SK96196A3 - Process for solubilizing difficultly soluble pharmaceutical actives - Google Patents

Process for solubilizing difficultly soluble pharmaceutical actives Download PDF

Info

Publication number
SK96196A3
SK96196A3 SK961-96A SK96196A SK96196A3 SK 96196 A3 SK96196 A3 SK 96196A3 SK 96196 A SK96196 A SK 96196A SK 96196 A3 SK96196 A3 SK 96196A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
peg
pharmaceutical active
polyethylene glycol
sparingly soluble
soluble pharmaceutical
Prior art date
Application number
SK961-96A
Other languages
English (en)
Inventor
Dadi Jamshed Dhabhar
Original Assignee
Procter & Gamble
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter & Gamble filed Critical Procter & Gamble
Publication of SK96196A3 publication Critical patent/SK96196A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka metódy zlepšenia rozpustnosti ťažko rozpustných farmaceutický aktívnych látok v zmesi polyetylénglykolu, polyvinylpyrolidónu a propylénglykolu.
Doterajší stav techniky
Tekuté, a predovšetkým koncentrované tekuté farmaceutické prostriedky ponúkajú niekoľko výhod v porovnaní s pevnými farmaceutickými prostriedkami. Tekuté prostriedky sa ľahšie prehítajú a poskytujú výborný systém pre jednotné dodávanie farmaceutický aktívnych látok. Navyše tekuté prostriedky môžu vstupovať priamo do vlastnej aktívnej liečebnej akcie, pretože ich zloženie už nevyžaduje ich dezintegráciu a rozpúšťanie v gastrointestinálnom trakte. Koncentrované tekuté prostriedky ponúkajú určité odlišné výhody. Tieto prostriedky sú ideálne vhodné na prípravu ľahko prehítateľných, mäkkých a pružných kapslí. Enkapsulácia týmto spôsobom umožňuje presné a jednotné dodávanie dávky farmaceutický aktívnej látky, dokonca aj v prípade, že množstvo farmaceutický aktívnej látky má byť veľmi malé. Mäkké želatínové kapsle sú aj esteticky príťažlivejšie (najmä ak sú plnené transparentnou tekutinou) a môžu sa vyrábať v širokom rozsahu veľkostí, tvarov a farieb.
Napriekl týmto výhodám je často problematické pripraviť takéto prostriedky z požadovaných používaných farmaceutický aktívnych látok. Mnohé farmaceutický aktívne látky sú ťažko rozpustné, a preto vyžadujú relatívne veľký objem rozpúšťadla, čo má za následok nepraktické, veľké dávky. Tiež enkapsulácia tak veľkých objemov do ľahko prehítateľných želatínových kapslí predstavuje určitý problém. Tieto nevýhody naznačujú význam zavedenia koncentrovaných tekutých prostriedkov. Situácia sa stáva komplikovanejšia, ak sa používa viac farmaceutický aktívnych látok, predovšetkým ak sa ťažko rozpustná látka kombinuje s látkou (látkami) rozpustnou vo vode.
Súčasný prístup k zlepšeniu tohto problému je zvyšovať rozpustnosť v malých objemoch rozpúšťadla za pôsobenia tepla. Táto metóda spočíva v rozpúšťaní ťažko rozpustnej farmaceutický aktívnej látky v polyetylénglykole pri zvýšenej teplote a následnom pridaní ďalšej farmaceutický aktívnej látky. Ako zvláštna prídavná zmes sa rozpúšťa polyvinylpyrolidón vo vodnom roztoku propylénglykolu. Na záver sa pridá polyvinyipyrolidónový roztok do pôvodnej zmesi k dokončeniu prípravy prostriedku. Pretože výsledná koncentrovaná tekutina je presýtený roztok ťažko rozpustných farmaceutický aktívnych látok, je oveľa zložitejšie zvýšiť výslednú koncentráciu ťažko rozpustných farmaceutický aktívnych látok v prostriedku.
Autor predkladaného vynálezu popisuje metódu, ktorá použitím polyvinylpyrolidónu so špecifickou viskóznou priemernou molekulovou hmotnosťou 5000 až 25 000 poskytuje možnosť rozpustenia podstatne vyšších množstiev ťažko rozpustných farmaceutický aktívnych látok.
Cieľom predkladaného vynálezu je popísať metódu, ktorá zlepšuje rozpustnosť ťažko rozpustných farmaceutický aktívnych látok. Ďalším cieľom tohto vynálezu je zvýšenie stability výslednej zmesi a obmedzenie snahy ťažko rozpustné farmaceutický aktívne látky vyprecipitovať z roztoku. Tieto a ďalšie ciele sú popísané v nasledujúcej diskusii.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka metódy na zvýšenie rozpustnosti ťažko rozpustných farmaceutický aktívnych látok kombinovaním a miešaním látok, pokiaľ nie je rozpustených 1% až 40% najmenej jednej ťažko rozpustnej farmaceutický aktívnej látky v roztoku obsahujúcom:
1) 20% až 70% polyetylénglykolu,
2) 4% až 20% polyvinylpyrolidónu s viskóznou priemernou molekulovou hmotnosťou 5000 až 25 000 a
3) 1% až 10% propylénglykolu.
Metóda ďalej s výhodou obsahuje kombinovanie a miešanie, ak sa nerozpustí vyššie uvedený roztok s oddelenou prídavnou zmesou 0,5% až 20% najmenej jednej ťažko rozpustnej farmaceutický aktívnej látky v 1% až 50% vodnej fazi.
