HUT74909A

HUT74909A - Process for solubilizing difficultly soluble pharmaceutical actives

Info

Publication number: HUT74909A
Application number: HU9602009A
Authority: HU
Inventors: Dadi Jamshed Dhabhar
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1994-01-24
Filing date: 1995-01-24
Publication date: 1997-03-28
Also published as: HU9602009D0

Abstract

A találmány tárgya eljárás nehezen oldódó gyógyszerhatóanyagok oldékonyságának növelésére, amelynél legalább egy, nehezen oldódó gyógyszerhatóanyag 1 % és 40 % közötti, előnyösen 20 % és 40 % közötti, előnyösebben 25 % és 35 % közötti mennyiségét elegyítik és a feloldódásig keverik egy olyan oldattal, amely i) 20 % és 70 % közötti, előnyösen 30 % és 65 % közötti, előnyösebben 40 % és 60 % közötti mennyiségű poli(etilén-gli- kol)-t; ii) 4 % és 20 % közötti mennyiségű olyan poli(vinil-pirrolidon)-t, amelynek viszkozitás alapján számolt átlagos molekulatömege 5000 és 25000 között, előnyösen 5000 és 15000 között, előnyösebben 5000 ás 10000 között van; és iii) 1 % és 10 % közötti mennyiségű propilénglikolt tartalmaz. Az így kapott oldathoz 1 % és 50 % közötti mennyiségben elegyítenek olyan vizes fázist (vagy vizet), amely adott esetben egy vagy több további gyógyszerhatóanyag oldatát tartalmaz- za.The present invention relates to a method for increasing the solubility of hardly soluble drug substances, wherein at least one amount of a hardly soluble drug substance is mixed between 1% and 40%, preferably between 20% and 40%, more preferably between 25% and 35%, and is mixed with a solution to dissolve. i) between 20% and 70%, preferably between 30% and 65%, more preferably between 40% and 60% poly (ethylene glycol); ii) from 4% to 20% polyvinylpyrrolidone having a viscosity average molecular weight between 5,000 and 25,000, preferably between 5,000 and 15,000, more preferably between 5,000 and 10,000; and iii) 1% to 10% propylene glycol. To this solution, an aqueous phase (or water) optionally containing a solution of one or more additional drug substances is added in an amount of 1% to 50%.

Description

A találmány tárgya eljárás nehezen oldódó gyógyszerhatóanyagok oldékonyságának növelésére poli(etilén-glikol), poli(vinil-pirrolidon) és propilénglikol keverékében.The present invention relates to a process for increasing the solubility of poorly soluble drug substances in a mixture of polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone and propylene glycol.

A folyékony és különösen a tömény folyékony gyógyszerkészítményeknek bizonyos előnyei vannak a szilárd készítményekkelLiquid and especially concentrated liquid pharmaceutical compositions have certain advantages over solid compositions

62.650/ΒΕ szemben. A folyadékokat könnyű lenyelni, és kiváló hordozóanyagot jelentenek a gyógyszerhatóanyagok egyenletes alkalmazásához. Ezen túlmenően, a folyadékok a gyógyszerhatás gyors megkezdődését biztosítják, minthogy a készítménynek nem kell előbb szétesni és oldódni a gasztrointesztinális traktusban. Hasonlóképpen, a tömény folyékony készítmények bizonyos határozott előnyökkel járnak. Ezek a készítmények ideálisan alkalmasak arra, hogy bevigyük azokat könnyen lenyelhető, flexibilis kapszulákba. A kapszulázásnak ez a módja lehetővé teszi a gyógyszerhatóanyagok egységadag mennyiségeinek pontos és egyenletes beadását még olyan esetekben is, amikor a gyógyszerhatóanyagnak viszonylag kis mennyiségeit kell alkalmazni. Ezenkívül a lágyzselatin kapszulák esztétikailag vonzók (különösen, ha áttetsző folyadékkal vannak megtöltve), és a méretek, alakok és színek nagy változatosságával állíthatók elő.62.650 / ΒΕ against. Liquids are easy to swallow and provide an excellent carrier for uniform application of the drug. In addition, the fluids provide a rapid onset of drug action, since the preparation does not need to first disintegrate and dissolve in the gastrointestinal tract. Similarly, concentrated liquid formulations have certain definite advantages. These formulations are ideally suited for incorporation into flexible capsules that are easy to swallow. This mode of encapsulation allows accurate and uniform administration of unit dosage amounts of the active ingredients, even when relatively small amounts of the active ingredient are required. In addition, soft gelatine capsules are aesthetically attractive (especially when filled with translucent liquid) and can be produced in a wide variety of sizes, shapes and colors.

Ezen előnyök ellenére azonban gyakran nehéz a kívánt gyógyszerhatóanyag használatával ilyen készítményeket előállítani. Sok gyógyszerhatóanyag rosszul oldódik, és ezért az oldáshoz viszonylag nagy oldattérfogatok szükségesek, így nehezen kezelhetőén nagy térfogatú adagokat eredményez. Az ilyen nagy térfogatoknak könnyen lenyelhető zselatin kapszulákba való töltése még nyilvánvaló nehézségekkel is jár, ami a tömény folyadékkészítmények fontosságára utal. Ezen túlmenően, a helyzet még komplikáltabb lesz akkor, ha többféle gyógyszerhatóanyagról van sző, és különösen akkor, ha a nehezen oldódó gyógyszerhatóanyag vízben oldódó győgyszerhatóanyaggal/-anyagokkal van kom binációban .However, despite these advantages, it is often difficult to obtain such compositions using the desired drug substance. Many drugs have poor solubility and therefore require relatively large volumes of solution to dissolve, resulting in high volume volumes that are difficult to handle. Filling such large volumes into easy-to-swallow gelatin capsules even presents obvious difficulties, indicating the importance of concentrated liquid formulations. In addition, the situation will be even more complicated when it comes to a variety of drug substances, and especially when the poorly soluble drug substance is combined with water-soluble drug substance (s).

Ezen oldékonysági probléma megoldásának jelenlegi megköze• · ·· ·· · ·· ···· ······ · • · · · · · · ··· · · · · • · ···· ··· · · ·The current approach to solving this solubility problem is · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · " · ·

62.650/ΒΕ lítése abból áll, hogy az oldékonyságot hő alkalmazásával járó lépcsőzetes eljárással kényszerítik kis oldattérfogatokba. Ez a lépcsőzetes eljárás abból áll, hogy a nehezen oldódó gyógyszerhatónyagot melegítés segítségével oldják poli(etilén-glikolban), majd ehhez hozzáadják az esetleges egyéb gyógyszerhatóanyagokat. Külön adalékanyagként poli(vinil-pirrolidont) oldanak víz és propilénglikol elegyében. Végül, az eljárás teljessé tétele céljából a poli(vinil-pirrolidon) oldatot hozzáadják a hatóanyag eredeti oldatához. Minthogy az így kapott tömény folyadék (vagy töltet) a nehezen oldódó gyógyszerhatóanyag túltelített oldata, még nehezebb a nehezen oldódó hatóanyagnak az így kapott készítményben lévő koncentrációját növelni.62.650 / ΒΕ consists in forcing solubility into small solution volumes by a stepwise process using heat. This stepwise process consists of dissolving the poorly soluble drug substance in polyethylene glycol by heating and then adding any other drug substance. As a separate additive, polyvinylpyrrolidone is dissolved in a mixture of water and propylene glycol. Finally, a polyvinylpyrrolidone solution is added to the original active compound solution to complete the process. Since the resulting concentrated liquid (or filling) is a supersaturated solution of the poorly soluble drug, it is even more difficult to increase the concentration of the poorly soluble drug in the resulting composition.

A feltaláló úgy találta, hogy a viszkozitás alapján számított körülbelül 5000 és körülbelül 25000 közötti speciális átlagos molekulatömegú poli(vinil-pirrolidon) használatával a nehezen oldódó gyógyszerhatóanyagok oldódásának lényegesen nagyobb szintjét lehet elérni.The inventor has found that the use of polyvinylpyrrolidone having a specific average molecular weight of about 5,000 to about 25,000, based on viscosity, can achieve significantly higher levels of solubility of poorly soluble drugs.

A jelen találmány egyik tárgyát képezi ezért egy olyan eljárás leírása, amely a nehezen oldódó gyógyszerhatóanyagok nagyobb oldékonyságát biztosítja. A találmány egy további tárgyát képezi a kapott készítmény stabilitásának a növelése azáltal, hogy csökkentjük a nehezen oldódó gyógyszerhatóanyag hajlamát az oldatból való kicsapódásra. Ezeket és a találmány tárgyát képező egyéb körülményeket világítja meg a tárgy alábbi megvitatása .It is therefore an object of the present invention to provide a process for providing greater solubility of poorly soluble drug agents. Another object of the present invention is to improve the stability of the resulting composition by reducing the tendency of the poorly soluble drug substance to precipitate out of solution. These and other aspects of the present invention will be illustrated by the following discussion of the subject matter.

