KR20110110293A - 벤다무스틴 유리 염기의 신규 형태 - Google Patents

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KR20110110293A
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bendamustine
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로렌 디. 쿠르브와제
마크 에들레스톤
커티스 알. 할티완거
로버트 이. 맥킨
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세파론, 인코포레이티드
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Abstract

무정형 벤다무스틴 유리 염기, 6가지의 무수 결정질 형태, 4가지의 수화물 형태, 및 5가지의 용매화물 형태를 포함한 벤다무스틴 유리 염기의 신규 다형체 형태가 개시되며, 또한 그들의 제조 방법 및 용도가 개시된다.

Description

벤다무스틴 유리 염기의 신규 형태{NOVEL FORMS OF BENDAMUSTINE FREE BASE}
본 발명은 벤다무스틴 유리 염기 함유 조성물, 벤다무스틴 유리 염기를 포함하는 약제학적 조성물, 그것을 재생 가능하게(reproducibly) 제조하는 방법, 및 그것을 사용하여 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
활성 약제학적 성분(active pharmaceutical ingredient, API)은 다양한 상이한 형태, 예를 들어 화학적 유도체, 용매화물, 수화물, 공결정(co-crystal), 또는 염으로 제조될 수 있다. API는 또한 무정형일 수도 있거나, 상이한 결정질 다형체를 가질 수도 있거나, 또는 상이한 용매화 또는 수화 상태로 존재할 수도 있다. API의 형태를 변화시킴으로써 그 물리적 특성을 변화시키는 것이 가능하다. 예를 들어, 결정질 다형체는 전형적으로 열역학적으로 더 안정한 다형체가 열역학적으로 덜 안정한 다형체보다 덜 용해되도록 상이한 용해도를 갖는다. 다형체는 또한 저장 수명, 생체이용률, 형태, 증기압, 밀도, 색상 및 압축성(compressibility)과 같은 특성이 상이할 수 있다. 따라서, API의 결정질 상태의 변형은 그 물리적 특성 및 약리학적 특성을 조절하는 많은 방법 중 하나이다.
4-{5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-메틸-2-벤즈이미다졸릴} 부티르산인 벤다무스틴은 다음과 같이 나타내어진다.
Figure pct00001
벤다무스틴은 독일 민주공화국(German Democratic Republic, GDR)에서 1963년에 처음 합성되었고, 1971년부터 1992년까지 그 곳에서 염산염으로서 시토스타산(Cytostasan)®이라는 상표명으로 입수가능하였다. 그 때 이후로는 독일에서 리보무스틴(Ribomustin)®이라는 상표명으로 판매되어 왔다. 리보무스틴®은 무정형의 비결정질 분말이다. 주사용 벤다무스틴 염산염은 미국에서 트렌다(Treanda)®라는 상표명으로 입수가능하다.
벤다무스틴은 만성 림프구성 백혈병, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종 및 유방암과 같은 질환을 치료하는 데 있어서 치료학적 유용성을 갖는 것으로 밝혀진 알킬화제이다. 그것은 벤다무스틴 염산염의 동결건조된 케이크로서 공급된다. 치료 직전에 동결건조된 케이크를 약제학적으로 허용되는 희석제, 바람직하게는 주사용 염화나트륨에 용해한다.
주사용 조성물은 반대이온이 일으킬 수 있는 임의의 부작용을 최소화하기 위하여 염 형태보다는 유리 염기 형태로 공급되는 것이 일반적으로 바람직하다. 그러나 이전에 개시된 벤다무스틴 유리 염기의 형태는 불안정하였으며 상업적 제조, 유통 및 투여에 적합하지 않았다. 그 결과, 벤다무스틴 유리 염기의 안정한 형태가 요구된다.
벤다무스틴 유리 염기의 15가지의 신규 결정질 다형체 형태가 본 명세서에 개시된다. 벤다무스틴 유리 염기의 개시된 다형체 형태 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 개시되며, 뿐만 아니라 무정형 벤다무스틴 유리 염기를 추가로 포함하는 약제학적 조성물도 개시된다. 예를 들어, 백혈병, 림프종, 골수종 및 유방암을 치료하는 데 개시된 형태 및 조성물을 사용하는 방법이 또한 개시된다.
도 1은 벤다무스틴 유리 염기 형태 1의 X선 분말 회절도(X-Ray Powder Diffractogram, XRPD) 스펙트럼이다.
도 1a는 형태 1에 대한 시차 주사 열량측정/열중량 분석(DSC/TGA) 중첩 데이터이다.
도 2는 벤다무스틴 유리 염기 형태 2의 XRPD 스펙트럼이다.
도 3은 벤다무스틴 유리 염기 형태 2에 대한 DSC/TGA 데이터의 중첩이다.
도 4는 벤다무스틴 유리 염기 형태 3의 XRPD 스펙트럼이다.
도 5은 벤다무스틴 유리 염기 형태 3에 대한 DSC/TGA 데이터의 중첩이다.
도 6은 벤다무스틴 유리 염기 형태 4의 XRPD 스펙트럼이다.
도 7은 벤다무스틴 유리 염기 형태 5의 XRPD 스펙트럼이다.
도 8은 벤다무스틴 유리 염기 형태 5에 대한 DSC/TGA 데이터의 중첩이다.
도 9은 벤다무스틴 유리 염기 형태 6의 XRPD 스펙트럼이다.
도 10은 벤다무스틴 유리 염기 형태 6에 대한 DSC/TGA 데이터의 중첩이다.
도 11은 벤다무스틴 유리 염기 형태 7의 XRPD 스펙트럼이다.
도 12는 벤다무스틴 유리 염기 형태 7에 대한 DSC/TGA 데이터의 중첩이다.
도 13은 벤다무스틴 유리 염기 형태 8의 XRPD 스펙트럼이다.
도 14는 벤다무스틴 유리 염기 형태 8에 대한 DSC/TGA 데이터의 중첩이다.
도 15은 벤다무스틴 유리 염기 형태 9의 XRPD 스펙트럼이다.
도 16은 벤다무스틴 유리 염기 형태 9에 대한 DSC/TGA 데이터의 중첩이다.
도 17은 벤다무스틴 유리 염기 형태 10의 XRPD 스펙트럼이다.
