CN1138827A - 使难溶药物活性物增溶的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及改善难溶药物活性物在聚乙二醇和丙二醇的混合物内的溶解度的方法，该方法通过使用具有特定的约为5,000-25,000的粘均分子量的聚乙烯吡咯烷酮来实现。

Description

使难溶药物活性物增溶的方法
技术领域
本发明涉及增加难溶药物活性物在聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和丙二醇的混合物中的溶解度的方法。
发明背景
液体、特别是浓缩的液体药物组合物较之固体组合物有数项优点。液体易于吞服，为药物活性物的均匀释放提供了优良的载体。此外，液体可迅速产生药理作用，因为组合物于胃肠道中不必首先崩解和溶解。同样，浓缩的液体组合物也有某些独特的优点。这些组合物理想地可掺入易于吞服的柔性的软胶囊。即使仅需释放较小的数量的药物活性物，这种性质的胶囊可使药物活性物的单位剂量准确并均匀地释放。另外，软明胶胶囊外形美观(特别是在填充透明液体时)，可制成各种大小、形状和色彩。
尽管有这些优点，但常常难以用所需的药物活性物制得这类组合物。许多药物活性物溶解度不佳，因此需要较大体积的溶剂来溶解，得到不实用的大剂量。将这类大体积物质封入易于吞服的明胶胶囊显然也是很困难的，这提出了浓缩液体组合物的重要性。此外，当使用多个药物活性物，特别是难溶的药物活性物与一种水溶性药物活性物合用时，情况更为复杂。
目前解决该溶解度问题是通过包括加热的多步方法促进在小体积溶剂中的溶解。该多步方法包括加热，使难溶的药物活性物溶于聚乙二醇，然后加入任何其它的药物活性物。另外可将聚乙烯吡咯烷酮溶于水和丙二醇得到独立的混合物。最后，将吡咯烷酮溶液加入最初得到的溶液中完成该过程。由于所得的浓缩的液体(或填充物)是难溶药物活性物的过饱和溶液，故要增加所得难溶活性物的组合物的浓度更为困难。
本发明者业已发现使用一种特殊的粘均分子量约为5,000-25,000的聚乙烯吡咯烷酮可使难溶药物活性物的溶解度明显提高。
因此，本发明的一个目的是揭示能增加难溶药物活性物溶解度的方法。本发明的另一个目的是通过减少难溶药物活性物从溶液中析出的倾向来增加所得组合物的稳定性。本发明的这些和其它目的可由下列讨论而明了：发明综述
本发明涉及增加难溶药物活性物的溶解度的方法，它包括通过合并和混合而使约1％-40％的至少一种难溶药物活性物溶于包括下列物质的溶液：
i)约20-70％聚乙二醇；
ii)约4-20％聚乙烯吡咯烷酮，其粘均分子量约为5,000-25,000；和
iii)约1-10％丙二醇。
该方法较好的是进一步包括使上述溶液与在约1-50％的水相中的约0.5-20％的至少另外一种药物活性物的独立的混合物合并和混合。
除非另作说明，这里所用的所有的百分数和比率都基于重量，所有的测量在25℃下进行。发明详述
这里所用的术语“难溶的药物活性物”是指在25℃的水中，溶解度低于或等于1％(重量)的活性物。该术语的定义也包括“略微溶解”、“微溶”、“极微溶”、“基本不溶或不溶”等说明性术语；它们在USP XXII，第8页(1990)有定义，这里列出供参考全文。浓缩的液体药物组合物
本发明高浓度的液体药物组合物包括下列必需组份和供选择的组份。聚乙二醇
本发明的一个必需组份是聚乙二醇。聚乙二醇一般是澄清的、粘稠的液体或白色固体，它可溶于水和许多有机溶剂。这些聚合物相应于通式：H(OCH2CH2)nOH其中n大于或等于4。聚乙二醇在G.M.Powell，III在Handbook of Water-Soluble Gums & Resins，R.L.Davidson Ed.(McGraw-Hill，纽约，1980)18/1-18/31页中有描述，在此列出供参考全文。聚乙二醇也称为“PEG”或“聚氧乙烯”，由它们的平均分子量范围和上式中它们的平均“n”值来命名。例如，聚乙二醇400，也可由CTFA命名称为PEG-8，它的平均分子量范围为380-420，n的平均值为8.2-9.1。参见CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary，第3版(1982)，第201-203页；和The Merck Index，第10版，条目7441，第1092页(1983)；在此列出这两篇文献供参考全文。
