JPH11502838A

JPH11502838A - キサンチン誘導体を含むゼラチン外殻を有するソフトゼラチンカプセル

Info

Publication number: JPH11502838A
Application number: JP8529366A
Authority: JP
Inventors: アルフレッドシミルカ，ポール
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1995-03-29
Filing date: 1996-02-20
Publication date: 1999-03-09
Also published as: CA2214399A1; BR9607961A; WO1996029997A1; AU4988596A; CA2214399C; US5641512A; MX9707393A; EP0817618A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、ソフトゼラチン外殻内に封入された鎮痛剤を含む改良医薬組成物に関し、ここで該外殻はキサンチン誘導体、例えばカフェインを含む。

Description

【発明の詳細な説明】キサンチン誘導体を含むゼラチン外殻を有するソフトゼラチンカプセル技術分野本発明は、ソフトゼラチン外殻内部に封入された鎮痛薬を含む改良医薬組成物に関し、ここで該外殻はキサンチン誘導体、例えばカフェインを含む。発明の背景液体の、特に濃縮された液体の医薬組成物は、固形組成物よりも多くの利点を提供する。液体は容易に飲み込め、医薬活性物の均一なデリバリー(delivery)のための優れた担体を提供する。液体は、組成物がまず胃腸管内で分解し溶解することがないので、薬理活性の迅速な開始をもたらす。濃縮液体組成物は、携帯可能で容易に飲み込め、柔らかく可撓性のあるカプセルを提供するソフトゼラチン外殻内への封入に申し分なく適している。封入は、また、単位投与量の医薬活性物の正確で均一なデリバリーを可能にし、特に重要となる利益は、比較的少量の活性物がデリバリーされるべきとされているときである。さらに、ソフトゼラチンカプセルは、美観に訴え（特に、透明な液体で満たされたとき）、多種多様なサイズ、形状及び色に製造されることができる。しかしながら、液体組成物のこれらの利点にも拘わらず、所望される薬理活性物の液体組成物を常に製造可能というわけではない。多くの場合、溶解されるべき成分が互いに混和性がないか、又は高度な溶媒を必要とする。また、水、水混和性共溶媒、又は界面活性剤を医薬組成物へ組み込むことはできそうになく、又は望まれている訳ではない。例えば、ある種の水混和性共溶媒は、比較的揮発性であり得、そのゆえ、じきに活性物中での濃度が変わってしまう。また、これらの共溶媒は、所望される医薬活性物と混和しないかもしれない。以前の研究者らは、カプセル外殻中のゼラチンを改変することによって、これらの不混和性問題を回避するように試みてきた。例えば、1975年２月11日に発行されたSzymanskiらの米国特許第3,865,603号は、化学的に改変された流動性デンプンにより持続されるゼラチン組成物を開示しており、1952年１月１日に発行されたKreugerの米国特許第2,580,683号は、非吸湿性水溶性物質の添加によって改変されたゼラチン組成物を開示しており、そして、1984年１月26日に発行された Morishitaの日本国特許第84044096号は、タンニン酸と糖及び／又は糖誘導体とで改変されたゼラチン外殻を開示している。しかしながら、このような添加物でソフトゼラチン外殻を改変することは、必ずしも、望ましく、実行可能な又は経済的なものとは限らない。本発明者は、外側ゼラチン外殻に特定成分を組み込むことを見い出し、即ち、キサンチン誘導体が、鎮痛活性物との不混和性の問題を解決することを見いだした。従って、本発明の目的は、鎮痛医薬活性物とキサンチン若しくはキサンチン誘導体とを含み、ここで、キサンチン若しくはキサンチン誘導体がゼラチン外殻に組み込まれているソフトゼラチンカプセルを提供することである。本発明のこれらの及び他の目的は、下記の開示に照らして明らかになる。発明の要約本発明はソフトゼラチンカプセルの形態である医薬組成物に関し、これは、ａ）キサンチン誘導体を含む外側ゼラチン外殻と、ｂ）安全で且つ有効量の少なくとも１つの鎮痛医薬活性物を含む濃縮液体コア組成物と、を含む。