도 18은 벤다무스틴 유리 염기 형태 10에 대한 DSC/TGA 데이터의 중첩이다.
도 19는 벤다무스틴 유리 염기 형태 11의 XRPD 스펙트럼이다.
도 20은 벤다무스틴 유리 염기 형태 11에 대한 DSC/TGA 데이터의 중첩이다.
도 21은 벤다무스틴 유리 염기 형태 12의 XRPD 스펙트럼이다.
도 22는 벤다무스틴 유리 염기 형태 12에 대한 DSC/TGA 데이터의 중첩이다.
도 23은 벤다무스틴 유리 염기 형태 13의 XRPD 스펙트럼이다.
도 24는 벤다무스틴 유리 염기 형태 13에 대한 DSC/TGA 데이터의 중첩이다.
도 25는 벤다무스틴 유리 염기 형태 14의 XRPD 스펙트럼이다.
도 26은 벤다무스틴 유리 염기 형태 14에 대한 DSC/TGA 데이터의 중첩이다.
도 27은 벤다무스틴 유리 염기 형태 15의 XRPD 스펙트럼이다.
도 28은 샘플 크기를 1.4590mg으로 하고 10℃/분으로 주위 온도로부터 200℃까지 실행했을 때의 벤다무스틴 유리 염기 형태 15에 대한 TGA 데이터이다.
도 29는 벤다무스틴 유리 염기 형태 15의 1H NMR이다.
도 30은 형태 3에 대한 가변 온도 XRPD이다.
도 31은 무정형 벤다무스틴 유리 염기의 XRPD 스펙트럼이다.
벤다무스틴 유리 염기의 안정한 형태를 이제야 발견하였다. 무수 벤다무스틴 유리 염기의 6가지의 다형체 형태가 본 명세서에 개시되며(형태 1, 형태 2, 형태 4, 형태 6, 형태 7, 형태 10), 뿐만 아니라 벤다무스틴 유리 염기의 4가지의 수화물 형태(형태 3, 형태 5, 형태 13, 형태 14) 및 5가지의 용매화물 형태(형태 8, 형태 9, 형태 11, 형태 12, 형태 15)도 개시된다. 무정형 벤다무스틴 유리 염기 또한 본 발명의 범주 내에 있다.
바람직한 실시 형태로는 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 12, 형태 13, 형태 14, 형태 15, 또는 그 혼합물인 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태가 있다. 이들 다형체는 X선 분말 회절에 의해 확인될 수 있으며, 각각의 다형체 형태의 특징인 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 그 이상의 반사 피크에 의해 특징지워질 수 있다. 이들 15가지의 결정질 다형체(형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 12, 형태 13, 형태 14, 형태 15)는 또한 X선 분말 회절도(XRPD), 시차 주사 열량측정(DSC) 온도기록도(thermogram), 열중량 분석(TGA) 온도기록도, 및/또는 중량측량 증기 수착(Gravimetric Vapor Sorption, GVS) 트레이스(trace)를 참조함으로써 확인될 수 있는데, 이들은 도 1 내지 도 29에 개시되어 있다. 각각의 다형체 또는 다형체의 혼합물의 제조 방법이 본 명세서에 기재된 기법을 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 실시 형태로는 벤다무스틴 유리 염기의 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 12, 형태 13, 형태 14, 형태 15, 또는 그 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물이 있다. 본 발명의 다른 실시 형태로는 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 12, 형태 13, 형태 14 또는 형태 15 중 하나 이상과 무정형(즉, 비결정질) 벤다무스틴을 포함하는 약제학적 조성물이 있다.
본 발명의 또 다른 실시 형태로는 벤다무스틴 유리 염기의 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 12, 형태 13, 형태 14, 형태 15 또는 그 혼합물, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 있다. 본 발명의 다른 실시 형태로는 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 12, 형태 13, 형태 14 또는 형태 15 중 하나 이상과 무정형(즉, 비결정질) 벤다무스틴, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 있다.
열 분석(DSC, TGA/MS) 및 X선 회절과 같은 기법이 상이한 결정질 형태의 특성화 및 정량화 둘 모두에 대하여 잘 확립되어 있다. 모든 상이한 결정질 형태를 적절히 특성화하기 위하여 상보적 분석 기법이 사용되어야 한다는 것이 일반적으로 받아들여진다. 벤다무스틴 유리 염기의 다형체 및 용매화물을 확인하고 특성화하기 위하여 용매, 결정화 방법 및 온도의 효과를 탐구하기 위하여 일련의 결정화 실험을 수행하였다.
형태 1 벤다무스틴 유리 염기는 형태 2 벤다무스틴 유리 염기를 2-부타논, 아세토니트릴, 사이클로헥산, 에틸 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르, n-부틸 아세테이트, 프로피오니트릴, 또는 테트라하이드로피란 중에서 슬러리화(slurrying)하고, 샘플을 가열하며, 샘플을 서서히 냉각시키고, 고형물을 단리함으로써 제조할 수 있다. 대안적으로, 형태 1 벤다무스틴 유리 염기는 형태 2 벤다무스틴 유리 염기를 1-부탄올, 1,4-디옥산, 1-프로판올, 아세톤, 클로로포름, 사이클로헥산, 에탄올, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 tert-부틸 에테르, n-부틸 아세테이트, 프로피오니트릴, 테트라하이드로피란 또는 톨루엔 중에서 슬러리화함으로써 제조할 수 있다. 50℃ 및 5℃에서 4시간 간격으로 교대하면서 48시간 동안 샘플을 슬러리화하였으며 고형물을 단리하였다. 결정질 형태 1의 X선 회절 패턴 특성이 표 1 및 도 1에 나타나 있다.