A találmány tárgyát eljárás képezi nehezen oldódó gyógyszerhatóanyagok oldékonyságának növelésére oly módon, hogy legalább egy nehezen oldható gyógyszerhatóanyagot kombinálunk és ···· ·· · · · ···· ······ · • · · ··· · • t · φ···· • · ··· ··· · · ·The present invention relates to a process for increasing the solubility of poorly soluble drug substances by combining at least one poorly soluble drug substance and. · Φ ···· · · ··· ··· · · ·

- 4 - 62.650/BE belekeverünk körülbelül 1 % és körülbelül 40 % közötti mennyiségben való oldódásig egy olyan oldatba, amely tartalmaz4 to about 40% dissolved in a solution containing

i) körülbelül 20 %-tól körülbelül 70 %-ig terjedő mennyiségű poli (etilén-glikolt), ii) körülbelül 4 %-tól körülbelül 20 %-ig terjedő mennyiségben viszkozitás alapján számolt körülbelül 5000 és körülbelül 25000 közötti átlagos molekulatömegú poli(vinil-pirrolidont), és iii) körülbelül 1 %-tól körülbelül 10 %-ig terjedő mennyiségű propilénglikolt.i) from about 20% to about 70% poly (ethylene glycol), ii) from about 4% to about 20%, based on viscosity, polyvinyl having an average molecular weight of about 5000 to about 25000. pyrrolidone); and iii) from about 1% to about 10% propylene glycol.

Az eljárás előnyösen tartalmazza továbbá a fenti oldatnak a kombinálását és az oldódásig való összekeverését legalább egy gyógyszerhatóanyagot körülbelül 0,5 % és körülbelül 20 % közötti mennyiségben körülbelül 1 % és körülbelül 50 % közötti menynyiségű vizes fázisban tartalmazó külön adalékkal.Preferably, the method further comprises combining the above solution and mixing until dissolution with at least one drug agent in an amount of from about 0.5% to about 20% in an aqueous additive in an amount of about 1% to about 50%.

Az itt használt minden %-érték és viszony a tömegekre vonatkozik, és minden mérés 25 °C-on értendő, hacsak másként nem adjuk meg.All percentages and ratios used herein are by weight, and all measurements are at 25 ° C unless otherwise specified.

A nehezen oldódó gyógyszerhatóanyag az itt használt értelemben olyan hatóanyagot jelent, amelynek a vízben való oldhatósága 25 °C-on kisebb 1 %-nál vagy azzal egyenlő. E kifejezést úgy kell érteni, hogy az magában foglalja a mérsékelten oldódó (sparingly soluble), gyengén oldódó (slightly soluble), nagyon gyengén oldódó (very slightly soluble), gyakorlatilag oldhatatlan vagy oldhatatlan (practically insoluble or insoluble) kifejezéseket és azoknak az USP. XXII. 8. oldalán (1990) meghatározott ekvivalenseit is, amelyet itt teljes egészében referenciaként tekintünk.A sparingly soluble drug substance, as used herein, is an active ingredient having a water solubility of less than or equal to 1% at 25 ° C. This expression is to be understood to include the terms sparingly soluble, slightly soluble, very slightly soluble, practically insoluble or insoluble, and their USP. XXII. 8 (1990), which is herein incorporated by reference in its entirety.

• · · · · • · · · · · ··· ···»· • · ···· ··· · ··• · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ···

- 5 - 62.650/ΒΕ- 5 - 62.650 / ΒΕ

Koncentrált folyékony gyógyszerkészítményekConcentrated liquid pharmaceutical preparations

A találmány szerinti koncentrált folyékony gyógyszerkészítmények tartalmazzák a következő lényeges, valamint adott esetben alkalmazott komponenseket.The concentrated liquid pharmaceutical compositions of the present invention contain the following essential as well as optional components.

Poli(etilén-glikol):Poly (ethylene glycol):

A találmány szerinti készítmények egy lényeges alkotórésze a poli(etilén-glikol). A poli(etilén-glikolok) általában tiszta, viszkózus folyadékok vagy fehér szilárd anyagok, amelyek oldódnak vízben és sok szerves oldószerben. Ezek a polimerek megfelelnek a H(OCH₂CH₂)_n0H általános képletnek, amelyben n értéke 4-nél nagyobb vagy azzal egyenlő. A poli(etilén-glikolok) leírását lásd G. M. Powell kézikönyvének (Handbook of Water-Soluble Gums & Resins) 18/1 - 18/31. oldalain [R. L. Davidson, Ed. (McGraw-Hill, New York, 1980)], amely hivatkozást itt referenciaként megemlítünk. A PEG-ek-ként vagy poli(oxi-etilének)-ként is ismert poli(etilén-glikolokat) mind az átlagos molekulatömeg-tartományukkal, mind a fent említett általános képletben szereplő átlagos n-értékükkel jellemezzük. így például a poli(etilén-glikol) 400-nak, amely a CTFA megjelölésével PEG-8-ként is ismert, átlagos molekulatömeg-tartománya 380-420 és átlagos n-értéke 8,2 és 9,1 között van. Lásd CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary, Third Edition, 201-203 (1982) és TheAn important ingredient of the compositions of the invention is polyethylene glycol. Polyethylene glycols are generally clear, viscous liquids or white solids which are soluble in water and in many organic solvents. These polymers are of the formula H (OCH ₂ CH ₂ ) _n O H in which n is greater than or equal to 4. For a description of poly (ethylene glycols), see GM Powell Handbook of Water-Soluble Gums & Resins 18/1-18/31. RL Davidson, Ed. (McGraw-Hill, New York, 1980), the disclosure of which is incorporated herein by reference. Polyethylene glycols, also known as PEGs or polyoxyethylenes, are characterized by both their average molecular weight ranges and the average n-values in the aforementioned general formula. For example, polyethylene glycol 400, also known as PEG-8 by CTFA, has an average molecular weight range of 380-420 and an average n value of between 8.2 and 9.1. See CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary, Third Edition, 201-203 (1982) and The

Merek Index, Tenth Edition, 1092 oldal, 7441-es címszó (1983), amely két hivatkozást itt referenciaként megemlítünk.Merek Index, Tenth Edition, 1092 pages, title 7441 (1983), the two references of which are hereby incorporated by reference.

Az itt felhasználható poli(etilén-glikolok) olyanoknak a keverékei, amelyek szobahőmérsékleten folyadékok, vagy olvadáspontjuk kevéssel afölött van. Az előnyös keverékek közé tartoznak azok a poli(etilén-glikolok), amelyeknek molekulatömeg-tar• · · · · ·Mixtures of polyethylene glycols which can be used herein are mixtures of liquids at room temperature or slightly above. Preferred mixtures include polyethylene glycols having a molecular weight.

62.650/ΒΕ tománya körülbelül 300 és 1000 között van, és a megfelelő n-értékek körülbelül 6 és körülbelül 20 között vannak. Előnyösebbek azok a poli(etilén-glikolok), amelyeknek molekulatömeg-tartománya körülbelül 400 és körülbelül 1000 között van, és a megfelelő n-értékek körülbelül 8 és körülbelül 20 között vannak. A legelőnyösebbek azok a poli(etilén-glikolok), amelyeknek molekulatömeg-tartománya körülbelül 600 és körülbelül 1000 között van, és a megfelelő n-értékek körülbelül 12 és körülbelül 20 között vannak. A folyékony és alacsony olvadáspontú poli(etilén-glikolok) a kereskedelemben a Unión Carbide cégtől (Danbury, CT) Carbowax® kereskedelmi néven kaphatók. Lásd Car-The range of 62,650 / ΒΕ is between about 300 and about 1000, and the corresponding n-values are between about 6 and about 20. More preferred are polyethylene glycols having a molecular weight range of about 400 to about 1000 and corresponding n-values of about 8 to about 20. Most preferred are polyethylene glycols having a molecular weight range of about 600 to about 1000 and corresponding n values between about 12 and about 20. Liquid and low melting point polyethylene glycols are commercially available from Unión Carbide (Danbury, CT) under the tradename Carbowax®. See Car-

Polyethylene Glycols, Unión Carbide Technical BulletinPolyethylene Glycols, Unión Carbide Technical Bulletin

Í-4772M-ICD 11/86-20M, amely hivatkozást itt referenciaként teljes egészében megemlítünk.I-4772M-ICD 11 / 86-20M, which is incorporated herein by reference in its entirety.

A körülbelül 300 alatti átlagos molekulatömegü poli(etilén-glikolok) nem kívánatosak a jelen találmányban való felhasználásra, mert az ilyen poli(etilén-glikolok) hajlamosak arra, hogy az itt leírt készítmények kapszulázására felhasználható lágyzselatin tokba diffundáljanak, azt tovább lágyítsák, és végül teljesen elfolyósítsák.Polyethylene glycols having an average molecular weight of less than about 300 are undesirable for use in the present invention because such polyethylene glycols tend to diffuse into, soften, and eventually completely soften into a soft gelatin shell suitable for encapsulation of the compositions described herein. elfolyósítsák.

