JP2006062999A - カフェイン含有カプセル製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】 カプセルに充填可能な安定性が高い高濃度カフェイン溶液、及びこれを充填したカプセル製剤を提供する。
【解決手段】 カフェイン５〜３０重量％、ポリエチレングリコール５〜４８重量％、リン酸１５〜６４．５重量％、水０〜３０重量％を含有し、カフェインとリン酸の含有比が重量比でカフェイン：リン酸＝１：２．１５〜１：３であることを特徴とするカプセル充填液。
【選択図】 なし

Description

本発明は、高濃度のカフェインを溶解したカプセル充填液及びカプセル製剤に関する。

カフェインはキサンチン系の中枢興奮剤であり、医療用医薬品として眠気、怠惰感、血管拡張性及び脳圧亢進性頭痛（偏頭痛、高血圧性頭痛、カフェイン禁断性頭痛等）の治療のほか、一般用医薬品では解熱鎮痛薬やかぜ薬として用いられ、錠剤、顆粒剤、カプセル製剤、液剤等が存在している。中でも服用時のカフェインの苦味防止と速効性が両立した製剤として、カフェインを溶解した溶液を充填したカプセル製剤が好ましいが、カフェインは水やポリエチレングリコール等の溶媒に難溶性であるため製剤化は難しく、特に高濃度のカフェインを含有する製剤の製剤化は困難であった。

カフェインの溶解性を改善する方法としては、安息香酸ナトリウムの配合が汎用されているが、安息香酸ナトリウムは、粘膜に対する刺激が強いため使用することが好ましくない。また、溶解補助剤として、パラベンを使用する方法も知られているが、パラベン自身が強力な防腐剤であるため安全性や刺激性の面から使用することが好ましくない。

更にカフェインを溶解した溶液をカプセルに充填した製剤として、イブプロフェン、カフェイン、ポリエチレングリコール、水及びメントールを含有するカプセル充填液にすることにより、カプセルの安定性及びイブプロフェンの結晶析出を抑制したカプセル充填液（特許文献１）やイブプロフェン、カフェイン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の界面活性剤に水を含有させ、更に水酸イオンを含有しない基剤に溶解し、イブプロフェンの含量低下を抑制したかぜ薬軟カプセル剤（特許文献２）等があるが、どれもカフェインの含量が２％以下であり、高濃度のカフェインを溶解したカプセル製剤ではない。
このように、高濃度のカフェインを溶解させたカプセル充填液は、未だ満足のいくものは得られていない。
国際公開第２００２／０１５９００号パンフレット 特開平９−１５７１６２号公報

本発明は、カプセルに充填可能な安定性が高い高濃度カフェイン溶液、及びこれを充填したカプセル製剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、高濃度のカフェインを溶解させたカプセル充填液について検討した結果、カフェイン、ポリエチレングリコール、リン酸及び水を特定量含有し、且つカフェインとリン酸の含有比を一定範囲とすることによって、長期保存してもカフェインの結晶析出が生じない安定な溶液が得られること、更にこれをカプセルに充填した場合に、カプセルの外観安定性にも優れることを見出した。

すなわち本発明は、カフェイン５〜３０重量％、ポリエチレングリコール５〜４８重量％、リン酸１５〜６４．５重量％、水０〜３０重量％を含有し、カフェインとリン酸の含有比が重量比でカフェイン：リン酸＝１：２．１５〜１：３であることを特徴とするカプセル充填液、及び当該カプセル充填液をカプセルに充填してなるカフェイン含有カプセル製剤を提供するものである。

本発明によれば、カフェインを高濃度含有させてもカフェインの結晶析出が生じないカプセル充填液及び長期保存可能なカプセル製剤が提供される。そして、このカプセル製剤を用いれば、服用時のカフェインの苦味防止と速効性の両立が可能となる。

本発明のカプセル充填液は、カフェイン５〜３０重量％、ポリエチレングリコール５〜４８重量％、リン酸１５〜６４．５重量％、水０〜３０重量％を含有するものである。
本発明で用いるカフェインとしては、カフェイン、無水カフェインなどが挙げられる。通常、カフェインの１日投与量は、５０〜３００ｍｇ、好ましくは７５〜２５０ｍｇ、特に好ましくは１００〜２００ｍｇである。カプセル充填液に含有させるカフェインの量は、カプセル当たりの充填液の量（１カプセルあたり通常１ｍＬ以下、好ましくは０．７ｍＬ以下）、１日投与数（例えば３〜６カプセル／日）に応じて、投与量が上記範囲となるように適宜調整することができる。