형태 1의 XRPD의 가장 중요한 2세타 위치(2θ), D 간격(d) 및 상대 강도(I)
번호 위치 [2θ.] d 간격 [A] 상대 강도 [%] 번호 위치 [2θ] d 간격 [A] 상대 강도 [%]
1 9.54 9.27 12 16 22.67 3.92 51
2 10.34 8.55 62 17 24.03 3.70 100
3 10.40 8.50 45 18 24.88 3.58 24
4 13.12 6.74 12 19 25.77 3.45 20
5 15.93 5.56 43 20 26.03 3.42 51
6 16.69 5.31 45 21 27.64 3.22 21
7 16.84 5.26 36 22 27.80 3.21 17
8 17.52 5.06 33 23 28.43 3.14 73
9 19.59 4.53 30 24 28.54 3.12 20
10 20.53 4.32 49 25 29.50 3.03 72
11 20.77 4.27 29 26 30.62 2.92 36
12 20.80 4.27 25 27 30.70 2.91 17
13 21.48 4.13 15 28 33.70 2.66 15
14 21.97 4.04 25 29 36.73 2.44 15
15 22.30 3.98 71 30 36.77 2.44 14
형태 2 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 염산염으로부터 제조할 수 있다. NaOH(물 중 1M)에 의한 벤다무스틴 염산염의 수용액의 처리는 형태 2 벤다무스틴 유리 염기를 침전시키며, 그 침전물을 여과하여 형태 2를 단리할 수 있다. 결정질 형태 2의 X선 회절 패턴 특성이 표 2 및 도 2에 나타나 있다.
형태 2의 XRPD의 가장 중요한 2세타 위치(2θ), D 간격(d) 및 상대 강도(I)
번호 위치 [2θ.] d 간격 [A] 상대 강도 [%]
1 10.28 8.60 100
2 12.54 7.05 8
3 13.51 6.55 21
4 15.40 5.75 20
5 19.81 4.48 5
6 20.59 4.31 60
7 21.55 4.12 26
8 21.69 4.09 29
9 22.39 3.97 11
10 24.78 3.59 11
11 26.65 3.34 9
12 27.62 3.23 5
13 31.36 2.85 5
14 36.38 2.47 5
15 37.51 2.40 6
형태 3 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 에틸 에스테르의 염기 매개 가수분해에 의해 얻을 수 있다. 결정질 형태 3의 X선 회절 패턴 특성이 표 3 및 도 4에 나타나 있다.
형태 3의 XRPD의 가장 중요한 2세타 위치(2θ), D 간격(d) 및 상대 강도(I)
번호 위치 [2θ.] d 간격 [A] 상대 강도 [%] 번호 위치 [2θ] d 간격 [A] 상대 강도 [%]
1 4.78 18.46 5 16 27.63 3.23 6
2 9.41 9.40 100 17 27.86 3.20 6
3 9.46 9.34 88 18 31.71 2.82 8
4 14.15 6.26 30
5 15.47 5.72 14
6 18.78 4.72 11
7 19.50 4.55 14
8 20.31 4.37 5
9 21.24 4.18 21
10 22.12 4.02 15
11 23.42 3.79 28
12 23.65 3.76 32
13 24.04 3.70 10
14 24.83 3.58 34
15 25.79 3.45 6
형태 4 벤다무스틴 유리 염기는 형태 3 벤다무스틴 유리 염기를 0% 상대 습도에 노출시킴으로써 얻을 수 있다. 결정질 형태 4의 X선 회절 패턴 특성이 표 4 및 도 6에 나타나 있다.
형태 4의 XRPD의 가장 중요한 2세타 위치(2θ), D 간격(d) 및 상대 강도(I)
번호 위치 [2θ.] d 간격 [A] 상대 강도 [%]
1 9.88 8.96 100
2 14.88 5.95 15
3 15.13 5.86 35
4 18.05 4.91 6
5 19.44 4.57 12
6 19.92 4.46 23
7 20.70 4.29 7
8 20.91 4.25 8
9 22.99 3.87 17
10 24.72 3.60 35
11 24.98 3.56 31
형태 5 벤다무스틴 유리 염기는 형태 3 벤다무스틴 유리 염기를 약 1일 동안 약 85% 상대 습도에 노출시킴으로써 얻을 수 있다. 결정질 형태 5의 X선 회절 패턴 특성이 표 5 및 도 7에 나타나 있다.
형태 5의 XRPD의 가장 중요한 2세타 위치(2θ), D 간격(d) 및 상대 강도(I)
번호 위치 [2θ.] d 간격 [A] 상대 강도 [%] 번호 위치 [2θ] d 간격 [A] 상대 강도 [%]
1 8.94 9.88 100 16 23.74 3.75 14
2 12.07 7.33 5 17 23.96 3.71 13
3 13.39 6.61 71 18 24.18 3.68 11
4 14.84 5.96 8 19 25.37 3.51 19
5 16.04 5.52 58 20 25.82 3.45 6
6 16.28 5.44 8 21 26.95 3.31 6
7 17.20 5.15 5 22 27.38 3.26 11
8 17.90 4.95 44 23 28.37 3.14 12
9 18.16 4.88 13 24 29.75 3.00 10
10 19.29 4.60 29 25 31.57 2.83 10
11 20.76 4.28 12 26 31.96 2.80 5
12 21.31 4.17 49 27 32.81 2.73 13
13 21.50 4.13 16
14 22.38 3.97 99
15 23.41 3.80 9
형태 6 벤다무스틴 유리 염기는 형태 3 벤다무스틴 유리 염기를 1-부탄올 또는 1-프로판올 중에서 슬러리화하고, 샘플을 가열하며, 샘플을 서서히 냉각시키고, 이어서 고형물을 단리함으로써 제조할 수 있다. 대안적으로, 형태 6 벤다무스틴 유리 염기는 형태 3 벤다무스틴 유리 염기를 1-부탄올 중에서 슬러리화하고, 50℃ 및 5℃에서 4시간 간격으로 교대로 샘플을 노출시키며, 고형물을 단리함으로써 제조할 수 있다. 결정질 형태 6의 X선 회절 패턴 특성이 표 6 및 도 9에 나타나 있다.
