JP2012515210A - ベンダムスチン遊離塩基の新規の形態 - Google Patents
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Abstract
Description
「多型」は、本明細書で使用される場合、同一分子に対する異なる結晶配置の存在であると定義される。「溶媒和物」は、本明細書で使用される場合、溶媒分子、例えば、水、エタノール、3−ペンタノン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテルなどを結晶構造内に含有する結晶材料である。「溶媒」という用語は、本明細書で使用される場合、別の物質(通常は、固体)を完全または部分的に溶解させることができる物質(通常は、液体)を意味する。本明細書で記載される実験では、以下の溶媒を用いた。
計測手段
X線粉末回折
PANalytical X Pert Pro
粉末X線回折パターンは、40kVおよび40mAにおけるCuKα放射を用いるX celerator検出器を備えたPANalytical X Pert Pro回折計において記録した。Kα1放射は、高配向結晶(Ge111)入射ビームモノクロメーターを用いて得られる。10mmのビームマスク、ならびに固定(1/4°)発散および散乱防止(1/8°)スリットを入射ビーム側に挿入した。回折ビーム側には0.10mmの固定受光スリットを挿入した。0.0080°のステップサイズおよび96.06秒の計数時間(約0.5°/分の走査速度をもたらす)を用いて、X線粉末パターン走査を約2〜40°2θで収集した。測定のためにサンプルをシリコンゼロバックグラウンド(zero background)(ZBG)プレート上に広げた。PANalytical PW3064 Spinnerにおいてサンプルを4°/分で回転させた。データ収集の前のSi参照基準の測定によって2θおよび強度の値が得られ、これらは、十分に28.44<2θ<28.50の許容差の範囲内であり、150cpsの最小ピーク高さよりも著しく大きかった。
X線粉末回折パターンは、CuKa放射(40kV、40mA)、600nmのゴニオメーター、自動発散および受光スリット、黒鉛二次モノクロメーターおよびシンチレーションカウンターを用いて、Siemens D5000回折計において収集した。機器は、認定されたコランダム基準(NIST 1976)を用いて性能検査される。
周囲条件下で実行されるサンプルは、入手した粉末をそのまま用いて、平板検体として調製した。約35mgのサンプルを研磨したゼロバックグラウンド(510)シリコンウェハに切り込まれたキャビティ内に静かに充填し、MYLAR(登録商標)カバーをサンプル上に配置した。分析の間、サンプルをその固有の平面で回転させた。
X線粉末回折パターンは、CuKa放射(40kV、40mA)、自動XYZステージ、オートサンプルポジショニングのためのレーザービデオ顕微鏡、およびHiStar 2次元領域検出器を用いて、Bruker AXS C2 GADDS回折計において収集した。X線光学系は、0.3mmのピンホールコリメータに連結された単一のGoebel多層鏡からなる。ビームの発散、すなわち、サンプル上のX線ビームの有効サイズは、約5mmであった。θ−θ連続走査モードを用い、サンプル−検出器間の距離は20cmであり、3.2°〜29.7°の有効2θ範囲が得られた。通常、サンプルはX線ビームに120秒間露光され得る。
周囲条件下で実行されるサンプルは、入手した粉末を粉砕せずにそのまま用いて、平板検体として調製した。約1〜2mgのサンプルをガラススライド上で軽く押圧力して、平らな表面を得た。
可変温度の研究は、Anton Paar TCU100温度制御装置によるコンピュータ制御の下、Anton Paar TTK450温度チャンバを用いて実施した。通常、カメラを通して窒素を流して測定を行った。2つの測定スキーム(制限および連続)を使用した。制限モードでは、TK450チャンバが要求された温度に到達した後にだけ測定を行った。連続モードでは、サンプルを10℃/分で加熱し、温度が変化するにつれて高速走査を測定した。あらかじめ選択された温度に到達したら、サンプルを35℃/分で冷却した。冷却中の変化をモニターするために、高速走査を再度測定した。25℃において、低速走査を測定した。選択される温度は、DSCの結果に基づいた。回折計の設定については、10mmのビームマスク、0.04ラジアンのSollerスリットおよび固定(1/4°)発散および散乱防止(1/8°)スリットを入射ビーム側に挿入した。0.10mmの固定受光スリット、0.04ラジアンのSollerスリットおよび0.02mmのニッケルフィルタを回折ビーム側に挿入した。0.0080°のステップサイズおよび100.97秒の計数時間(約0.5°/分の走査速度をもたらす)を用いて、低速走査を約3〜30°2θで収集した。0.0167°のステップサイズおよび1.905秒の計数時間(約44°/分の走査速度をもたらす)を用いて、高速走査を約3〜30°2θで収集した。窒素ガスの供給を止めると共に、カメラを周囲条件に戻した。周囲の状態の湿度は、実験室内の湿度(通常、30〜40%)およびカメラ内の温度と共に変化する。温度が上昇するにつれて、相対湿度は降下するであろう。
