NO325275B1 - Vandige formuleringer for behandling av krefttumorer samt anvendelse derav. - Google Patents
Vandige formuleringer for behandling av krefttumorer samt anvendelse derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO325275B1 NO325275B1 NO19995109A NO995109A NO325275B1 NO 325275 B1 NO325275 B1 NO 325275B1 NO 19995109 A NO19995109 A NO 19995109A NO 995109 A NO995109 A NO 995109A NO 325275 B1 NO325275 B1 NO 325275B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tirapazamine
- treatment
- compound
- radiation
- solubility
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 48
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 201000004959 laryngeal benign neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 2
- GTLQQCMKADHZLK-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-1,2,4-benzotriazin-4-ium 4-oxide Chemical class C1=CC=C2N([O-])N=C[N+](=O)C2=C1 GTLQQCMKADHZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])C(N)=N[N+]([O-])=C21 ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 75
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 23
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 22
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 5
- OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzotriazine Chemical class N1=NN=CC2=CC=CC=C21 OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BNZPFJBUHRBLNB-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-1,2,4-benzotriazin-1-ium Chemical class C1=CC=C2[N+]([O-])=NC=NC2=C1 BNZPFJBUHRBLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 3
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 3
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUQABXKDXVGEBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethyl)-1-oxido-1,2,4-benzotriazin-4-ium 4-oxide Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])C(CCOC)=N[N+]([O-])=C21 YUQABXKDXVGEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000005971 DNA damage repair Effects 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Mitomycin E Natural products O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006566 etanidazole Drugs 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N methylmitomycin Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@@]1(OC)[C@H]3N(C)[C@H]3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000032147 negative regulation of DNA repair Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N octan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCCCCCO HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229950004406 porfiromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000005783 single-strand break Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012496 stress study Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører området som angår behandlinger av krefttumorej. Nærmere bestemt angår foreliggende oppfinnelse vandige formuleringer for behandling av krefttumorer samt anvendelse derav.
1,2,4-benzotirazinoksyder er kjente forbindelser. US patent 3.980.779 beskriver 3-amino-l,2,4-benzotriazin-l,4-dioksyd-sammensetninger som har formelen:
hvor
én av R og R<1> er hydrogen, halogen, lavere alkyl, halogen (lavere alkyl), lavere alkoksy, karbamoyl, sulfonamido, karboksy eller karbo (lavere alkoksy) og den andre av R og R<1 >er halogen, lavere alkyl, halogen (lavere alkyl), lavere alkoksy, karbamoyl, sulfonamido, karboksy eller karbo (lavere alkoksy), som antimikrobiell sammensetning benyttet for å fremme vekst av buskap.
US patent 5.175.287 gitt 29 desember 1992, beskriver anvendelsen av 1,2,4-benzo-triazinoksyder i forbindelse med stråling for behandling av tumorer. 1,2,4-benzotriazin-oksyder sensitiverer tumorcellene overfor stråling og gjør dem mer føyelig overfor denne behandlingsformen.
Holden et al (1992) "Enhancement of Alkylating Agent Activity by SR-4233 in the FSallC Murine Fibrosarcoma" HNCI 84: 187-193 beskriver anvendelsen av SR-4233, nemlig 3-amino-l,2,4-benzotriazin-l,4-dioksyd, også kjent som, og i det følgende enkelte ganger referert til som, tirapazamin i kombinasjon med et antitumoralkyleringsmiddel. De fire antitumoralkyleringsmidlene cisplatin, cyklofosfamid, carmustin og melfalan, ble hver testet for å undersøke tirapazamins evne til å overvinne hypoksiske tumorcellers resistens overfor antitumoralkyleringsmidler. Tirapazamin ble testet alene og i kombinasjon med varierende mengder av hver av antitumoralkyleringsmidlene. Da SR-4233 ble administrert like før enkeltdosebehandling med cyklofosfamid, carmustin eller melfalan ble det observert en markert doseforbedring som ledet til synergistiske cytotoksiske effekter på tumorceller. Internasjonal søknad nr PCT/US98/01037 beskriver 1,2,4-benzotriazinoksyd som radiosensitiverende midler og selektive cytotoksiske midler. Andre beslektede patenter innbefatter: US patenter 3.868.372 og 4.001.410 som beskriver fremstillingen av 1,2,4-benzotriazinoksyder; og US patenter 3.991.189 og 3.957.799 som beskriver derivater av 1,2,4-benzotirazinoksyder.