형태 6의 XRPD의 가장 중요한 2세타 위치(2θ), D 간격(d) 및 상대 강도(I)
번호 위치 [2θ.] d 간격 [A] 상대 강도 [%] 번호 위치 [2θ] d 간격 [A] 상대 강도 [%]
1 8.67 10.19 98 12 26.21 3.40 42
2 10.29 8.59 18 13 27.74 3.21 44
3 11.48 7.70 61 14 28.68 3.11 41
4 14.23 6.22 41 15 29.88 2.99 16
5 17.23 5.14 48 16 31.57 2.83 18
6 18.15 4.88 78 17 34.62 2.59 40
7 19.40 4.57 48
8 20.94 4.24 60
9 22.55 3.94 100
10 22.95 3.87 52
11 25.46 3.50 98
형태 7 벤다무스틴 유리 염기는 형태 3 벤다무스틴 유리 염기를 N,N 디메틸포름아미드 또는 이소프로필 아세테이트 중에서 슬러리화함으로써 제조할 수 있다. 샘플을 가열하고, 서서히 냉각시켰으며, 고형물을 단리하였다. 대안적으로, 형태 7 벤다무스틴 유리 염기는 형태 3 벤다무스틴 유리 염기를 N,N 디메틸포름아미드 중에서 슬러리화하고, 50℃ 및 5℃에서 4시간 간격으로 교대로 샘플을 노출시키며 고형물을 단리함으로써 제조할 수 있다. 결정질 형태 7의 X선 회절 패턴 특성이 표 7 및 도 11에 나타나 있다.
형태 7의 XRPD의 가장 중요한 2세타 위치(2θ), D 간격(d) 및 상대 강도(I)
번호 위치 [2θ.] d 간격 [A] 상대 강도 [%] 번호 위치 [2θ] d 간격 [A] 상대 강도 [%]
1 7.06 12.51 6 12 22.87 3.89 13
2 8.51 10.39 95 13 23.29 3.82 36
3 8.56 10.32 100 14 24.04 3.70 24
4 11.42 7.74 20 15 25.13 3.54 7
5 14.23 6.22 25 16 27.39 3.25 12
6 17.10 5.18 13 17 28.09 3.17 17
7 17.62 5.03 17 18 28.94 3.08 18
8 17.97 4.93 25 19 32.33 2.77 14
9 20.53 4.32 10 20 34.50 2.60 16
10 21.25 4.18 49 21 36.31 2.47 20
11 22.08 4.02 13
형태 8 벤다무스틴 유리 염기는 형태 3 벤다무스틴 유리 염기를 에탄올 중에서 슬러리화하고, 50℃ 및 5℃에서 4시간 간격으로 교대로 샘플을 노출시키며, 고형물을 단리함으로써 제조할 수 있다. 결정질 형태 8의 X선 회절 패턴 특성이 표 8 및 도 13에 나타나 있다.
형태 8의 XRPD의 가장 중요한 2세타 위치(2θ), D 간격(d) 및 상대 강도(I)
번호 위치 [2θ.] d 간격 [A] 상대 강도 [%] 번호 위치 [2θ] d 간격 [A] 상대 강도 [%]
1 5.25 16.82 9 16 23.33 3.81 5
2 8.60 10.27 5 17 23.88 3.72 6
3 9.34 9.46 12 18 24.36 3.65 8
4 10.45 8.46 45 19 24.98 3.56 95
5 11.17 7.91 58 20 25.56 3.48 7
6 13.97 6.34 9 21 26.40 3.37 67
7 15.32 5.78 60 22 27.58 3.23 16
8 15.72 5.63 35 23 30.87 2.89 20
9 16.25 5.45 5 24 35.31 2.54 12
10 17.16 5.16 9
11 20.22 4.39 9
12 21.01 4.23 34
13 21.30 4.17 31
14 21.88 4.06 10
15 22.48 3.95 100
형태 9 벤다무스틴 유리 염기는 형태 2 벤다무스틴 유리 유기를 3-펜타논 중에서 가열하고, 샘플을 서서히 냉각시키며, 고형물을 단리함으로써 제조할 수 있다. 결정질 형태 9의 X선 회절 패턴 특성이 표 9 및 도 15에 나타나 있다.
형태 9의 XRPD의 가장 중요한 2세타 위치(2θ), D 간격(d) 및 상대 강도(I)
번호 위치 [2θ.] d 간격 [A] 상대 강도 [%] 번호 위치 [2θ] d 간격 [A] 상대 강도 [%]
1 4.44 19.88 28 16 21.89 4.06 14
2 8.88 9.95 22 17 22.32 3.98 100
3 9.13 9.68 28 18 22.66 3.92 25
4 12.67 6.98 15 19 22.98 3.87 29
5 13.34 6.63 44 20 23.45 3.79 27
6 16.56 5.35 32 21 23.69 3.75 18
7 16.73 5.30 64 22 24.80 3.59 24
8 17.50 5.06 5 23 25.92 3.43 9
9 17.82 4.97 23 24 26.28 3.39 17
10 18.31 4.84 13 25 26.80 3.32 11
11 19.15 4.63 14 26 29.26 3.05 5
12 19.33 4.59 18 27 30.71 2.91 8
13 19.54 4.54 43 28 31.38 2.85 13
14 20.36 4.36 10 29 31.64 2.83 9
15 20.90 4.25 8 30 36.09 2.49 10
형태 10 벤다무스틴 유리 염기는 형태 2 벤다무스틴 유리 유기를 톨루엔 중에서 가열하고, 샘플을 서서히 냉각시키며, 고형물을 단리함으로써 제조할 수 있다. 결정질 형태 10의 X선 회절 패턴 특성이 표 10 및 도 17에 나타나 있다.
형태 10의 XRPD의 가장 중요한 2세타 위치(2θ), D 간격(d) 및 상대 강도(I)
번호 위치 [2θ.] d 간격 [A] 상대 강도 [%] 번호 위치 [2θ] d 간격 [A] 상대 강도 [%]
1 9.76 9.05 11 16 22.87 3.89 50
2 10.59 8.34 14 17 24.03 3.70 51
3 16.13 5.49 35 18 24.24 3.67 100
4 16.82 5.27 65 19 25.08 3.55 9
5 16.93 5.23 85 20 25.75 3.46 23
6 17.06 5.19 44 21 26.27 3.39 17
7 17.72 5.00 13 22 26.58 3.35 12
8 18.90 4.69 15 23 27.85 3.20 29
9 19.31 4.59 13 24 28.03 3.18 18
10 19.68 4.51 51 25 28.63 3.12 32
11 19.83 4.47 41 26 29.72 3.00 37
12 20.72 4.28 26 27 30.70 2.91 26
13 21.67 4.10 17 28 30.82 2.90 26
14 22.14 4.01 35 29 33.90 2.64 18
15 22.51 3.95 22 30 37.71 2.38 17
형태 11 벤다무스틴 유리 염기는 형태 3 벤다무스틴 유리 염기를 주위 온도에서 약 48시간 동안 1-부탄올, 1,4-디옥산 또는 이소프로필 아세테이트 중에서 슬러리화하고 고형물을 단리함으로써 제조할 수 있다. 결정질 형태 11의 X선 회절 패턴 특성이 표 11 및 도 19에 나타나 있다.