本発明は、また、難溶性医薬活性物の溶液を含むソフトゼラチンカプセルの製造方法と、組成物及び充填カプセル自体とに関する。本文において用いられる全てのパーセンテージ及び割合は、特に断らない限り、重量換算であり、全ての測定は２５℃でのものである。発明の詳細な記載液体医薬コア組成物本発明の濃縮液体医薬組成物は、後述の必須成分と任意成分とを含む。鎮痛医薬活性物本発明の組成物中に有用な鎮痛医薬活性物は、アスピリン及びアセトアミノフェン並びに、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、フェナミン酸(fenamic acid)誘導体、ビフェニルカルボン酸誘導体及びオキシカム(oxicams)のカテゴリーから選択された非ステロイド系の消炎剤（ＮＳＡＩＤＳ）を含む。これらの全てのＮＳＡＩＤＳは、1991年１月15日に発行されたSunshineらの米国特許第4,984,459 号に十分に記載されており、この内容を援用して本文の一部とする。特に、これらの薬剤の右旋性又はＳ（＋）異性体が好ましい。本発明に有用な鎮痛医薬活性物の好ましい例には、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、フェンブプロフェン(fenbuprofen)、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナプロキセン、これらの医薬的に許容可能な塩、これらの鏡像体及びこれらの混合物が含まれるが、これらの限定されない。アセトアミノフェン、イブプロフェン及びナプロキセンが、本発明の組成物に用いられるのに特に好ましい。用語「医薬的に許容可能な塩」とは、無機基材及び有機基材を含む医薬的に許容可能な非毒性基材から調製された塩を示す。無機基材から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニア、カルシウム、マグネシウム、第１鉄、亜鉛、第１マンガン、アルミニウム、第２鉄、第２マンガン塩などが含まれる。医薬的に許容可能な有機非毒性基材から誘導された塩には、一級、二級、三級及び四級アミン、天然で生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含み、例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグリカミン(methylglycamine)、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などである。追加医薬活性物本発明の液体医薬コア組成物は、また、１種以上の追加医薬活性物を含む。有用な追加医薬活性化合物の部類には、解熱薬、カルシウムチャンネルブロッカー、ベータブロッカー、抗菌薬、抗うつ剤、抗糖尿病剤、制吐薬、抗ヒスタミン剤、大脳刺激剤、鎮静剤、駆虫剤、去痰剤、ジリュティクス(diruetics)、うっ血除去薬、鎮咳薬、筋弛緩薬、抗パーキンソン病剤、気管支拡張薬、強心剤、抗生物質、抗ウイルス薬、栄養補助薬（例えばビタミン、ミネラル、脂肪酸、アミノ酸など）及びこれらの混合物が含まれる。本発明に有用な追加医薬活性物の例には、プソイドエフェドリン及びその塩、例えば塩酸プソイドエフェドリン；デキストロメトルファン及びその塩、例えば臭化水素酸デキストロメトルファン；ドキシラミン及びその塩、例えばコハク酸ドキシラミン；フェニンダミン及びその塩、例えば酒石酸フェニンダミン；フェニラミン及びその塩、例えばマレイン酸フェニラミン；クロルフェニラミン及びその塩、例えばマレイン酸クロルフェニラミン；エフェドリン及びその塩、例えば硫酸エフェドリン；トリプロリジン及びその塩、例えば塩酸トリプロリジン；ジフェンヒドラミン及びその塩、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、クエン酸ジフェンヒドラミン及びジフェンヒドラミン８−クロロテオフィニネート；フェニルトキシルアミン及びその塩；グアイフェネシン；塩酸フェニルプロパノールアミン；並びにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。