ES2928931T3 - Formulación farmacéutica líquida - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica líquida, estable a temperatura ambiente, esencialmente exenta de agua, que comprende a) al menos un ingrediente farmacéutico activo fácilmente degradable, b) al menos un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable y c) al menos un sal de metal alcalinotérreo farmacéuticamente aceptable y su uso en medicina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación farmacéutica líquida
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica líquida, que está esencialmente libre de agua, que comprende a) al menos un principio farmacéutico activo fácilmente degradable, b) al menos un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable y c) al menos una sal de metal alcalinotérreo farmacéuticamente aceptable y su uso en medicina.
Antecedentes de la técnica
Determinados principios farmacéuticos son degradables, por ejemplo, debido a la hidrólisis. Un grupo de ejemplo de principios farmacéuticos degradables son los agentes alquilantes que se usan para el tratamiento de diversos cánceres. Una sustancia de este grupo, por ejemplo, es la bendamustina. La bendamustina comprende un grupo alquilante -N((CH2)2Cl)2, que experimenta una hidrólisis rápida, mediante la sustitución de los grupos cloruro, en los compuestos monohidroxi y dihidroxi correspondientes. La hidrólisis de bendamustina en agua tiene lugar en horas, por lo tanto, una solución de bendamustina no es adecuada para la conservación a largo plazo. La bendamustina está disponible en el mercado como polvo en forma liofilizada como Treanda™. Si bien la forma liofilizada presenta una buena estabilidad química, esta tiene implicaciones respecto a la estabilidad química. Por tanto, se han realizado esfuerzos para estabilizar la bendamustina en formulaciones farmacéuticas líquidas, que se pueden conservar durante un mayor periodo de tiempo.
En este sentido, el documento WO2011/094565 divulga una formulación para su conservación a largo plazo que incluye bendamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; un fluido farmacéuticamente aceptable que incluye polietilenglicol (PEG), propilenglicol (PG) y una cantidad estabilizante de un antioxidante, tal como tioglicerol. Otra formulación incluye bendamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; un fluido farmacéuticamente aceptable que incluye polietilenglicol (PEG), propilenglicol (PG), etanol, alcohol bencílico y glicofurol y una sal de cloruro, tal como cloruro de sodio, cloruro de colina y sales de clorhidrato de aminoácidos. El documento WO 2013/112762 A1 trata de formulaciones acuosas de bendamustina con una estabilidad mejorada. Estas comprenden una mezcla de un sistema de disolvente no acuoso y una fase acuosa que contiene cloruro acuoso. El disolvente no acuoso puede comprender propilenglicol o polietilenglicol y, opcionalmente, antioxidantes y conservantes, tales como tioglicerol.
Por lo tanto, el objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una formulación farmacéutica optimizada para la estabilización de principios farmacéuticos activos fácilmente degradables.
Sumario de la invención
La invención se refiere a una formulación farmacéutica líquida, que está esencialmente libre de agua, que comprende
a) al menos un principio farmacéutico activo fácilmente degradable,
b) al menos un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable y
c) al menos una sal de metal alcalinotérreo farmacéuticamente aceptable.
Además, la invención se dirige a la formulación farmacéutica para su uso en medicina, así como a la formulación farmacéutica para su uso en el tratamiento del cáncer.
Se ha demostrado que la formulación farmacéutica de la invención es adecuada para estabilizar principios farmacéuticos activos fácilmente degradables, en comparación con las muestras que no comprendían al menos una sal de metal alcalinotérreo farmacéuticamente aceptable. Una realización en donde la sal de metal alcalinotérreo es CaCl2 ha demostrado resultar particularmente eficaz para la estabilización de principios farmacéuticos activos fácilmente degradables. Además, las formulaciones farmacéuticas de la invención reducen o previenen el cambio de color que indica degradación durante la conservación, en particular, en comparación con otras formulaciones farmacéuticas con el mismo fin de estabilización de los principios farmacéuticos activos degradables, que se conocen en la técnica. A diferencia de los conservantes y antioxidantes orgánicos, la adición de sales de metal alcalinotérreo de calcio o magnesia en las cantidades descritas en el presente documento se considera fisiológicamente segura y no requiere ninguna verificación. Por ejemplo, a diferencia de la formulación divulgada en el documento WO2011/094565, la formulación farmacéutica de la presente invención no requiere la presencia de tioglicerol tóxico como antioxidante.
La Figura 1 representa los resultados del estudio de solubilidad de HCl de bendamustina de acuerdo con el Ejemplo 2. La concentración diana fue de 80 mg/g después de la conservación durante una noche a 2-8 °C y la centrifugación posterior. El análisis se realizó mediante RP-HPLC.
La Figura 2 representa la pureza a 25 °C de HCl de bendamustina en las variantes de formulación determinada mediante la evaluación del pico principal relativo en cromatogramas de RP-HPLC.
La Figura 3 representa la pureza a 40 °C de HCl de bendamustina en las variantes de formulación determinada mediante la evaluación del pico principal relativo en cromatogramas de RP-HPLC.
La Figura 4 representa el contenido a 25 °C de HCl de bendamustina en las variantes de formulación determinado mediante la evaluación del pico principal relativo en cromatogramas de RP-HPLC.
La Figura 5 representa la pureza a 40 °C de HCl de bendamustina en las variantes de formulación determinada mediante la evaluación del pico principal relativo en cromatogramas de RP-HPLC.
La Figura 6 representa fotografías de las muestras de estabilidad de HCl de bendamustina tomadas después del final del estudio de estabilidad. Parte superior: conservadas a 25 °C; parte inferior: almacenadas a 40 °C.