형태 11의 XRPD의 가장 중요한 2세타 위치(2θ), D 간격(d) 및 상대 강도(I)
번호 위치 [2θ.] d 간격 [A] 상대 강도 [%] 번호 위치 [2θ] d 간격 [A] 상대 강도 [%]
1 4.64 19.02 10 16 22.36 3.97 100
2 8.90 9.93 86 17 23.33 3.81 73
3 9.28 9.52 94 18 24.02 3.70 7
4 13.36 6.62 59 19 24.72 3.60 20
5 13.94 6.35 87 20 25.38 3.51 24
6 15.11 5.86 7 21 25.79 3.45 10
7 16.01 5.53 39 22 26.05 3.42 10
8 17.15 5.17 5 23 26.92 3.31 7
9 17.86 4.96 33 24 27.36 3.26 8
10 18.22 4.86 11 25 28.38 3.14 14
11 18.59 4.77 8 26 29.71 3.00 9
12 19.30 4.59 26 27 31.53 2.84 11
13 20.03 4.43 5 28 32.77 2.73 18
14 20.76 4.28 13
15 21.29 4.17 51
형태 12 벤다무스틴 유리 염기는 형태 3 벤다무스틴 유리 염기를 주위 온도에서 약 48시간 동안 N,N 디메틸포름아미드 중에서 슬러리화하고 고형물을 단리함으로써 제조할 수 있다. 결정질 형태 12의 X선 회절 패턴 특성이 표 12 및 도 21에 나타나 있다.
형태 12의 XRPD의 가장 중요한 2세타 위치(2θ), D 간격(d) 및 상대 강도(I)
번호 위치 [2θ.] d 간격 [A] 상대 강도 [%]
1 4.71 18.76 10
2 8.57 10.31 5
3 9.31 9.49 99
4 9.35 9.45 87
5 13.97 6.33 100
6 14.03 6.31 82
7 18.68 4.75 9
8 20.79 4.27 5
9 21.14 4.20 9
10 22.20 4.00 5
11 22.80 3.90 5
12 23.38 3.80 80
13 24.75 3.59 11
14 25.39 3.51 6
15 26.06 3.42 7
형태 13은 형태 3 벤다무스틴 유리 염기를 메틸 tert-부틸 에테르 또는 3-펜타논 중에서 가열하고, 샘플을 서서히 냉각시키고, 고형물을 단리함으로써 제조할 수 있다. 결정질 형태 13의 X선 회절 패턴 특성이 표 13 및 도 23에 나타나 있다.
형태 13의 XRPD의 가장 중요한 2세타 위치(2θ), D 간격(d) 및 상대 강도(I)
번호 위치 [2θ.] d 간격 [A] 상대 강도 [%] 번호 위치 [2θ] d 간격 [A] 상대 강도 [%]
1 4.99 17.68 6 16 25.17 3.54 12
2 9.84 8.98 85 17 26.02 3.42 11
3 12.51 7.07 18 18 26.91 3.31 20
4 12.85 6.89 34 19 27.36 3.26 5
5 14.76 6.00 100 20 28.30 3.15 13
6 15.38 5.76 5 21 28.71 3.11 6
7 16.89 5.25 8 22 29.81 2.99 11
8 17.29 5.12 6 23 30.79 2.90 18
9 19.67 4.51 76 24 37.06 2.42 5
10 20.32 4.37 9
11 21.35 4.16 22
12 21.67 4.10 14
13 22.21 4.00 20
14 23.20 3.83 19
15 24.62 3.61 40
형태 14 벤다무스틴 유리 염기는 형태 3 벤다무스틴 유리 염기를 주위 온도에서 약 48시간 동안 아세토니트릴 중에서 슬러리화하고 고형물을 단리함으로써 제조할 수 있다. 결정질 형태 14의 X선 회절 패턴 특성이 표 14 및 도 25에 나타나 있다.
형태 14의 XRPD의 가장 중요한 2세타 위치(2θ), D 간격(d) 및 상대 강도(I)
번호 위치 [2θ.] d 간격 [A] 상대 강도 [%] 번호 위치 [2θ] d 간격 [A] 상대 강도 [%]
1 8.74 10.11 74 16 27.16 3.28 18
2 9.14 9.67 70 17 28.15 3.17 7
3 11.89 7.44 7 18 29.57 3.02 11
4 13.20 6.70 44 19 31.44 2.84 18
5 13.68 6.47 45 20 32.59 2.75 19
6 14.69 6.02 20
7 15.85 5.59 50
8 17.72 5.00 45
9 19.19 4.62 70
10 21.13 4.20 100
11 22.10 4.02 88
12 23.12 3.84 79
13 23.61 3.76 36
14 24.59 3.62 25
15 25.28 3.52 31
형태 15 벤다무스틴 유리 염기는 형태 1 벤다무스틴 유리 염기를 테트라하이드로푸란 중에서 재결정화하고 고형물을 단리함으로써 제조할 수 있다. 결정질 형태 15의 X선 회절 패턴 특성이 표 15 및 도 27에 나타나 있다.