这里所用的聚乙二醇是室温下为液体或熔点稍超过室温的聚乙二醇的混合物。较好的混合物包括分子量范围约为300-1000、相应的n值约为6-20的聚乙二醇混合物。更好的混合物是分子量范围约为400-1000、相应的n值约为8-20的聚乙二醇混合物。最好的混合物包括分子量范围约为600-1000、相应的n值约为12-20的聚乙二醇混合物。液体和低熔点的聚乙二醇由Union Car-bide(Danbury，CT)出售，商标为Carbowax，参见“CarbowaxPolyethyleneGlycols”，Union Carbide Technical Bulletin f-4772M-ICD 11/86-20M，在此列出供参考全文。
平均分子量低于约300的聚乙二醇不能用于本发明，因为这样的聚乙二醇会扩散进将本发明组合物封于其中的软明胶胶囊壳，使其可塑，最终破裂。
本发明的高浓度液体组合物的制备方法包括加入约20-70％，较好的是约30-60％，更好的是约35-55％的聚乙二醇。聚乙烯吡咯烷酮
本组合物的一个必需的组份是聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”)，它是下式的N-
聚乙烯吡咯烷酮的L.Blecher等在Handbook of Water-Soluble Gums &Resins，R.L.Davidson Ed.(McGraw-Hill，纽约，1980)第21/1-21/21页有描述，这里列出供参考全文。聚乙烯吡咯烷酮根据它的聚合物结构有不同的溶解度特征。长链的聚乙烯吡咯烷酮，也称为povidone，在水和许多有机溶剂中的溶解度良好。交联的聚乙烯吡咯烷酮也称为crospovidone，实际上在所有常用的溶剂中不溶。聚乙烯吡咯烷酮的溶解和不溶形式都由GAF Chemicals Company(Wayne，NJ)(商标各为Plasdone和Polyplasdone)和BASF Aktienge-sellschaft(Ludwigshafen，德国)(商品名为Kollidon)出售。聚乙烯吡咯烷酮的溶解形式包括PlasdoneK-25、PlasdoneK-26/28、PlasdoneK29/32、PlasdoneC-15、PlasdoneC-30、PlasdoneC-90、Kollidon12PF、Kolli-don17PF、Kollidon25、Kollidon30和Kollidon90。聚乙烯吡咯烷酮的不溶形式包括Polyplasdone XL、Polyplasdone XL10、KollidonCL和Kolli-donCL-M。参见“Tableting With Plasdone”，GAF Technical Bulletin 2302-110R1(1986)；“Polyplasdone XL、Polyplasdone XL10”，GAF TechnicalBulletin 2302-099R2(1984)；和“Kollidon级，医药工业用的聚乙烯吡咯烷酮”，BASF Technical Bulletin MEF 129e，Register 2，May 1986(Bn)；这里列出供参考全文。
聚乙烯吡咯烷酮的溶解形式可较好地用于本发明。较好的是使用粘均分子量范围约为5000-25,000，更好的是约5000-15,000，最好的是约5,000-10,000的可溶解的聚乙烯吡咯烷酮。此外，可用平均分子量不同的两种或多种可溶的聚乙烯吡咯烷酮的混合物。
本发明的高浓度的液体组合物的制备方法包括加入约1-28％可溶的聚乙烯吡咯烷酮，更好的是约1-15％，最好的是约2-10％。
较好的是，聚乙二醇总量与聚乙烯吡咯烷酮的比率应至少约为2.5∶1。丙二醇
由式CH3CHOHCH2OH代表的丙二醇是该技术领域中公知的溶剂和/或湿润剂。系无色和粘稠液体，丙二醇与水、醇类和许多有机溶剂相混溶。丙二醇在Hawley’s Condensed Chemical Dictionary，PP.970-971(Richard J.Lewis，Sr.修订)(第12版，1993)有描述，这里列出供参考。适用于本发明的丙二醇可从许多供应商得到，Dow Chemical是其中之一。难溶的药物活性物
本发明的组合物含有至少一种难溶的药物活性物作为必需的组份。一般来说，在25℃下，这些活性物的溶解度少于或等于约1％(重量)。可掺入本组合物的有用的药物活性化合物的类别包括止痛剂、抗炎剂、解热药、钙通道阻滞剂、β—阻滞剂、抗菌药、抗抑郁药、抗糖尿病药、止摧吐药、抗组胺药、大脑刺激药、镇静剂、抗寄生虫药、祛痰药、利尿剂、减充血剂、止咳药、肌肉松弛剂、抗帕金森氏病药、支气管扩张药、强心剂、抗生素、抗病毒剂、营养补充剂(如维生素、矿物质、脂肪酸、氨基酸等)和它们的混合物。选自非麻醉性止痛药、非甾体抗炎药的难溶的药物活性物特别用于本发明。这些药物的例子如美国专利4,522,828(Sun-shine等，1985，6，11颁布)所揭示，这里列出供参考全文。