カフェインの含有量は、１カプセルの充填液の全量に対して５〜３０重量％、特に１０〜３０重量％が好ましく、より好ましくは１０〜２５重量％である。

ポリエチレングリコールとしては、平均分子量が２００〜１０００のものを用いることができ、好ましくは２００〜６００、特に好ましくは３００〜４００である。ポリエチレングリコールの含有量は、１カプセルの充填液の全量に対して５〜４８重量％、特に５〜４０重量％が好ましく、より好ましくは１０〜３０重量％である。

リン酸の含有量は、１カプセルの充填液の全量に対して１５〜６４．５重量％、特に３０〜６４．５重量％が好ましく、より好ましくは３０〜５３．７５重量％である。そして、カフェインとリン酸の含有比が重量比でカフェイン：リン酸＝１：２．１５〜１：３となるようにする。これにより、カフェインの結晶析出を充分に抑えることができ、且つカプセルの外観安定性も向上する。

水は、１カプセルの充填液の全量に対して、通常３０重量％以下、特に２５重量％以下が好ましいが、含有しなくても本発明の効果に影響はない。

本発明のカプセル充填液は、カフェインとともに、他の薬剤を併用することもできる。カフェイン以外の薬剤としては、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、去痰剤、交感神経興奮剤、副交感神経遮断剤、催眠鎮静剤、抗炎症剤等があげられる。これらの、薬効成分はカフェインに対して、単独で使用することもできるし、２種以上の混合物としての使用もできる。以下に、これらの薬効成分として好ましいものをいくつか例示するが、必ずしも、この例示によって限定されるものではない。

解熱鎮痛剤としては、例えば、イブプロフェン、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、サリチル酸ナトリウム等の各種の解熱鎮痛剤を例示することができる。解熱鎮痛剤は、カフェインの量に対して、通常１００〜２０００重量％、好ましくは１５０〜１５００重量％、特に好ましくは２００〜１０００重量％である。

抗ヒスタミン剤としては、例えば、塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、塩酸プロメタジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール等の各種の抗ヒスタミン剤を例示することができる。抗ヒスタミン剤は、カフェインの量に対して、通常０．５〜２００重量％、好ましくは０．８〜１５０重量％、特に好ましくは１〜１００重量％である。

鎮咳剤としては、例えば、塩酸アロクラミド、塩酸クロペラスチン、クエン酸カルベタペンタン、クエン酸チペピジン、ジブナートナトリウム、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、ヒベンズ酸チペピジン、フェンジゾ酸クロペラスチン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン等を例示することができる。鎮咳剤は、カフェインの量に対して、通常１〜１００重量％、好ましくは２〜７５重量％、特に好ましくは３〜５０重量％である。

去痰剤としては、例えば、グアヤコールスルホン酸カリウムや、グアイフェネシン等を例示することができる。去痰剤は、カフェインの量に対して、通常５０〜３００重量％、好ましくは７５〜２５０重量％、特に好ましくは１００〜２００重量％である。
好ましい交感神経興奮剤としては、例えば、塩酸フェニレフリンや、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、塩酸フェニルプロパノールアミン等を例示することができる。交感神経興奮剤は、カフェインの量に対して、通常５〜１２５重量％、好ましくは１０〜１００重量％、特に好ましくは１０〜８０重量％である。

副交感神経遮断剤としては、例えば、ベラドンナ総アルカロイドや、ヨウ化イソプロパミド等を例示することができる。副交感神経遮断剤は、カフェインの量に対して、通常０．１〜５０重量％、好ましくは０．２〜４５重量％、特に好ましくは０．４〜４０重量％である。

催眠鎮静剤としては、ブロムワレリル尿素等を例示することができる。催眠鎮静剤は、カフェインの量に対して、通常６０〜５００重量％、好ましくは８０〜４５０重量％、特に好ましくは１００〜４００重量％である。

抗炎症剤としては、グリチルリチン酸及びその類縁物質等を例示することができる。抗炎症剤は、カフェインの量に対して、通常１０〜１００重量％、好ましくは２０〜８０重量％、特に好ましくは３０〜７０重量％である。

本発明のカプセル充填液には、更に可溶化剤、粘稠剤、pH調節剤、着色剤等の経口液剤に配合されている成分を、一般に配合される量で配合してもよい。
ここで、可溶化剤としては、プロピレングリコール、グリセリン等を例示することができる。可溶化剤は、充填液の全量に対して、通常１〜３０重量％、好ましくは２〜２０重量％、特に好ましくは４〜１５重量％である。