熱曲線は、分析の前にインジウムにより較正されたPyrisソフトウェアバージョン6.0を実行するオートサンプラーを備えたPerkin−Elmer Sapphire DSC装置を用いて獲得した。1〜11mgの固体サンプルを20μLのアルミニウム製オープンサンプルパン内に秤量した。次に、DSCセルを窒素でパージし、温度を0°から275℃まで10℃/分で加熱した。
熱曲線は、シュウ酸カルシウム一水和物により較正されたPyrisソフトウェアバージョン6.0を実行するPerkin−Elmer Pyris 1 TGA装置を用いて獲得した。約50mL/分でヘリウムをパージした加熱炉内で25°から300℃まで10℃/分で加熱したときの重量損失パーセントについて、1〜5mgの間のTGAサンプルをモニターした。調査した温度範囲にわたって気体の分解生成物の放出を同時に追跡するために、熱天秤をThermoStar Mass Spectrometer(Asslar,独国)に接続した。気体の分解生成物を質量分析計内に導入するための移送ラインは、放出された気体の凝縮の可能性を回避するために200℃に温度制御された非活性化溶融シリカ製の毛細管であった。このようにして熱重量(TG)、および選択されたイオン種の質量分析のイオン強度曲線が同時に記録され得る。
TGAデータは、16位置のオートサンプラーを備えたTA Instruments Q500 TGAにおいて収集した。認定されたAlumelを用いて、機器を温度較正した。通常、予め風袋を差し引いた白金るつぼ上のピンホール付き密封アルミニウム製DSCパン内に1〜2mgの各サンプルを入れ、10℃/分で周囲温度から200℃まで加熱した。60ml/分の窒素パージをサンプル全体にわたって維持した。機器の制御ソフトウェアは、Thermal Advantage v4.6.6であり、Universal Analysis v4.3Aを用いてデータを分析した。
1HNMRスペクトルは、オートサンプラーを備え、DRX400コンソールにより制御されるBruker 400MHz機器において収集した。自動化された実験は、標準的なBruker搭載実験を用いてTopspin v 1.3(パッチレベル6)と共に実行されるICON−NMR v4.0.4(build 1)を用いて獲得した。非ルーチン的な分光法については、Topspinのみの使用によりデータを獲得した。他に記載されない限り、サンプルはd6−DMSO中で調製した。オフライン分析は、ACD SpecManager v 9.09(build 7703)を用いて実行した。
ベンダムスチン遊離塩基について結晶化の研究を実施し、24種の異なる溶媒中で多型を調査した。許容性(ICHクラス3および2)に基づき、幅広い誘電率、双極子モーメントおよび官能基を与えるように溶媒を選択した。ベンダムスチン遊離塩基の異なる形態を得るために、成熟、徐冷およびスラリー結晶化も用いた。可能な場合には、ベンダムスチン遊離塩基における多型スクリーニングの間に生成した新しい形態について、完全なキャラクタリゼーションを実施した。このキャラクタリゼーションは、X線粉末回折、熱分析、GVS、およびHPLCによる純度で構成した。
800μLの溶媒(25体積)中の約40mgのベンダムスチン遊離塩基(形態2のベンダムスチン遊離塩基または形態3のベンダムスチン遊離塩基)を24種の様々な溶媒中でスラリー化した。これらの混合物を、50℃および5℃における交互の4時間周期(−0.5℃/分)により48時間スラリー化した。固体材料をろ過により単離し、XRPDおよび熱分析により分析した。材料を40℃で3時間乾燥させた。結果は、以下の表16および表17に示される。
800μLの溶媒(25体積)中の約40mgのベンダムスチン遊離塩基(形態2または形態3)を24種の様々な溶媒中でスラリー化した。サンプルを20℃から80℃まで4.8℃/分の速度で加熱し、30分後に、ゆっくりとした速度(0.25℃/分)で5℃の最終温度まで冷却し、その温度で18時間保持した。各バイアルからの固体材料をろ過により単離し、XRPDおよび熱分析により評価した。材料を40℃で3時間乾燥させた。結果は、以下の表18および表19に示される。
スラリー(400μL中40mgのベンダムスチン遊離塩基)を25℃で48時間振とうさせた。固体をろ過により単離し、40℃で3時間乾燥させた。単離した固体からのXRPD結果は表20に記録される。
調製
徐冷実験
800μLの溶媒(20体積)中の約40mgの形態2のベンダムスチン遊離塩基を、2−ブタノン、アセトニトリル、シクロヘキサン、酢酸エチル、メチルtert−ブチルエーテル、酢酸n−ブチル、プロピオニトリルおよびテトラヒドリピラン(tetrahydrypyran)中でスラリー化した。サンプルを20℃から80℃まで4.8℃/分の速度で加熱し、30分後に、ゆっくりとした速度(0.25℃/分)で5℃の最終温度まで冷却し、その温度で18時間保持した。固体材料をろ過により単離し、40℃で3時間にわたって乾燥させた。材料をXRPDおよび熱分析により分析した。