La Figura 7 representa la pureza de bendamustina mediante RP-HPLc
La Figura 8 representa la concentración rel. de bendamustina (ref. T=0) mediante RP-HPLC.
La Figura 9 representa la pureza de azacitidina mediante RP-HPLC.
La Figura 10 representa la concentración rel. de azacitidina (ref. T=0) mediante RP-HPLC.
La Figura 11 representa la pureza de carmustina mediante RP-HPLC.
La Figura 12 la concentración rel. de carmustina (ref. T=0) mediante RP-HPLC.
La Figura 13 representa la pureza de melfalán mediante RP-HPLC.
La Figura 14 representa la concentración rel. de melfalán (ref. T=0) mediante RP-HPLC.
La Figura 15 representa la pureza de HCl de bendamustina a 40 °C después de un tiempo de conservación de 8 semanas, que se muestra como área del pico principal relativo, mediante RP-HPLC. Se muestran los valores medios calculados de mediciones duplicadas, con respecto al valor de partida en T=0.
La Figura 16 representa el contenido de HCl de bendamustina a 40 °C después de un tiempo de conservación de 8 semanas mediante RP-HPLC. Se muestran los valores medios calculados de mediciones duplicadas. Diana: 25 mg/g.
La Figura 17 representa la pureza de HCl de bendamustina a 40 °C después de un tiempo de conservación de 8 semanas mediante RP-HPLC.
La Figura 18 representa el contenido de HCl de bendamustina a 40 °C después de un tiempo de conservación de 8 semanas mediante RP-HPLC.
Figura 19: el aspecto visual de las formulaciones líquidas se documentó mediante una macrofotografía. Se muestran fotografías de viales representativos después de un tiempo de conservación de 8 semanas a 40 °C.
Descripción detallada de la invención
La solución de la presente invención se describe a continuación, que se ejemplifica en los ejemplos adjuntos, se ilustra en las Figuras y se refleja en las reivindicaciones.
La presente invención proporciona una formulación farmacéutica líquida, que está esencialmente libre de agua, que comprende
a) al menos un principio farmacéutico activo de mostaza de nitrógeno aromática,
b) al menos un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable y
c) al menos una sal de metal alcalinotérreo farmacéuticamente aceptable.
En el contexto de la presente invención, la expresión "esencialmente libre de agua" significa un contenido de agua por debajo del 5 % (en p/p), preferentemente por debajo del 2 % (en p/p), más preferentemente por debajo del 1 % (en p/p), lo más preferentemente por debajo del 0,5 % (en p/p).
El al menos un principio farmacéutico activo fácilmente degradable puede ser cualquier principio farmacéutico activo conocido por la persona experta en la materia, que se descompone, se transforma químicamente y/o pierde su actividad farmacéutica y/o forma productos secundarios perjudiciales debido a su degradación durante la conservación en forma disuelta. El principio farmacéutico activo fácilmente degradable se puede usar en forma de su sal farmacéuticamente aceptable, en donde el anión puede ser inorgánico u orgánico. Por ejemplo, en forma de su clorhidrato. En el contexto de la presente invención, la expresión "principio farmacéutico activo degradable" se refiere a la forma neutra y/o la correspondiente sal farmacéutica y/o farmacéuticamente aceptable del mismo. En el contexto de la invención, la expresión "farmacéuticamente aceptable" significa que la respectiva sustancia cumple al menos los requisitos cualitativos legales necesarios para su administración a seres humanos o animales como parte de un tratamiento médico o no médico.
Preferentemente, el principio activo farmacéutico degradable es al menos sensible a la hidrólisis, por ejemplo, causada por la humedad, y/o el principio activo farmacéutico degradable es al menos sensible a la oxidación, por ejemplo, causada por el oxígeno o los radicales libres, más preferentemente, el principio activo farmacéutico degradable es al menos sensible a la hidrólisis.
La hidrólisis, en el contexto de la invención, significa la escisión de uno o más enlaces mediante la adición de al menos una molécula de agua o alcohol (HO-R) o el reemplazo de un grupo funcional por un grupo hidroxilo que se origina de la molécula de agua. La hidrólisis puede incluir la formación de pequeñas moléculas formadas de protones que se originan a partir de la molécula de agua o alcohol unida y el grupo que se ha liberado es, por ejemplo, HCl o HBr.
Se supone que la degradación de las mostazas de nitrógeno (2,2'-dicloroalquilaminas ternarias) tiene lugar a través de la formación de un producto intermedio cíclico de tres miembros reactivo hacia productos de monohidroxilo y dihidroxilo (por ejemplo, la hidrólisis o alcohólisis). A fin de iniciar esta reacción, debe estar accesible un par de elección libre en el átomo de nitrógeno. La presencia de iones de calcio (u otros metales alcalinotérreos) cargados positivamente reduce la accesibilidad del par de elección parcialmente cargado negativamente en el átomo de nitrógeno mediante interacciones de carga entre el ion de calcio y el par de electrones libre. Mediante el enmascaramiento del dicho par de electrones en el átomo de nitrógeno con iones de calcio, la reacción de ciclación se ralentiza o se bloquea por completo, lo que da como resultado un efecto estabilizante demostrable en los compuestos de mostaza de nitrógeno:
Figure imgf000004_0001
El efecto estabilizante depende de la capacidad del ion de metal alcalinotérreo para experimentar interacciones de carga con el par de elección en el átomo de nitrógeno. Por tanto, el grado de disociación y solvatación de la sal de metal alcalinotérreo dentro del disolvente orgánico y el propio catión (calcio, magnesio u otros), así como el contraión (cloruro, bromuro, acetato, etc.) tienen una influencia en el grado de estabilización: por ejemplo, el CaBr2 muestra una estabilización menos eficaz en comparación con el CaCl2 , causada por el mayor radio atómico del bromuro en comparación con el cloruro. Se demuestra que el efecto estabilizante del propio cloruro sin un catión de metal alcalinotérreo (por ejemplo, cloruro de colina: (2-hidroxietil)-trimetilamonio) es insignificante.