Det har blitt funnet at forbindelser i klassen av 1,2,4-benzotirazinoksyder er effektive i behandlingen av krefttumorer ved bruk i forbindelse med strålingsterapi og kjemoterapi.
Strålingsterapi og kjemoterapi sammen med kirurgi er stadig de tre primære modalitetene i behandlingen av kreft. Strålingsterapi og kjemoterapi fungerer som alternativer til kirurgi i den primære bekjempelsen av en rekke forskjellige neoplasmer der kirurgi begrenses av anatomisk vurdering. Nåværende kunnskap viser at høyere helbredelsesrater og større livskvalitet kan gis til kreftpasienter dersom effektiviteten til strålingsterapi og kjemoterapi ble forbedret.
En måte å forbedre effektiviteten til radioterapi eller kjemoterapi på er å trekke fordel av den hypoksi som eksisterer i tumorer- én av de få utnyttbare forskjellene mellom normale vev og tumorvev. Abnorm utvikling av blodkar er karakteristisk for et stort antall faste tumorer. Dette abnormale kapillærsystemet resulterer ofte i områder med hypoksi, forbigående eller permanent. Generelt øker hypoksi resistensen til en celle, normal eller cancerøs, overfor terapi. En metode som forøker drepingen av hypoksiske tumorceller (eller begrenser strålingsskaden på normale vev) ville forbedre den terapeutiske indeksen for stråling eller kjemoterapi.
Benzotriazinforbindelsene har blitt utviklet for å dra fordel av denne relative hypoksi i tumoren. Tirapazamin, som hittil er den mest lovende forbindelsen i benzotriazinserien, bioreduseres under hypoksiske betingelser til et aktivt mellomprodukt. Dette aktive mellomproduktet kan indusere DNA-skade hvilket forøker effektene av strålingsterpi eller kjemoterapi og er i seg selv cytotoksisk. På grunn av at tilstøtende normale vev ikke er hypoksiske så gir denne bioreduksjonen anledning til selektive cytotoksiske effekter på hypoksiske tumorceller.
Forskning har vist vesentlig overlegenhet for benzotriazinene over nitroimidazol-strålingssensitiveringsmidlene og andre bioreduktive midler in vitro slik som vist i tabell I
Tirapazamin har imidlertid ulempene av utilstrekkelig oppløselighet i farmasøytiske vehikler som er egnet for parenteral administrasjon samtidig som den er ustabil i slike vehikler. Det har blitt funnet at oppløseligheten av tirapazamin i vann er ca 0,81 mg/ml, hvilket ville nødvendiggjøre et stort volum av oppløsningen, ca 1 liter, for administrasjon til en pasient for oppnåelse av den riktige dosen. Forsøk på å forøke oppløseligheten ved bruk av overflateaktive midler slik som Tween 80, og polymerer slik som Pluronic F68, Povidone og Albumin var mislykket med minimal økning i oppløselighet. Oppløselighetsforøkning med ko-oppløsningsmidler var mer vellykket, men andelen av ko-oppløsningsmidler som var nødvendig for å oppløseliggjøre den forventede minimumtolererte dosen av tirapazamin ville bety infusering av betydelige mengder av ko-oppløsningsmidler, f. eks opptil 120 ml propylenglykol som en 50 % v/v propylenglykol/vandig oppløsning. Dette store volumet av et ko-oppløsningsmiddel er uønsket i en injiserbar formulering og innebærer risiko for uøskede kliniske innvirkninger på en pasient.
Tirapazamin mangler også stabilitet når det gjelder holdbarhet: fullstendig nedbrytning inntreffer etter tilbakeløpskoking i mindre enn 4 timer i 0,1 N natriumhydroksyd.
Foreliggende oppfinnelse har som sitt hovedformål å tilveiebringe en vandig infuserbar/ injiserbar formulering som inneholder tilstrekkelige mengder av antikrefttumormidlet og er stabil ved lagring. Under omfattende kliniske studier av tirapazamin som har blitt foretatt i foreliggende sammenheng ble det erkjent at uten tilstrekkelig oppløselighet og stabilitet så ville dette meget lovende legemidlet ikke hjelpe de uttallige pasientene som lider av krefttumor.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en vandig parenteral formulering for behandling av krefttumorer, omfattende:
en effektiv krefttumorbehandlende mengde av en forbindelse av formelen
eller et farmakologisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse i en parenteralt akseptabel buffer som har en konsentrasjon på fra cirka 0,001 M til cirka 0,1 M.