A találmány szerinti nagyon tömény folyékony kompozíciók előállítására szolgáló eljárásnál körülbelül 20 % és körülbelül 70 % közötti, előnyösebben körülbelül 30 % és körülbelül 60 % közötti, a legelőnyösebben körülbelül 35 % és körülbelül 55 % közötti mennyiségű poli(etilén-glikolt) alkalmazunk.The process for preparing the highly concentrated liquid compositions of the present invention uses from about 20% to about 70%, more preferably from about 30% to about 60%, most preferably from about 35% to about 55% polyethylene glycol.

Poli(vinil-pirrolidon):Poly (vinyl pyrrolidone)

A találmány szerinti készítményeknek egy lényeges komponense a poli(vinil-pirrolidon) (PVP), amely az (I) általános • · 4 · · 4 · •44444· • 4 4 · · 44An essential component of the compositions of the invention is polyvinylpyrrolidone (PVP), which is a compound of general formula (I).

4444444444444444

4·4· ··· ···4 · 4 · ··· ···

62.650/ΒΕ képletú N-vinil-2-pirrolidon polimere.62,650 / N N-vinyl-2-pyrrolidone polymer.

A poli(vinil-pirrolidinokat) leírják L. Blecher és munkatársai a Handbook of Water-Soluble Gums & Resins című kézikönyv 21/1-21/21 oldalain [R. L. Davidson, Ed. (McGraw-Hill, New York, 1980)], amely hivatkozást itt referenciaként megemlítünk. A poli(vinil-pirrolidonnak) a polimer szerkezetétől függően különböző oldékonysági tulajdonságai vannak. A hosszú láncú poli(vinil-pirrolidon), amely povidon néven is ismert, jól oldódik vízben és számos szerves oldószerben. A kroszpovidon (crospovidon) néven is ismert térhálós poli(vinil-pirrolidon) gyakorlatilag oldhatatlan az összes közönségesen használt oldószerben. A poli(vinil-pirrolidonnak) mind az oldható, mind az oldhatatlan formái kaphatók a kereskedelemben a GAF Chemicals CompanyPolyvinylpyrrolidines are described by L. Blecher et al., Pages 21 / 1-21 / 21 of the Handbook of Water-Soluble Gums & Resins [R. L. Davidson, Ed. (McGraw-Hill, New York, 1980)], the disclosure of which is incorporated herein by reference. Polyvinylpyrrolidone has different solubility properties depending on the structure of the polymer. Long chain polyvinylpyrrolidone, also known as povidone, is highly soluble in water and in many organic solvents. Crosslinked polyvinylpyrrolidone, also known as crospovidone (crospovidone), is practically insoluble in all commonly used solvents. Both soluble and insoluble forms of polyvinylpyrrolidone are commercially available from GAF Chemicals Company

mi néven, és a BASF Aktiengesellschaft cégtől (Ludwigshafen, Németország) Kollidon© kereskedelmi néven. A poli(vinil-pirrolidon) oldható formái közé tartoznak a következők: Plasdon^© K-25, Plasdone® K-26/28, Plasdone© K-29/32, Plasdone® C-15,and from BASF Aktiengesellschaft (Ludwigshafen, Germany) under the trade name Kollidon ©. Soluble forms of polyvinylpyrrolidone include: Plasdon® K-25, Plasdone® K-26/28, Plasdone® K-29/32, Plasdone® C-15,

Plasdon^© C-30, Plasdone© C-90, Kollidor® 12PF, Kolli dói® 17PF, Kollidor® 25, Kollidon® 3 0 és Kollidor®90. A poli (vinil-pirro lidon oldhatatlan formái közé tartoznak a következők: Polyplasdone XL®, Polyplasdone XL® 10, Kollidor^ CL és Kollidor® CL-M. Lásd Tableting With Plasdone®, GAF Technical Bulletin 2302-110R1 (1986); Polyplasdone XL®, Polyplasdone XI® 10, GAF Technical Bulletin 2302-099R2 (1984); és Kollidon© Grades, Polyvinylpyrrolidone fór the Pharmaceutical Industry, BASF Technical Bulletin MEF 129e, Register 2, May 1986 (Bn); amely hivatkozásokat itt referenciaként megemlítünk.Plasdon® C-30, Plasdone C-90, Kollidor® 12PF, Kolli don® 17PF, Kollidor® 25, Kollidon® 30, and Kollidor®90. Insoluble forms of polyvinylpyrrolidone include Polyplasdone XL®, Polyplasdone XL® 10, Kollidor® CL and Kollidor® CL-M. See Tableting With Plasdone®, GAF Technical Bulletin 2302-110R1 (1986); Polyplasdone XL®, Polyplasdone XI® 10, GAF Technical Bulletin 2302-099R2 (1984) and Kollidon © Grades, Polyvinylpyrrolidone For Pharmaceutical Industry, BASF Technical Bulletin MEF 129e, Register 2, May 1986 (Bn), the references of which are incorporated herein by reference.

···· ·· · · · ·· · · ······ · • · · ··· · ··· ····· • · ···· · · · · · · 62.650/ΒΕ···· ································································································ ·

A találmányban való felhasználásra előnyösek a poli(vinil-pirrolidon) oldható formái. Előnyösek az olyan oldható poli(vinil-pirrolidonok), amelyeknek viszkozitás alapján számított átlagos molekulatömege körülbelül 5000 és körülbelül 25000 között, előnyösebbek azok, amelyeknek viszkozitás alapján számított átlagos molekulatömege körülbelül 5000 és körülbelül 15000 között, a legelőnyösebbek azok, amelyeknek viszkozitás alapján számított átlagos molekulatömege körülbelül 5000 és körülbelül 10000 között van. Használhatók azonkívül két vagy több, különböző átlagos molekulatömegú oldható poli(vinil-pirrolidon) keverékei is .Soluble forms of polyvinylpyrrolidone are preferred for use in the invention. Preferred are soluble polyvinylpyrrolidones having a viscosity average molecular weight of about 5000 to about 25000, more preferably having a viscosity average molecular weight of about 5000 to about 15000, most preferably having a viscosity average molecular weight of about 5000 to about 15000. between about 5,000 and about 10,000. Mixtures of two or more soluble polyvinylpyrrolidone having different average molecular weights may also be used.

A találmány szerinti tömény folyékony készítmények előállítására szolgáló eljárásnál körülbelül 1 %-tól körülbelül 28 %-ig terjedő, előnyösebben körülbelül 1 %-tól körülbelül 15 %-ig terjedő, a legelőnyösebben körülbelül 2 %-tól körülbelül 10 %-ig terjedő mennyiségű oldható poli(vinil-pirrolidont) alkalmazunk .The process for preparing the concentrated liquid compositions of the present invention comprises from about 1% to about 28%, more preferably from about 1% to about 15%, most preferably from about 2% to about 10% soluble poly (vinylpyrrolidone).

A poli(etilén-glikol) teljes mennyiségének és a poli(vinil -pirrolidon) -nak az aránya előnyösen legalább körülbelül 2,5:1.Preferably, the ratio of total polyethylene glycol to polyvinylpyrrolidone is at least about 2.5: 1.

Propilénglikol:propylene glycol:

A CH₃CH0HCH₂OH képletú propilénglikol oldószeri és/vagy nedvesítő tulajdonságai folytán jól ismert a szakterületen. A propilénglikol színtelen, viszkózus folyadék, és elegyedik vízzel, alkoholokkal és számos szerves oldószerrel. A propilénglikol leírása megtalálható a Hawley's Condensed Chemical Dictionary 970-971. oldalain [Revised by Richard J. Lewis, Sr. (12th ed. 1993)], amelyet itt referenciaként megemlítünk. A je9 ···· ·· · ·· ···· ······ · • · · · · · * «·· · · · · · ·· ···· ··· · *·The solvent and / or wetting properties of propylene glycol, CH ₃ CHO CH ₂ OH, are well known in the art. Propylene glycol is a colorless, viscous liquid and miscible with water, alcohols and many organic solvents. Propylene glycol is described in Hawley's Condensed Chemical Dictionary 970-971. Revised by Richard J. Lewis, Sr. (12th ed. 1993), which is incorporated herein by reference. A je9 ···· ······························································· ·

62.650/ΒΕ len találmány céljaira felhasználható propilénglikol beszerezhető bármely szállító cégtől, amelyek egyike például a Dow Chemical cég.62.650 / l of propylene glycol useful for the purposes of the present invention are available from any supplier, such as Dow Chemical.