用于本发明的较好的难溶药物活性物的例子包括，但不限于，扑热息痛、乙酰水杨酸、布洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟比诺芬、吲哚美辛、酮洛芬、萘普生，它们药物学上可接受的盐和它们的混合物。扑热息痛尤其适用于本发明。
本发明的高浓度液体组合物的制备方法包括加入约1-40％，更好的是约15-35％，最好的是约25-35％的难溶药物活性物。附加的药物活性物
本发明的组合物可任意地含一种或多种附加的、溶解度大于上述难溶药物活性物的药物活性物。一般来说，这些活性物在25℃水中的溶解度大于约1％(重量)。这类附加的药物活性物也可选自前述的药物类别。
用于本发明的附加的药物活性物的特定例子包括，但不限于，伪麻黄碱和它的盐，如盐酸伪麻黄碱；右美沙芬和它的盐，如氢溴酸右美沙芬；多西拉敏和它的盐，如琥珀酸多西拉敏；苯茚胺和它的盐，如酒石酸氢苯茚胺；非尼拉敏和它的盐，如马来酸非尼拉敏；氯苯那敏和它的盐，如马来酸氯苯那敏(扑尔敏)；麻黄碱和它的盐，如硫酸麻黄碱；曲普利啶和它的盐，如盐酸曲普利啶；苯海拉敏和它的盐，如盐酸苯海拉敏、柠檬酸苯海拉敏和8-氯茶碱苯海拉敏；苯托沙敏和它的盐；愈创甘油醚；盐酸苯丙醇胺；和它们的混合物。较好的附加的药物活性物是氢溴酸右美沙芬、琥珀酸多西拉敏、盐酸伪麻黄碱、马来酸氯苯那敏、愈创甘油醚、盐酸曲普利啶、盐酸苯海拉敏和它们的混合物。
另一类任选的活性物包括促进或保持皮肤健康的活性物。这类活性物的例子在美国专利5,073,371(Turner等1991年12月17日公布)中进行揭示，这里列出该专利供参考全文。
本发明的高浓度液体组合物的制备方法包括加入一种或多种浓度约为0.5-20％的这类任选的附加的药物活性物。清凉剂
另外，本发明可任意地掺入清凉剂或清凉剂的混合物。合适的清凉剂在美国专利4,136,163(Watson等，1979，1，23)、美国专利4,230,668(Rowsell等，1980，10，28)和美国专利4,032,661(Rowsell等)有叙述，这里列出供参考。特别好的清凉剂是N-乙基对烷-3-羧酰胺(Sterling Organics供应的WS-3)，由上述的美国专利4,136,163揭示。另一个特别好的清凉剂是3-1-氧基丙烷1，2-二醇(由日本东京Takasago Perfumery Co.，Ltd.供应的TK-10)。该材料的细节如美国专利4,459,425(Amano等，1984，7，10)所述，这里列出供参考。其它任选的组份
可掺入本发明组合物的其它组份包括清凉剂、着色剂、调味剂、防腐剂、润滑剂、流动促进剂、填充助剂、抗氧剂、香料和其它美化外观的组份。使难溶药物活性物增溶的方法
用现有技术公认的原理和方法混合各组份并选择所用的混合设备来制备高浓度的液体药物组合物。在较好的方法中，经加热使难溶的药物活性物、聚乙二醇、丙二醇和聚乙烯吡咯烷酮混合直到溶解形成均匀的溶液。在难溶药物活性物溶解时，然后可向该溶液中加入附加的药物活性物，或将附加的药物活性物单独溶于水相。不论直接加至最初的溶液和/或间接地将独立形成的混合物转移到原来的溶液内，一旦所有附加的药物活性物加入之后该方法即告完成。软明胶囊
预定量的本发明的高浓度液体药物组合物也可充填于软明胶胶囊壳中。可选择软明胶胶囊壳基本透明以增加胶囊的美观。软明胶胶囊壳包括下列必需组份以及任选的组份。明胶
明胶是本发明软胶囊壳必不可少的组份。用来制备软胶囊的明胶起始材料系通过使胶原材料，如动物的皮肤、白色结缔组织或骨部分水解而得。明胶材料可分为A型明胶(它由猪皮经酸加工而得，等电点在pH7和9之间)和B型明胶(它从骨和动物(牛)皮肤经碱加工而得，其等电点在pH4.7和5.2之间)。A型和B型明胶的混合物可用来制得具有制备胶囊所需的粘度和起霜强度特点的明胶。适于制造胶囊的明胶由Sigma Chemical Company出售。明胶和基于明胶的胶囊的一般说明可参见Remingtons’Pharmaceutical Sciences，第16版，Mack Publishing Company，Easton，Pa(1980)，1245页和1576-1582页；和美国专利4,935,243(Borkan等，1990，6，19授权)；这里列出供参考全文。
本发明如前制备的软明胶胶囊壳包括约20-60％明胶，更好地包括约25-50％明胶，最好包括约40-50％明胶。明胶可为A型、B型或它们的混合物，其起霜值的范围约为60-300。增塑剂
增塑剂是本发明软明胶胶囊壳的另一个必不可少的组份。可混入一种或多种增塑剂生产软明胶胶囊壳。这样所得的软明胶具有适于用作胶囊的材料所需的挠性特征。本发明有用的增塑剂包括甘油、脱水山梨糖醇、山梨糖醇或相似的低分子量的多元醇，和它们的混合物。
如前制得的本发明的胶囊壳包括约10-35％增塑剂，较好的是约10-25％增塑剂，最好的是约10-20％增塑剂。本发明中使用的较好的增塑剂是甘油。水