Fortrinnsvis omfatter den vandig parenterale formuleringen nevnte forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse i en sitratbuffer som har en konsentrasjon på fra cirka 0,005 M til cirka 0,05 M. Fortrinnsvis har sitratbufferen en pH på fra 3,7 til 4,3.
Mer spesielt omfatter den parenterale formuleringen for behandling av krefttumorer ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis: fra ca 0,500 til ca 0,810 g av en forbindelse av formel (I);
fra ca 0,100 til ca 9,000 g natriumklorid;
fra ca 0,9000 til ca 10,00 g sitronsyre;
fra ca 0,02 til ca 3,00 g natriumhydroksyd; og
qs til pH 3,0-5,0 i vann til 1000 ml.
Foreliggende oppfinnelse er også rettet mot anvendelse av formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse ved fremstilling av et medikament for behandling av en cancertumor.
Antitumormidlene
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et preparat for behandling av pattedyrkrefttumorer, inkludert krefttumorer hos mennesker, spesielt faste tumorer. En effektiv mengde av en forbindelse med formel I, som definert heri, som inneholdes i en citratbufferoppløsning, kan bli administrert til et pattedyr som har en krefttumor og har behov for slik behandling på et tidspunkt fra ca en halv time til ca 24 timer før en effektiv mengde av et kjemoterapimiddel overfor hvilket tumoren er følsom administrert til pattedyret. Formel I og testing av en forbindelse er beskrevet i US søknad nr 125.609 inngitt 22 september 1993.
Ved fremstillingen av formuleringen ifølge oppfinnelsen ble det foretatt omfattende studier for å gi tilstrekkelig oppløselighet til krefttumorforbindelsen og gjøre formuleringen stabil ved lagring slik det klart vil fremgå fra det nedenstående.
Foreliggende oppfinnelse vil bli beskrevet under spesiell henvisning til tirapazamin-formuleringer, men det skal forstås at tilsvarende gjelder forbindelsen av formel (I).
Antikrefttumorforbindelsen ifølge oppfinnelsen, 3-(2-metoksyetyl)-l,2,4-benzotriazin 1,4-dioksyd, har den strukturelle formelen:
med molekylvekt på 221,22
Oppløselighetsegenskaper for tirapazamin
Oppløseligheten av tirapazamin i vann og forskjellige vehikler er vist i tabell II.
Den begrensede oppløseligheten av 0,81 mg/ml ville nødvendiggjøre at det ble infusert opptil 1 liter fluid; for derfor å minimalisere fluidvolumet må oppløseligheten økes. Forsøk på å forøke oppløseligheten ved bruk av overflateaktive midler (Tween 80) og polymerer (Pluronic G68, Povidone Albumin) var mislykket med minimal økning i opp-løselighet.
Oppløselighetsforøkning ble oppnådd med ko-oppløsningsmidler, men andelen av ko-oppløsningsmiddel som var nødvendig for å oppløseliggjøre den forventede maksimum tolererte dose av tirapazamin (~ 700 mg) ville bety infusjon av betydelige mengder av ko-oppløsningsmiddel (f.eks opptil 120 ml propylenglykol (PG) som 50 % vol/vol PG/ vandig oppløsning).
De fysikalsk-kjemiske egenskapene til tirapazamin viser at molekylet hverken har sterkt polar eller sterk lipofil karakter. Dette illustreres ved (i) fordelingskoeffisienten (oktanol/ vann) på 0,15 (logP -0,82) og (ii) den observerte dekomponering ved smelting ved 200°C som antyder at krystallstrukturen til tirapazamin er sterkt bundet av intermolekylære krefter. Molekylets plane natur ville lette en ordnet stabling med krystallet med intermolekylære tiltrekninger (ladningsoverføringsinteraksjoner) mellom hvert plan via nitrogenet og oksygenet i N-oksydfunksj onene. Det kan eksistere en hydratisert form av tirapazamin der vannmolekyler er hydrogenbundet til oksygenkomponentene.
For å forutsi oppløseligheten av forbindelser i vann-oppløsningsmiddelblandinger har det blitt foretatt forsøk på å klassifisere organiske oppløsningsmidler ved bruk av parametre slik som dielektrisk konstant, oppløselighetsparameter, overflatespenning, grenseflatespenning, hydrogenbindingsdonor- og -akseptordensiteter, og oktanol-vann-fordelingskoeffisient. Verdier for valgte oppløsningsmidler benyttet i tirapazaminoppløselighetsstudier er angitt i tabell DI. Disse parametrene har blitt benyttet matematisk for å forutsi oppløseligheten av ikke-polare oppløste produkter ved å korrelere disse parametrene med hellingen til oppløselighetsplottinger konstruert fra eksperimentelle data. Disse parametrene som reflekterer oppløsningsmidlers kohesive egenskaper, slik som oppløselighetsparametre og grenseflatespenning, resulterer i den høyeste korrelasjonen med helling, slik tilfellet også er for hydrogenbindingsevnen til det rene ko-oppløsningsmidlet uttrykt som densiteten til protondoneirngsgruppene eller
-akseptorgruppene.