粘稠剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を例示することができる。粘稠剤は、充填液の全量に対して、通常３０重量％以下、好ましくは２０重量％以下、特に好ましくは１０重量％以下である。

ｐＨ調節剤としては、クエン酸及びそれらの可食性塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム等があげられる。ｐＨ調節剤は、充填液の全量に対して、通常１０重量％以下、好ましくは７．５重量％以下、特に好ましくは５重量％以下である。本発明のカプセル充填液のｐＨは、２〜７、好ましくは２〜６、特に好ましくは２〜５に調整されることが望ましい。

着色剤としては、食用性色素、カラメル等を例示することができる。着色剤は、充填液の全量に対して、通常１重量％以下、好ましくは０．５重量％以下、特に好ましくは０．１重量％以下である。

本発明のカプセル充填液は、一般的な製造方法で得ることができる。例えば、カフェイン、ポリエチレングリコール、水、リン酸の混合溶液に必要に応じて上記の各成分を混合し、加温攪拌することにより製造することができる。
本発明のカプセル製剤は、斯かる充填液を、液状薬物充填機等を用いて、軟カプセル又は硬カプセルに充填することにより調製することができる。本発明の充填液を用いれば、たやすく飲み込むことができる程に少ない溶液量（１カプセルあたり通常１ｍＬ以下、好ましくは０．７ｍＬ以下）でカフェインをカプセルに封入することができる。

本発明のカプセル製剤は、必要に応じてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース等のコーティング剤によりコーティングすることができる。
斯くして調製されたカプセル製剤は、長期間室温又は冷所においてもカフェインの結晶析出が生じなく、安定である。
以下に、実施例を用いて本発明を具体的に説明する。

製造例１
ポリエチレングリコール４００（マクロゴール４００：日本油脂）８．９１ｇを約８０℃に加温し、これに無水カフェイン１２ｇとリン酸３３．９９ｇ（特級りん酸：キシダ化学）を加え、６０分間撹拌溶解した。こうして得た充填液を常法により、１カプセルあたり１８３ｍｇずつ充填し、硬カプセル剤３００個（シオノギクオリカプス社製１号カプセル）を製造した（本発明品１）。

製造例２
製造例１と同様の方法にて、表１に示す成分を用いて充填液を製造し、本発明品２〜３及び比較品１〜６の硬カプセル剤を製造した。

試験例
本発明品１〜３及び比較品１〜６について、外観及びカプセルへの影響を評価した。外観評価は、製造直後及び５℃で１週間保存した後の外観を目視で観察し、無水カフェインが完全に溶解している場合を○で、無水カフェインが一部不溶又は溶解後に結晶析出が生じた場合を×で示した。カプセルへの影響の評価は、室温で１週間、直立放置後のカプセルの様子を目視で観察し、カプセルへの影響が認められなかった場合を○で、カプセルに影響が認められた場合（カプセルの軟化やひび割れなど）を×で示した。結果を表１に併せて示す。

リン酸を配合しない比較品１、リン酸のかわりに酢酸を配合した比較品２、リン酸のかわりにクエン酸を配合した比較品５及びリン酸のかわりにリン酸水素二ナトリウムを配合した比較品６では、製造直後の段階でカフェインの一部が結晶析出したのに対し、リン酸を配合した本発明品１〜３では、５℃で１週間保存した後でもカフェインの結晶析出は見られなかった。また、カフェインに対するリン酸の配合比が２．１５未満である比較品３や３を超える比較品４では、カフェインの一部が結晶析出したり、カプセルへの影響（カプセルの軟化）が生じた。

製造例３
ポリエチレングリコール４００；１０９ｇ、精製水；４６．５ｇ及びリン酸；３０３．１ｇを混合後、約７０℃に加温し、これに塩酸フェニレフリン；１５ｇ、無水カフェイン；１２０ｇ、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン；６ｇ及びベラドンナ総アルカロイド；０．４ｇを加え、撹拌溶解して澄明な溶液を得た。
上記の透明溶液を常法により、１カプセルあたり２００ｍｇずつ充填し、硬カプセル剤（１号カプセル）３０００個を製造した。

Claims (2)

1. カフェイン５〜３０重量％、ポリエチレングリコール５〜４８重量％、リン酸１５〜６４．５重量％、水０〜３０重量％を含有し、カフェインとリン酸の含有比が重量比でカフェイン：リン酸＝１：２．１５〜１：３であることを特徴とするカプセル充填液。
2. 請求項１記載のカプセル充填液をカプセルに充填してなるカフェイン含有カプセル製剤。