Nehezen oldódó gyógyszerhatóanyagok:Poorly soluble active pharmaceutical ingredients:

A jelen találmány szerinti készítmények lényeges alkotórészeként legalább egy nehezen oldódó gyógyszerhatóanyagot tartalmaznak. Ezeknek a hatóanyagoknak vízben való oldhatósága 25 °C-on kisebb körülbelül 1 tömeg%-nál, vagy azzal egyenlő. A találmány szerinti készítményekbe bevihető gyógyászatilag hatásos vegyületeknek felhasználható csoportjai közül megemlítjük a fájdalomcsillapítókat, gyulladásellenes szereket, lázcsillapító szereket, kalciumcsatorna-blokkolókat, béta-blokkolókat, baktériumellenes szereket, antidepresszánsokat, antidiabetikus szereket, antiemetikumokat, antihisztaminikumokat, agystimulánsokat, nyugtátokat, parazitaellenes szereket, köptetőszereket, vizelethajtókat, pangáscsökkentő szereket, köhögéscsillapító szereket, izomrelaxánsokat, Parkinson-kór ellenes szereket, hörgőtágítókat, kardiotonikumokat, antibiotikumokat, vírusellenes szereket, táplálkozás-kiegészítő anyagokat (így vitaminokat, ásványi anyagokat, zsírsavakat, aminosavakat és hasonlókat) és ezek keverékeit. A nem-narkotikus fájdalomcsillapítók/nem-szteroid gyulladásellenes gyógyszerek közül választott nehezen oldódó gyógyszerhatóanyagok különösen felhasználhatók a jelen találmány során. Az ilyen gyógyszerek példáit közük az U.S.P. 4,522,828 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (feltalálók: Sunshine és munkatársai; megadva 1985. június 11-én), amely szabadalmi leírást referenciaként itt megemlítünk .The compositions of the present invention contain at least one poorly soluble drug as an essential ingredient. These drugs have a water solubility of less than or equal to about 1% by weight at 25 ° C. Useful classes of pharmaceutically active compounds that can be included in the compositions of the invention include analgesics, anti-inflammatory agents, anti-fever agents, calcium channel blockers, beta-blockers, anti-bacterial agents, anti-depressants, anti-diabetics, anti-diabetics, diuretics, antispasmodics, antitussives, muscle relaxants, antiparkinsonian drugs, bronchodilators, cardiotonic drugs, antibiotics, antivirals, nutritional supplements (such as vitamins, minerals, and fatty acids, amines). Poorly soluble drug agents selected from non-narcotic analgesics / non-steroidal anti-inflammatory drugs are particularly useful in the present invention. Examples of such drugs include U.S.P. U.S. Patent No. 4,522,828 to Sunshine et al .; issued June 11, 1985, the disclosure of which is incorporated herein by reference.

···· ·· · ·· ···· ······ · • · · · · · · ««· ····· ·· ···· ··· · ···

62.650/ΒΕ62 650 / ΒΕ

A találmányban felhasználható előnyös nehezen oldódó gyógyszerhatóanyagok példái közé tartoznak, de a felhasználhatók köre ezekre nem korlátozódik, a következők: acetaminofen, acetil-szalicilsav, ibuprofen, fenbuprofen, fenoprofen, flurbiprofen, indometacin, ketoprofen, naproxen, ezek gyógyászatilag elfogadható sói és azok keverékei. Az acetaminopfen különösen előnyösen felhasználható a találmányban.Examples of preferred poorly soluble drug agents for use in the present invention include, but are not limited to, acetaminophen, acetylsalicylic acid, ibuprofen, fenbuprofen, fenoprofen, flurbiprofen, indomethacin, ketoprofen, naproxen, pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof. Acetaminophen is particularly advantageous for use in the present invention.

A találmány szerinti erősen koncentrált folyékony készítmények előállítására szolgáló eljárásnál körülbelül 1 %-tól körülbelül 40 %-ig terjedő, előnyösebben körülbelül 15 %-tól körülbelül 35 %-ig terjedő, és a legelőnyösebben körülbelül 25 %-tól körülbelül 35 %-ig terjedő mennyiségű nehezen oldódó gyógyszerhatóanyagot alkalmazunk.The process for preparing the highly concentrated liquid compositions of the present invention comprises from about 1% to about 40%, more preferably from about 15% to about 35%, and most preferably from about 25% to about 35%. poorly soluble drug.

További gyógyszerhatóanyagok:Other Drugs:

A találmány szerinti készítmények adott esetben tartalmazhatnak egy vagy több további gyógyszerhatóanyagot, amelyeknek az oldékonysága nagyobb, mint a fent leírt nehezen oldódó gyógyszerhatóanyagoké. Ezeknek a hatóanyagoknak 25 °C-on általában nagyobb a vízben való oldékonysága körülbelül 1 tömeg%nál. Az ilyen további gyógyszerhatóanyagokat is választhatjuk a fent említett gyógyászati kategóriákból. A találmányban felhasználható további gyógyszerhatóanyagok speciális példái közé tartoznak, de a találmány oltalmi köre ezekre nem korlátozódik, a következők: pszeudoefedrin és sói, így a pszeudoefedrin-hidroklorid; dextrometorfan és sói, így a dexrometorfan-hidrobromid; doxilamin és sói, így a doxilamin-szukcinát; fenindamin és sói, így a fenindamin-hidrogén-tartarát; feniramin és sói, így a feniramin-maleát; klór-feniramin és sói, így a klór-feni···· ·· · ·· • · · · · · • · · ··· • · · · · ·· ···· ··· ·The compositions of the invention may optionally contain one or more additional active ingredients which have a higher solubility than the poorly soluble active ingredients described above. These drugs generally have a solubility in water of greater than about 1% by weight at 25 ° C. Such further active pharmaceutical ingredients may also be selected from the aforementioned therapeutic categories. Specific examples of additional pharmaceutical agents useful in the present invention include, but are not limited to, pseudoephedrine and salts thereof, such as pseudoephedrine hydrochloride; dextromethorphan and its salts, such as dexromethorphan hydrobromide; doxylamine and its salts, such as doxylamine succinate; phenindamine and its salts, such as phenindamine hydrogen tartrate; pheniramine and its salts, such as pheniramine maleate; chloropheniramine and its salts, such as chlorophenyl ············································································

- 11 - 62.650/ΒΕ ramin-maleát; efedrin és sói, így az efedrin-szulfát; triprolidin és sói, így a triprolidin-hidroklorid; difenhidramin és sói, így a difenhidramin-hidroklorid, difenhidramin-citrát és difenhidramin-8-klór-teofillinát; feniltoxilamin és sói; guaifenezin; fenil-propanol-amin-hidroklorid és ezek keverékei. Az előnyös további gyógyszerhatóanyagok közé tartoznak a következők: dextrometorfan-hidrobromid, doxilamin-szukcinát, pszeudoefedrin-hidroklorid, klórfeniramin-maleát, guaifenezin, triprolidin-hidroklorid, difeniramin-hidroklorid és ezek elegyei.11,62,650 / µ ramin maleate; ephedrine and its salts, such as ephedrine sulfate; triprolidine and its salts, such as triprolidine hydrochloride; diphenhydramine and its salts, such as diphenhydramine hydrochloride, diphenhydramine citrate, and diphenhydramine 8-chlorophenephylinate; phenyloxylamine and its salts; guaifenesin; phenylpropanolamine hydrochloride and mixtures thereof. Preferred additional pharmaceutical agents include dextromethorphan hydrobromide, doxylamine succinate, pseudoephedrine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, guaifenesin, triprolidine hydrochloride, diphenamine hydrochloride, and mixtures thereof.

Az adott esetben alkalmazott hatóanyagok egy további csoportjába tartoznak a bőr egészségének elősegítésében és fenntartásában felhasználhatók. Az ilyen hatóanyagok példáit közük az U.S.P. 5,073,371 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (feltalálók: Turner és munkatársai; megadva 1991. december 17-én), amely szabadalmi leírást itt referenciaként megemlítünk.Another class of active ingredients that may be used may be used to promote and maintain skin health. Examples of such agents include U.S.P. U.S. Patent No. 5,073,371, issued to Turner et al., Issued December 17, 1991, which is incorporated herein by reference.

A találmány szerinti erősen koncentrált folyékony készítmények előállítására szolgáló eljárásnál egy vagy több ilyen adott esetben alkalmazott gyógyszerhatóanyagot használunk, körülbelül 0,5 %-tól körülbelül 20 %-ig terjedő koncentrációban.The process for preparing the highly concentrated liquid compositions of the present invention utilizes one or more of these optional pharmaceutical agents at concentrations ranging from about 0.5% to about 20%.

