Pharmacy (ínterphex '86 Conference), vol. 12, no. 8&9, 11331144 (1986); W.R. Ebert, : Soft Elastic Gelatin Capsules; A Unique Dosage Form“,

VÍ Pharmaceceutical Technology, vol. 1, no. 5, 44-50 (1.977). Metody pro přípravu měkkých jf želatinových kapsulí se uvádí v U.S. Patent 5 200 191, Steele et al. Po spolknutí kapsule dochází k rychlému rozpuštění kapsule nebo jejímu prasknutí uvnitř gastrointestinálního traktu, čímž se farmaceutický prostředek dostává do fyziologického systému.

Příklady použití

Následující příklady dále popisují a demonstrují rozsah předloženého vynálezu. Příklady se uvádějí s cílem naznačit možné použití a nejsou tedy limitací pro jeho využití vzhledem k dalším možným variacím,

Příklad I _______ · - ____________ ________

Rozpuštěný farmaceutický prostředek

Vysoce koncentrovaný roztok obsahující acetaminofen v kombinaci s dalšími farmaceuticky aktivními.látkami.se-pripravuj.e-Z-následujících-složek·:—----------------

Složky	% hmotnostní
Acetaminofen	31,25
Pseudoefedrin HCI	- · 2;88
Dextromethorfan	1,44
Doxylamin sukcinát	0,60
Polyetylenglykol 600	24,38
Polyetylenglykol 1000	22,14
Propylenglykol	4,33
Polyvinylpyrolidon¹	8,17
Purifikovaná voda.	4,81

dostupný jako Kollidon K-I7 (BASF Chem. Co ), viskozní průměrná molekulová hmotnost 10000

Roztok polyetylenglykolu a polyvinylpyrolidonu se připravuje smícháním a zahřátím směsi na 70°C, Acetaminofen se rozpustí v tomto roztoku za míchání a zahřívání na 12O°C v přítomnosti dusíku. Jakmile se acetoaminofen rozpustí, zahřívání se ukončí. Ve zvláštní nádobě se rozpustní pseudoefedrin HCI, dextromethorfan HBr a doxylamin sukcinát ve vodě při teplotě místnosti. Tento roztok se na závěr kombinuje s původním roztokem a míchá, dokud složení není homogenní.

Příklady II a III jsou dalšími příklady koncentrovaných roztoků obsahujících acetoamihofen v kombinaci s dalšími farmaceuticky aktivními látkami a připravují se způsobem podobným jako . Λ;

v příkladu I. V s

I

Příklad II

Rozpuštěný farmaceutický prostředek

Pseudoefedrin HCI	2,88
Dextromethorfan HBr	0,96
Guaifenesin	9,62
Polyetylenglykol 600	21,12
Polyetylenglykol 1000	19,26
Propylenglykol	2,88
Polyvinylpyrolidon¹	8,17
Purifikovaná voda	3,86

dostupný jako Kollidon K-17 PF (BASF Chem. Co.), viskózní průměrná molekulová hmotnost 10000 '

Roztok polyetylenglykolu, propylenglykolu a polyvinylpyrolidonu se připravuje mícháním a zahříváním na 70°C. Acetaminofen se pak rozpustí v tomto roztoku za míchání a zahřívání na 120°C v přítomnosti dusíku. Jakmile se rozpustí acetaminofen, zahřívání se ukončí a přidá se guaifenesin a rozpouští se. Ve zvláštní nádobě se mícháním rozpouštějí pseudoefedrin HCI, dextromethorfan HBr a doxylamm sukcinát ve vodě při teplotě místnosti. Tento roztok se na závěr kombinuje s původní směsí a míchá, dokud roztok není homogenní.

Příklad V

Rozpuštěný farmaceutický prostředek

Příklad V je dalším příkladem koncentrovaného roztoku obsahující acetaminofen,, a guaifenesin v kombinaci s dalšími farmaceuticky aktivními látkami a připravuje se způsobem podobným jako v příkladu IV.

Složky	%hm<
Acetaminofen ,	31,25
Pseudoefedrin HCI	2,88
Dextromethoran HBr	0>6
Guaifenesin	9,62
Polyetylenglykol 600	21,12
Polyetylenglykol 1000	19,26
Propylenglykol	2,88
Polyvinylpyrolidon¹	8,17
Purifikovaná voda	3,86

‘Dostupný jako Kollidon K-12 PF (BASF Chem. Co), viskózní průměrná molekulová hmotnost

5000

Složkv	%hmotnostní
Acetoaminofen	31,25
Pseudoefedrin HCl	2,88
Dextromethorfan HBr	1,44
Doxylamin sukcinát	0,60
Polyetylenglykol 600	24,38
Polyetylenglykol 1000	22,14
Propylenglykol	4,33
P olyvinylpyrolid on¹	8,17
Purifikovaná voda	4,81

'Dostupný jako Kollidon K-12 (BASF Chem. Co.), viskózní průměrná molekulová hmotnost 5000 .