好ましい追加医薬活性物は、臭化水素酸デキストロメトルファン、コハク酸ドキシラミン、塩酸プソイドエフェドリン、マレイン酸クロルフェニラミン、グアイフェネシン、塩酸トリプロリジン、塩酸ジフェンヒドラミン及びこれらの混合物である。本発明の濃縮液体コア組成物は、場合によっては、約０．５％から約２０％のこのような第２の医薬活性物又はこれらの混合物を添加することを含む。溶媒十分量の溶媒は、鎮痛活性物の可溶化を促進するために用いられる。「十分」とは、組成物の成分の溶解性を確保し且つ溶媒が非合理的な大容量を占めるまでは組成物を未だ希釈しない溶媒の量を意味する。鎮痛活性物の可溶化剤は、多くの物質のいずれでもよい。本発明の成分の混合及び可溶化の後に、十分に低い沸点を有する溶媒のいずれか例えばアルコールは、この配合物がこのような溶媒を実質的に含まなくなるまで、標準的な蒸発技術を用いて除去できる。好ましくは、この配合物は、蒸発段階の後にこのような溶媒を約０．１％から約６％を越えることなく含む。特に好ましい溶媒には、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びプロピレングリコールが含まれる。これらの溶媒は、1992年８月25日に発行されたCoapmanの米国特許第5,141,961号に十分に記載されており、この文献を援用して本文の一部とする。また、他のグリコール例えばブチレングリコール及びヘキシレングリコールもまた、有用である。ポリエチレングリコールは、一般に、透明な粘性のある液体又は、水及び多くの有機溶媒に可溶性のある白い固体である。これらの高分子体は下記の一般式に該当し、Ｈ(ＯＣＨ₂ＣＨ₂)_nＯＨここで、ｎは４以上ある。ここで有用なポリエチレングリコールは、室温で液体であるか、それよりもわずかに高い融点を有するものである。約３００から約１０００の分子量範囲を有し、ｎが約６から約２０に該当するポリエチレングリコールが好ましい。約４００から約１０００の分子量範囲を有し、ｎが約８から約２０に該当するポリエチレングリコールが一層好ましい。さらに、平均分子量範囲又はｎの値が異なる２以上のポリエチレングリコールの混合物も、また、本発明において用いることができる。液体及び低温溶融ポリエチレングリコールが、 Union Carbide（ダンバリー、コネチカット州）からCarbowax（商品名）として l Bulletin f-4772M-ICD11/86-20Mを参照のこと。この文献の全文を援用して本文の一部とする。ポリビニルピロリドンは、その高分子構造に基づいて異なる溶解特性を有する。長鎖のポリビニルピロリドンは、ポビドンとしても知られているが、これは、水及び多くの有機溶媒に良好な溶解性を有している。架橋ポリビニルピロリドンは、クロスポビドンとしても知られているが、殆ど全ての一般的な溶媒に不溶性である。ポリビニルピロリドンの溶解性及び不溶性形態は共に、GAF Chemicals Company（ウェイン、ニュージャージー州）からそれぞれPlasdone（商品名）及びPolyplasdone（商品名）として、また、BASF Aktiengesellschaft(ルードウィヒスハーフェン、ドイツ)からKollidon（商品名）として市販されている。ポリビニルピロリドンの可溶化形態には、Plasdone（商品名）K-25、Plasdone（商品名） K-26/28、Plasdone（商品名）K-29/32、Plasdone（商品名）C-15、Plasdone（商品名）C-30、Plasdone（商品名）C-90、Kollidon（商品名）12 PF、Kollidon（商品名）17 PF、Kollidon（商品名）25、Kollidon（商品名）30 及びKollidon（商品名）90が含まれる。ポリビニルピロリドンの不溶性形態には、Polyplasdone XL（商品名）、Ployplasdone XL（商品名）10、Kollidone（商品名）CL及びK inylpyrrolidone for the Pharmaceutical Industry”,BASF Technical Bulleti n MEF 129e，Register 2,(1986)５月(Bn)を参照のこと。これらの文献を全文援用してて本文の一部とする。ポリビニルピロリドンの可溶性形態は、本発明において好んで用いられる。約２９００から約１，１００，０００の範囲の平均分子量を有する可溶性ポリビニルピロリドンが好ましく、約９０００から約４５，０００の範囲の平均分子量を有するものが一層好ましく、約２９，０００の平均分子量を有するものが最も好ましい。