Hűsítő anyagok (coolants):Coolants:

A jelen találmányban adott esetben alkalmazhatunk ezenkívül valamilyen hűsítő anyagot vagy alkalmazhatjuk hűsítő anyagok kombinációját. Az alkalmas hűsítő anyagokat ismertetik az U.S.P. 4,136,163 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (feltalálók: Watson és munkatársai; megadva 1980. október 28-án) és az U.S.P. 4,032,661 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (feltalálók: Rowsell és munka·· · · · ···· • · · · · • · · · · · · • · · ····· ·· ···· ·♦· · ··The present invention may also optionally employ a cooling agent or a combination of cooling agents. Suitable coolants are described in U.S.P. U.S. Patent No. 4,136,163 to Watson et al .; issued Oct. 28, 1980; and U.S. Pat. United States Patent 4,032,661 (inventors: Rowsell et al., · · · · · · ················································································· · · ··

- 12 - 62.650/ΒΕ társai), amelyeket itt referenciaként megemlítünk. Egy különösen előnyös hűsítő anyag az N-etil-p-mentán-3-karboxamid (WS-3; szállító a Sterling Organics cég), és amely a fent említett U.S.P. 4,136,163 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szerepel. Egy másik különösen előnyös hűsítő anyag a 3,1-mentoxi-propán-1,2-diol (TK-10; szállítja a Takasago Perfumery Co., Ltd., Tokyo, Japan). Ezt az anyagot részletesen ismertetik az U.S.P. 4,459,425 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (feltalálók: Amano és munkatársai; megadva 1984. július 10-én), amelyet itt referenciaként megemlítünk .62.650 / ΒΕ and others), which are incorporated herein by reference. A particularly preferred cooling agent is N-ethyl-p-menthane-3-carboxamide (WS-3; supplied by Sterling Organics), which is disclosed in U.S. Pat. U.S. Patent No. 4,136,163. Another particularly preferred cooling agent is 3,1-menthoxypropane-1,2-diol (TK-10; available from Takasago Perfumery Co., Ltd., Tokyo, Japan). This material is described in detail in U.S.P. U.S. Patent 4,459,425, issued to Amano et al., Issued July 10, 1984, which is incorporated herein by reference.

Egyéb, adott esetben alkalmazott komponensek:Other components, if applicable:

A találmányban felhasználható, adott esetben alkalmazott komponensek közé tartoznak a hűsítő anyagok, színező anyagok, ízesítő anyagok, tartósítószerek, síkosító anyagok, az áramlást növelő anyagok, töltő segédanyagok, antioxidánsok, eszenciák és egyéb esztétikailag tetszetős komponensek.Optional components useful in the present invention include cooling agents, coloring agents, flavoring agents, preservatives, lubricants, flow enhancers, fillers, antioxidants, essences, and other aesthetically pleasing components.

Eljárás a nehezen oldódó gyógyszerhatóanyagok oldatba vitelére:Procedure for solubilization of poorly soluble active substances:

Az erősen koncentrált folyékony gyógyszerkészítményeket az alkotórészek elegyítésénél és a keverőberendezések kiválasztásánál a szakterületen elismert elveket és módszereket alkalmazva készítjük el. A végrehajtás egy előnyös módjánál a nehezen oldódó gyógyszerhatóanyagot, poli(etilén-glikolt), propilénglikolt és poli(vinil-pirrolidont) hő alkalmazásával összehozunk, és addig keverjük, amíg oldódnak és homogén oldatot képeznek. Miután a nehezen oldódó gyógyszerhatóanyag oldódott, további gyógyszerhatóanyagokat adhatunk ehhez az oldathoz, vagy vizes ···· • · · · • · · ····· • · · ♦ ·♦ ·· · · ··Highly concentrated liquid pharmaceutical formulations are prepared using techniques and techniques recognized in the art for the mixing of ingredients and the selection of mixing devices. In a preferred embodiment, the poorly soluble drug substance, polyethylene glycol, propylene glycol, and polyvinylpyrrolidone, is brought together under heat and stirred until they are soluble and form a homogeneous solution. After the poorly soluble drug substance has been dissolved, additional drug substances can be added to this solution or aqueous solution. ·······························•

- 13 - 62.650/ΒΕ fázisban külön oldhatjuk azokat. Az eljárás akkor fejeződött be, ha valamennyi további gyógyszerhatóanyagot már hozzáadtuk, akár az eredeti oldathoz való közvetlen adagolással, akár közvetve adjuk az eredeti oldathoz a külön készült adalékoldatot.- 13 - 62,650 / ΒΕ can be solved separately. The process is complete when all additional drug agents have been added, either directly to the stock solution or indirectly to the stock solution separately.

Lágyzselatin kapszulák:Soft gelatine capsules:

A találmány szerinti erősen koncentrált folyékony gyógyszerkészítmények előre kiválasztott mennyiségeit lágyzselatin tokba is kapszulázhatjuk. A lágyzselatin tok adott esetben lényegében áttetsző, hogy így javítsuk a kapszula esztétikai tulajdonságait. A lágyzselatin kapszulák a következő lényeges, valamint adott esetben alkalmazott komponenseket tartalmazzák.Preselected amounts of the highly concentrated liquid pharmaceutical compositions of the present invention may also be encapsulated in soft gelatin capsules. The soft gelatin case may optionally be substantially translucent to enhance the aesthetic properties of the capsule. Soft gelatine capsules contain the following essential as well as optional components.

Zselatin:gelatin:

A zselatin a találmány szerinti lágyzselatin tokok lényeges alkotórésze. A lágykapszulák előállításához használt kiindulási zselatin-anyagot kollagéntartalmú anyagok, így állati bőr, fehér kötőszövetek vagy csontok részleges hidrolízisével kapjuk. A zselatin-anyag osztályozásánál megkülönböztetünk A-típusú zselatint, amelyet sertésbőr savas feldolgozásával kapunk, és amelynek izoelektromos pontja pH 7 és pH 9 között van; és B-típusú zselatint, amelyet csontok és állati (szarvasmarha) bőr lúgos feldolgozásával kapunk, és amelynek izoelektromos pontja pH 4,7 és pH 5,2 között van. Az A- és B-típusú zselatinok keverékeit felhasználhatjuk a kapszula előállításához szükséges kívánt viszkozitással és Bloom-szilárdsággal rendelkező zselatin nyerése céljából. A kapszulagyártáshoz alkalmas zselatin a kereskedelemben beszerezhető a Sigma Chemical Company-tól (St. Louis, Mo). A zselatin és a zselatinalapú kapszulák általános leírását lásd a Remington's Pharmaceutical Sciences [16th • ♦ · ·Gelatin is an essential component of the soft gelatin cases of the invention. The starting gelatin material used to make the soft capsules is obtained by partial hydrolysis of collagen-containing materials such as animal skin, white connective tissue or bone. In the classification of the gelatin material, a distinction is made between gelatin type A obtained by acid treatment of porcine skin and having an isoelectric point between pH 7 and pH 9; and B-type gelatin obtained by alkaline treatment of bones and animal (bovine) skin, having an isoelectric point between pH 4.7 and pH 5.2. Mixtures of Type A and Type B gelatins may be used to obtain gelatin having the desired viscosity and Bloom strength required to form the capsule. Gelatin suitable for capsule manufacture is commercially available from Sigma Chemical Company, St. Louis, Mo. For a general description of gelatin and gelatin-based capsules, see Remington's Pharmaceutical Sciences [16th • ♦ · ·

• · • ·· · • · · ·• · • ·· · · · · ·

62.650/ΒΕ ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa (1980)] című könyv 1245. és 1576-1582. oldalain, és az U.S.P. 4,935,243 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (feltalálók: Borkan és munkatársai; megadva 1990. június 19-én), amely két hivatkozást itt referenciaként megemlítünk.62650 / ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1980) 1245 and 1576-1582. and U.S.P. U.S. Patent No. 4,935,243 to Borkan et al .; issued June 19, 1990, the two references of which are incorporated herein by reference.

A találmány szerinti kapszulák lágyzselatin tokja, ahogy eredetileg készítették, körülbelül 20 %-tól körülbelül 60 %-ig terjedő, előnyösebben körülbelül 25 %-tól körülbelül 50 %-ig terjedő, a legelőnyösebben körülbelül 40 %-tól körülbelül 50 %-ig terjedő mennyiségű zselatint tartalmaz. A zselatin lehet A-típusú, B-típusú, vagy ezek keveréke, körülbelül 60-tól körülbelül 300-ig terjedő Bloom-számmal.The soft gelatin capsule of the capsules of the present invention, as originally prepared, contains from about 20% to about 60%, more preferably from about 25% to about 50%, most preferably from about 40% to about 50%. contains gelatin. Gelatin may be Type A, Type B, or a mixture thereof, with a Bloom number of about 60 to about 300.

Lágyítószerek:softeners:

A lágyítók a találmány szerinti lágyzselatin tokok további lényeges alkotórészei. Lágyzselatin tok készítéséhez alkalmaznak egy vagy több lágyítószert. Az így kapott lágyzselatin rendelkezik a kapszuláié ágenshez szükséges rugalmas tulajdonságokkal. A találmánynál felhasználható lágyítószerek közül megemlítjük a glicerint, szorbitánt, szorbitot vagy a hasonló kis molekulatömegű poliolokat és azok keverékeit.Plasticizers are further essential components of the soft gelatin cases according to the invention. One or more plasticizers are used to make soft gelatin capsules. The resulting soft gelatin has the elastic properties required for the capsule agent. Suitable plasticizers for use in the present invention include glycerol, sorbitan, sorbitol or similar low molecular weight polyols and mixtures thereof.