Všetky uvedené pomery sú pomery hmotnostné a všetky merania sa uskutočňovali pri teplote 25°C, ak nie je uvedené inak.
Detailný popis vynálezu
Termín „ťažko rozpustná farmaceutický aktívna látka“ popisuje látku, ktorá má rozpustnosť menšiu alebo zodpovedajúcu 1% hmotnostnému vo vode pri teplote 25°C. Tento termín tiež zahŕňa popisné termíny „málo rozpustný“, „veľmi málo rozpustný“, „prakticky nerozpustný alebo nerozpustný*1 a ich ekvivalenty definované v USP ΧΧΠ, str. 8 (1990).
Koncentrované tekuté farmaceutické prostriedky
Veľmi koncentrované tekuté farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu obsahujú nasledujúce nevyhnutné, rovnako ako ďalšie volitelné zložky.
Polyetylénglvkol
Nevyhnutnou zložkou predkladaného prostriedku je polyetylénglykol. Polyetylénglykoly sú obecne číre, viskózne kvapaliny alebo biele pevné látky, ktoré sú rozpustné vo vode a mnohých ďalších organických rozpúšťadlách. Týmto polymérom zodpovedá obecný vzorec:
H(OCH2CH2)nOH kde n je väčšie alebo rovné 4. Polyetylénglykoly sú popísané v G.M. Powell, Handbook of Water-Soluble Gums & Resins, R.L. Davidson, Ed. (McGraw-Hill, New York, 1980), str. 18/1-18/31. Polyetylénglykoly, ktoré sú tiež známe ako PEG alebo polyoxoetylény, sa označujú podľa svojej priemernej molekulovej hmotnosti a priemernej hodnoty n podľa vyššie uvedeného obecného vzorca. Napríklad, polyetylénglykol 400, ktorý je tiež známy pod označením CTFA, PEG-8, má priemernú molekulovú hmotnosť 380-420 a priemerná hodnota n sa pohybuje v rozmedzí 8,2 až 9,1. (víz CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary, Third Edition (1982), str. 201-203 a The Merck Index, Tenth Edition, entry 7441, str. 1092 (1983).
Polyetylénglykoly tu použité sú zmesami, ktoré sú tekuté pri izbovej teplote, alebo majú teplotu topenia len nepatrne vyššiu. Výhodne používané zmesi obsahujú polyetylénglykoly s molekulovou hmotnosťou 300 až 1000 a s hodnotou n 6 až 20.
Výhodnejšie sú polyetylénglykoly s molekulovou hmotnosťou 400 až 1000 a s hodnotou n 8 až 20. Najvýhodnejšie sú polyetylénglykoly s molekulovou hmotnosťou 600 až 1000 a s hodnotou n 12 až 20. Kvapalné a nízko sa topiace polyetylénglykoly sú komerčne dostupné (Union Carbide (Danbury, CT) pod značkou Carbowax (viz „Carbowax Polyethylene Glycols, Union Carbide Technical Bulletin f-4772M-ICD 11/86-20M).
Polyetylénglykoly s priemernou molekulovou hmotnosťou nižšou ako 300 nie sú žiadané na použitie, vzhľadom k ich tendencii difundovať, plasticite a konečne k možnosti porušenia mäkkých želatínových puzdier, ktoré sa môžu používať k enkapsulácii prostriedkov tu uvedených.
Spôsob prípravy vysoko koncentrovaných tekutých prostriedkov podľa predkladaného vynálezu spočíva v pridaní 20% až 70% polyetylénglykolu, výhodnejšie 30% až 60% a najvýhodnejšie 35% až 55%.
Polyvinylpyrolidón
Nevyhnutnou zložkou predkladaných prostriedkov je polyvinylpyrolidón („PVP“), ktorý je polymérom N-vinyl-2-pyrolidónu s nasledujúcim obecným vzorcom:
N
CH
Polyvinylpyrolidóny sú popísané v L. Bletcheer et all., Handbook of Water-Soluble Gums & Resins, R.L. Davidson, Ed. (McGraw-Hill, New York, 1980) str. 21/1-21/21.
Polyvinylpyrolidóny majú rôznu rozpustnosť podľa svojej polymémej štruktúry.
Polyvinylpyrolidóny s dlhými reťazcami, ktoré sú tiež známe ako povidóny, sú dobre rozpustné vo vode a v ďalších organických rozpúšťadlách. Vetvené polyvinylpyrolidóny sú nerozpustné vo všetkých bežných rozpúšťadlách. Oba typy polyvinylpyrolidónov, rozpustný aj nerozpustný, sú komerčne dostupné (GAF Chemicals Company (Wayne, NJ) pod značkou Plasdone a Polyplasdone, BASF Aktiengesellschaft (Ludwigshagen, Germany) pod značkou KoUidon). Rozpustné formy polyvinylpyrolidónu sú Plasdone K25, Plasdone K-26/28, Plasdone K-29/32, Plasdone C-15, Plasdone C-30, Plasdone C-90, KoUidon 12 PF, KoUidon 17 PF, KoUidon 25, Kolidon 30 a KoUidon 90. Nerozpustné formy polyvivylpyroUdónu sú Polyplasdone XI, Polyplasdone XL 10, KoUidon CL a KoUidon CL-M. (víz „Tableting With Plasdone, GAF Technical Bulletin 2302-110R1 (1986), „Polyplasdone XL, Polyplasdone XL 10, GAF Technical BuUetin 2302-099R2 (1984), „KoUidon Grades, Polyvinylpyrrolidone for the Pharmaceutical Industry“, BASF Technical BuUetin MEF 129e, register 2, May 1986).