800μLの溶媒(20体積)中の約40mgの形態2のベンダムスチン遊離塩基を、1−ブタノール、1−4ジオキサン、1−プロパノール、アセトン、クロロホルム、シクロヘキサン、エタノール、メチルイソブチルケトン、メチルtert−ブチルエーテル、酢酸n−ブチル、プロピオニトリル、テトラヒドロピランおよびトルエン中でスラリー化した。これらの混合物を50℃および5℃における交互の4時間周期(−0.5℃/分)で48時間スラリー化した。固体材料をろ過により単離し、40℃で3時間にわたって乾燥させた。材料をXRPDおよび熱分析により分析した。
形態1は、約142.3℃において単一のピークを示し、融解エンタルピー(ΔHFus)は114.3J/gである。TGAにより質量損失は検出されない。TGAにより重量の損失が検出されなかった(図1A)ので、脱溶媒和過程の存在は無視した。
調製
徐冷実験
1.08gのベンダムスチン塩酸塩を100mLの脱イオン水中に溶解した。1モル等量のNaOH(水中1モル濃度)を液滴で添加し、沈殿を生じさせた。次に、ろ過によって固体を迅速に単離し、2回分の脱イオン水および2回分のヘプタンによりフィルタ上で洗浄し、過剰の水を除去した。固体を真空下、周囲温度において18時間乾燥させた。752mgの固体が得られ、XRPDにより分析した。
形態2のベンダムスチン遊離塩基は、約132.8℃において単一のピークを示し、融解エンタルピー(ΔHFus)は89.1J/gである。TGAにより質量損失は検出されない。TGAにより重量の損失が検出されなかった(図3)ので、脱溶媒和過程の存在は無視した。
調製
徐冷実験
ベンダムスチンのエチルエステルの塩基介在の加水分解によって、ベンダムスチン遊離塩基を調製した。加水分解が完了したら、反応混合物を塩酸水により中和した。pH6〜7付近で、固体として沈殿する生成物をろ過により捕集し、水で洗浄した。粗生成物をアセトン(20ml)およびメチルtert−ブチルエーテル(5ml)の混合物により研和した。ろ過の後、固体を60℃で乾燥させた。
形態3は、約29.1および101.8において多数のオンセットを示し、融解エンタルピー(ΔHFus)は142.5および76.2J/gである(図23)。TGA実験により、20〜150℃の間で8.8%の平均重量が損失される。1モルのベンダムスチン遊離塩基による2モルの水の取り込みの理論値は9.1%(図5)である。
固体−固体転移による調製
約100mgの形態3のベンダムスチン遊離塩基を、25℃で30分間0%RHにさらした。結晶形態4のX線回折パターン特徴は、表4(上記)および図6に示される。
固体−固体転移による調製
約100mgの形態3のベンダムスチン遊離塩基を、25℃で1日間85%RHにさらした。結晶形態5のX線回折パターン特徴は、表5(上記)および図7に示される。
形態5は、約25.9、82.6および123.0において多数のオンセットを示し、融解エンタルピー(ΔHFus)は255.1、20.6および23.4J/gである(図23)。TGA実験により、20〜150℃の間で15.6%の平均重量が損失される。1モルのベンダムスチン遊離塩基による4モルの水の取り込みの理論値は16.7%である(図8)。
調製
徐冷実験
800μLの溶媒(20体積)中の約40mgの形態3のベンダムスチン遊離塩基を1−ブタノールまたは1−プロパノール中でスラリー化した。サンプルを20℃から80℃まで4.8℃/分の速度で加熱し、30分後に、ゆっくりとした速度(0.25℃/分)で5℃の最終温度まで冷却し、その温度で18時間保持した。固体材料をろ過により単離し、40℃で3時間にわたって乾燥させた。材料をXRPDおよび熱分析により分析した。
800μLの溶媒(20体積)中の約40mgの形態3のベンダムスチン遊離塩基を1−ブタノール中でスラリー化した。混合物を50℃および5℃における交互の4時間周期(−0.5℃/分)で48時間スラリー化した。固体材料をろ過により単離し、40℃で3時間にわたって乾燥させた。材料をXRPDおよび熱分析により分析した。
形態6は、約207.8℃において単一のオンセットを示し、融解エンタルピー(ΔHFus)は28.0J/gである。TGAにより質量損失は検出されない。TGAにより重量の損失が検出されなかった(図10)ので、脱溶媒和過程の存在は無視した。
調製
徐冷実験
800μLの溶媒(20体積)中の約40mgの形態3のベンダムスチン遊離塩基をN,Nジメチルホルムアミドまたは酢酸イソプロピル中でスラリー化した。サンプルを20℃から80℃まで4.8℃/分の速度で加熱し、30分後に、ゆっくりとした速度(0.25℃/分)で5℃の最終温度まで冷却し、その温度で18時間保持した。固体材料をろ過により単離し、40℃で3時間にわたって乾燥させた。材料をXRPDおよび熱分析により分析した。
800μLの溶媒(20体積)中の約40mgの形態3のベンダムスチン遊離塩基をN,Nジメチルホルムアミド中でスラリー化した。これらの混合物を50℃および5℃における交互の4時間周期(−0.5℃/分)で48時間スラリー化した。固体材料をろ過により単離し、40℃で3時間にわたって乾燥させた。材料をXRPDおよび熱分析により分析した。
形態7は、約200.6℃において単一のオンセットを示し、融解エンタルピー(ΔHFus)は12.7J/gである。TGAにより質量損失は検出されない。TGAにより重量の損失が検出されなかった(図12)ので、脱溶媒和過程の存在は無視した。
調製
成熟実験による結晶化