更に、異なる平均分子量を有する２以上の可溶性ポリビニルピロリドンの混合物を用いることができる。プロピレングリコールプロピレングリコールは、下記の化学式：ＣＨ₃ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨによって表されるが、その溶媒及び／又は保湿剤特性について当該技術分野でよく知られており、これはHawley's Condensed Chemical Dictionary,970-971(Ric hard J．Lewis,Sr.論評)(第12版 1993年)に記載され、これを援用して本文の一部とする。本発明において使用に適するプロピレングリコールは、多くの供給元のいずれかから入手可能であり、そのひとつはDow Chemicalである。本発明の液体コア組成物は、約１％から約５０％、より好ましくは５％から約４０％、最も好ましくは約１０％から約３０％の溶媒を添加することを含む。ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリビニルピロリドンを含む適合可能な溶媒が、本発明の方法に用いられる溶媒として好ましく、下記に簡潔に説明される。液体コアのための任意成分本発明の液体医薬コア組成物へ組み込むことができる他の成分には、着色剤、調味剤、保存薬、離型剤、流れ促進剤、充填助剤、抗酸化剤、精油及び他の美観的に好ましい成分が含まれる。医薬活性物の可溶化方法医薬活性物を含む濃縮液体コアは、配合剤をまとめて混合すること及び、用いられるべき混合装置の型を選択することについて当業界で認められている原理及び方法論を用いて調製される。好ましい実施のやり方では、鎮痛医薬活性物、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及び溶媒は組み合わされ、溶解して均質溶液を形成するまで混合される。任意成分のいずれも、初期に又は必須成分が組み合わされた後に添加され得ることができる。次いで、揮発溶媒のいずれも、溶媒の残量が組成物の約０．１重量パーセントから約６重量パーセントを越えない量で存在するまで、得られた均質溶液から除去される。このような溶媒を、当業界で認められている蒸発技術のいずれかを用いて除去することができ、このような技術には、回転蒸発、スプレー乾燥、フラッシュ蒸発、フィルム蒸発、凍結乾燥、薄層蒸発、強制循環蒸発、ぬぐい取りフィルム蒸発(wiped film evaporation)、落フィルム蒸発(falling film evaporat ion)などが含まれるが、これらに限定されない。この得られた溶液は、標準的な封入技術を用いたソフトゼラチンカプセルへの封入に適している。ソフトゼラチンカプセル本発明の予め選択された量の液体コア医薬組成物は、後述するキサンチン誘導体を含むソフトゼラチン外殻に封入される。場合によっては、ソフトゼラチン外殻は、カプセルの美観的質を促進するように本質的に透明である。ソフトゼラチン外殻は、下記の必須成分と任意成分とを含む。ゼラチンゼラチンは、本発明のソフトゼラチン外殻の必須成分である。ソフトカプセルの製造において用いられる出発材料ゼラチンは、コラーゲン系物質、例えば皮膚、白色結合組織又は動物の骨の部分的加水分解によって得られる。ゼラチン物質は、ブタ皮膚の酸分解により得られ、ｐＨ７とｐＨ９の間に等電点を示すタイプＡゼラチンと、骨及び動物（ウシ）の皮膚のアルカリ分解によって得られ、ｐＨ４．７とｐＨ５．２の間に等電点を示すタイプＢゼラチンとに、分類されることができる。タイプＡ及びタイプＢゼラチンの混合物は、カプセル製造のための必要な粘性及びブルーム強さ(bloom strength)特性を備えたゼラチンを得るために用いられることができる。カプセル製造に適するゼラチンは、Sigma Chemical Com pany,セントルイス、ミズーリ州から市販されている。ゼラチン及びゼラチン主体カプセルの一般的な記載は、Remingtons's Pharmaceutical Sciences,第16版、Mack Publishing Company,イーストン、ペンシルベニア州、(1980)1245ページ及び1576-1582ページ、1990年６月19日に発行されたBorkanらの米国特許第4,935 ,243号を参照のこと。