Rozpustné formy polyvinylpyrolidónu sú vhodné na použitie v predkladanom vynáleze. S výhodou je možné použiť rozpustné polyvinylpyrolidóny s viskóznou priemernou molekulovou hmotnosťou 5000 až 25 000, výhodnejšie sú s priemernou hmotnosťou 5000 až 15000, najvýhodnejšie s priemernou hmotnosťou 5000 až 10000. Ďalej je možné použiť zmes dvoch alebo viacerých polyvinylpyrohdónov s rôznymi molekulovými hmotnosťami.
Spôsob prípravy vysoko koncentrovaných tekutých prostriedkov podľa predkladaného vynálezu spočíva v pridaní 1% až 28% rozpustného polyvinylpyrolidónu, výhodnejšie 1% až 15% a najvýhodnejšie 2% až 10%.
Pomer celkového množstva polyetylénglykolu a polyvinylpyrolidónu by mal byť najmenej 2,5:1.
Propylénglvkol
Propylénglykol, ktorý sa popisuje obecným vzorcom:
CH3CHOHCH2OH je dobre známy pre svoje rozpúšťade vlastnosti. Propylénglykol je bezfarebná, a viskózna kvapalina, ktorá sa dá zmiešať s vodou, alkoholom a mnohými organickými rozpúšťadlami. Propylénglykol sa popisuje v Hawley's Condensed Chemical Dictionary, str. 970-971,12. vydanie 1993.
Ťažko rozpustné farmaceutický aktívne látky
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu obsahujú najmenej jednu ťažko rozpustnú farmaceutický aktívnu látku ako svoju nevyhnutnú zložku. Obecne majú tieto ťažko rozpustné látky rozpustnosť nižšiu alebo zodpovedajúcu 1% hmotnostnému vo vode pri teplote 25°. Medzi farmaceutický aktívne látky, ktoré sa môžu stať zložkami prostriedkov podľa predkladaného vynálezu, patria analgetiká, protizápalové látky, antipyretiká, blokátory kalciových kanálov, antibakteriálne látky, antidepresíva, antidiabetiká, antihistamíny, mozgové stimulanty, sedatíva, diuretiká, expektoranty, svalové uvolňovacie látky, bronchodilatátory, kardiotoniká, antibiotiká, antivírusové látky, doplnky výživy (vitamíny, minerály, mastné kyseliny apod.) a ich zmesi. Ťažko rozpustné farmaceutický aktívne látky vybrané zo skupiny nenarkotických analgetík a nesteroidných protizápalových liekov sú obzvlášť vhodné na použitie v predkladanom vynáleze. Príklady takýchto látok sa uvádzajú v U.S. Patent No. 4 522 828, Sunshine et all., June 11, 1985.
Ako ťažko rozpustné farmaceutický aktívne látky sa môžu uviesť napr. acetaminofén, acetylsalicylová kyselina, ibuprofén, fenprofén, fenoprofén, flurbiprofén, indomethacín, ketoprofén, naproxén, ich farmaceutický použitelné soli a ich zmesi. Acetoaminofén sa s výhodou používa v predkladanom vynáleze.
Spôsob prípravy vysoko koncentrovaných tekutých prostriedkov podľa predkladaného vynálezu spočíva v pridaní 1% až 40% ťažko rozpustnej farmaceutický aktívnej látky, výhodnejšie 15% až 35% a najvýhodnejšie 25% až 35%.
Prídavné farmaceutický aktívne látky
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať jednu alebo viac prídavných farmaceutický aktívnych látok, ktoré majú rozpustnosť väčšiu ako ťažko rozpustné aktívne látky popisované vyššie. Obecne tieto prídavné látky majú rozpustnosť väčšiu ako 1% hmotnostné vo vode pri teplote 25°. Tieto prídavné farmaceutický aktívne látky sa môžu voliť zo skupín farmaceutický aktívnych látok uvedených vyššie.
Ako príklady špecifických prídavných farmaceutický aktívnych látok je možné uviesť pseudoefedrin a jeho soli, ako napr. pseudoefedrin hydrochlorid, dextromethorphan a jeho soli, ako napr. dextromethorphan hydrobromid, doxylamín a jeho soli, ako napr. doxylamín sukcinát, phenindamín a jeho soli, ako nap. phenindamín hydrogentartrái pheniramín a jeho soli, ako napr. pheniramin maleát, chlórpheniramín a jeho soli, .ako napr. chlórpheniramín maleát, efedrin a jeho soli, ako napr. efedrin sulfat, triprolidín a jeho solí, ako napr. triprolidín hydrochlorid, difenhydramín a jeho soli, ako napr. difenhydramín hydrochlorid, difenhydramín citrát a difenhydramín 8-chlórotheophylinát, fenyloxylamin a jeho soli, guaifenezín, fenylpropanolamín hydrochlorid a ich zmesi. S výhodou používané prídavné látky sú dextromethorphan hydrobromid, doxylamín sukcinát, pseudoefedrin hydrochlorid, chlorpheniramín maleát, triprolidín hydrochlorid, diphenyramín hydrochlorid a ich zmesi.