Příklad III

Rozpuštěný farmaceutický prostředek

Složkv	%hmotnostní
Acetaminofen	31,25
Pseudoefedrin HCl	2,88
Dextromethorfan HBr	1,44
Chlorfeniramin maleát	0,19
Polyetylenglykol 600	24,52
Polyetylenglykol 1000	22,40
Propylenglykol	4,33
Polyvinyípyroíidon¹	8,17
Purifikovaná voda	4,82

'Dostupný jako Kollidon K-17 (BASF Chem. Co.), viskózní průměrná molekulová hmotnost 10000 ' .

Přiklad IV

Rozpuštěný farmaceuticky prostředek

Vysoce koncentrovaný roztok obsahující acetaminofen a guaifenesin v kombinaci s dalšími farmaceuticky aktivními látkami se připravuje z následujících složek:

Složky %hmotnostní

Acetaminofen

31,25

Roztok polyetylenglykolů, propylenglykolu a polyvinylpyrolidonu se připravuje mícháním a zahříváním na 70°C. Acetaminofen se pak rozpustí v tomto roztoku za míchání a zahřívání na 120°C v přítomnosti plynného dusíku. Jakmile se acetaminofen rozpustí, zahřívání se ukončí. Ve zvláštní nádobě se mícháním rozpouští pseudoefedrin HCl ve vodě při teplotě místnosti. Na závěr se tento roztok kombinuje s původní směsí a míchá se, dokud složení roztoku není homogenní.

Příklad Vin

Měkké želatinové kapsule obsahující rozpuštěný farmaceutický prostředek

Měkká želatinové kapsule se připravuje z následujících složek:
Složky	%hmotnostní
elatina	47 .
Glycerin 1	5,00
Purifikovaná voda	qs 100
Výše uvedené složky se kombinují ve vhodné nádobě a zahřáté na 65°C se míchají do .,·

vytvoření homogenního roztoku. Za použití standardních metod pro enkapsulaci se připravují měkké želatinové kapsule obsahující přibližně 1040 mg prostředků uvedených v příkladech I až VII. Výsledné želatinové kapsule jsou vhodné pro orální podávání.

Průmyslová využitelnost

Metoda podle předloženého vynálezu slouží k zlepšení rozpustnosti obtížně rozpustných farmaceuticky aktivních látek, které jsou pak vhodné pro přípravu měkkých, pružných a snadno polykatelných želatinových kapsulí. Enkapsulace tímto způsobem zajišťuje přesné a jednotné dodávání dávky farmaceuticky aktivní látky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob zvýšení rozpustnosti obtížně rozpustných farmaceuticky aktivních látek jejích kombinováním a mícháním, dokud není rozpuštěno 1% až 40%, výhodně 20% až 40% a výhodněji 25% až_35% nejméně jedné obtížně rozpustné farmaceuticky aktivní látky v roztoku vyznačující se tím, že obsahuje:

I) 20% až 70%, výhodně 30% až 65%, výhodněji 40% až 60% polyetylenglykolu,

Π) 4% až 20% polyvinylpyrolidonu s viskózní průměrnou molekulovou hmotností

5000 až 25000, výhodně 5000 až 15000, výhodněji 5000 až 10000 a . ΠΓ) 1% až 10% propylenglykolu.
2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že prostředek podle nároku 1 se dále kombinuje a míchá s 1% až 50% vodné fáze, výhodně s vodou.
3. Způsob podle kteréhokoliv z nároků la2vyznačující se tím, že poměr polyetylenglykolu k obtížně rozpustné farmaceuticky aktivní látce a polyvinylpyrolidinu je 1:0,3 až 1:0,9 a 1:0,09 až 1:0,3.
4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž3vyznačující se tím, že obtížně rozpustná farmaceuticky aktivní látka se volí ze skupiny obsahující acetaminofen, acetylsalicylovou kyselinu, ibuprofen, fenbuprofen, fenoprofen, flubiprofen, indomethacin, naproxen a jejich směsi, s výhodou acetaminofen.
5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž4vyznačující se tím, že polyetylenglykol se volí ze skupiny obsahující PEG-6, PEG-8, PEG-9, PEG-10, PEG-12, PEG-14, PEG-16, PEG-18, PEG-20 a jejich směsí.
6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž5vyznačující se tím, že polyetylenglykol je směs PEG-12 a PEG-20, s výhodou v poměru 1:1.
7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků lažóvyznačující se tím, že jedna nebo více přídavných farmaceuticky aktivních látek se přidává k výše uvedené vodné fázi a že tyto přídavné látky se volí ze skupiny farmaceuticky aktivních látek obsahující dextromethorfan

HBr, doxylamin sukcinát, pseudoefedrin HCI, chlorfeniramin maleát, guaifenesin, triprolidin HCI, difenhydramin HCI a jejich směsí.