約40mgの形態3のベンダムスチン遊離塩基を800μLのエタノール(20体積)中に添加した。混合物を50℃および5℃における交互の4時間周期(−0.5℃/分)で48時間スラリー化した。固体材料をろ過により単離し、40Cで3時間にわたって乾燥させた。材料をXRPDおよび熱分析により分析した。
形態8は、約77.6℃において単一のオンセットを示し、融解エンタルピー(ΔHFus)は94.6J/gである。形態8は、TGA実験において、20〜150℃の間で5.5%の平均重量を損失する。2モルのベンダムスチン遊離塩基による1モルのエタノールの取り込みの理論値は5.4%である(図14)。
調製
徐冷実験
約40mgの形態2のベンダムスチン遊離塩基を800μLの3−ペンタノン(20体積)中に添加した。サンプルを20℃から80℃まで4.8℃/分の速度で加熱し、30分後に、ゆっくりとした速度(0.25℃/分)で5℃の最終温度まで冷却し、その温度で18間保持した。固体材料をろ過により単離し、40Cで3時間にわたって乾燥させた。材料をXRPDおよび熱分析により分析した。
形態9は、約138.3℃において単一のオンセットを示し、融解エンタルピー(ΔHFus)は37.0J/gである。形態9は、TGA実験において、20〜140℃の間で5.5%の平均重量を損失する。4モルのベンダムスチン遊離塩基による1モルの3−ペンタノンの取り込みの理論値は5.7%である(図16)。
調製
徐冷実験
約40mgの形態2のベンダムスチン遊離塩基を800μLのトルエン(20体積)中に添加した。サンプルを20℃から80℃まで4.8℃/分の速度で加熱し、30分後に、ゆっくりとした速度(0.25℃/分)で5℃の最終温度まで冷却し、その温度で18時間保持した。固体材料をろ過により単離し、40Cで3時間にわたって乾燥させた。材料をXRPDおよび熱分析により分析した。
形態I0は、約109.3および144.9℃において2つのオンセットを示し、融解エンタルピー(ΔHFus)は5.6および98.3J/gである(図18)。TGAにより質量損失は検出されない。TGAにより重量の損失が検出されなかったので、脱溶媒和過程の存在は無視した。
調製
スラリー実験による結晶化
400μLの1ブタノールまたは1−4ジオキサンまたは酢酸イソプロピル中の約40mgの形態3のベンダムスチン遊離塩基を25℃で48時間攪拌した。ろ過により固体を単離し、40℃で3時間にわたって乾燥させた。材料をXRPDおよび熱分析により分析した。
形態11は、約30.5、70.9および112.3℃において多数のオンセットを示し、融解エンタルピー(ΔHFus)は49.3、51.0および74.9J/gである(図20)。
調製
スラリー実験による結晶化
約40mgの形態3のベンダムスチン遊離塩基を400μLのN,N−ジメチルホルムアミド中に添加した。スラリーを25℃で48時間攪拌した。ろ過により固体を単離し、40℃で3時間にわたって乾燥させた。材料をXRPDおよび熱分析により分析した。
形態12は、約56.8、72.0、111.5および206.7において多数のオンセットを示し、融解エンタルピー(ΔHFus)は3.3、1.6、1.7および13.2J/gである(図22)。
調製
徐冷実験
800μLの溶媒(20体積)中の約40mgの形態3のベンダムスチン遊離塩基をメチルtert−ブチルエーテル、3−ペンタノンおよび1−プロパノール中でスラリー化した。サンプルを20℃から80℃まで4.8℃/分の速度で加熱し、30分後に、ゆっくりとした速度(0.25℃/分)で5℃の最終温度まで冷却し、その温度で18時間保持した。固体材料をろ過により単離し、40Cで3時間にわたって乾燥させた。材料をXRPDおよび熱分析により分析した。
形態13は、約93.4℃において単一のオンセットを示し、融解エンタルピー(ΔHFus)は118.2J/gである。TGA実験により、20〜150℃の間で9.4%の平均重量が損失される。1モルのベンダムスチン遊離塩基による2モルの水の取り込みの理論値は9.1%である(図24)。
調製
スラリー実験による結晶化
400μLのアセトニトリル中の約40mgの形態3のベンダムスチン遊離塩基を25℃で48時間振とうさせた。ろ過により固体を単離し、40℃で3時間にわたって乾燥させた。材料をXRPDおよび熱分析により分析した。
形態14は、約25.8、83.2および123.2において多数のオンセットを示し、融解エンタルピー(ΔHFus)は215.4、51.9および30.0J/gである。TGA実験により、20〜150℃の間で11.1%の平均重量が損失される。2モルのベンダムスチン遊離塩基による5モルの水の取り込みの理論値は11.2%である(図26)。
調製
スラリー実験による結晶化
1.25mLのテトラヒドロフラン中の約25mgの形態1のベンダムスチン遊離塩基を50℃で溶解させた。周囲温度まで冷却すると沈殿が生じた。固体を単離し、XRPDにより迅速に分析した。
熱重量分析は、ベンダムスチン遊離塩基のTHF溶媒和物と一致する(図28)。
1HNMRスペクトルにより、THF(0.05当量)が存在することが確認された(図29)。
調製
VT−XRPDによる形態3のキャラクタリゼーションの間に、アモルファスベンダムスチン遊離塩基が形成された。形態3について、25℃〜50℃の温度範囲で顕著な固体−固体転移は生じない。50℃〜66℃の温度範囲で、水和物の形態4への脱水が生じる。124℃〜133℃の温度範囲で結晶化度が消失する。図30。133℃の後、サンプルはアモルファス材料に転化する。図31。