Ved høye volumfraksjoner bryter aprotiske oppløsningsmidler, f.eks dimetylsulfoksyd (DMSO), dimetylformamid (DMF), og dimetylacetamid (DMA), vannstrukturen gjennom dipolare og hydrofobe effekter. Amfiprotiske oppløsningsmidler, f.eks glyserol, PEG 400 og propylenglykol (PG) kan både selvforene seg og hydrogenbindes med vann og slike oppløsningsmidler er følgelig ikke ideelt egnet for oppløste produkter som ikke kan delta i hydrogenbinding. Fordelingskoeffisienten for det oppløste produktet er en indikator for å forutsi om ko-oppløsningsmidler vil være effektive. Følgende ligning har blitt benyttet for på vellykket måte å forutsi oppløselighet i forskj ellige oppløsningsmiddelsystemer: hvor Cs og Co er henholdsvis oppløselighetene i oppløsningsmiddelblanding og vann, f er ko-oppløsningsmiddelfraksjonen, R er den relative oppløsningsmiddeleffekten (hvor typiske verdier er DMF = 4, glyserol = 0,5) og P er fordelingskoeffisienten. Når P går mot 1 (logP => 0) så er ingen økning i oppløselighet mulig fordi,
Siden logP for tirapazamin er -0,8 så ville denne ligningen forutsi at det er usannsynlig at ko-oppløsningsmidler har en signifikant effekt på vandig oppløselighet. Forsøkene som ble utført med disse ko-oppløsningsmidlene resulterte i det funn at oppløselighet av tirapazamin ikke ble signifikant forøket av disse ko-oppløsningsmidlene.
Stabilitet
Stresstudier ble utført ved bruk av multiple autoklavcykler på 21 minutter ved 121°C. Disse studiene viste at tirapazamin var mer stabil i sure oppløsninger av normal salt-oppløsning eller oppløsninger buffret til pH 4 ved bruk av 0,05 M citrat- eller 0,1 M Iaktatbuffer. Tirapazamin var ustabil i nærvær av fosfatbuffer ved pH 5,9 og i citratbuffer ved pH 6. En forskyvning i pH-verdien til formuleringen i normal saltoppløsning oppsto etter 8 autoklavcykler fra 4,5 til 4,9, og derfor krevde formuleringer en viss grad avbuffring.
Formuleringer ble også stresset ved lagring ved forhøyede temperaturer på 50°C og 70°C etter en enkelt autoklavcyklus på 21 minutter ved 121°C. Tirapazamin ble funnet å være ustabil i nærvær av Iaktatbuffer etter lagring ved 70°C. Denne ustabiliteten var ikke tydelig ved multippel autoklavstressing. Den mest stabile formuleringen ble funnet å være 0,05 M citrat pH 4.
Formulering av tirapazamin ble derfor foretatt ved bruk av citratbuffer. Oppløselighet av tirapazamin ved 15°C gjorde det nødvendig å redusere konsentrasjonen til 1 til 0,5 mg/ml. Ytterligere stressing i citratbuffer ved pH 3,5,4,0 og 4,5 ble utført for å bestemme sannsynlighetsgrensene for pH. Basert på data fra dette studiet ble grensene satt ved pH 4,0 ± 0,3.
Basert på de utviklede stabilitetsdataene var den mest stabile formuleringen av tirapazamin i citratbuffer ved pH 4. Oppløseligheten av tirapazamin i citratbuffer var 0,81 mg/ml ved 15°C. For å begrense volumet av infusert væske ble det derfor benyttet en maksimumkonsentrasjon på 0,7 mg/ml for videre formuleringsutvikling.
Effekten av bufferkonsentrasjon (0,05 eller 0,005 M) på stabilitet ble evaluert ved stressing av 2 x 10 1 stabilitetsporsjoner av tirapazamin (0,7 mg/ml) i citratbuffer ved pH 4,0.