Ďalšou triedou vhodných doplnkových látok sú látky na udržiavanie zlepšovania stavu pokožky. Príklady takýchto látok sa uvádzajú v U.S. Patent 5 073 371, Tumer et all., December 17,1991.
Spôsob prípravy vysoko koncentrovaných tekutých prostriedkov podľa predkladaného vynálezu spočíva v pridaní jednej alebo viacerých prídavných farmaceutický aktívnych látok v koncentrácii 0,5% až 20%.
Chladiace látky
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu ďalej obsahovať chladiacu látku alebo kombináciu viacerých chladiacich látok. Vhodné chladiace látky sa popisujú v U.S. Patent 4 136 163, January 23, 1979, Watson et all., U.S. Patent 4 230 668, Odober 28, 1980, Rowsell et all., U.S. Patent 4 032 661, Rowsell et all. Veľmi vhodná chladiaca látka je N-ethyl-menthan-3-karboxamid (WS-3, Šterling Organics) (U.S. Patent 4 136 163). Ďalšou vhodnou látkou je 3-1-menthoxypropan 1,2-diol (TK-10, Takasago Perfumery Co., Ltd., Tokyo, Japan) (U.S. Patent 4 459 425).
Ďalšie volitelné prídavné látky
Volitelné zložky, ktoré môžu byť súčasťou prostriedkov podľa predkladaného vynálezu, sú chladiace látky, farbivá, lubrikanty, konzervačné látky, plnivá, antioxidanty, esencie a ďalšie vhodné látky.
Metóda na rozpúšťanie ťažko rozpustných farmaceutický aktívnych látok
Vysoko koncentrované tekuté farmaceutické prostriedky sa pripravujú podľa popísaných metód zmiešavaním jednotlivých zložiek a voľbou vhodného zariadenia na tvorbu zmesi. Ťažko rozpustná farmaceutický aktívna látka, polyetylénglykol, propylénglykol a polyvinylpyrolidón sa kombinujú za tepla a miešajú sa, až kým nedôjde k vytvoreniu homogénnej zmesi. Po rozpustení ťažko rozpustnej látky sa môžu pridať prídavné farmaceutický aktívne látky alebo sa môžu rozpustiť oddelene vo vodnej fáze. Spôsob prípravy je dokončený, ak sú pridané všetky prídavné zložky, či už rozpustené v pôvodnej zmesi, alebo oddelene.
Mäkké želatínové kapsle
Zvolené množstvo vysoko koncentrovaného tekutého farmaceutického prostriedku podľa predloženého vynálezu je možné enkapsulovať do mäkkých želatínových puzdier. Želatínové púzdra môžu byť tiež transparentné, čím je možné zvýšiť aj estetické kvality vlastnej kapsle. Mäkké želatínové púzdra obsahujú nasledujúce nevyhnutné a ďalšie volitelné složky.
Želatína
Želatína je nevyhnutnou súčasťou mäkkých želatínových púzdier podľa predloženého vynálezu. Pôvodný želatínový materiál používaný pri výrobe mäkkých kapslí sa získaval čiastočnou hydrolýzou kolagénových materiálov (napr. kože, spojivového tkaniva, kosti). Želatínový materiál sa môže rozdelovať na typ A, ktorý sa získava kyselou hydrolýzou z bravčovej kože a vykazuje izoelektrický bod medzi pH 7 a pH 9, a na typ B, ktorý sa získava alkalickou hydrolýzou kostí a kože (predovšetkým hovädzej) a vykazuje izoelektrický bod medzi pH 4,7 a pH 5,2. Vhodným pomerom zmesi želatín typu A a B je možné získať želatínu s požadovanou viskozitou a ďalšími vhodnými vlastnosťami na výrobu kapslí. Želatína vhodná na výrobu kapslí je komerčne dostupná (Sigma Chemical Company, St. Luis, Mo.). Želatíny a želatínové kapsle sú obecne popísané v Remingtons' Pharmaceutical Sdences, 16th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1980, str. 1245 a str. 1576-1582, a U.S. Patent 4 935 243, Borkan et all., June 19,1990.
Mäkké želatínové kapsle podľa predloženého vynálezu obsahujú 20% až 60% želatíny, výhodnejšie 25% až 50% želatíny a najvýhodnejšie 40% až 50% želatíny. Želatína môže byť typu A, typu B alebo ich zmes.
I Átkv zaisťujúce plastícitu
Látky zaisťujúce plastícitu sú ďalšou nevyhnutnou zložkou mäkkých želatínových kapslí podľa predloženého vynálezu. Po pridaní týchto látok získava mäkká želatína potrebnú flexibilitu na jej použitie ako enkapsulovacie agens. Medzi látky zaisťujúce plastícitu podľa predloženého vynálezu patria glycerín, sorbitan, sorbitoi alebo podobné nízkomolekulárne polyoly alebo ich zmesi.
Kapsle podľa predloženého vynálezu obsahujú 10% až 35% látok zaisťujúcich plastícitu, výhodnejšie 10% až 25% a najvýhodnejšie 10% až 20%. V predloženom vynáleze sa s výhodou využíva glycerol.
Voda
Mäkké želatínové kapsle podľa predloženého vynálezu obsahujú tiež vodu ako svoju nevyhnutnú zložku. Voda sa považuje za dôležitú v procese rozpúšťania alebo porušenia želatínovej kapsle po jej kontakte s gastrointestinálnymi šťavami.