形態3は、約29.1および101.8において多数のオンセットを示し、融解エンタルピー(ΔHFus)は142.5および76.2J/gである(図5)。TGA実験により、20〜150℃の間で8.8%の平均重量が損失される。1モルのベンダムスチン遊離塩基による2モルの水の取り込みの理論値は9.1%(図5)である。
調製
徐冷実験
約40mgの形態2のベンダムスチン遊離塩基を800μLの3−ペンタノン(20体積)中に添加した。サンプルを20℃から80℃まで4.8℃/分の速度で加熱し、30分後に、ゆっくりとした速度(0.25℃/分)で5℃の最終温度まで冷却し、その温度で18時間保持した。固体材料をろ過により単離し、40Cで3時間にわたって乾燥させた。材料をXRPDおよび熱分析により分析した。
形態10は、約109.3および144.9℃において2つのオンセットを示し、融解エンタルピー(ΔHFus)は5.6および98.3J/gである(図18)。TGAにより質量損失は検出されない。TGAにより重量の損失が検出されなかったので、脱溶媒和過程の存在は無視した。
1HNMRスペクトルにより、THF(0.05当量)が存在することが確認された(図29)。
Claims (95)
- アモルファスベンダムスチン遊離塩基、ベンダムスチン遊離塩基形態1、ベンダムスチン遊離塩基形態2、ベンダムスチン遊離塩基形態3、ベンダムスチン遊離塩基形態4、ベンダムスチン遊離塩基形態5、ベンダムスチン遊離塩基形態6、ベンダムスチン遊離塩基形態7、ベンダムスチン遊離塩基形態8、ベンダムスチン遊離塩基形態9、ベンダムスチン遊離塩基形態10、ベンダムスチン遊離塩基形態11、ベンダムスチン遊離塩基形態12、ベンダムスチン遊離塩基形態13、ベンダムスチン遊離塩基形態14、ベンダムスチン遊離塩基形態15、またはこれらの混合物からなる群から選択されるベンダムスチン遊離塩基を含む医薬組成物。
- 前記ベンダムスチン遊離塩基が、アモルファスベンダムスチン遊離塩基である請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態1である請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態2である請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態3である請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態4である請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態5である請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態6である請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態7である請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態8である請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態9である請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態10である請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態11である請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態12である請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態13である請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態14である請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態15である請求項1に記載の医薬組成物。
- ベンダムスチン遊離塩基形態1、ベンダムスチン遊離塩基形態2、ベンダムスチン遊離塩基形態3、ベンダムスチン遊離塩基形態4、ベンダムスチン遊離塩基形態5、ベンダムスチン遊離塩基形態6、ベンダムスチン遊離塩基形態7、ベンダムスチン遊離塩基形態8、ベンダムスチン遊離塩基形態9、ベンダムスチン遊離塩基形態10、ベンダムスチン遊離塩基形態11、ベンダムスチン遊離塩基形態12、ベンダムスチン遊離塩基形態13、ベンダムスチン遊離塩基形態14、ベンダムスチン遊離塩基形態15、またはこれらの混合物からなる群から選択されるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態1である請求項18に記載の結晶形態。
- 前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態2である請求項18に記載の結晶形態。
- 前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態3である請求項18に記載の結晶形態。