これら２つの文献の全文を援用して本文の一部とする。本発明のカプセルのソフトゼラチン外殻は、最初に製造されたものとして、約２０％から約６０％のゼラチン、より好ましくは約２５％から約５０％のゼラチン、最も好ましくは約４０％から約５０％のゼラチンを含む。このゼラチンは、約６０から約３００の範囲のブルーム数を有するタイプＡ、タイプＢ又はこれらの混合物のものとすることができる。可塑剤可塑剤は、本発明のソフトゼラチン外殻の他の成分である。１以上の可塑剤がソフトゼラチン外殻を製造するために含まれる。従って、得られたソフトゼラチンは、封入剤として使用するために必要とされる可撓性特性を有する。本発明に有用な可塑剤には、グリセリン、ソルビタン、ソルビトール又は同様の低分子量ポリマー並びにこれらの混合物を含む。本発明の外殻は、最初に製造されたものとして、一般に、約１０％から約３５％の可塑剤、好ましくは約１０％から約２５％の可塑剤、最も好ましくは約１０％から約２０％の可塑剤を含む。本発明に有用な好ましい可塑剤はグリセリンである。水本発明のソフトゼラチン外殻は、また、水も含む。理論に制限されることなく、水は、体内で遭遇した胃腸液との接触において、ソフトゼラチン外殻の迅速な溶解又は破裂を補助すると信じられている。本発明の外殻は、最初に製造されたものとして、一般に約１５％から約５０％の水、より好ましくは約２５％から約４０％の水、最も好ましくは約３０％から約４０％の水を含む。キサンチン誘導体キサンチン誘導体は本発明のソフトゼラチン外殻に組み込まれる。本文中で用いられる用語「キサンチン誘導体」とは、キサンチン又は後記で定義される置換物によって置換されたキサンチン核を含む化合物と、その医薬的に許容可能な塩若しくはエステル（例えば、酸添加塩例えばアセテート、ベンゾエート、サリチレート及びそのアルカリ塩）複合物、複塩及び混合物のいずれかとして定義される。本発明のキサンチン誘導体は、下記の一般式の化合物：又は医薬的に許容可能なその非毒性塩を含み、ここで、Ｒ₁−Ｒ₃は、それぞれ水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（直鎖又は分岐）、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄（ジアルキル）アミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルカルボニル（Ｃ₁− Ｃ₄）アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆（ジアルキル）アミノ、インドロイン、フェニル又はアリルを示す。Ｒ₄は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₆（ジアルキル）アミノ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アラ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、又は下記化学式の基であり、ここで、Ｒ₅は、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、ニトロ又はＣ₁−Ｃ₆アルキルアミノであり、ｎは１、２又は３である。上記キサンチン誘導体化学式の範囲内の好ましい化合物の例には、カフェイン、ペントキシフィリン、テオフィリン、テオブロミン、バミフィリン、ジプロフィリン、１−メチルキサンチン、１−メチル−８−メチルキサンチン、８−フェニル−１−メチルキサンチン、１，７−ジメチルキサンチン、１，３−ジメチルキサンチン、８−メチルテオフィリン、８−エチルテオフィリン、８−ニトロテオフィリン、８−メチルアミノテオフィリン、８−ジメチルアミノテオフィリン、８−メチルテオフィリン、８−エチルテオフィリン、８−（エチルプロピオネート）テオフィリン、８−シクロプロピルテオフィリン、８−シクロペンチルテオフィリン、８−シクロヘキシルテオフィリン、８−フェニルテオフィリン、８ −パラ−シクロフェニル）テオフィリン、８−（ブロモフェニル）テオフィリン、８−（パラ−メトキシフェニル）テオフィリン、８−（パラ−ニトロフェニル）テオフィリン、８−（ジメチルアミノフェニル）テオフィリン、８−（メチルフニル）テオフィリン、８−（３，４−ジクロロフェニル）テオフィリン、８− （メタ−ニトロフェニル）テオフィリン、８−（オルト−ニトロフェニル）テオフィリン、８−（１−ナフチル）テオフィリン、８−（２，６−ジメチル−４− ヒドロキシフェニル）テオフィリン、７−（２−クロロエチル）テオフィリン、１−メチル−３，７−ジエチルキサンチン、１−メチル−３−イソブチルキサンチン、１−エチル−３，７−ジメチルキサンチン、１，３−ジエチルキサンチン、１−エチル−３−プロピル−７−ブチル−８−メチルキサンチン、１，３−ジプロピルキサンチン、１，３−ジエチルキサンチン及び１−ブチル−３，７−ジメチルキサンチンが含まれる。