Kapsle podľa predloženého vynálezu obsahujú 15% až 50% vody, výhodnejšie 25% až 40% vody a najvýhodnejšie 30% až 40% vody.
Ďalšie volitelné zložky
Ako ďalšie volitelné zložky inkorporované do želatínových kapslí je možné použiť farbivá, aromatické látky, konzervačné látky, antioxidanty a ďalšie vhodné látky.
Príprava mäkkých želatínových puzdier a enkapsulácia
Rozpustené farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu sa môžu enkapsulovať do bežných mäkkých želatínových kapslí, ktoré sú schopné uchovať daný prostriedok po určitý časový úsek. Mäkké želatínové kapsle podľa predloženého vynálezu sa pripravujú kombináciou vhodného množstva želatíny, vody, látky zaisťujúcej plasticitu a ďalších volitelných zložiek vo vhodnej nádobe za trepania alebo miešania pri teplote do 65°C, až pokiaľ nie je získaný homogénny roztok. Táto príprava je vhodná na enkapsuláciu požadovaného množstva rozpusteného prostriedku pomocou štandardných metód, pomocou ktorých je možné pripraviť jednotlivé, hermeticky uzatvorené mäkké želatínové kapsle. Želatínové kapsle sa formujú do požadovaných tvarov a veľkostí, ktoré sú vhodné na ľahké prehítanie. Mäkké želatínové kapsle podľa predloženého vynálezu sú vo vhodnej veľkosti na jednoduché prehítanie a obvykle obsahujú 100 mg až 2000 mg rozpusteného farmaceutického prostriedku. Mäkké želatínové kapsle a proces enkapsulácie sa popisuje v P.K. Wilkinson et al., „Softgels: Manufactoring Considerations“, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 41 (Specialized Drug Derilvery Systems). P. Tyle, Ed. (Marcel Dekker, Inc., New York, 1990) str. 409-449; F.S. Hom et al., „Capsules, soft“, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2, J. Swabríck and J.C. Boylan, eds. (Marcel Dekker, Inc., New York, 1990) str. 269-284; M.S. Patel et al., „Advanced in Softgel Formulation Technology“, Manufacturing Chemist, vol. 60, no. 7, 26-28 (July 1989); M.S. Patel et al., „Softgel Technology“, Manufacturing Chemist, vol. 60, no. 8,4749 (August 1989); R.F. Jimerson, „Softgel (Soft Gelatin Capsule) Update“, Drug
Developmenr and Industrial Pharmacy (Interphex '86 Conference), vol. 12, no. 8&9, 1133-1144 (1986); W.R. Ebert, : Soft Elastic Gelatin Capsules: A Unique Dosage Form“, Pharmaceceutical Technology, vol. 1, no. 5, 44-50 (1977). Metódy na prípravu mäkkých želatínových kapslí sa uvádzajú v U.S. Patent 5 200 191, Steele et al. Po prehltnutí kapsle dochádza k rýchlemu rozpusteniu kapsle alebo jej prasknutiu vovnútri gastrointestinálneho traktu, čím sa farmaceutický prostriedok dostáva do fyziologického systému.
Príklady použitia
Nasledujúce príklady ďalej popisujú a demonštrujú rozsah predloženého vynálezu. Príklady sa uvádzajú s cieľom naznačiť možné použitie a nie sú teda obmedzením pre jeho využitie vzhľadom na ďalšie možné varianty.
Príklad I
Rozpustený farmaceutický prostriedok
Vysoko koncentrovaný roztok obsahujúci acetaminofén v kombinácii s ďalšími farmaceutický aktívnymi látkami sa pripravuje z nasledujúcich zložiek:
Zložky Acetaminofén % hmotnostné 31,25
Pseudoefedrin HC1 2,88
Dextromethorfan 1,44
Doxylamín sukcinát Polyetylénglykol 600 Polyetylénglykol 1000 Propyiénglykol Polyvinylpyrolidón1 Purífikovaná voda 0,60 24,38 22,14 4,33 8,17 4,81
dostupný ako Kollidon K-17 (BASF Chem. Co.), viskózna priemerná molekulová hmotnosť 10000
Roztok polyetylénglykolu a polyvinylpyrolidónu sa pripravuje zmiešaním a zahriatím zmesi na 70°C. Acetaminofén sa rozpustí v tomto roztoku za miešania a zahrievania na 120°C v prítomnosti dusíka. Akonáhle sa acetoaminofén rozpustí, zahrievanie sa ukončí. V inej nádobe sa rozpustní pseudoefedrin HCL, dextromethorfan
HBr a doxylamin sukcinát vo vode pri izbovej teplote. Tento roztok sa na záver kombinuje s pôvodným roztokom a mieša sa, až kým zloženie nie je homogénne.
Príklady Π a ΠΙ sú ďalšími príkladmi koncentrovaných roztokov obsahujúcich acetoaminofén v kombinácii s ďalšími farmaceutický aktívnymi látkami a pripravujú sa spôsobom podobným ako v príklade I.