형태 15의 XRPD의 가장 중요한 2세타 위치(2θ), D 간격(d) 및 상대 강도(I)
번호 위치 [2θ.] d 간격 [A] 상대 강도 [%] 번호 위치 [2θ] d 간격 [A] 상대 강도 [%]
1 4.09 21.60 59 16 29.43 3.03 17
2 8.10 10.91 63
3 10.26 8.62 38
4 12.15 7.28 5
5 16.46 5.38 6
6 17.36 5.11 9
7 17.96 4.94 10
8 19.92 4.46 28
9 20.58 4.32 14
10 22.19 4.01 37
11 23.83 3.73 27
12 24.56 3.62 100
13 26.01 3.43 25
14 26.83 3.32 16
15 28.39 3.14 30
또한, 무정형의 비결정질 벤다무스틴 유리 염기를 포함하는 약제학적 조성물이 본 발명의 범주 내에 있다. 이 벤다무스틴 유리 염기는 주로 무정형 형태의 벤다무스틴 유리 염기로 이루어진 조성물로서 또는 무정형 벤다무스틴 유리 염기뿐만 아니라 적어도 하나의 결정질 형태, 예를 들어 결정질 벤다무스틴 유리 염기 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 12, 형태 13, 형태 14, 형태 15, 또는 그 혼합물을 포함하는 조성물로서 제공될 수 있다.
바람직한 실시 형태에서, 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 12, 형태 13, 형태 14 또는 형태 15 중 적어도 하나, 및 선택적으로 무정형 벤다무스틴 유리 염기뿐만 아니라 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 미국 특허 출원 제11/267,010호에 기재된 것들을 포함한다. 이들 약제학적 조성물은 액체 용액 또는 현탁액과 같은 주사제로서뿐만 아니라, 고체 형태, 예를 들어 캡슐, 정제, 로젠지(lozenge), 향정(pastille), 분말제, 현탁제 등으로도 제조될 수 있다.
바람직한 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 승화된, 바람직하게는 냉동 건조 또는 동결건조된 조성물이다. 다른 실시 형태에서, 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 12, 형태 13, 형태 14, 형태 15, 또는 그 혼합물을 함유하는 벤다무스틴 유리 염기의 그러한 승화된, 바람직하게는 냉동 건조 또는 동결건조된 제제의 제조 방법이 제공된다. 동결건조는 화합물에의 물의 첨가, 이후의 생성된 현탁액 또는 용액의 냉동, 및 화합물로부터의 물의 승화를 포함한다. 바람직한 실시 형태에서, 적어도 하나의 유기 용매가 현탁액/용액에 첨가된다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 현탁액/용액은 동결건조 부형제를 추가로 포함한다. 본 발명의 벤다무스틴 유리 염기의 동결건조된 제제는 무정형 벤다무스틴 유리 염기를 추가로 포함할 수 있다.
전형적인 동결건조 절차에서는, 물, 약제학적으로 허용되는 동결건조 부형제, 유기 용매 및 벤다무스틴 유리 염기가 바람직하게는 멸균 상태 하에서 조합되어 용액을 형성한다. 바람직하게는 이 용액이 제조되고 여과에 의해 멸균된다. 이어서, 표준 멸균 동결건조 설비를 사용하여 이 용액이 동결건조된다.
본 발명의 바람직한 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기의 동결건조를 포함하지만, 다른 승화 기법이 또한 사용될 수 있음이 고려된다. 예를 들어, 벤다무스틴 유리 염기의 개시된 형태 중 하나 이상이 용매 중에 용해되거나 분산되거나 현탁될 수 있으며, 생성된 혼합물(용액, 분산액 또는 현탁액임)이 냉동되고, 용매가 승화에 의해 제거될 수 있다.
동결건조 부형제는 동결건조 공정 동안 사용될 때, 개선된 특성, 예를 들어 개선된 취급 특성, 용해도 특성 등을 갖는 동결건조된 생성물을 생성하는 임의의 약제학적으로 허용되는 부형제일 수 있다. 동결건조 부형제는 예를 들어 증량제(bulking agent)일 수 있으며, 적합한 증량제가 당업계에 공지되어 있다. 적합한 동결건조 부형제의 예에는 예를 들어 인산나트륨, 인산칼륨, 시트르산, 타르타르산, 젤라틴, 글리신, 만니톨, 락토오스, 수크로오스, 말토오스, 글리세린, 덱스트로오스, 덱스트란, 트레할로오스, 헤타스타치, 또는 그 혼합물이 포함된다. 동결건조 부형제는 또한 예를 들어 아스코르브산, 아세틸시스테인, 시스테인, 아황산수소나트륨, 부틸-하이드록실아니졸, 부틸-하이드록시톨루엔 또는 알파-토코페롤 아세테이트와 같은 약제학적으로 허용되는 산화방지제를 포함할 수 있다. 바람직한 동결건조 부형제는 만니톨이다.
본 발명에서의 사용을 위한 용매에는 벤다무스틴을 현저하게 분해시킴 없이 벤다무스틴 유리 염기와 안정한 용액을 형성하고, 동결건조를 통하여 제거될 수 있는 물 및 유기 용매가 포함된다. 적합한 유기 용매의 예에는 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, tert-부탄올, 또는 그 혼합물이 포함된다. 바람직한 유기 용매는 tert-부탄올이다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물을 사용하여, 예를 들어 만성 림프구성 백혈병, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종 또는 유방암과 같은 질환을 치료하는 방법이 본 발명의 범주 내에 있다. 소정 실시 형태에서, 이 방법은 환자에게 직접 본 발명의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 이 방법은 투여 전에 본 발명의 약제학적 조성물을 변경시키는 것을 포함하는데, 예를 들어 투여 전에 조성물을 물이나 다른 용매 중에 용해시킴에 의해서이다. 이들 실시 형태에서, 이 방법은 환자에게 본 발명의 약제학적 조성물로부터 제조된 제제의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게 제제는 주사용 제제이다. 주사용 제제는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 윤활막내, 흉골내, 수막강내, 병소내, 두개내 투여되거나 또는 주입(infusion)을 통하여 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 주사용 제제를 이용하여 치료가능한 다른 상태에는 소세포 폐암, 과다증식성 장애 및 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 다발성 경화증 및 루푸스가 포함된다.