Tirapazamin var stabil etter to måneder i både 0,005 M- og 0,05 M-citratbuffer ved 50°C. Ved 90°C var det tegn på ustabilitet med 0,05 M citratformuleringen og derfor ble den lavere citratkonsentrasjonen (0,005 M) valgt for utvikling av den kliniske formuleringen. Den kliniske formuleringen som ble benyttet i kjemiske studier omtalt i det nedenstående var som følger:
Tirapazamin lagres i klare 20 ml glassampuller inneholdende 0,7 mg/ml (14 mg) av tirapazamin i den isotoniske citratbufferen. Ampullene lagres ved fra 15 til 30°C i lystett pakning.
Dosering
Et akutt toleransestudium i mus, enkelt- og multipel -dosestudier i rotter og hunder og et in vitro-myelosuppresjonsstudium har blitt utført med foreliggende formulering.
I et akutt toleransestudium i musen ble det funnet at LDio og LD50 for tirapazamin var henholdsvis 98 og 101 mg/kg.
Enkelt- og 2 ukers og 2 måneders multipeldosestudier ble utført i rotte og hund. Kliniske tegn og symptomer som ble observert i begge arter og hver kur inkluderte salivasjon, reduksjoner i målinger av hvite blodceller (inkludert lymfocyttelling i hunden) og reduksjoner i målinger av røde blodceller.
Farmakologi
Effekten av tirapazamin på en rekke forskjellige aerobe og hypoksiske celler har blitt studert i kultur for å måle selektiviteten for tirapazamincytotoksisitet. Tirapazamin (20 um) var en potent og selektiv dreper av hypoksiske celler in vitro, med hypoksiske cytotoksisitetsforhold på 150,119 og 52 for henholdsvis hamster-, muse- og human-cellelinjer (1-2 størrelsesordner høyere enn strålingssensitiveringsmidler slik som nitro-imidazoler, mitomycin C og porfiromycin). Denne cytotoksisiteten ble også observert over et område av oksygenspenninger (1 % - 20 % O2; hovedsakelig ved 1 % - 4 % O2).
In vivo var tirapazamin like effektiv i musetumormodeller som en enkelt 0,30 mmol/kg (160 mg/m<2>) dose eller som multiple 0,08 mmol/kg (42 mg/m<2>) doser ved benyttelse med fraksjonert stråling (2,5 Gy x 8). Tirapazamin var også effektiv som en enkelt 0,30 mmol/kg (160 mg/m<2>) dose med en enkelt stor (20 Gy) strålingsdose. Det viste seg at tirapazamin var særlig effektiv, hvilket resulterte i flere helbredelser i SCCVII-musetumorer som multiple 0,08 mmol/kg (43 mg/m<2>) doser gitt før hver strålingsfraksjon (2,5 Gy x 8); og tirapazamin viste seg å være minst effektiv, hvilket resulterte i typisk mindre enn 1 log celledreping, når det ble gitt uten stråling. Ved benyttelse med fraksjonert stråling ga tirapazamin en effekt lik effekten forutsagt dersom tirapazamin virket på en cellepopulasjon (hypoksiske celler) separat fra den strålingen virket på
(aerobe celler).
Virkningsmekanismen til tirapazamin har blitt studert i detalj og er nær knyttet til lege-midlets metabolisme. Illustrasjonen i det nedenstående viser den foreslåtte virkningsmekanismen for et friradikals tirapazaminproduksjon under reduksjon til mono-N-oksydet, hvilket forårsaker at enkelt- og dobbelttråder brytes i DNA. Under hypoksiske betingelser blir tirapazamin metabolisert til 2-elektron-reduksjonsproduktet WIN 64102 (mono-N-oksyd; SR 4317) og deretter til 4-elektron-reduksjonsproduktet WTN 60109 (null-N-oksyd; SR 4330). Flere studier med undersøkelse av DNA-skadereparasjon etter behandling med tirapazamin har vist at DNA-reparasjonsinhiberingen er doserelatert og ligner den som produseres av røntgenstråler.
Benzotriazin di-N-oksydet tirapazamin ble omfattende studert både in vitro og in vivo for å bestemme og kvantifisere dets effektivitet og for å klargjøre dets virkningsmekanisme.
In vitro
Effektene av tirapazamin på en rekke forskjellige aerobe og hypoksiske celler har blitt studert i kultur for å måle selektiviteten for tirapazamincytotoksisitet. Ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO-HA-1), museceller (C3H 10T1/2, RIF-1, og SCCVII) og humane cellelinjer (HCT-8, AG 1522, A549 og HT 1080) ble benyttet. Tirapazamin (20 um) var en potent og selektiv dreper av hypoksiske celler in vitro som vist i tabell 4.