ここでの使用に最も好ましいのは、カフェイン及びペントキシフィリンである。ソフトゼラチン外殻へ組み込むことができる他の任意成分には、着色剤、調味剤、保存剤、抗酸化剤、精油及び他の美観的に好ましい成分が含まれる。ソフトゼラチン外殻の製造及び封入本発明の可溶化医薬組成物は、適当な期間にわたって組成物を実質的に封じ込め可能な慣用のソフトゼラチン外殻のいずれの内部にも封入されることができる。本発明のソフトゼラチン外殻は、適当な量のゼラチン、水、可塑剤、キサンチン誘導体および任意成分のいずれかを適当な容器中で組み合わせ、均一な溶液が得られるまで約６５℃まで加熱しながら、撹拌し及び／かきまぜることによって、製造することができる。このソフトゼラチン外殻の製造法は、それから所望量の可溶化充填組成物を、標準的な封入方法論を用いて封入するために用いて、１つの気密封入されたソフトゼラチンカプセルを得ることができる。このゼラチンカプセルは、容易に飲み込まれることができるように、所望形態及びサイズに形成される。本発明のソフトゼラチンカプセルは、容易に飲み込むために適当なサイズのものであり、普通、約１００ｍｇから約２０００ｍｇの可溶化医薬活性組成物を含む。ソフトゼラチンカプセル及び封入方法は、P.K.Wilkinsonら、“Sof tgels:Manufacturing Considerations”,Drugs and the Pharmaceutical Scienc es,41(Specialized Drug Delivery Systems) 、P.Tyle編、(Marcel Dekker,Inc. 、ニューヨーク、1990)pp.409-449；F.S.Homら、“Capsules,Soft”,Encycloped ia of Pharmaceutical Technology 、第２巻、J.Swarbrick and J.C.Boylan編、（Marcel Dekker,Inc.,ニューヨーク、1990）pp269-284；M.S.Patelら、“Advan ces in Softgel Formulation Technology”,Manufacturing Chemist,第60巻7号、pp26-28(1989年７月)；M.S.Patelら、“Softgel Technology”,Manufacturing Chemist ,第60巻8号、pp47-49(1989年８月)；R.F.Jimerson,“Softgel(Soft Gel atin Capsule)Update”,Drug Development and Industrial Pharmacy(Interphex '86 Conference) ,第12巻８及び９号、pp1133-1144(1986)；及び、W.R.Ebert,“ Soft Elastic Gelatin Capsules:A Unique Dosage Form”,Pharmaceutical Tech nology 、第１巻５号、pp44-50(1977)に記載されており、これらの文献を全文援用して本文の一部とする。得られたソフトゼラチンカプセルは、水に及び胃腸液に可溶性である。カプセルを飲み込む際に、ゼラチン外殻は、胃腸管において迅速に溶解し又は破裂して、それによりキサンチン誘導体が外殻から、及び医薬活性物が液体コアから、生理的システムへ導入する。実施例下記の実施例は、本発明の範囲内の実施態様を更に説明し、実証するものである。この実施例は説明の目的のためだけのものであり、本発明を制限するものではなく、その多くの変更は本発明の精神及び範囲から逸脱することなく可能である。配合剤は、化学名又はＣＴＦＡ名で同定されている。実施例１濃縮液体コア組成物を含むソフトゼラチンカプセルは、下記の配合物によって製造される。