본 명세서에 기재된 주사용 제제는 멸균 주사용 제제의 형태이며, 예를 들어 당업계에 공지된 기법에 따라 제형화된 멸균 주사용 수성 또는 유성(oleaginous) 현탁액으로서이다. 전형적으로, 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 12, 형태 13, 형태 14, 형태 15, 또는 무정형 벤다무스틴 유리 염기 중 적어도 하나를 함유하는 본 발명의 약제학적 조성물이 동결건조된 분말로서 제형화되며, 이는 예를 들어 50mL 바이알당 100mg의 약물을 함유하는 바이알로 제공될 수 있다. 이 주사용 제제는 냉동 건조 또는 동결건조된 조성물을 주사용 멸균수에 의해 재구성하고, 이어서, 예를 들어 0.9% 염화나트륨, 물 중 5% 덱스트로오스(D5W), 락트산 첨가 링거액(Lactated Ringers solution), 또는 0.45% 염화나트륨/2.5% 덱스트로오스와 같은 약제학적으로 허용되는 정맥내 용액으로 추가 희석시킴으로써 제조될 수 있다.
바람직하게 본 명세서에 개시된 벤다무스틴 유리 염기의 약제학적 조성물은 약 20분 이내에, 예를 들어 멸균수에 의해 주사용 제제로 재구성된다. 더 바람직하게 재구성은 약 10분 이내에, 가장 바람직하게는 약 5분 이내에 일어난다.
전형적인 재구성 과정은 100mg의 벤다무스틴 유리 염기를 20mL의 주사용 멸균수에 의해 바람직하게는 무균으로 재구성하는 단계를 포함할 것이다. 이는 벤다무스틴 농도가 5mg/mL인 투명한 무색 내지 담황색 용액을 생성한다. 동결건조된 벤다무스틴 유리 염기가 재구성되고 있다면, 벤다무스틴 유리 염기는 약 5분 내에 완전히 용해되어야 한다. 필요 용량(5mg/mL 농도에 기초함)에 필요한 부피가 무균으로 취출되고 주사용 0.9% 염화나트륨(또는 다른 약제학적으로 허용되는 정맥내 용액)의 500mL 주입백에 옮겨질 수 있다. 바람직하게 재구성된 용액은 재구성 30분 이내에 주입백에 옮겨진다. 옮긴 후, 주입백의 내용물이 완전히 혼합된다. 정맥내 주입에 의한 투여는 전형적으로 약 30분 내지 약 60분의 시간에 걸쳐 제공된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 항종양제와 조합하여 투여될 수 있는 것으로 고려되는데, 여기서 항종양제는 본 발명의 조성물의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그에 이어서 제공된다. 약제학적으로 허용되는 항종양제는 당업계에 공지되어 있다. 바람직한 항종양제는 2006년 1월 12일자로 출원된 동시계류 중인 미국 특허 출원 제11/330,868호에 개시된 것들이며, 이 출원의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
벤다무스틴의 치료학적 유효량은 통상의 기법을 사용하여 담당 진단의에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 유효 용량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 건강 전반, 벤다무스틴의 생물학적 효능, 벤다무스틴의 제형, 및 벤다무스틴 형태의 투여 경로를 포함한 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 벤다무스틴은 또한 원하는 효과가 달성될 때까지 점차적인 증가와 함께 보다 낮은 투여량 수준으로 투여될 수 있다.
용어
본 명세서에 사용된 바와 같이, “다형(polymorphism)”은 동일한 분자에 대한 상이한 결정 배열(crystalline arrangement)의 발생으로서 정의된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, “용매화물”은 결정 구조 내에 용매 분자, 예를 들어 물, 에탄올, 3-펜타논, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디에틸 에테르 등을 함유하는 결정질 물질이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 “용매”는 전형적으로 고체인 다른 물질을 완전 또는 부분 용해시킬 수 있는 전형적으로 액체인 물질을 의미한다. 본 명세서에 기재된 실험에서는 다음의 용매를 사용하였다:
1-부탄올 헵탄
1,4-디옥산 이소프로필 아세테이트
1-프로판올 메탄올
2-부타논 메틸 이소부틸 케톤
3-펜타논 메틸 tert-부틸 에테르
아세톤 N,N-디메틸포름아미드
아세토니트릴 N-부틸 아세테이트
클로로포름 프로파노니트릴
사이클로헥산 테트라하이드로푸란
디클로로메탄 테트라하이드로피란
에탄올 톨루엔
에틸 아세테이트 물
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 “결정질”은 분자 또는 외면 평면(external face plane)의 규칙적인 반복 배열을 갖는 것을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, “비결정질”은 분자 또는 외면 평면의 검출가능한 규칙적인 반복 배열을 갖지 않는 무정형 물질을 말한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 “결정질 조성물”은 X선 분말 회절에 의해 분석될 때 피크의 특징적 패턴을 제공하는 고체 화학적 화합물 또는 화합물들의 혼합물을 말하며, 이에는 다형체, 용매화물, 수화물, 공결정, 및 탈용매화된 용매화물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 “단리(isolating)”는 화합물을 용매로부터 분리하여 고체, 반고체 또는 시럽을 제공하는 것을 의미한다. 이것은 전형적으로 원심분리, 진공과 함께 또는 진공 없이 여과, 양압 하에서의 여과, 증류, 증발 또는 그 조합과 같은 수단에 의해 달성된다. 단리는 정제가 수반될 수도 있거나 수반되지 않을 수도 있는데, 정제 동안에 단리물의 화학적, 키랄 또는 화학적 및 키랄 순도가 증가된다. 정제는 전형적으로 결정화, 증류, 추출, 산성, 염기성 또는 중성 알루미나를 통한 여과, 산성, 염기성 또는 중성 차콜(charcoal)을 통한 여과, 키랄 고정상으로 충전된 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피, 다공성 종이, 플라스틱 또는 유리 장벽을 통한 여과, 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 재결정화, 순상 고성능 액체 크로마토그래피, 역상 고성능 액체 크로마토그래피, 분쇄(trituration) 등과 같은 수단에 의해 수행된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 “약제학적으로 허용되는 부형제”에는 약제학적 용도로 허용되는 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항세균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등이 포함되며, 예를 들어 미국 식약청(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 GRAS(Generally Regarded as Safe, 일반적으로 안정한 것으로 간주됨) 상태(status)로 승인된 것들이다. 약제학적 활성 물질을 위한 그러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 익히 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000]에 알려져 있다. 임의의 통상의 매질 또는 제제가 활성 성분과 상용되지 않는(incompatible) 것을 제외하고는, 치료학적 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보충적 활성 성분이 또한 당해 조성물 내로 혼입될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 “용액”은 적어도 하나의 용매 및 그 용매 중에 적어도 부분적으로 용해되는 적어도 하나의 화합물을 함유하는 혼합물을 말한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 “승화”는 중간 액체 단계 없이 고상으로부터 기상으로의 전이를 말한다.