- 前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態4である請求項18に記載の結晶形態。
- 前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態5である請求項18に記載の結晶形態。
- 前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態6である請求項18に記載の結晶形態。
- 前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態7である請求項18に記載の結晶形態。
- 前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態8である請求項18に記載の結晶形態。
- 前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態9である請求項18に記載の結晶形態。
- 前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態10である請求項18に記載の結晶形態。
- 前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態11である請求項18に記載の結晶形態。
- 前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態12である請求項18に記載の結晶形態。
- 前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態13である請求項18に記載の結晶形態。
- 前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態14である請求項18に記載の結晶形態。
- 前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態15である請求項18に記載の結晶形態。
- アモルファスベンダムスチン遊離塩基をさらに含む、請求項18〜33のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 以下の反射:10.34、22.30、24.03、28.43、および29.50±0.2度2θのうちの1つまたは複数を含むX線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 以下の反射:16.69、20.53、および22.67±0.2度2θのうちの1つまたは複数をさらに含むX線粉末回折パターンを生じる、請求項35に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 実質的に図1に描かれるようなX線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 請求項35〜37のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
- 以下の反射:10.28、20.59、21.55、21.69、および24.78±0.2度2θのうちの1つまたは複数を含むX線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 以下の反射:12.54、13.51、15.40、および22.39±0.2度2θのうちの1つまたは複数をさらに含むX線粉末回折パターンを生じる、請求項39に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 実質的に図2に描かれるようなX線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 請求項38〜41のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
- 以下の反射:9.41、9.46、14.15、23.42、および23.65±0.2度2θのうちの1つまたは複数を含むX線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 以下の反射:14.15、18.78、および24.83±0.2度2θのうちの1つまたは複数をさらに含むX線粉末回折パターンを生じる、請求項43に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 実質的に図4に描かれるようなX線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 請求項43〜45のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