Más preferentemente, el principio activo farmacéutico degradable es un agente alquilante, tal como un principio activo farmacéutico que es capaz de transferir grupos alquilo al ADN.
Incluso más preferentemente, el principio farmacéutico activo degradable comprende al menos un grupo de acuerdo con la Fórmula (I)
Figure imgf000004_0002
en donde, en la Fórmula (I),
X es Cl o Br, preferentemente Cl
R1 es H, -CH2CH2X o -NO, preferentemente H o -CH2CH2X.
En donde, en la Fórmula (I), el átomo de nitrógeno central no está sustituido por un grupo metilo, sino que el enlace correspondiente representa el enlace con el resto de la molécula global del principio farmacéutico activo degradable.
Particular y preferentemente, el principio farmacéutico activo degradable es un compuesto de acuerdo con la Fórmula (II)
Figure imgf000005_0001
en donde
G es Ar o HetAr
Ar o HetAr se sustituye opcionalmente con 1 a 5, preferentemente de 1 a 4, más preferentemente de 1 a 3, particular y preferentemente de 1 a 2, lo más preferentemente 1 sustituyente.
El término "Ar" se refiere a un hidrocarburo cíclico aromático. Preferentemente, el grupo arilo contiene de 5 a 7 átomos de carbono que se pueden disponer en un anillo (por ejemplo, fenilo) o en dos o más anillos condensados (por ejemplo, naftilo). Los grupos arilo de ejemplo incluyen ciclopropenilio, ciclopentadienilo, fenilo, indenilo, naftilo, azulenilo, fluorenilo, antrilo y fenantrilo. Preferentemente, el término "arilo" se refiere a un anillo monocíclico que contiene 6 carbonos. Un ejemplo preferido es fenilo.
El término "HetAr" significa un grupo arilo, tal como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de carbono en el grupo arilo se reemplazan por heteroátomos de O, S o N. Preferentemente, el heteroarilo se refiere a un anillo monocíclico aromático de cinco o seis miembros en donde 1, 2 o 3 átomos de carbono se reemplazan por heteroátomos iguales o diferentes de O, N o S. Como alternativa, este significa un sistema de anillo bicíclico o tricíclico aromático en donde 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono se reemplazan con heteroátomos iguales o diferentes de O, N o S. Preferentemente, en cada anillo del grupo heteroarilo, el número máximo de átomos de O es 1, el número máximo de átomos de S es 1 y el número total máximo de átomos de O y S es 2. Los grupos heteroarilo de ejemplo incluyen furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (1,2,5- y 1,2,3-), pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo (1,2,3- y 1,2,4-), tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo (1,2,3- y 1,2,5-), piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo (1,2,3-, 1,2,4- y 1,3,5-), benzofuranilo (1- y 2-), indolilo, isoindolilo, benzotienilo (1- y 2-), 1H-indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, indoxazinilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodiazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzotriazinilo (1,2,3- y 1,2,4-benzotriazinilo), piridazinilo, fenoxazinilo, tiazolopiridinilo, pirrolotiazolilo, fenotiazinilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, pirrolizinilo, indolizinilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo (1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-y 2,6­ ), cinnolinilo, pteridinilo, carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo (1,7-, 1,8-, 1,10-, 3,8- y 4,7-), fenazinilo, oxazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, pirrolooxazolilo y pirrolopirrolilo. Los grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros de ejemplo incluyen furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (1,2,5- y 1,2,3-), pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo (1,2,3- y 1,2,4-), tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo (1,2,3- y 1,2,5-), piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo (1,2,3-, 1,2,4-y 1,3,5-) y piridazinilo.
Lo más preferentemente, el al menos un principio farmacéutico activo fácilmente degradable se selecciona del grupo que consiste en uramustina, bendamustina, melfalán, melflufén, clorambucilo, preferentemente melfalán, melflufén, clorambucilo, bendamustina, más preferentemente bendamustina.
Preferentemente, la concentración del al menos un principio farmacéutico activo degradable en la formulación es de 1 a 200 mg/g, más preferentemente de 5 a 150mg/g, incluso más preferentemente de 10 a 100mg/g, lo más preferentemente de 20 a 40 mg/g, basándose en el peso global de la formulación.
El al menos un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable puede ser cualquier disolvente orgánico que sea adecuado para uso fisiológico.
Preferentemente, el al menos un disolvente orgánico es un poliol farmacéuticamente aceptable. Más preferentemente, el al menos un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable es propilenglicol, 1,3-butanodiol, polietilenglicol, tal como PEG 400 y/o PEG 300, preferentemente PEG 400 y/o propilenglicol.
En una realización adicional, el al menos un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable es una mezcla del 5 al 20 % de propilenglicol y del 80 al 95 % de polietilenglicol (en p/p), preferentemente del 10 % de propilenglicol y el 90 % de PEG 400 (en p/p).