A találmány szerinti tok, ahogy eredetileg készítették, körülbelül 10 %-tól körülbelül 35 %-ig terjedő, előnyösen körülbelül 10 %-tól körülbelül 25 %-ig terjedő, a legelőnyösebben körülbelül 10 %-tól körülbelül 20 %-ig terjedő mennyiségű lágyítószert tartalmaz. A találmánynál előnyösen alkalmazható lágyítószer a glicerin.The pouch of the present invention, as originally prepared, contains from about 10% to about 35%, preferably from about 10% to about 25%, most preferably from about 10% to about 20% of plasticizer. . A preferred plasticizer for use in the present invention is glycerol.

Víz :Water:

A találmány szerinti lágyzselatin tokok lényeges kompo• · • · · · · · * ··· ····· ·· ···· · · · · ··The soft gelatin cases of the present invention are essential components of the present invention.

- 15 - 62.650/ΒΕ nensként vizet is tartalmaznak. Az elmélet által nem korlátozva, a vízről azt tartjuk, hogy segíti a lágyzselatin toknak a gyors oldódását és szétesését a szervezetben található gasztrointesztinális nedvekkel való érintkezés alkalmával.They also contain water as 62,650 / is. Without being limited by theory, water is said to aid in the rapid dissolution and disintegration of soft gelatin capsules upon contact with gastrointestinal fluids in the body.

A találmány szerinti tok, ahogy azt eredetileg készítették, körülbelül 15 %-tól körülbelül 50 %-ig terjedő, előnyösen körülbelül 25 %-tól körülbelül 40 %-ig terjedő, a legelőnyösebben körülbelül 30 %-tól körülbelül 40 %-ig terjedő mennyiségű vizet tartalmaz.The pouch of the present invention, as originally prepared, contains from about 15% to about 50%, preferably from about 25% to about 40%, most preferably from about 30% to about 40% water. contain.

Egyéb, adott esetben alkalmazott komponensek:Other components, if applicable:

A lágyzselatin tokokban felhasználható, adott esetben alkalmazható egyéb komponensek közé tartoznak a színezőanyagok, ízanyagok, tartósítószerek, antioxidánsok, eszenciák és egyéb, esztétikailag tetszetős komponensek.Other optional ingredients that may be used in soft gelatin cases include coloring agents, flavors, preservatives, antioxidants, essences, and other aesthetically pleasing ingredients.

A lágyzselatin tok készítése és a kapszulázás:Making the Soft Gel Case and Encapsulation:

A találmány szerinti szolubilizált gyógyszerkészítményeket kapszulázhatjuk minden olyan szokásos lágyzselatin tokba, amely ésszerű ideig képes lényegileg magában tartani a készítményt. A találmány szerinti lágyzselatin tokokat előállíthatjuk úgy, hogy alkalmas edényben összehozunk megfelelő mennyiségű zselatint, vizet, lágyítószert és bármely egyéb, adott esetben alkalmazott komponenst, és az elegyet körülbelül 65 °C-ra felmelegítve összekeverjük és/vagy kavarjuk, amíg egyenletes oldatot nem kapunk. Ezt a lágyzselatintok-készítményt használhatjuk azután a szolubilizált töltetkészítmény kívánt mennyiségének kapszulázására, standard kapszulázási metodika alkalmazásával, hogy így egy darabból álló, hermetikusan zárt, lágyzselatin kapszulákat kapjunk. A zselatinkapszulákat a kívánt alakra ésThe solubilized pharmaceutical compositions of the present invention may be encapsulated in any conventional soft gelatin capsule which is capable of substantially holding the composition for a reasonable period of time. The soft gelatin capsules of the present invention may be prepared by bringing together in a suitable container an appropriate amount of gelatin, water, plasticizer, and any other optional components, and mixing and / or stirring to warm to about 65 ° C until a uniform solution is obtained. This soft gelatin formulation can then be used to encapsulate the desired amount of solubilized filler formulation using standard encapsulation techniques to form one-piece, hermetically sealed soft gelatin capsules. Gelatin capsules are of the desired shape and form

62.650/BE legyenek. A lenyelhető4 · U · · · · • · « · · · · ·· ···· ··· · · ·62.650 / ON. Swallowed4 · U · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

- 16 méretre formázzuk, hogy azok könnyen lenyelhetők találmány szerinti lágyzselatin kapszulák a könnyű ségnek megfelelő méretűek, és típusosán körülbelül 100 mg-tól körülbelül 2000 mg-ig terjedő mennyiségű szolubilizált gyógyszerhatóanyag-készítményt tartalmaznak. A lágyzselatin kapszulák és a kapszulázási eljárások leírását megtaláljuk a következőkben: P. K. Wilkinson et al., Softgels: Manufacturing Considerations, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 41, 409-449 (1990) (Specialized Drug Delivery Systems), P. Tyle,Formulated into 16 sizes so as to be easily swallowed, the soft gelatin capsules of the present invention are light in size and typically contain from about 100 mg to about 2000 mg of solubilized drug formulation. Soft gelatine capsules and encapsulation procedures are described in P. K. Wilkinson et al., Softgels: Manufacturing Considerations, Drugs and Pharmaceutical Sciences, 1990, 41, 409-449 (Specialized Drug Delivery Systems), P. Tyle.

Ed.; F. S. Horn et al., Capsules, Soft, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2, 269-284 (1990) J. Swarbrick and J. C. Boylan, eds. (Marcel Dekker, Inc., New York); M. S. Patel et al., Advances in Softgel Formulation Technology, Manufacturing Chemist, 60 (8), 47-49 (August, 1989); R. F. Jimerson, Softgel (Soft Gelatin Capsule) Update, Drug Development and Industrial Pharmacy (Interphex '86 Conference) 12. (8 & 9),Ed .; F. S. Horn et al., Capsules, Soft, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2, 269-284 (1990) J. Swarbrick and J. C. Boylan, eds. (Marcel Dekker, Inc., New York); Patel, M. S. et al., Advances in Softgel Formulation Technology, Manufacturing Chemist, 60 (8), 47-49 (August 1989); R. F. Jimerson, Softgel (Soft Gelatin Capsule) Update, Drug Development and Industrial Pharmacy (Interphex '86 Conference) 12. (8 & 9),

1133-1144 (1986); W. R. Ebért, Soft Elastic Gelatin Capsules;1133-1144 (1986); W. R. Ebér, Soft Elastic Gelatin Capsules;

A Unique Dosage Form, Pharmaceutical Technology, 1. (5), 44-50 (1977), amely hivatkozásokat itt referenciaként megemlítünk. A lágyzselatin kapszulák temperálására szolgáló módszerek ismertetése megtalálható az U.S.P. 5,200,191 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (feltalálók: Steele és munkatársai) , amelyet itt referenciaként megemlítünk. Az így kapott lágyzselatin kapszula oldódik vízben és a gasztrointesztinális nedvekben. A kapszula lenyelésekor a zselatin tok gyorsan oldódik vagy szétesik a gasztrointesztinális traktusban, így bejuttatva a gyógyszerhatóanyagot a fiziológiai rendszerbe.Unique Dosage Form, Pharmaceutical Technology, 1 (5), 44-50 (1977), the references of which are incorporated herein by reference. Methods for tempering soft gelatine capsules are described in U.S.P. U.S. Patent No. 5,200,191 to Steele et al., Incorporated herein by reference. The resulting soft gelatin capsule is soluble in water and in gastrointestinal fluids. Upon ingestion of the capsule, the gelatin capsule rapidly dissolves or disintegrates in the gastrointestinal tract, thereby delivering the drug to the physiological system.

Példák:Examples:

62.650/ΒΕ62 650 / ΒΕ

Az alábbi példákban a találmány oltalmi körén belül további megvalósításokat írunk le és mutatunk be. A példákat csupán szemléltetés céljából adjuk meg, és nem lehet azokat a találmány oltalmi köre korlátozásaként felfogni, minthogy azok számos változata lehetséges anélkül, hogy túllépnénk a találmány szellemét és oltalmi körét.The following examples illustrate and illustrate further embodiments within the scope of the invention. The examples are given by way of illustration only and should not be construed as limiting the scope of the invention as many variations thereof are possible without going beyond the spirit and scope of the invention.