本发明的软明胶胶囊壳也包括作为必需组份的水。理论上虽无的限制，但据信水有助于软明胶囊壳与体内胃肠液接触时迅速溶出或崩解。
如前制得的本发明的胶囊壳包括约15-50％，较好约为25-40％，最好约为30-40％的水。其它供选择的组份
可掺入软明胶胶囊壳的其它可选择的组份包括着色剂、调味剂、防腐剂、抗氧剂、香料和其它外观美化组份。软明胶囊壳的制备和胶囊的封装
本发明增溶的药物组合物可封装入任何常规的软明胶囊壳，它能在一段合理的时间里牢固地包含组合物。本发明的软明胶胶囊壳可这样制得：将合适量的明胶、水、增塑剂和任择的任何组份在合适的容器中混合并搅拌，同时加热到约65℃直至得到均匀的溶液。该软明胶胶囊壳然后可用标准的封装方法来封装所需数量的增溶的填充组合物，得到封装好的气密的软明胶胶囊。该明胶胶囊有所需的形状和大小以便于吞服。本发明的软明胶胶囊有适于吞服的适当大小，典型地含约100-2000毫克增溶的药物活性组合物。软明胶胶囊和它的封装方法在P.K.Wilkinson等的“Softgels：Manfacturing Considerations”，Drug and thePharmaceutical Sciences，41(Specialized Drug Delivery Systems).，P.Tyle编辑(Marcel Dekker，Inc.，纽约，1990)409-449页；F.S.Hom等的“Capsules，Soft，”Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2卷，J.Swarbrick和J.C.Boylan编辑(Marcel Dekker，Inc.，纽约，1990)269-284页；M.S.Patel等，“Advances in Softgel Formulation Technology”，Manufacturing Chemist，第60卷，第7号，26-28页(1989，7)；M.S.Patel等，“Softgel Technology”，Man-ufacturing Chemist，第60卷，第8号，47-49页(1989，8)；R.F.Jimerson，“Softgel(Soft Gelatin Capsule)Update”，Drug Development and IndustrialPharmacy(Interphex’86 Conference)，第12卷，第8和第9号，1133-1144(1986)；和W.R.Ebert的“Soft Elastic Gelatin Capsules：A Unique DosageForm”，Pharmaceutical Technology，第1卷，第5号，44-50页(1977)有描述；在此列出这些以供参考全文。制备软明胶胶囊的方法如美国专利5,200,191(Steele等)所述，这里列出供参考。所得的软明胶胶囊溶于水和胃肠液。吞服胶囊时，明胶壳在胃肠道中迅速溶解或崩解，从而使药物活性物进入生理系统。
实施例
下列实施例进一步揭示了本发明范围里的技术方案。实施例只用来作阐述，它并不限制本发明，根据本发明的精神和范围还可作出许多改动。实施例I增溶的药物组合物
从下列组份制得含扑热息痛及其它药物活性物的高浓度溶液：
           组份                       重量％
           扑热息痛                   31.25
           盐酸伪麻黄碱               2.88
           右美沙芬HBr                1.44
           琥珀酸多西拉敏             0.60
           聚乙二醇600                24.38
           聚乙二醇1000               22.14
           丙二醇                     4.33
           聚乙烯吡咯烷酮1           8.17
           纯水                       4.811：BASF Chem Co.出售的Kollidon K-17 PF(粘均分子量≈10,000)
通过混合并温热到70℃来制得聚乙二醇、丙二醇和聚乙烯吡咯烷酮的溶液。然后在氮气的存在下搅拌并加热到120℃将扑热息痛溶于该溶液。一旦扑热息痛溶于溶液则马上停止加热。在另一容器中，于室温和搅拌下将伪麻黄碱HCl、右美沙芬HBr和琥珀酸多西拉敏溶于水。最后将该分开的溶液与最初的一批溶液合并并混合至均匀。