La al menos una sal de metal alcalinotérreo farmacéuticamente aceptable puede ser cualquier metal alcalinotérreo farmacéuticamente aceptable conocido por la persona experta en la materia. En el contexto de la presente invención, la "sal de metal alcalinotérreo" significa cualquier compuesto iónico, incluyendo complejos de coordinación y complejos de quelato de un metal alcalinotérreo.
Preferentemente, la al menos una sal de metal térreo es una sal de calcio o magnesio, más preferentemente una sal de calcio. Preferentemente, el anión de la al menos una sal de metal alcalinotérreo es gluconato, cloruro, bromuro, acetato, orotato o lactato, más preferentemente cloruro, acetato o lactato, lo más preferentemente cloruro.
Lo más preferentemente, la al menos una sal de metal alcalinotérreo farmacéuticamente aceptable es cloruro de calcio o cloruro de magnesio, particular y preferentemente cloruro de calcio.
La al menos una sal de metal alcalinotérreo farmacéuticamente aceptable está presente preferentemente en una concentración de 0,1 a 3 mol/l, más preferentemente de 0,1 a 1,5mol/l, incluso más preferentemente de 0,3 a 1,5 mol/l, particular y preferentemente de 0,7 a 1,1 mol/l, más particular y preferentemente de 0,1 a 1,0 mol/l, más particular y preferentemente de 0,8 a 1,0 mol/l, especial y preferentemente de 0,1 a 0,5 mol/l, basándose en el volumen global de la formulación líquida.
La al menos una sal de metal alcalinotérreo farmacéuticamente aceptable en las dichas concentraciones preferentemente se disuelve por completo en el disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable, dando como resultado una solución farmacéutica transparente.
La formulación farmacéutica líquida puede comprender otros principios adicionales conocidos por la persona experta en la materia. Estos pueden comprender, por ejemplo, tampones, detergentes, conservantes y otros.
La formulación farmacéutica líquida se puede aplicar sin una dilución adicional o con una dilución previa. La formulación farmacéutica se puede diluir con agua con fines de inyección, solución salina o tampón antes de la administración. Preferentemente, la formulación farmacéutica se diluye con agua con fines de inyección, solución salina o tampón, no más de 8 horas, preferentemente no más de 4 horas y lo más preferentemente no más de 2 horas antes de la administración.
La formulación farmacéutica líquida se puede administrar de cualquier manera adecuada conocida por la persona experta en la materia. Preferentemente, la formulación farmacéutica líquida se administra por vía parenteral, más preferentemente como inyección, lo más preferentemente como infusión intravenosa o inyección en embolada intravenosa.
En una realización, la formulación farmacéutica líquida, que preferentemente está esencialmente libre de agua, comprende
a) de 1 a 200 mg/g, preferentemente de 5 a 150mg/g, más preferentemente de 10 a 100 mg/g, lo más preferentemente de 20 a 40 mg/g, basándose en el peso global de la formulación, del al menos un principio farmacéutico activo fácilmente degradable,
b) al menos un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable y
c) la al menos una sal de metal alcalinotérreo farmacéuticamente aceptable está presente preferentemente en una concentración de 0,1 a 3 mol/l, más preferentemente de 0,1 a 1,5 mol/l, incluso más preferentemente de 0,3 a 1,5 mol/l, particular y preferentemente de 0,7 a 1,1 mol/l, más particular y preferentemente de 0,1 a 1,0 mol/l, más particular y preferentemente de 0,8 a 1,0 mol/l, especial y preferentemente de 0,1 a 0,5 mol/l, basándose en el volumen global de la formulación líquida, basándose en el volumen global de la formulación líquida, de al menos una sal de metal alcalinotérreo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la formulación farmacéutica líquida, que preferentemente está esencialmente libre de agua, comprende
a) al menos un principio farmacéutico activo fácilmente degradable del grupo que consiste en bendamustina, clorambucilo, melfalán, melflufén, preferentemente bendamustina,
b) propilenglicol, 1,3-butanodiol, polietilenglicol, tal como PEG 400 y/o PEG 300, preferentemente PEG 400 y/o propilenglicol.
c) al menos cloruro de calcio o cloruro de magnesio, preferentemente cloruro de calcio.
En una realización adicional, la formulación farmacéutica líquida, que preferentemente está esencialmente libre de agua, comprende
a) de 1 a 200 mg/g, preferentemente de 5 a 150 mg/g, más preferentemente de 10 a 100 mg/g, lo más preferentemente de 20 a 40 mg/g, basándose en el peso global de la formulación, de al menos un principio farmacéutico activo fácilmente degradable del grupo que consiste en bendamustina, clorambucilo, melfalán, melflufén, preferentemente bendamustina,
b) propilenglicol, 1,3-butanodiol, polietilenglicol, tal como PEG 400 y/o PEG 300, preferentemente PEG 400 y/o propilenglicol y
c) de 0,1 a 3 mol/l, más preferentemente de 0,1 a 1,5 mol/l, incluso más preferentemente de 0,3 a 1,5 mol/l, particular y preferentemente de 0,7 a 1,1 mol/l, más particular y preferentemente de 0,1 a 1,0 mol/l, más particular y preferentemente de 0,8 a 1,0 mol/l, especial y preferentemente de 0,1 a 0,5 mol/l, basándose en el volumen global de la formulación líquida, de al menos cloruro de calcio o cloruro de magnesio, preferentemente cloruro de calcio.
En otra realización, la formulación farmacéutica líquida, que preferentemente está esencialmente libre de agua, comprende
a) al menos un principio farmacéutico activo del grupo que consiste en bendamustina, melfalán, melflufén, clorambucilo y uramustina,
b) polietilenglicol, tal como PEG 400 y/o PEG 300, propilenglicol, 1,3-butanodiol, preferentemente polietilenglicol, propilenglicol o mezclas de los mismos y
c) al menos cloruro de calcio o cloruro de magnesio, preferentemente cloruro de calcio.