- 以下の反射:9.88、15.13、19.92、22.99、24.72、および24.98±0.2度2θのうちの1つまたは複数を含むX線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 以下の反射:19.44および20.70±0.2度2θのうちの1つまたは複数をさらに含むX線粉末回折パターンを生じる、請求項47に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 実質的に図6に描かれるようなX線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 請求項47〜49のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
- 以下の反射:8.94、13.39、16.04、21.31、および22.38±0.2度2θのうちの1つまたは複数を含むX線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 以下の反射:17.90、19.29、および25.37±0.2度2θのうちの1つまたは複数をさらに含むX線粉末回折パターンを生じる、請求項51に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 実質的に図7に描かれるようなX線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 請求項51〜53のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
- 以下の反射:8.67、18.15、20.94、22.55、および25.46±0.2度2θのうちの1つまたは複数を含むX線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 以下の反射:19.40、22.95、26.21、27.74、および34.62±0.2度2θのうちの1つまたは複数をさらに含むX線粉末回折パターンを生じる、請求項55に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 実質的に図9に描かれるようなX線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 請求項55〜57のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
- 以下の反射:8.51、17.97、21.25、28.09、および36.31±0.2度2θのうちの1つまたは複数を含むX線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 以下の反射:11.42、14.23、23.29、24.04、および28.09±0.2度2θのうちの1つまたは複数をさらに含むX線粉末回折パターンを生じる、請求項59に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 実質的に図11に描かれるようなX線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 請求項59〜61のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
- 以下の反射:9.34、10.45、11.17、15.32、22.48、24.98、および26.40±0.2度2θのうちの1つまたは複数を含むX線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 以下の反射:15.72、21.01、21.30、および30.87±0.2度2θのうちの1つまたは複数をさらに含むX線粉末回折パターンを生じる、請求項63に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 実質的に図13に描かれるようなX線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 請求項63〜65のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
- 以下の反射:4.44、13.34、16.73、19.54、および22.32±0.2度2θのうちの1つまたは複数を含むX線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 以下の反射:22.98、23.45、および24.80±0.2度2θのうちの1つまたは複数をさらに含むX線粉末回折パターンを生じる、請求項67に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 実質的に図15に描かれるようなX線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 請求項67〜69のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