液体コア組成物配合剤重量％イブプロフェン 23.00 ポリエチレングリコール６００ 50.00 ポリビニルピロリドン¹ 2.00 プロピレングリコール 13.00 水ＱＳ 100 注：１ GAF Chemicals Co.からPlasdone（商品名）K-29/32として入手可能イブプロフェン、ポリエチレングリコール６００、ポリビニルピロリドン、プロピレングリコール及び水は、適当な容器内で混合され、均質溶液が得られるまで、７０℃まで加温される。ゼラチンカプセルソフトゼラチン混合物は下記の配合剤から調製される。配合剤重量％ゼラチン 47.00 グリセリン 15.00 カフェイン 5.00 水ＱＳ 100 上記配合剤は、適当な容器内で混合され、均一溶液を形成するまで約６５℃で混合しながら加熱される。標準的な封入方法を用いて、得られた溶液は、上記の形成された液体コア組成物を含むソフトゼラチンカプセルを製造するために用いられる。得られたソフトゼラチンイブプロフェンカプセルは、経口投与に適合可能である。実施例２濃縮液体コア組成物を含むソフトゼラチンカプセルは実施例１で説明したように下記の配合剤から製造される。液体コア組成物配合剤重量％ナプロキセン 28.00 ポリエチレングリコール６００ 48.00 ポリビニルピロリドン¹ 2.50 プロピレングリコール 5.00 水ＱＳ 100 注：１ GAF Chemicals Co.からPlasdone（商品名）K-29/32として入手可能ゼラチンカプセルソフトゼラチン混合物は下記の配合剤から製造される。配合剤重量％ゼラチン 47.00 グリセリン 15.00 ペントキシフィリン 5.00 水ＱＳ 100 実施例３濃縮液体コア組成物を含むソフトゼラチンカプセルは実施例１で説明したように下記の配合剤から製造される。液体コア組成物配合剤重量％ケトロラックトロメタミン 30.00 ポリエチレングリコール６００ 40.00 ポリビニルピロリドン¹ 3.00 エタノール 95％ＵＳＰＱＳ 100 注：１ GAF Chemicals Co.からPlasdone（商品名）K-29/32として入手可能ゼラチンカプセル濃縮液体コア組成物を含むソフトゼラチン混合物は下記の配合剤から製造される。配合剤重量％ゼラチン 47.00 グリセリン 15.00 ペントキシフィリン 5.00 水ＱＳ 100 実施例４濃縮液体コア組成物を含むソフトゼラチンカプセルは下記の配合剤から製造される。液体コア組成物配合剤重量％アセトアミノフェン 26.00 ポリエチレングリコール６００ 52.00 ポリビニルピロリドン¹ 3.00 エタノール 95％ＵＳＰＱＳ 100 注：１ GAF Chemicals Co.からPlasdone（商品名）K-29/32として入手可能アセトアミノフェン、ポリエチレングリコール６００、ポリビニルピロリドン及びエタノールは適当な容器内で混合され、均質溶液が得られるまで、室温で混合される。次いで、エタノールは室温で回転蒸発によって除去される。得られた液体コア組成物は、実施例１で説明されたようにゼラチンカプセル内に封入される。実施例５濃縮液体コア組成物を含むソフトゼラチンカプセルは下記の配合剤から製造される。液体コア組成物配合剤重量％アセトアミノフェン 22.22 塩酸プソイドエフェドリン 2.67 塩酸デキストロメトルファン 0.89 グアイフェネシン 8.89 ポリエチレングリコール６００ 40.00 ポリビニルピロリドン¹ 1.78 プロピレングリコール 13.56 エタノール 95％ＵＳＰＱＳ 100 注：１ GAF Chemicals Co.からPlasdone（商品名）K-29/32として入手可能アセトアミノフェン、塩酸プソイドエフェドリン、塩酸デキストロメタルファン、グアイフェノシン、ポリエチレングリコール６００、ポリビニルピロリドン、プロピレングリコール及びエタノールは適当な容器内で混合され、均質溶液が得られるまで室温で混合される。次いで、エタノールは室温で回転蒸発によって除去される。得られた液体コア組成物は、実施例１で説明されたようにゼラチンカプセル内に封入される。