En una realización adicional, la formulación farmacéutica líquida, que preferentemente está esencialmente libre de agua, comprende
a) de 1 a 200 mg/g, preferentemente de 5 a 150mg/g, más preferentemente de 10 a 100 mg/g, lo más preferentemente de 20 a 40 mg/g, basándose en el peso global de la formulación, de al menos un principio farmacéutico activo del grupo que consiste en bendamustina, melfalán, melflufén, clorambucilo y uramustina, preferentemente bendamustina,
b) propilenglicol, 1,3-butanodiol, polietilenglicol, tal como PEG 400 y/o PEG 300, preferentemente PEG 400 y/o propilenglicol y
c) de 0,1 a 3 mol/l, más preferentemente de 0,1 a 1,5mol/l, incluso más preferentemente de 0,3 a 1,5mol/l, particular y preferentemente de 0,7 a 1,1 mol/l, más particular y preferentemente de 0,1 a 1,0 mol/l, más particular y preferentemente de 0,8 a 1,0 mol/l, especial y preferentemente de 0,1 a 0,5 mol/l, basándose en el volumen global de la formulación líquida, de al menos cloruro de calcio o cloruro de magnesio, preferentemente cloruro de calcio.
En una realización adicional, la formulación farmacéutica líquida, que preferentemente está esencialmente libre de agua, comprende
a) al menos un principio farmacéutico activo fácilmente degradable, en donde el principio farmacéutico activo degradable es un compuesto de acuerdo con la Fórmula (II)
Figure imgf000007_0001
en donde
G es Ar o HetAr
Ar o HetAr se sustituye opcionalmente con 1 a 5, preferentemente de 1 a 4, más preferentemente de 1 a 3, particular y preferentemente de 1 a 2, lo más preferentemente 1 sustituyente,
b) propilenglicol, 1,3-butanodiol, polietilenglicol, tal como PEG 400 y/o PEG 300, preferentemente PEG 400 y/o propilenglicol y
c) al menos cloruro de calcio o cloruro de magnesio, preferentemente cloruro de calcio.
Además, la presente invención se dirige al uso de la formulación farmacéutica líquida, tal como se ha definido anteriormente, para su uso en medicina.
La formulación farmacéutica líquida de la invención se puede combinar con una solución acuosa fisiológicamente aceptable antes de su aplicación al paciente. Por ejemplo, la formulación farmacéutica líquida se puede combinar con una cantidad adecuada de solución isotónica de cloruro de sodio. Preferentemente, la concentración de la solución isotónica de cloruro de sodio comprende 9 mg/l de cloruro de sodio y presenta preferentemente un valor de pH de 4,5 a 7,0.
La presente invención comprende, además, una formulación que comprende a) la formulación farmacéutica líquida de la invención, tal como se ha descrito anteriormente, y b) una solución acuosa fisiológicamente aceptable, así como su uso en medicina.
Además, la presente invención se dirige al uso de la formulación farmacéutica líquida, tal como se ha definido anteriormente, opcionalmente en presencia de agua, para su uso en el tratamiento del cáncer.
Se usa al menos una sal de metal alcalinotérreo farmacéuticamente aceptable en una formulación farmacéutica líquida, que preferentemente está esencialmente libre de agua, que comprende
a) al menos un principio farmacéutico activo fácilmente degradable,
b) al menos un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable y
c) la al menos una sal de metal alcalinotérreo farmacéuticamente aceptable, para la estabilización del al menos un principio farmacéutico activo fácilmente degradable.
El término "estabilización", en el contexto de la invención, significa la prevención o reducción de la degradación del principio farmacéutico activo fácilmente degradable. Preferentemente, este significa el mantenimiento de una pureza determinada mediante métodos analíticos adecuados de al menos el 85 %, más preferentemente de al menos el 90 %, lo más preferentemente de al menos el 95 %, al final de la vida útil definida de la preparación farmacéutica, en particular, en comparación con una muestra no estabilizada. Por ejemplo, la pureza se puede determinar mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC, por sus siglas en inglés), en particular, cromatografía líquida de alto rendimiento en fase inversa (RP-HPLC, por sus siglas en inglés). Además, la estabilización significa que cualquier cambio de color visible de la preparación causado por la degradación se previene o reduce durante la vida útil del producto, en particular, en comparación con una muestra no estabilizada.
Ejemplos de la invención
La invención se ilustra adicionalmente en los siguientes Ejemplos:
Ejemplo 1: determinación de la cantidad y pureza de bendamustina mediante cromatografía de fase inversa (RP-HPLC)
La pureza del clorhidrato de bendamustina y la cantidad se determinaron de la siguiente manera usando una curva patrón:
Tipo de columna: C18, 100 x 4,6 mm, 2,6 |jm
Fase móvil: A: agua/ACN/TFA = 950/50/1 en v/v/v
B: agua/ACN/TFA = 50/950/1 en v/v/v
Temperatura de la columna: 25 °C
Temperatura del automuestreador: 25 °C
Caudal: 1,2 ml/min
Longitud de onda de detección: 234 nm
Gradiente de HPLC
Tabla 1: gradiente de HPLC
Tiempo Eluyente A Eluyente B
[min]
0 5 %
5,00 5 %
9,00 20 %
25,00 45 %
28,00 80 %
30,00 80 %
30,01 5 %
35,00
Figure imgf000008_0001
5 %
Ejemplo 2: estudio de solución de estabilizante
Se evaluó la solubilidad de los estabilizantes potenciales que se analizarán para la formulación líquida de HCl de bendamustina en polipropilenglicol. El respectivo producto químico se disolvió en agua con agitación continua a 40 °C. Después de la disolución completa, las soluciones se conservaron a 2 °C-5 °C durante una noche antes del análisis para simular el peor de los casos.