- 以下の反射:16.82、16.93、17.06、19.68、19.83、22.87、24.24、28.63、および29.72±0.2度2θのうちの1つまたは複数を含むX線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 以下の反射:16.13、25.75、および37.71±0.2度2θのうちの1つまたは複数をさらに含むX線粉末回折パターンを生じる、請求項71に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 実質的に図17に描かれるようなX線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 請求項71〜73のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
- 以下の反射:8.90、9.28、13.94、22.36、および23.33±0.2度2θのうちの1つまたは複数を含むX線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 以下の反射:16.01、19.30、21.29、および25.38±0.2度2θのうちの1つまたは複数をさらに含むX線粉末回折パターンを生じる、請求項75に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 実質的に図19に描かれるようなX線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 請求項75〜77のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
- 以下の反射:9.31、9.35、13.97、14.03、および23.38±0.2度2θのうちの1つまたは複数を含むX線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 以下の反射:4.71、24.75、および26.06±0.2度2θのうちの1つまたは複数をさらに含むX線粉末回折パターンを生じる、請求項79に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 実質的に図21に描かれるようなX線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 請求項79〜81のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
- 以下の反射:9.84、14.76、19.67、および24.62±0.2度2θのうちの1つまたは複数を含むX線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 以下の反射:21.35、22.21、23.20、および26.91±0.2度2θのうちの1つまたは複数をさらに含むX線粉末回折パターンを生じる、請求項83に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 実質的に図23に描かれるようなX線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 請求項83〜85のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
- 以下の反射:9.14、17.72、19.19、21.13、22.10、23.12、および23.61±0.2度2θのうちの1つまたは複数を含むX線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 以下の反射:8.74、15.85、24.59、25.28、および27.16±0.2度2θのうちの1つまたは複数をさらに含むX線粉末回折パターンを生じる、請求項87に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 実質的に図25に描かれるようなX線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 請求項87〜89のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
- 以下の反射:24.56、19.92、10.26、8.10、および4.09±0.2度2θのうちの1つまたは複数を含むX線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 以下の反射:17.96、23.83、26.01、28.39、および29.43±0.2度2θのうちの1つまたは複数をさらに含むX線粉末回折パターンを生じる、請求項91に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 実質的に図27に描かれるようなX線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
- 請求項91〜93のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
- 慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または乳癌を治療する方法であって、請求項1〜94のいずれか一項に記載の組成物から調製される治療的に有効な量の調製物を、それを必要としている患者に投与することを含む方法。
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