【手続補正書】【提出日】１９９７年１２月４日【補正内容】１．ソフトゼラチンカプセルの形態の医薬組成物であって、ａ）キサンチン誘導体を含む外側ゼラチン外殼と、ｂ）安全且つ有効量の少なくとも１つの鎮痛医薬活性物を含む濃縮液体コア組成物と、を含む医薬組成物。２．前記濃縮液体コア組成物が、ポリエチレングリコール、ポリビニルプロリドン、プロピレングリコール及び１から４の炭素原子を有する一価アルコール並びにこれらの混合物からなる群より選択された溶媒を含む請求項１に記載の医薬組成物。３．前記溶媒が、２０％から７０％のポリエチレングリコール及び１％から２８％のポリビニルピロリドンを含む請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。４．前記鎮痛活性物が、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、フェンブプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、これらの医薬的に許容可能な塩及びこれらの混合物からなる群より選択されたものである請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の医薬組成物。５．前記ポリエチレングリコールが、ＰＥＧ−６、ＰＥＧ−８、ＰＥＧ−９、ＰＥＧ−１０、ＰＥＧ−１２、ＰＥＧ−１４、ＰＥＧ−１６、ＰＥＧ−１８、ＰＥＧ−２０及びこれらの混合物からなる群より選択されたものである請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の医薬組成物。６．前記ポリエチレングリコールがＰＥＧ−１２である請求項５に記載の医薬組成物。７．更に、うっ血除去剤、去痰薬、鎮咳薬及び抗ヒスタミン剤及びこれらの混合物からなる群より選択された追加医薬活性物を含む請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。８．前記追加医薬活性物が、塩化臭素酸デキストロメトルファン、コハク酸ドキシラミン、塩酸プソイドエフェドリン、マレイン酸クロルフェニルアミン、グアイフェネシン、塩酸トリプロリジン、塩酸ジフェンヒドラミン及びこれらの混合物からなる群より選択されたものである請求項７に記載の医薬組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/60 Ａ６１Ｋ 31/60

Claims

【特許請求の範囲】１．ソフトゼラチンカプセルの形態の医薬組成物であって、ａ）キサンチン誘導体を含む外側ゼラチン外殻と、ｂ）安全且つ有効量の少なくとも１つの鎮痛医薬活性物を含む濃縮液体コア組成物と、を含む医薬組成物。２．前記濃縮液体コア組成物が、ポリエチレングリコール、ポリビニルプロリドン、プロピレングリコール及び１から４の炭素原子を有する一価アルコール並びにこれらの混合物からなる群より選択された溶媒を含む請求項１に記載の医薬組成物。３．前記溶媒が、２０％から７０％のポリエチレングリコール及び１％から２８％のポリビニルピロリドンを含む請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。４．前記鎮痛活性物が、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、フェンブプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、これらの医薬的に許容可能な塩及びこれらの混合物からなる群より選択されたものである請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の医薬組成物。５．前記ポリエチレングリコールが、ＰＥＧ−６、ＰＥＧ−８、ＰＥＧ−９、ＰＥＧ−１０、ＰＥＧ−１２、ＰＥＧ−１４、ＰＥＧ−１６、ＰＥＧ−１８、ＰＥＧ−２０及びこれらの混合物からなる群より選択されたものである請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の医薬組成物。６．前記ポリエチレングリコールがＰＥＧ−１２である請求項５に記載の方法。７．更に、うっ血除去剤、去痰薬、鎮咳薬及び抗ヒスタミン剤及びこれらの混合物からなる群より選択された追加医薬活性物を含む請求項２に記載の医薬組成物。８．前記追加医薬活性物が、塩化臭素酸デキストロメトルファン、コハク酸ドキシラミン、塩酸プソイドエフェドリン、マレイン酸クロルフェニルアミン、グアイフェネシン、塩酸トリプロリジン、塩酸ジフェンヒドラミン及びこれらの混合物からなる群より選択されたものである請求項７に記載の医薬組成物。