Tabla 2: resultados del estudio de solubilidad de estabilizante
Figure imgf000008_0002
continuación
Figure imgf000009_0003
Ejemplo 3: estudio de solubilidad de HCl de bendamustina
Se combinaron los sistemas de disolvente con y sin los estabilizantes potenciales enumerados en la Tabla 3. Se añadió el fármaco de HCl de bendamustina. Las muestras se agitaron a temperatura ambiente y se conservaron durante una noche a 2-8 °C. La concentración de HCl de bendamustina en cada sistema se cuantificó después de la centrifugación en el sobrenadante mediante RP-HPLC (Ejemplo 1).
T l : vri n f rml in nliz r l l ili H l n m in
Figure imgf000009_0001
La concentración diana de HCl de bendamustina fue de 80 mg/g. Las concentraciones detectadas en las formulaciones específicas después de la conservación durante una noche a 2-8 °C y la posterior centrifugación se determinan por medio de RP-HPLC usando una curva patrón.
Ejemplo 4: estudio de estabilidad 1 de HCl de bendamustina
Las composiciones que contenían bendamustina se prepararon mediante la disolución de HCl de bendamustina a una concentración de 25 mg/g en una de las formulaciones n.° 1 a n.° 10 que se enumeran, a continuación, en la Tabla 4. Las muestras se conservaron a 25 °C y 40 °C durante 60 días. El contenido y la pureza se determinaron en T=0 y en puntos de tiempo adicionales.
T l 4: v ri n f rml in nliz r l ili H l n m in
Figure imgf000009_0002
continuación
Figure imgf000010_0001
La pureza de HCl de bendamustina se analizó mediante la evaluación de las áreas del pico principal relativo en cromatogramas de RP-HPLC. A fin de consultar los resultados detallados, véanse de la Figura 2 a la Figura 5. La variante de formulación 5 (PG 0,9 mol/kg de CaCh) mostró la mayor estabilidad de HCl de bendamustina después de 60 días de conservación a 25 °C y a 40 °C, respectivamente. Específicamente, la pureza en esta variante de formulación 5 al final del estudio se determinó en el 98,6% a 25°C y el 94,7% a 40 °C. Las formulaciones 1, 9 y 10 también mostraron resultados respetables con el 85,9 % (variante 1), el 89,7 % (variante 9) y el 88,1 % (variante 10) de pureza a 40 °C. La variante 3 (filtrada con tamiz molecular PG) mostró buenos resultados a 25 °C con una pureza del 94,3 % al final del estudio, pero, a continuación, resultados bastante malos a 40 °C con una degradación casi completa durante la conservación (área del pico principal del 1,1 %). Los valores de pureza determinados para la variante 4 (tamiz molecular PG) mostraron grandes fluctuaciones y fueron inconsistentes, lo que se puede deber a la composición bastante indefinida de la formulación que contenía "unas pocas" pellas de tamiz por vial.
Ejemplo 5: aspecto visual de las preparaciones de HCl de bendamustina
Debido a los cambios en el aspecto visual de las muestras que subyacen adicionalmente a los resultados de RP-HPLC, se tomaron macrofotografías de los viales después del final del estudio de estabilidad. La Figura 6 muestra dos fotografías que comparan todas las variantes.
De nuevo, la superioridad de la variante de formulación 5 (PG 0,9 mol/kg de CaCh) sobre todas las demás variantes resulta evidente ya que no se pudo detectar ningún cambio de color. Todas las demás variantes muestran al menos un ligero tinte de color amarillo (las variantes de formulación 6, 9 y 10) que se puede interpretar como algún tipo de degradación. De manera interesante, las variantes de formulación 1 y 10 (la formulación de referencia con y sin monotioglicerol) también muestran un tinte de color amarillo bastante fuerte, de modo que parece más pronunciado en la formulación sin monotioglicerol (la variante de formulación 1).
Ejemplo 6: estudio de estabilidad 2 de HCl de bendamustina: ejemplos comparativos
Se prepararon las siguientes composiciones que contenían bendamustina (25 mg de bendamustina/HCl en 4 g de solución), que se llenaron en viales de vidrio de tipo 1. Los viales cerrados se conservaron a temperaturas definidas (2-8 °C, 25 °C y 40 °C), tal como se muestra en la siguiente tabla.
En el punto temporal definido (4 semanas), se tomaron muestras y estas se analizaron por medio del método de RP-HPLC descrito en el Ejemplo 1.
Tabla 5: datos de estabilidad a 2-8 °C 25 °C 40 °C
Figure imgf000010_0002
Conclusión: las sales ZnCh y KAc, ambas no pertenecientes a la clase de sales de metales alcalinotérreos, son solubles en disolventes orgánicos, pero no muestran un efecto estabilizante significativo sobre la bendamustina, ni sobre el propilenglicol ni sobre la mezcla de disolventes de PEG400/PG.
En comparación con la velocidad de degradación de bendamustina en PEG400/PG sin la adición de sal mineral (véase el Ejemplo 8), la degradación de bendamustina en la mezcla de disolventes de PEG400/PG es incluso más pronunciada en presencia de ZnCl2 codisuelto.