In vivo
Tirapazamin alene
Gitt alene in vivo i mus ville tirapazamin i enkeltdoser forventes å gi en relativt liten celledreping tilsvarende prosentandelen av tumorceller som er hypoksiske. En rekke forsøk har vist at dette er tilfelle, med celledrepinger som typisk er mindre enn én log (overlevelsesfraksjon > MO"<1>). Maksimum celledrepingen observert etter en enkelt dose var f.eks i SCCVII-tumoren (overlevelsesfraksjon = 510"1), og bare en liten tumorvekstforsinkelse på 3 dager ble frembragt i FSallC fibrosarcoma.
Multipeldoser av tirapazamin gitt uten stråling kan forventes å gi noe mer celledreping enn én enkelt gjør, selv ved lavere doser av tirapazamin. Den laveste overlevelses-fraksjonen som kan sees i fire forskjellige musetumorer var imidlertid 5-IO"<1>, og ned til 5-10" i en femte musetumor (RIF-1 tumor).
Tirapazamin med stråling
I en rekke modellsystemer som beskrevet i det nedenstående forsterker tirapazamin anti-tumoraktiviteten til stråling, bestemt ved celledreping eller tumorvekstforsinkelse. Testede tumorer inkluderer FSaHC, SCCVH, RIF-1, EMT6 og KHT. Tirapazamin forsterker celledreping gitt ifølge en enkelt- eller multipeldoseplan, og når legemidlet kombineres med enten enkeltdose- eller fraksjonert stråling.
I ett studium overskrider antitumoreffekten til tirapazamin pluss stråling den additive effekten av disse to behandlingene. Aktivitetsforsterkning ved hjelp av tirapazamin inntreffer når legemidlet administreres fra 2,5 til 0,5 timer før stråling eller opptil 6 timer etterpå. I tillegg til aktivitet mot hypoksiske celler så radiosensitiverer tirapazamin aerobe celler in vitro dersom cellene eksponeres overfor legemidlet under hypoksiske betingelser enten før eller etter stråling.
I ett studium forøket behandlingen med tirapazamin strålingens antitumoraktivitet i større grad enn tilfellet var for hypoksisk celle-sensitiveringsmidlet etanidazol.
Oksygenkonsentrasjon/cytotoksisitetskurven for tirapazamin viser seg å være særlig velegnet for kombinasjon med radioterapi. Under ca 30 torr (mm Hg) blir celler i stigende grad mer resistente overfor strålingsbeskadigelseseffekter. Nitroaromatiske og kinon-antibiotiske radiosensitiveringsmidler er imidlertid mest effektive kun ved langt lavere oksygennivåer. De er således ikke toksiske overfor de moderat hypoksiske, radioresistente cellene som er tilstede i tumorer. I motsetning til dette forblir cytotoksisiteten til tirapazamin relativt konstant over hele området av oksygenkonsentrasjoner som gir radioresistens.
Til forskjell fra andre radiosensitiveringsmidler som hittil er studert avtar toksisiteten til tirapazamin ved høye oksygenkonsentrasjoner (dvs de som finnes i normalt vev). I et in vitro-system var toksisiteten til tirapazamin minst 50 til >2000 ganger høyere under hypoksi enn under 100 % oksygendamp. På grunn av at den er aktiv mot et bredt område av radioresistente tumorceller, men ikke er toksisk overfor normale celler med høye oksygenkonsentrasjoner, er tirapazamin selektivt cytotoksisk overfor hypoksiske tumorceller.
Tirapazamin med kjemoterapi
Da tirapazamin (25 til 75 mg/kg IP = 83,3 til 250 mg/m<2>) ble administrert til mus som bar FSallC fibrosarcomet, ble en viss direkte tumorcelledreping observert. Tilsetning av tirapazamin (50 mg/kg IP = 167 mg/m<2>) til cyklofosfamid (150 mg/kg IP = 500 mg/m<2>), melfalan (10 mg/kg IP = 33 mg/m<2>), eller cisplatin (10 mg/kg IP = 33 mg/m<2>) i denne modellen ga 1,6- til 5,3-gangers økninger i tumorvekstforsinkelse.
Effekt på normalt vev
C3H/Km-hunnmus ble benyttet i to prøver for å undersøke det potensial at tirapazamin kunne påvirke normalvevsensitivitet overfor ioniserende stråling. Både tester av normal hudreaksjon og ben (lår)-kontraksjon ble utført med fraksjonert stråling. Tirapazamin påvirket ikke vevene i noen av prøvene.