PríkladU
Rozpustený farmaceutický prostriedok
Zložky
Acetoaminofén Pseudoefedrin HC1 Dextromethorfan HBr Doxylamin sukcinát Polyetylénglykol 600 Polyetylénglykol 1000 Propylénglykol Polyvinylpyrolidón1 Purifikovaná voda %hmotnostné
31,25
2,88
1,44
0,60
24,38
22,14
4,33
8,17
4,81 ‘Dostupný ako Kollidon K-12 (BASF Chem. Co.), viskózna priemerná molekulová hmotnosť
5000
Príklad m
Rozpustený farmaceutický prostriedok
Zložky Acetaminofén Pseudoefedrin HC1 Dextromethorfan HBr Chlorfeniramín maleát Polyetylénglykol 600 Polyetylénglykol 1000 Propylénglykol Polyvinylpyrolidón1 Purifikovaná voda %hmotnostné
31,25
2,88
1,44
0,19
24,52
22,40
4,33
8,17
4,82 lDostupný ako Kollidon K-17 (BASF Chem. Co.), viskózna priemerná molekulová hmotnosť
10000
Príklad IV
Rozpustený farmaceutický prostriedok
Vysoko koncentrovaný roztok obsahujúci acetaminofén a guaifenezín v kombinácii s ďalšími farmaceutický aktívnymi látkami sa pripravuje z nasledujúcich zložiek:
Zložky Acetaminofén Pseudoefedrin HCI Dextromethorfan HBr Guaifenezín Polyetylénglykol 600 Polyetylénglykol 1000 Propylénglykol Polyvinylpyrolidón1 Purifikovaná voda %hmotnostné
31.25
2,88
0,96
9,62
21,12
19.26
2,88
8,17
3,86 dostupný ako Kollidon K-17 PF (BASF Chem. Co.), viskózna priemerná molekulová hmotnosť 10000
Roztok polyetylénglykolov, propylénglykolu a polyvinylpyrolidónu sa pripravuje miešaním a zahrievaním na 70°C. Acetaminofén sa potom rozpustí v tomto roztoku pri miešaní a zahrievaní na 120°C v prítomnosti dusíka. Akonáhle sa rozpustí acetaminofén, zahrievanie sa ukončí a pridá sa guaifenezín a rozpúšťa sa. V inej nádobe sa miešaním rozpúšťajú pseudoefedrin HCI, dextromethorfan HBr a doxylamín sukcinát vo vode pri izbovej teplote. Tento roztok sa na záver kombinuje s pôvodnou zmesou a mieša, až kým roztok nie je homogénny.
PríkladV
Rozpustený farmaceutický prostriedok
Príklad V je ďalším príkladom koncentrovaného roztoku obsahujúceho acetaminofén a guaifenezín v kombinácii s ďalšími farmaceutický aktívnymi látkami a pripravuje sa spôsobom podobným ako v príklade IV.
Zložky Acetaminofén Pseudoefedrin HC1 Dextromethoran HBr Guaifenezín Polyetylénglykol 600 Polyetylénglykol 1000 Propylénglykol Polyvinylpyrolidón1 Purifikovaná voda %hmotnostné
31.25
2,88
0,96
9,62
21,12
19.26
2,88
8,17
3,86 ‘Dostupný ako Kollidon K-12 PF (BASF Chem. Co.), viskózna priemerná molekulová hmotnosť 5000
Príklad VI
Rozpustený farmaceutický prostriedok
Vysoko koncentrovaný roztok obsahujúci acetaminofén sa pripravuje z nasledujúcich zložiek:
Zložky Acetaminofén Polyetylénglykol 600 Polyetylénglykol 1000 Propylénglykol Polyvinylpyrolidón1 Purifikovaná voda %hmotnostné
31,25
26,96
24,48
4,33
8,17
4,81 ‘Dostupný ako Kollidon K-30 (BASF Chem. Co.), viskózna priemerná molekulová hmotnosť
38000
Roztok polyetylénglykolov, propylénglykolu a polyvinylpyrolidónu sa pripravuje miešaním a zahrievaním na 70°C. Acetaminofén sa potom rozpustí v tomto roztoku pri miešaní a zahrievaní roztoku na 120°C v prítomnosti plynného dusíka. Akonáhle sa acetaminofén rozpustí, zahrievanie sa ukončí. Na záver sa tento roztok kombinuje s daným množstvom vody a mieša sa, až kým zloženie roztoku nie je homogénne.
Príklad VĽ
Vysoko koncentrovaný roztok obsahujúci acetaminofén a pseudoefedrin HCl sa pripravuje z nasledujúcich zložiek:
Zložky
Acetaminofén Pseudoefedrin HCl Polyetylénglykol 600 Polyetylénglykol 1000 Propylénglykol Polyvinylpyrolidón1 Purifikovaná voda %hmotnostné
31,25
2,88
25,45
23,11
4,33
8,17
4,81 ‘Dostupný ako Kollidon K-30 (BASF Chem. Co.), viskózna priemerná molekulová hmotnosť
38000
Roztok polyetylénglykolov, propylénglykolu a polyvinylpyrolidónu sa pripravuje miešaním a zahrievaním na 70°C. Acetaminofén sa potom rozpustí v tomto roztoku pri miešaní a zahrievaní na 120°C v prítomnosti plynného dusíka. Akonáhle sa acetaminofén rozpustí, zahrievanie sa ukončí. V inej nádobe sa miešaním rozpúšťa pseudoefedrin HCl vo vode pri izbovej teplote. Na záver sa tento roztok kombinuje s pôvodnou zmesou a mieša sa, až kým zloženie roztoku nie je homogénne.