Ejemplo 7: estudio de estabilidad de otros principios farmacéuticos activos En el Ejemplo 2, se demostró que el cloruro de calcio en propilenglicol tenía un efecto estabilizante sobre el HCl de bendamustina. A fin de investigar más a fondo este fenómeno, se analizó la estabilidad de otras moléculas farmacéuticamente activas con diferentes mecanismos de degradación en un experimento de estabilidad a corto plazo de 4 semanas a 40 °C. A fin de servir como referencia directa, también se incluyó HCl de bendamustina en el estudio. A fin de diferenciar entre los efectos estabilizantes, en caso de haberlos, entre el calcio y el cloruro, todos los experimentos se realizaron en paralelo con la adición de cloruro de colina en la misma cantidad molar con respecto al cloruro para demostrar que el efecto estabilizante, en caso de haberlo, se atribuye al calcio y no al cloruro.
Se prepararon las siguientes composiciones, que se llenaron en viales de vidrio de tipo 1, cerrados con un tapón de caucho y una tapa con reborde. Los viales cerrados se conservaron a una temperatura de 40 °C.
T l : n i n liz n n i ili r l z 4 °
Figure imgf000011_0001
En puntos de tiempo definidos, se tomaron muestras y estas se analizaron mediante el método de RP-HPLC descrito en el Ejemplo 1.
Se obtuvieron los siguientes resultados de contenido (concentración de PFA) y pureza de los PFA:
Bendamustina
Los resultados generados en el Ejemplo 2 se pudieron confirmar. Después de 4 semanas de conservación, la bendamustina mostró una pureza de aproximadamente el 95 % en la formulación de cloruro de calcio y solo de aproximadamente el 2 % en la formulación de colina-HCl. Por consiguiente, disminuyó la concentración. Véanse las Figuras 7 y 8, así como las Tablas 7 y 8.
Tabla 7: pureza de bendam in 4 ° m r l i rin i l r l tivo [%] mediante RP-HPLC
Figure imgf000011_0002
Tabla 8: contenido rel. de bendamustina a 40 °C determinado mediante RP-HPLC usando una curva de calibración
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000012_0001
Azacitidina
La azacitidina se degradó rápidamente en ambas formulaciones. El cloruro de calcio no mostró ningún efecto estabilizante sobre la azacitidina, tal como se muestra en las Tablas 9, 10 y las Figuras 9, 10.
Tabla 9: pureza de azacitidin 4 ° m r l i rin i l r lativo [%] mediante RP-HPLC
Figure imgf000012_0002
Carmustina
La carmustina se degradó por completo ya después de 1 semana en ambas formulaciones. El cloruro de calcio no mostró ningún efecto estabilizante sobre la carmustina. Véanse las Figuras 11, 12 y las Tablas 10, 11.
Tabla 10: pureza de carmustin 4 ° m r l i rin i l relativo [%] mediante RP-HPLC
Figure imgf000012_0003
Tabla 11: contenido rel. de carmustina a 40 °C determinado mediante RP-HPLC usando una curva de calibración
Figure imgf000012_0004
Melfalán
El melfalán mostró una estabilidad relativamente alta en el disolvente incluso sin estabilizante. Sin embargo, el contenido y la pureza de la preparación con cloruro de calcio fue mayor que con cloruro de colina. Véanse las Figuras 13, 14 y las Tablas 12, 13.
Tabla 12: pureza de melfalán 4 ° m r l i rin i l r lativo [%] mediante RP-HPLC
Figure imgf000012_0005
Tabla 13: contenido rel. de melfalán a 40 °C determinado mediante RP-HPLC usando una curva de calibración
Figure imgf000012_0006
Figure imgf000013_0003
Conclusiones
El efecto estabilizante del cloruro de calcio en el compuesto típico de N-mostaza bendamustina se pudo reproducir. El efecto estabilizante se puede atribuir claramente al calcio y no está condicionado por el cloruro, ya que el cloruro (dado como cloruro de colina) no tiene efecto estabilizante (degradación completa en 2 a 4 semanas).
Se observaron resultados similares con el melfalán, pero debido a la mayor estabilidad per se de melfalán, en comparación con bendamustina, los resultados son menos diferenciadores.
La azacitidina, que no es una sustancia de N-mostaza, no se estabiliza mediante calcio.
La carmustina, que no es una mostaza de nitrógeno aromática, sino una p-cloro-nitrosourea, tampoco se estabiliza mediante calcio.
Ejemplo 8: efecto de estabilización dependiente de la dosis del cloruro de calcio disuelto en PEG400 El objetivo de este estudio consistió en evaluar la eficacia dependiente de la dosis del cloruro de calcio para reducir los productos de degradación durante la conservación con estrés de las formulaciones líquidas orgánicas de HCl de bendamustina. Se van a investigar los sistemas de disolventes orgánicos PEG400 con una pequeña cantidad de disolventes alcohólicos 1,2-propanodiol o etanol (10 % en p/p).
Se prepararon las siguientes composiciones que contenían bendamustina. Todas las preparaciones fueron claramente solubles e incoloras y se pudieron filtrar mediante esterilización a través de un filtro estéril de PES de 0,22 |jm. Las preparaciones se envasaron en viales de vidrio de tipo 1 y se taparon con una capa de nitrógeno. Los viales cerrados se almacenaron a 40 °C:
Tabla 14
Figure imgf000013_0001
En el punto temporal definido (4 semanas), se tomaron muestras y estas se analizaron por medio del método de RP-HPLC descrito en el Ejemplo 1.