For å bestemme om tirapazamin vil kunne påvirke normalt vev ble de de høyre bakbena på C3H/Km-hunnmus bestrålt med åtte fraksjoner (3,4,5 eller 6 Gy) over 4 dager (en gang hver 12 timer). Musene ble injisert med enten saltoppløsning eller tirapazamin (0,08 mmol/kg = 43 mg/m<2>) 30 minutter før eller umiddelbart etter hver fraksjon. Hudreaksjoner over de bestrålte lårene ble bedømt tre ganger ukentlig, fra dag 10 til dag 32 etter den første bestrålingsdosen. Musene ble bedømt "blindet" - uten noe kjennskap til deres behandlingsgruppe - ifølge en skala lik en som er utviklet tidligere [Brown JM, Goffinet DR, Cleaver JE, Kallman RF, "Preferential radiosensitization of mouse sarcoma relative to normal mouse skin by chronic intra-arterial infusjon of halogenated pyrimidine analogs", JNCI (1971) 47 77-89]. Ingen radiosensitivering eller additivtoksisitet ble fremkalt ved tilsetning av tirapazamin til strålingsbehandlingen ifølge bestemmelse av hudreaksjon.
Claims (5)
1.
Vandig parenteral formulering for behandling av larefttumorer, karakterisert ved at den omfatter: en effektiv krefttumorbehandlende mengde av en forbindelse av formelen eller et farmakologisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse i en parenteralt akseptabel buffer som har en konsentrasjon på fra cirka 0,001 M til cirka 0,1 M.
2.
Vandig parenteral formulering for behandling av krefttumorer omfattende en forbindelse som definert i krav 1, eller et farmakologisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse i en citratbuffer som har en konsentrasjon på fra cirka 0,005 M til cirka 0,05 M.
3.
Vandig parenteral formulering for behandling av krefttumorer, omfattende
fra cirka 0,500 til cirka 0,810 g av en forbindelse av formelen
eller et farmakologisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse i en citratbuffer som har en konsentrasjon på fra cirka 0,005 M til cirka 0,05 M;
fra cirka 0,100 til cirka 9,000 g natriumklorid;
fra cirka 0,9000 til cirka 10,00 g sitronsyre;
fra cirka 0,200 til cirka 3,000 g natriumhydroksyd og
qs til pH 3,0 - 5,0 i vann til 1000 ml.
4.
Vandig parenteral formulering ifølge krav 2, hvor citratbufferen har en pH på fra cirka 3,7 til 4,3.
5.
Anvendelse av formulering ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 4 ved fremstilling av et medikament for behandling av en krefttumor.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/837,637 US5827850A (en) | 1995-09-25 | 1997-04-21 | 1,2,4-benzotriazine oxides formulations |
PCT/US1998/007391 WO1998047512A1 (en) | 1997-04-21 | 1998-04-14 | 1,2,4-benzotriazine oxides formulations |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO995109D0 NO995109D0 (no) | 1999-10-20 |
NO995109L NO995109L (no) | 1999-12-21 |
NO325275B1 true NO325275B1 (no) | 2008-03-17 |
Family
ID=25275027
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19995109A NO325275B1 (no) | 1997-04-21 | 1999-10-20 | Vandige formuleringer for behandling av krefttumorer samt anvendelse derav. |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5827850A (no) |
EP (1) | EP1044005B1 (no) |
JP (1) | JP2001523248A (no) |
AT (1) | ATE332139T1 (no) |
AU (1) | AU6969098A (no) |
BR (1) | BR9808958A (no) |
CA (1) | CA2287257C (no) |
DE (1) | DE69835167T8 (no) |
DK (1) | DK1044005T3 (no) |
ES (1) | ES2267183T3 (no) |
NO (1) | NO325275B1 (no) |
PT (1) | PT1044005E (no) |
WO (1) | WO1998047512A1 (no) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5616584A (en) * | 1986-09-25 | 1997-04-01 | Sri International | 1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents |
NZ521436A (en) * | 2002-09-17 | 2005-07-29 | Auckland Uniservices Ltd | DNA- targeted benzotriazine 1,4-dioxides and their use in cancer therapy |
US20050282814A1 (en) * | 2002-10-03 | 2005-12-22 | Targegen, Inc. | Vasculostatic agents and methods of use thereof |
CA2456569A1 (en) * | 2003-03-14 | 2004-09-14 | Auckland Uniservices Limited | Benzoazine mono-n-oxides and benzoazine 1,4 dioxides and compositions therefrom for the therapeutic use in cancer treatments |