Príklad Vm
Mäkké želatínové kapsle obsahujúce rozpustený farmaceutický prostriedok
Mäkká želatínová kapsla sa pripravuje z nasledujúcich zložiek:
Zložky %hmotnostné
Želatína 47
Glycerín 1 5,00
Purifikovaná voda qs 100
Vyššie uvedené zložky sa kombinujú vo vhodnej nádobe a zahriate na 65°C sa miešajú do vytvorenia homogénneho roztoku. Pri použití štandardných metód pre enkapsuláciu sa pripravujú mäkké želatínové kapsle obsahujúce približne 1040 mg prostriedkov uvedených v príkladoch I až VII. Výsledné želatínové kapsle sú vhodné na orálne podávanie.
Priemyselná využiteľnosť
Metóda podľa predloženého vynálezu slúži na zlepšenie rozpustnosti ťažko rozpustných farmaceutický aktívnych látok, ktoré sú potom vhodné na prípravu mäkkých, pružných a ľahko prehitateľných želatínových kapslí. Enkapsulácia týmto spôsobom zaisťuje presné a jednotné dodávanie dávky farmaceutický aktívnej látky.

Claims (7)

1. Spôsob zvýšenia rozpustnosti ťažko rozpustných farmaceutický aktívnych látok ich kombinovaním a miešaním, až kým nie je rozpustených 1% až 40%, výhodne 20% až 40% a výhodnejšie 25% až 35% najmenej jednej ťažko rozpustnej farmaceutický aktívnej látky v roztoku vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje:
I) 20% až 70%, výhodne 30% až 65%, výhodnejšie 40% až 60% polyetylénglykolu, Π) 4% až 20% polyvinylpyrolidónu s viskóznou priemernou molekulovou hmotnosťou 5000 až 25000, výhodne 5000 až 15000, výhodnejšie 5000 až 10000 a
ΙΠ) 1% až 10% propylénglykolu.
2. Spôsob podľa nároku lvyznačujúci sa tým, že prostriedok podľa nároku 1 sa ďalej kombinuje a zmiešava s 1% až 50% vodnej fáze, výhodne s vodou.
3. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov la2 vyznačujúci sa tým, že pomer polyetylénglykolu k ťažko rozpustnej farmaceutický aktívnej látke a polyvinylpyrolidínu je 1:0,3 až 1:0,9 a 1:0,09 až 1:0,3.
4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž3 vyznačujúci sa tým, že ťažko rozpustná farmaceutický aktívna látka sa volí zo skupiny obsahujúcej acetaminofén, acetylsalicylovú kyselinu, ibuprofén, fenbuprofén, fenoprofén, flubiprofén, indomethacin, naproxen a ich zmesi, s výhodou acetaminofén.
5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 vyznačujúci sa t ý m, že polyetylénglykol sa volí zo skupiny obsahujúcej PEG-6, PEG-8, PEG-9, PEG-10, PEG-12, PEG-14, PEG-16, PEG-18, PEG-20 a ich zmesi.
6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov lažS vyznačujúci sa tým, že polyetylénglykol je zmes PEG-12 a PEG-20, s výhodou v pomere 1:1.
7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 vyznačujúci sa tým, že jedna alebo viacero prídavných farmaceutický aktívnych látok sa pridáva k vyššie uvedenej vodnej fazi a že tieto prídavné látky sa volia zo skupiny farmaceutický aktívnych látok obsahujúcej dextromethorfan HBr, doxylamin sukcinát, pseudoefedrin HC1, chlorfeniramín maleát, guaifenezín, tríprolidín HC1, difenhydramín HC1 a ich zmesi.
SK961-96A 1994-01-24 1995-01-24 Process for solubilizing difficultly soluble pharmaceutical actives SK96196A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18557694A 1994-01-24 1994-01-24
PCT/US1995/001018 WO1995019759A1 (en) 1994-01-24 1995-01-24 Process for solubilizing difficultly soluble pharmaceutical actives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK96196A3 true SK96196A3 (en) 1997-03-05

Family

ID=22681571

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK961-96A SK96196A3 (en) 1994-01-24 1995-01-24 Process for solubilizing difficultly soluble pharmaceutical actives

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0741560A1 (sk)
JP (1) JPH09508128A (sk)
CN (1) CN1138827A (sk)
AU (1) AU706890B2 (sk)
BR (1) BR9506564A (sk)
CA (1) CA2181241C (sk)
CZ (1) CZ210496A3 (sk)
FI (1) FI962948A (sk)
MX (1) MX9602955A (sk)
NO (1) NO963052L (sk)
NZ (1) NZ279443A (sk)
PL (1) PL315635A1 (sk)
SK (1) SK96196A3 (sk)
WO (1) WO1995019759A1 (sk)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998058637A1 (en) * 1996-06-20 1998-12-30 Mcneil-Ppc Acetaminophen and diphenhydramine analgesics
ZA975444B (en) * 1996-06-20 1998-12-21 Mcneil Ppc Inc Acetaminophen and meclizine hydrochloride analgesics
FR2751875B1 (fr) * 1996-08-05 1998-12-24 Scr Newpharm Nouvelles formulations liquides stables a base de paracetamol et leur mode de preparation
US5763449A (en) * 1996-08-07 1998-06-09 Ascent Pediatrics, Inc. Pleasant-tasting aqueous liquid composition of a bitter-tasting drug
US6365180B1 (en) * 1998-01-20 2002-04-02 Glenn A. Meyer Oral liquid compositions
ATE429210T1 (de) * 1998-01-20 2009-05-15 Applied Analytical Ind Inc Orale flüssige zusammensetzungen
US20020086878A1 (en) * 1999-01-11 2002-07-04 Douglas Joseph Dobrozsi Compositions having improved stability
US6846495B2 (en) 1999-01-11 2005-01-25 The Procter & Gamble Company Compositions having improved delivery of actives
US20020082307A1 (en) * 1999-01-11 2002-06-27 Dobrozsi Douglas Joseph Compositions having improved stability
US6211246B1 (en) * 1999-06-10 2001-04-03 Mcneil-Ppc, Inc. Rapidly absorbed liquid compositions
FR2796843B1 (fr) * 1999-07-29 2003-05-09 So Ge Val Sa Composition antipyretique concentree et stabilisee a usage veterinaire destine a etre incorporee a l'alimentation des animaux ainsi que procede d'incorporation de cette composition a l'eau de boisson d'animaux
US6251426B1 (en) 1999-09-02 2001-06-26 Banner Pharmacaps, Inc. Ibuprofen-containing softgels
DE10011032A1 (de) * 2000-03-07 2001-09-13 Bayer Ag Acetylsalicylsäure-Lösungen
KR20020069387A (ko) * 2001-02-26 2002-09-04 진양제약주식회사 호박산독실아민 조성물 및 이 조성물을 함유한 연질캅셀제제
MXPA04001026A (es) * 2001-07-31 2005-06-20 Wyeth Corp Formulacion de sucralosa para disimular sabores desagradables.