Se obtuvieron los siguientes resultados:
Pureza mediante RP-HPLC
La pureza de HCl de bendamustina se evaluó mediante RP-HPLC y se expresó mediante el área del pico principal relativo. Las mediciones se llevaron a cabo por duplicado.
Tabla 15: purez H l n m in 4 ° m r l i rin i l r l iv m iante RP-HPLC
Figure imgf000013_0002
continuación
Figure imgf000014_0001
Tal como se muestra en el gráfico de la Figura 15, la pureza se calculó en relación con el valor obtenido en T=0 (es decir, T=0 = 100 %).
Contenido mediante RP-HPLC
El contenido de HCl de bendamustina se evaluó a través de RP-HPLC usando un patrón de HCl de bendamustina de 25 mg/g como referencia. Las soluciones patrón se prepararon de nuevo para cada punto de tiempo de muestreo individual. Las curvas patrón se registraron por duplicado al principio y al final de cada secuencia. Las muestras se analizaron por duplicado.
Tabla 1 : n ni m H l n m in 4 ° m i n RP-HPL Di n : 25 mg/g
Figure imgf000014_0002
En el gráfico que se muestra en la Figura 16, el contenido después de 8 semanas se calculó en relación con el valor obtenido en T=0 (es decir, T=0 = 100 %).
En las Figuras 17 y 18, se muestran gráficos que relacionan la pureza y el contenido de la bendamustina durante el tiempo de conservación (temperatura de conservación de 40 °C). Se muestran los datos para el sistema de disolvente más relevante PEG 400 / PG.
Aspecto visual
El aspecto visual de las formulaciones líquidas se documentó mediante una macrofotografía. Se muestran fotografías de viales representativos después de un tiempo de conservación de 8 semanas a 40 °C (Figura 19). Análisis
Se pudo demostrar un efecto estabilizante dependiente de la dosis evidente del cloruro de calcio sobre la bendamustina en ambas mezclas de disolventes. El contenido, la pureza y la falta de color de las preparaciones de bendamustina se mantienen mejor cuando se añade cloruro de calcio. El sistema de disolvente PEG400/PG es superior al del PEG400/etanol, que mostró mayores velocidades de degradación y coloración. El estabilizante cloruro de calcio demostró ser superior al tioglicerol, que mostró un efecto insignificante únicamente.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación farmacéutica líquida, que está esencialmente libre de agua, que comprende
a) al menos un principio farmacéutico activo, seleccionado del grupo que consiste en bendamustina, melfalán, melflufén, clorambucilo y uramustina;
b) al menos un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en propilenglicol y polietilenglicol, tal como PEG 400 y/o PEG 300, y
c) al menos una sal de metal alcalinotérreo farmacéuticamente aceptable seleccionada del grupo que consiste en calcio y magnesio.
2. La formulación farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde todos los componentes de la formulación se disuelven por completo dando como resultado una solución transparente.
3. La formulación farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la al menos una sal de metal alcalinotérreo es una sal de calcio.
4. La formulación farmacéutica líquida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la al menos una sal de metal alcalinotérreo es una sal de magnesio.
5. La formulación farmacéutica líquida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el anión de la al menos una sal de metal alcalinotérreo es gluconato, cloruro, bromuro, acetato o lactato, preferentemente cloruro.
6. La formulación farmacéutica líquida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el al menos un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable es una mezcla de propilenglicol y polietilenglicol, tal como PEG 400 y/o PEG 300, preferentemente PEG 400 y propilenglicol.
7. La formulación farmacéutica líquida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el al menos un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable es una mezcla del 5 al 20 % de propilenglicol y del 80 al 95 % de polietilenglicol (en p/p), preferentemente del 10 % de propilenglicol y el 90 % de PEG 400 (en p/p).
8. La formulación farmacéutica líquida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la al menos una sal de metal alcalinotérreo farmacéuticamente aceptable está presente en una concentración de 0,1 a 3 mol/l, más preferentemente de 0,1 a 1,5mol/l, incluso más preferentemente de 0,3 a 1,5mol/l, particular y preferentemente de 0,7 a 1,1 mol/l, más particular y preferentemente de 0,1 a 1,0 mol/l, más particular y preferentemente de 0,8 a 1,0 mol/l, especial y preferentemente de 0,1 a 0,5 mol/l, basándose en el volumen global de la formulación líquida.
9. La formulación farmacéutica líquida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el al menos un principio farmacéutico activo degradable está presente en una concentración de 1 a 200 mg/g, más preferentemente de 5 a 150 mg/g, incluso más preferentemente de 10 a 100 mg/g, lo más preferentemente de 20 a 40 mg/g, basándose en el peso global de la formulación.
10. La formulación farmacéutica líquida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el al menos un principio farmacéutico activo degradable se selecciona del grupo que consiste en melfalán, melflufén, clorambucilo, bendamustina, preferentemente bendamustina.
11. La formulación farmacéutica líquida, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en medicina.
12. La formulación farmacéutica líquida, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en el tratamiento del cáncer.
13. Uso de al menos una sal de metal alcalinotérreo farmacéuticamente aceptable seleccionada del grupo que consiste en calcio y magnesio en una formulación farmacéutica líquida, que está esencialmente libre de agua, que comprende
a) al menos un principio farmacéutico activo, seleccionado del grupo que consiste en bendamustina, melfalán, melflufén, clorambucilo y uramustina,
b) al menos un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en propilenglicol, polietilenglicol, tal como PEG 400 y/o PEG 300, y
c) la al menos una sal de metal alcalinotérreo farmacéuticamente aceptable,
para la estabilización del al menos un principio farmacéutico activo fácilmente degradable.
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