1. példa:Example 1:

Szolubilizált gyógyszerkészítménySolubilized drug formulation

Egyéb gyógyszerhatóanyagokkal kombináltan acetaminofent tartalmazó, erősen koncentrált oldatot a következő alkotóré szekből készítünk:A highly concentrated solution of acetaminophen in combination with other drugs is prepared from the following ingredients:

Alkotórészek Tömeg%Ingredients Weight%

Acetaminofen acetaminophen 31,25 31.25 Pszeudoefedrin-hidroklorid Pseudoephedrine hydrochloride 2,88 2.88 Dextromorfan-hidrobromid Dextromorfan hydrobromide 1,44 1.44 Doxilamin-szűkeinát Doxylamine succinate 0,60 0.60 Poli(etilén-glikol) 600 Poly (ethylene glycol) 600 24,38 24.38 Poli(etilén-glikol) 1000 Poly (ethylene glycol) 1000 22,14 22.14 Propilénglikol propylene 4,33 4.33 Poli(vinil-pirrolidon) Poly (vinylpyrrolidone) 8,17 8.17 Tisztított víz Cleaned water 4,81 4.81

Beszerezhető a BASF Chem. Co.-tól Kollidon K-17 PF-ként (a viszkozitás alapján számított átlagos molekulatömege körülbelül 10000).It is available from BASF Chem. Co. as Kollidon K-17 PF (average molecular weight based on viscosity is about 10,000).

• ·• ·

- 18 62.650/ΒΕ- 18,62,650 / ΒΕ

Elkészítjük a poli(etilén-glikolok), propilénglikol és poli(vinil-pirrolidon) oldatát úgy, hogy ezeket a komponenseket összekeverjük, és a keveréket 70 °C-ra felmelegítjük. Ezután az acetaminofént oldjuk ebben az oldatban, úgy, hogy azt nitrogénatmoszférában keverjük, és 120 °C-ra melegítjük. Amikor az acetaminofen feloldódott, a melegítést megszüntetjük. Külön edényben, keverés közben, szobahőmérsékleten vízben oldjuk a pszeudoefedrin-hidrokloridot, dextrometorfan-hidrobromidot és doxilamin-szukcinátot. Végül ezt a külön oldatot egyesítjük az eredeti oldattal, és azzal homogénre keverjük.A solution of poly (ethylene glycols), propylene glycol, and polyvinylpyrrolidone is prepared by mixing these components and heating the mixture to 70 ° C. The acetaminophen is then dissolved in this solution by stirring under nitrogen and heated to 120 ° C. When the acetaminophen is dissolved, heating is stopped. Dissolve pseudoephedrine hydrochloride, dextromethorphan hydrobromide and doxylamine succinate in water in a separate vessel with stirring at room temperature. Finally, this separate solution is combined with the original solution and mixed until homogeneous.

A 2. és 3. példa az acetaminofént egyéb gyógyszerhatóanyagokkal kombináltan tartalmazó további tömény oldatokra szolgál példaként, és előállításuk lényegileg az 1. példában leírtakhoz hasonló módon történik.Examples 2 and 3 are examples of further concentrated solutions containing acetaminophen in combination with other drugs and are prepared in substantially the same manner as in Example 1.

2. példa:Example 2:

Szolubilizált gyógyszerkészítménySolubilized drug formulation

Alkotórészek Tömeg%Ingredients Weight%

Acetaminofen acetaminophen 31,25 31.25 Pszeudoefedrin-hidroklorid Pseudoephedrine hydrochloride 2,88 2.88 Dextrometorfan-hidrobromid Dextromethorphan hydrobromide 1,44 1.44 Doxilamin-szukcinát Doxylamine succinate 0,60 0.60 Poli(etilén-glikol) 600 Poly (ethylene glycol) 600 24,38 24.38 Poli(etilén-glikol) 1000 Poly (ethylene glycol) 1000 22,14 22.14 Propilénglikol propylene 4,33 4.33 Poli(vinil-pirrolidon) -U Poly (vinylpyrrolidone) -U 8,17 8.17

Tisztított vízCleaned water

4,814.81

- 19 62.650/ΒΕ • · · ·»- 19,62,650 / ΒΕ • · · · »

-¹) Beszerezhető a BASF Chem. Co.-tól Kollidon K-12 PF-ként (a viszkozitás alapján számolt átlagos molekulatömeg körülbelül- ¹ ) Available from BASF Chem. Co. as Kollidon K-12 PF (viscosity average molecular weight ca.

5000) .5000).

3. példa:Example 3:

Szolubilizált gyógyszerkészítménySolubilized drug formulation

Alkotórészek Parts Tömeq% % w: w Acetaminofen acetaminophen 31,25 31.25 Pszeudoefedrin-hidroklorid Pseudoephedrine hydrochloride 2,88 2.88 Dextrometorfan-hidrobromid Dextromethorphan hydrobromide 1,44 1.44 Klórfeniramin-maieát Chlorpheniramine maleate 0,19 0.19 Poli(etilén-glikol) 600 Poly (ethylene glycol) 600 24,52 24.52 Poli(etilén-glikol) 1000 Poly (ethylene glycol) 1000 22,40 22.40 Propilénglikol propylene 4,33 4.33 Poli(vinil-pirrolidon)D Poly (vinyl pyrrolidone) D 8,17 8.17 Tisztított víz Cleaned water 4,82 4.82

-¹·) Beszerezhető a BASF Chem. Co.-tól Kollidon K-17 PF-néven (a viszkozitás alapján számított átlagos molekulatömege körülbelül 10000).- ¹ ·) Available from BASF Chem. Co. under the name Kollidon K-17 PF (average molecular weight based on viscosity is about 10,000).

4. példa:Example 4:

Szolubilizált gyógyszerkészítménySolubilized drug formulation

Acetaminofént és guaifenezint más gyógyszerhatóanyagokkal kombináltan tartalmazó erősen koncentrált oldatot az alábbi alkotórészekből készítünk:A highly concentrated solution of acetaminophen and guaifenesin in combination with other drugs is prepared from the following ingredients:

• · • · · ·• · • · · ·

- 20 62.650/ΒΕ- 20,62,650 / ΒΕ

Alkotórészek Parts Tömea% Tome% Acetaminofen acetaminophen 31,25 31.25 Pszeudoefedrin-hidroklorid Pseudoephedrine hydrochloride 2,88 2.88 Dextrometorfan-hidrobromid Dextromethorphan hydrobromide 0,96 0.96 Guaifenezin guaifenesin 9,62 9.62 Poli(etilén-glikol) 600 Poly (ethylene glycol) 600 21,12 21.12 Poli(etilén-glikol) 1000 Poly (ethylene glycol) 1000 19,26 19.26 Propilénglikol propylene 2,88 2.88 Poli (vinil-pirrolidon) Poly (vinylpyrrolidone) 8,17 8.17 Tisztított víz Cleaned water 3,86 3.86

Beszerezhető a BASF Chem. Co.-tól Kollidin K-17 PF néven (a viszkozitás alapján számolt átlagos molekulatömege körülbelül 10000) .It is available from BASF Chem. Co. under the name Kollidin K-17 PF (average molecular weight based on viscosity is about 10,000).

Elkészítjük a poli(etilén-glikolok), propilénglikol és poli (vinil-pirrolidon) oldatát úgy, hogy ezeket a komponenseket összekeverjük, és a keveréket 70 °C-ra melegítjük. Az acetaminofent azután nitrogénatmoszférában, keverés közben 120 °C-ra melegítve feloldjuk ebben az oldatban. Amikor az acetaminofen már feloldódott, és az oldat melegítését megszüntettük, hozzáadjuk a guaifenezint is és benne feloldjuk. Egy külön edényben, szobahőmérsékleten, keverés közben, vízben oldjuk a pszeudoefedrin-hidrokloridot, dextrometorfan-hidrobromidot és doxilamin-szukcinátot. Végül ezt a külön oldatot egyesítjük az eredeti oldattal, és azzal homogénre keverjük.A solution of poly (ethylene glycols), propylene glycol, and polyvinylpyrrolidone is prepared by mixing these components and heating the mixture to 70 ° C. The acetaminophen is then dissolved in this solution under nitrogen with heating to 120 ° C. Once the acetaminophen has dissolved and the solution is no longer heated, the guaifenesin is added and dissolved. In a separate vessel, pseudoephedrine hydrochloride, dextromethorphan hydrobromide and doxylamine succinate are dissolved in water with stirring at room temperature. Finally, this separate solution is combined with the original solution and mixed until homogeneous.

···· ·· · ·· ···· ······ · • · · · · · · ··· ····· ·· · · · · ··· · · ·· ··· ·

- 21 - 62.650/ΒΕ- 21 - 62,650 / ΒΕ

5. példa:Example 5:

Szolubilizált gyógyszerkészítménySolubilized drug formulation

Az 5. példa az acetaminofént és guaifenezint egyéb gyógyszerhatóanyagokkal kombináltan tartalmazó tömény oldatok továb-Example 5: Concentrated solutions containing acetaminophen and guaifenesin in combination with other drug substances

bi példájaként szolgál; előállítása a 4. lényegileg hasonló módon történik. serves as an example of bi; 4 is prepared in a substantially similar manner. példában leírtakho example Alkotórészek Parts Tömecr% Tömecr% Acetaminofen acetaminophen 31,25 31.25 Pszeudoefedrin-hidroklorid Pseudoephedrine hydrochloride 2,88 2.88 Dextrometorfan-hidrobromid Dextromethorphan hydrobromide 0,96 0.96 Guaifenezin guaifenesin 9,62 9.62 Poli(etilén-glikol) 600 Poly (ethylene glycol) 600 21,12 21.12 Poli(etilén-glikol) 1000 Poly (ethylene glycol) 1000 19,26 19.26 Propilénglikol propylene 2,88 2.88 Poli(vinil-pirrolidon) D Poly (vinylpyrrolidone) D 8,17 8.17 Tisztított víz Cleaned water 3,86 3.86

-¹·) Beszerezhető a BASF Chem. Co.-tól Kollidon K-12 PF néven (a viszkozitás alapján számolt átlagos molekulatömege körülbelül 5000).- ¹ ·) It is available from BASF Chem. Co. under the name Kollidon K-12 PF (average molecular weight based on viscosity about 5000).