US7101572B2 (en) * 2001-12-07 2006-09-05 Unilab Pharmatech, Ltd. Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition
CN100379406C (zh) * 2003-09-22 2008-04-09 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种难溶性药物微丸的制备方法及包含该微丸的制剂
CA2627292C (en) * 2005-10-26 2012-04-17 Banner Pharmacaps, Inc. Hydrophilic vehicle-based dual controlled release matrix system
DE102005053066A1 (de) 2005-11-04 2007-05-10 Basf Ag Verwendung von Copolymeren als Solubilisatoren für in Wasser schwerlöslichen Verbindungen
WO2007065846A2 (de) * 2005-12-09 2007-06-14 Basf Se Verwendung von polyvinyllactam-polyoxyalkylen-blockcopolymeren als solubilisatoren für in wasser schwerlösliche verbindungen
US8637076B2 (en) 2006-06-01 2014-01-28 Cima Labs Inc. Prednisolone salt formulations
JP2008184430A (ja) * 2007-01-30 2008-08-14 Ss Pharmaceut Co Ltd ソフトカプセル
CA2690490C (en) * 2010-01-19 2012-06-26 Accucaps Industries Limited Pharmaceutical formulations of loratadine for encapsulation and combinations thereof
CA2690488C (en) * 2010-01-19 2013-06-11 Accucaps Industries Limited Pharmaceutical formulations of naproxen for soft gel encapsulation and combinations thereof
PT3158991T (pt) 2010-01-28 2021-06-23 Eagle Pharmaceuticals Inc Formulações de bendamustina
CA2867295C (en) 2012-03-20 2020-08-11 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Formulations of bendamustine
EP2827863B1 (en) 2012-03-20 2019-01-16 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Liquid composition for use in a method of treating bendamustine-responsive conditions in patients requiring reduced volumes for administration
CA2898408C (en) 2013-02-28 2018-01-02 Pfizer Inc. Enhanced stability of novel liquid compositions
GB201506755D0 (en) * 2015-04-21 2015-06-03 Reckitt Benckiser Llc Novel pharmaceutical formulation
TWI586379B (zh) * 2015-06-29 2017-06-11 永信藥品工業股份有限公司 一種製作難溶藥物固體劑型的方法
US11278506B2 (en) 2015-10-09 2022-03-22 Rb Health (Us) Llc Pharmaceutical formulation

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5141961A (en) * 1991-06-27 1992-08-25 Richrdson-Vicks Inc. Process for solubilizing difficulty soluble pharmaceutical actives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2181241C (en) 2000-04-25
BR9506564A (pt) 1997-09-02
FI962948A0 (fi) 1996-07-23
PL315635A1 (en) 1996-11-25
NO963052D0 (no) 1996-07-22
NZ279443A (en) 1998-04-27
FI962948A (fi) 1996-07-23
MX9602955A (es) 1997-06-28
AU1607595A (en) 1995-08-08
WO1995019759A1 (en) 1995-07-27
AU706890B2 (en) 1999-07-01
JPH09508128A (ja) 1997-08-19
EP0741560A1 (en) 1996-11-13
CZ210496A3 (en) 1996-12-11
CA2181241A1 (en) 1995-07-27
CN1138827A (zh) 1996-12-25
NO963052L (no) 1996-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5484606A (en) Process for reducing the precipitation of difficulty soluble pharmaceutical actives
SK96196A3 (en) Process for solubilizing difficultly soluble pharmaceutical actives
US5141961A (en) Process for solubilizing difficulty soluble pharmaceutical actives
US5510389A (en) Concentrated acetaminophen solution compositions
US5431916A (en) Pharmaceutical compositions and process of manufacture thereof
US5641512A (en) Soft gelatin capsule compositions
JP3678745B2 (ja) 高濃度アセトアミノフェン溶液含有ゼラチンカプセル
US11896566B2 (en) Pharmaceutical formulations of naproxen for soft gel encapsulation and combinations thereof
HUT74909A (en) Process for solubilizing difficultly soluble pharmaceutical actives
MXPA97007393A (en) Soft gelatine capsule with a gelatin cover comprising xant derivative