实施例II-III是含扑热息痛与其它药物活性物的浓缩溶液的其它实施例，其制备方法基本上相似于实施例1。实施例II增溶的药物组合物
           组份                   重量％
           扑热息痛               31.25
           盐酸伪麻黄碱           2.88
           右美沙芬HBr            1.44
           琥珀酸多西拉敏         0.60
           聚乙二醇600            24.38
           聚乙二醇1000           22.14
           丙二醇                 4.33
           聚乙烯吡咯烷酮1       8.17
           纯水                   4.811：BASF Chem Co.出售的Kollidon K-12 PF(粘均分子量≈5,000)实施例III增溶的药物组合物
           组份                   重量％
           扑热息痛               31.25
           盐酸伪麻黄碱           2.88
           右美沙芬HBr            1.44
           马来酸氯非尼拉敏       0.19
           聚乙二醇600            24.52
           聚乙二醇1000           22.40
           丙二醇                 4.33
           聚乙烯吡咯烷酮1       8.17
           纯水               4.821：BASF Chem Co.出售的Kollidon K-17 PF(粘均分子量≈10,000)。实施例IV增溶的药物组合物
从下列组份制得含扑热息痛和愈创甘油醚及其它药物活性物的高浓度溶液：
           组份                   重量％
           扑热息痛               31.25
           盐酸伪麻黄碱           2.88
           右美沙芬HBr            0.96
           愈创甘油醚             9.62
           聚乙二醇600            21.12
           聚乙二醇1000           19.26
           丙二醇                 2.88
           聚乙烯吡咯烷酮1       8.17
           纯水                   3.861：BASF Chem.Co.出售的Kollidon K-17 PF(粘均分子量≈10,000)
通过混合并温热到70℃来制得聚乙二醇、丙二醇和聚乙烯吡咯烷酮的溶液。然后在氮气的存在下搅拌并加热到120℃将扑热息痛溶于该溶液。一旦扑热息痛溶于溶液则马上停止加热。接着再加入愈创甘油醚，使之溶解。在另一容器中，于室温和搅拌下将伪麻黄碱HCl、右美沙芬HBr和琥珀酸多西拉敏溶于水。最后将该分开的溶液与最初的一批溶液合并，并混合至均匀。实施例V
实施例V是含扑热息痛和愈创甘油醚与其它药物活性物的浓缩溶液的另一实施例，其制备方法基本上相似于实施例IV。溶解的药物组合物
           组份                       重量％
           扑热息痛                   31.25
           盐酸伪麻黄碱               2.88
           右美沙芬HBr                0.96
           愈创甘油醚                 9.62
           聚乙二醇600                21.12
           聚乙二醇1000               19.26
           丙二醇                     2.88
           聚乙烯吡咯烷酮1           8.17
           纯水                       3.861：BASF Chem.Co.出售的Kollidon K-12 PF(粘均分子量≈5,000)实施例VI增溶的药物组合物
从下列组份制得含扑热息痛的高浓度溶液：
           组份                       重量％