6. példa:Example 6:

Szolubilizált gyógyszerkészítménySolubilized drug formulation

Acetaminofént tartalmazó, erősen koncentrált oldatot a következő alkotórészekből készítünk:A highly concentrated solution of acetaminophen is prepared from the following ingredients:

62.650/ΒΕ62 650 / ΒΕ

- 22 Alkotórészek Tőmeq%- 22 Ingredients Tőmeq%

Acetaminofen acetaminophen 31,25 31.25 Poli(etilén-glikol) 600 Poly (ethylene glycol) 600 26,96 26.96 Poli(etilén-glikol) 1000 Poly (ethylene glycol) 1000 24,48 24.48 Propilénglikol propylene 4,33 4.33 Poli (vinil-pirrolidon) -¹·)Poly (vinylpyrrolidone) - ¹ ·) 8,17 8.17 Tisztított víz Cleaned water 4,81 4.81

-¹-) Beszerezhető a BASF Chem. Co.-tól Kollidon K-30 néven (a viszkozitás alapján számolt átlagos molekulatömege körülbelül 38000).- ¹ -) It is available from BASF Chem. Co. as Kollidon K-30 (average molecular weight based on viscosity is approximately 38000).

Elkészítjük a poli(etilén-glikolok), propilénglikol és poli (vinil -pirrolidon) oldatát úgy, hogy ezeket a komponenseket összekeverjük, és a keveréket 70 °C-ra melegítjük. Az acetaminofent azután nitrogénatmoszférában, keverés közben oldjuk ebben az oldatban, az oldatot 120 °C-ra melegítve. Amikor az acetaminofen már feloldódott, az oldat melegítését megszüntetjük. Végül a víz mért mennyiségét hozzáadjuk az eredeti oldathoz, és azzal homogénre keverjük.A solution of polyethylene glycols, propylene glycol and polyvinylpyrrolidone is prepared by mixing these components and heating the mixture to 70 ° C. The acetaminophen is then dissolved in this solution under nitrogen with stirring, while heating the solution to 120 ° C. Once the acetaminophen has dissolved, the solution is no longer heated. Finally, a measured amount of water is added to the original solution and mixed until homogeneous.

7. példa:Example 7:

Szolubilizált gyógyszerkészítménySolubilized drug formulation

Acetaminofént és pszeudoefedrin-hidrokloridot tartalmazó erősen koncentrált oldatot a következő alkotórészekből készítünk :A highly concentrated solution of acetaminophen and pseudoephedrine hydrochloride is prepared from the following ingredients:

···· ·· · ·· • · · · · · • · · · · · ♦ · · · · « ·· ···· ··· · ···· ·· · ·· • · · · · · • · · · · · ♦ · · · · «·· ···· ··· · - 23 - - 23 - 62.650/BE 62 650 / BE Alkotórészek Parts Tömecj% Tömecj% Acetaminofen acetaminophen 31,25 31.25 Pszeudoefedrin-hidroklorid Pseudoephedrine hydrochloride 2,88 2.88 Poli(etilén-glikol) 600 Poly (ethylene glycol) 600 25,45 25.45 Poli(etilén-glikol) 1000 Poly (ethylene glycol) 1000 23,11 23.11 Propilénglikol propylene 4,33 4.33 Poli(vinil-pirrolidon) Poly (vinylpyrrolidone) 8,17 8.17 Tisztított víz Cleaned water 4,81 4.81

Beszerezhető a BASF Chem. Co.-tól Kollidon K-30 néven (a viszkozitás alapján számított átlagos molekulatömeg körülbelül 38000).It is available from BASF Chem. Co. under the name Kollidon K-30 (average molecular weight based on viscosity is approximately 38000).

Elkészítjük a poli(etilén-glikolok) , propilénglikol és poli (vinil-pirrolidon) oldatát úgy, hogy ezeket a komponenseket összekeverjük, és 70 °C-ra melegítjük. Az acetaminofént azután nitrogénatmoszférában, keverés közben oldjuk ebben az oldatban, azt 120 °C-ra melegítve. Amikor az acetaminofen már oldódott, az oldat melegítését megszüntetjük. Egy külön edényben, szobahőmérsékleten, keverés közben vízben oldjuk a pszeudoefedrin-hidrokloridot. Végül ezt a külön oldatot hozzáadjuk az eredeti oldathoz, és azzal homogénre keverjük.A solution of poly (ethylene glycols), propylene glycol and polyvinylpyrrolidone is prepared by mixing these components and heating to 70 ° C. The acetaminophen is then dissolved in this solution with stirring under nitrogen, while heating to 120 ° C. Once the acetaminophen has dissolved, the solution is no longer heated. Dissolve pseudoephedrine hydrochloride in a separate vessel at room temperature with stirring. Finally, this separate solution is added to the original solution and mixed until homogeneous.

8. példa:Example 8:

Szolubilizált gyógyszerkészítményt tartalmazó lágygél kapszulaSoft gel capsule containing a solubilized drug formulation

Először lágyzselatin kapszulát készítünk az alábbi alkotórészekből :First, a soft gelatin capsule is prepared from the following ingredients:

• ·• ·

- 24 62.650/ΒΕ- 24,62,650 / ΒΕ

AlkotórészekParts

Zselatingelatine

GlicerinGlycerol

Tisztított vízzel kiegészítveComplete with purified water

Tömeq%% w: w

47,0047.00

5,005.00

100-raTo 100

A fenti alkotórészeket alkalmas edényben összehozzuk, és körülbelül 65 °C-on homogén oldattá keverjük. Az így kapott oldatból standard kapszulázási módszerrel az 1-7. példákban leírt készítményekből körülbelül 1040 mg-ot tartalmazó lágyzselatin kapszulákat készítünk. A kapott lágyzselatin kapszulák felhasználhatók perorális alkalmazásra.The above ingredients are brought together in a suitable vessel and mixed at about 65 ° C to form a homogeneous solution. From the solution thus obtained according to standard methods of encapsulation according to FIGS. The compositions described in Examples 1 to 4 are formulated into soft gelatin capsules containing about 1040 mg. The resulting soft gelatin capsules can be used for oral administration.

Claims

PATENT CLAIMS

A process for increasing the solubility of poorly soluble drug substances, wherein the amount of at least one poorly soluble drug substance is from 1% to 40%, preferably from 20% to 40%, more preferably from 25% to 35%. combine and mix until dissolved with a solution containing:

i) polyethylene glycol in an amount of from 20% to 70%, preferably from 30% to 65%, more preferably from 40% to 60%;

ii) 4% to 20% polyvinylpyrrolidone having a viscosity average molecular weight of between 5000 and 25000, preferably between 5000 and 15000, more preferably between 5000 and 10000; and iii) from 1% to 10% propylene glycol.

Process according to claim 1, characterized in that the composition according to claim 1 is further combined with 1% to 50% of an aqueous phase, preferably water, and stirred until dissolved.

A process according to any one of the preceding claims, wherein the ratio of poly (ethylene glycol) to said poorly soluble drug substance or said polyvinylpyrrolidone is 1: 0.3 and 1: 0, 9 and 1: 0.09 to 1: 0.3.

A process according to any one of the preceding claims, characterized in that said poorly soluble drug substance, acetaminophen, acetylsalicylic acid, ibuprofen,

26,62,650 / ΒΕ is selected from the group consisting of fenbuprofen, fenoprofen, flurbiprofen, indomethacin, naproxen and mixtures thereof, preferably acetaminophen.

A process according to any one of the preceding claims, characterized in that said polyethylene glycol, PEG-6, PEG-8, PEG-9, PEG-10 , PEG-12, PEG-14, PEG-16, PEG-18, PEG-20 and mixtures thereof.

A process according to any one of the preceding claims, characterized in that said polyethylene glycol is a mixture of PEG-12 and PEG-20, preferably in a ratio of 1: 1.

A process according to any one of the preceding claims, characterized in that one or more further active ingredients are added to said aqueous phase and the active ingredient is selected from the group consisting of dextromethorphan hydrobromide, doxylamine succinate, pseudoephedrine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, guaifenesin, triprolidine hydrochloride, diphenhydramine hydrochloride, and mixtures thereof.