AU2005231507B2 (en) | 2004-04-08 | 2012-03-01 | Targegen, Inc. | Benzotriazine inhibitors of kinases |
WO2006024034A1 (en) | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Targegen, Inc. | Heterocyclic compounds and methods of use |
US7834178B2 (en) * | 2006-03-01 | 2010-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors |
CN101683319B (zh) * | 2008-09-24 | 2012-09-05 | 杭州民生药业有限公司 | 一种替拉扎明非肠道给药含水制剂及其制备方法 |
CN101683346B (zh) * | 2008-09-24 | 2015-04-01 | 杭州民生药业有限公司 | 一种替拉扎明非肠道含水制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4001410A (en) * | 1972-02-01 | 1977-01-04 | Bayer Aktiengesellschaft | 3-amino-1,2,4-benzotriazine-1,4-di-n-oxide compositions and method of using same |
US3980779A (en) * | 1972-02-01 | 1976-09-14 | Bayer Aktiengesellschaft | 3-Amino-1,2,4-benzotriazine-1,4-di-N-oxide compositions and method of using same |
US5175287A (en) * | 1986-09-25 | 1992-12-29 | S R I International | Process for preparing 1,2,4-benzotriazine oxides |
NZ316340A (en) * | 1995-09-25 | 1999-04-29 | Sanofi Winthrop Inc | 1,2,4-benzotriazine oxides aqueous parenteral formulations |
-
1997
- 1997-04-21 US US08/837,637 patent/US5827850A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-04-14 DK DK98915529T patent/DK1044005T3/da active
- 1998-04-14 CA CA002287257A patent/CA2287257C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-14 ES ES98915529T patent/ES2267183T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-14 WO PCT/US1998/007391 patent/WO1998047512A1/en active IP Right Grant
- 1998-04-14 BR BR9808958-7A patent/BR9808958A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-04-14 AT AT98915529T patent/ATE332139T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 PT PT98915529T patent/PT1044005E/pt unknown
- 1998-04-14 JP JP54612298A patent/JP2001523248A/ja not_active Ceased
- 1998-04-14 AU AU69690/98A patent/AU6969098A/en not_active Abandoned
- 1998-04-14 DE DE69835167T patent/DE69835167T8/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-14 EP EP98915529A patent/EP1044005B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-21 US US09/157,905 patent/US6153610A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-10-20 NO NO19995109A patent/NO325275B1/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR9808958A (pt) | 2000-08-01 |
PT1044005E (pt) | 2006-10-31 |
CA2287257A1 (en) | 1998-10-29 |
US5827850A (en) | 1998-10-27 |
DE69835167D1 (de) | 2006-08-17 |
EP1044005B1 (en) | 2006-07-05 |
DK1044005T3 (da) | 2006-09-25 |
WO1998047512A1 (en) | 1998-10-29 |
JP2001523248A (ja) | 2001-11-20 |
US6153610A (en) | 2000-11-28 |
EP1044005A4 (en) | 2001-08-08 |
ATE332139T1 (de) | 2006-07-15 |
DE69835167T2 (de) | 2007-06-06 |
NO995109L (no) | 1999-12-21 |
NO995109D0 (no) | 1999-10-20 |
CA2287257C (en) | 2007-06-12 |
ES2267183T3 (es) | 2007-03-01 |
EP1044005A1 (en) | 2000-10-18 |
DE69835167T8 (de) | 2007-12-06 |
AU6969098A (en) | 1998-11-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9572887B2 (en) | Formulations of bendamustine | |
AU2018202807B2 (en) | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof | |
US8450356B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
NO325275B1 (no) | Vandige formuleringer for behandling av krefttumorer samt anvendelse derav. | |
EP2620153A1 (en) | 5 alpha-androstane (alkyl)-3 beta,5,6 beta-triol injection and preparation method therefor | |
EP3305298B1 (en) | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof | |
AU718268B2 (en) | 1,2,4-benzotriazine oxides formulations | |
US12005066B2 (en) | Cobinamide compounds as a cyanide, sulfide, or methane-thiol antidote | |
MXPA98002314A (es) | Formulaciones de oxidos de 1,2,4-benzotriazina | |
MXPA99009605A (en) | 1,2,4-benzotriazine oxides formulations | |
KR20220062367A (ko) | p-보로노페닐알라닌을 함유하는 주사액제 | |
KR20220062368A (ko) | p-보로노페닐알라닌을 함유하는 주사액제의 석출 방지 방법 | |
US20200289476A1 (en) | Liquid formulations of riluzole for oral and intravenous use |