           扑热息痛                   31.25
           聚乙二醇600                26.96
           聚乙二醇1000               24.48
           丙二醇                     4.33
           聚乙烯吡咯烷酮1           8.17
           纯水                       4.811：BASF Chem Co.出售的Kollidon K-30(粘均分子量≈38,000)
通过混合并将下列组份温热到70℃来制得聚乙二醇、丙二醇和聚乙烯吡咯烷酮的溶液。然后在氮气的存在下搅拌并加热到120℃，将扑热息痛溶于该溶液。一旦扑热息痛溶于溶液则马上停止加热。最后将定量的水相与最初的一批溶液合并并混合至均匀。实施例VII增溶的药物组合物
从下列组份制得含扑热息痛和伪麻黄碱HCl的高浓度溶液：
           组份                       重量％
           扑热息痛                   31.25
           盐酸伪麻黄碱               2.88
           聚乙二醇600                25.45
           聚乙二醇1000               23.12
           丙二醇                     4.33
           聚乙烯吡咯烷酮1           8.17
           纯水                       4.811：BASF Chem.Co.出售的Kollidon K-30(粘均分子量≈38,000)
通过混合并温热下列组份到70℃来制得聚乙二醇、丙二醇和聚乙烯吡咯烷酮的溶液。然后在氮气的存在下搅拌并加热到120℃，将扑热息痛溶于该溶液。一旦扑热息痛溶于溶液则马上停止加热。在另一容器中，于室温和搅拌下将伪麻黄碱HCl溶于水。最后将该分开的溶液与最初的一批溶液合并并混合均匀。实施例VIII含增溶的药物组合物的软胶囊
从下列组份首先制得软胶囊：
           组份               重量％
           明胶               47.00
           甘油               5.00
           纯水               加到100
在合适的容器中合并上述组份，并在约65℃下加热混和形成均匀的溶液。用标准的封装方法将所得的溶液用于制备封装含约1040毫克的实施例I-VII的组合物的软明胶胶囊。所得的软明胶胶囊适于口服。

Claims (7)

1.一种增加难溶药物活性物的溶解度的方法，它包括通过合并和混合而使1％-40％，较好的是20-40％，更好的是25-35％的至少一种难溶药物活性物溶于包括下列物质的溶液：
i)20-70％，较好的是30-65％更好的是40-60％的聚乙二醇；
ii)4-20％聚乙烯吡咯烷酮，其粘均分子量约5,000-25,000，较好的为5,000-15,000，更好的是5,000-10,000；和
iii)1-10％丙二醇。
2.根据权利要求1所述的方法，该方法进一步包括使权利要求1所述的组合物与1-50％的水相，较好的是水，合并和混合直到溶解。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中聚乙二醇与所述的难溶药物活性物以及与所述的聚乙烯吡咯烷酮的比率依次为1∶0.3-1∶0.9和1∶0.09-1∶0.3。
4.根据权利要求1-3之一所述的方法，其中所述的难溶药物活性物选自扑热息痛、乙酰水杨酸、布洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、萘普生和它们的混合物，较好的是扑热息痛。
5.根据权利要求1-4之一所述的方法，其中所述的聚乙二醇选自PEG-6、PEG-8、PEG-9、PEG-10、PEG-12、PEG-14、PEG-16、PEG-18、PEG-20和它们的混合物。
6.根据权利要求1-5之一所述的方法，其中所述的聚乙二醇是PEG-12和PEG-20的混合物，较好的比率为1∶1。
7.根据权利要求1-6之一所述的方法，其中一种或多种附加的药物活性物被加至所述的水相中，且所述的活性物选自右美沙芬HBr、琥珀酸多西拉敏、伪麻黄碱HCl、马来酸氯苯那敏、愈创甘油醚、曲普利啶HCl、苯海拉敏HCl和它们的混合物。
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