벤다무스틴의 특정 형태를 함유하며 그 화합물의 다른 형태들이 “사실상 없는” 조성물에 관하여 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 “사실상 없는”은 언급된 형태가 벤다무스틴의 나머지 다른 언급된 형태들의 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만으로 관련됨을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 “치료학적 유효량”은 제공된 투여 경로에 대하여 확립된 약동학적 방법 및 기법에 따라 측정될 때, 제공된 약물에 대하여 의도되고 관련된 생리학적 효과를 생성하는 데 필요할 것으로 결정된 양을 말한다. 적절하고 특정한 치료학적 유효량은 통상의 기법의 사용에 의해 당업계의 숙련자로서의 담당 진단의에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 유효 용량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택되는 화합물의 상대 생물학적 효능, 활성 제제와 적절한 부형제의 제형, 및 투여 경로를 포함한 다수의 인자에 따라 달라질 것이다.
실험 섹션
계측
X선 분말 회절
PANalytical X Pert Pro
40 kV 및 40 mA에서 Cu Kα 방사선을 사용하는 X celerator 검출기를 구비한 PANalytical X Pert Pro 회절계에 분말 X선 회절 패턴을 기록하였다. Kα1 방사선은 고도로 배향된 결정(Ge111) 입사빔 단색화 장치를 사용하여 얻어진다. 10mm 빔 마스크, 및 고정된(1/4°) 발산(divergence) 및 산란 방지(anti-scatter)(1/8°) 슬릿을 입사빔 측에 삽입하였다. 고정된 0.10mm 수용 슬릿(receiving slit)을 회절된 빔 측에 삽입하였다. 0.0080° 스텝 크기 및 96.06초 카운팅 시간(이는 약 0.5°/분의 스캔 속도가 됨)으로 약 2 내지 40° 2θ에서 X선 분말 패턴 스캔을 수집하였다. 측정을 위하여 규소 제로 백그라운드(silicon zero background, ZBG) 플레이트 상에 샘플을 펼쳐놓았다. PANalytical PW3064 스피너(Spinner) 상에서 4°/분으로 샘플을 회전시켰다. 데이터 수집 전에 Si 기준 표준물을 측정한 결과, 2θ 및 강도에 대한 값들이 28.44 < 2θ < 28.50의 허용오차 내에 충분히 있었으며 150cps의 최소 피크 높이보다 상당히 더 컸다.
Bruker AXS/Siemens D5000
Cu Ka 방사선(40kV, 40mA), 600nm 측각기, 자동 발산 및 수용 슬릿, 흑연 2차 단색화 장치 및 섬광 계수기를 사용하는 Siemens D5000 회절계에서 X선 분말 회절 패턴을 수집하였다. 이 기기는 보증된(certified) 코런덤 표준물(NIST 1976)을 사용하여 성능을 체크한다.
주위 조건
주위 조건 하에서 실행된 샘플을 분말을 받은 그대로 사용하여 평판 시편(flat plate specimen)으로서 제조하였다. 연마된 제로 백그라운드(510) 규소 웨이퍼 내로 커팅된 공동(cavity) 내로 약 35mg의 샘플을 가볍게 패킹하고, MYLAR® 커버를 샘플 위에 놓았다. 분석 동안 샘플을 그 자신의 평면 내에서 회전시켰다.
Bruker AXS C2 GADDS
Cu Ka 방사선(40kV, 40mA), 자동화된 XYZ 스테이지, 자동 샘플 위치결정(autosample positioning)을 위한 레이저 비디오 현미경 및 HiStar 2차원 면적 검출기를 사용하는 Bruker AXS C2 GADDS 회절계에서 X선 분말 회절 패턴을 수집하였다. X선 광학체는 0.3mm의 핀홀 콜리메이터와 커플링된 단일 괴벨(Gobel) 다층 미러로 이루어진다. 빔 발산, 즉 샘플 상에의 X선 빔의 유효 크기는 약 5mm이었다. θ-θ 연속 스캔 모드를 사용하였으며, 이때 샘플 - 검출기 거리는 20 cm이었고, 이 거리는 3.2° 내지 29.7°의 유효 2θ 범위를 제공한다. 전형적으로, 샘플은 120초 동안 X선 빔에 노출될 것이다.
주위 조건
주위 조건 하에서 실행된 샘플을 분말을 그라인딩하지 않고서 받은 그대로 사용하여 평판 시편으로서 제조하였다. 약 1 내지 2mg의 샘플을 유리 슬라이드에 가볍게 눌러서 평편한 표면을 얻었다.
가변 온도 X선 분말 회절( VT - XRPD )
Anton Paar TCU100 온도 제어 유닛을 통하여 컴퓨터 제어 하에서 Anton Paar TTK450 온도 챔버를 사용하여 가변 온도 연구를 수행하였다. 전형적으로, 측정은 카메라를 통하여 질소 유동을 갖고서 행하였다. 2가지 측정 스킴(scheme), 즉 제한(restricted) 및 연속(continuous)을 사용하였다. 제한 모드에서는, TK450 챔버가 요청된 온도에 도달한 후에야 측정이 이루어졌다. 연속 모드에서는, 10℃/분으로 샘플을 가열하고, 온도가 변화됨에 따라 빠른 스캔(fast scan)을 측정하였다. 사전 선택된 온도에 도달했을 때, 샘플을 35℃/분으로 냉각시켰다. 냉각 동안 변화에 대하여 모니터링하기 위하여, 빠른 스캔을 다시 측정하였다. 25℃에서, 느린 스캔(slow scan)을 측정하였다. 선택된 온도는 DSC 결과에 기초하였다. 회절계 설정에 있어서는, 10mm 빔 마스크, 0.04 라디안 Soller 슬릿 및 고정된(1/4°) 발산 및 산란 방지(1/8°) 슬릿을 입사빔 측에 삽입하였다. 고정된 0.10mm 수용 슬릿, 0.04 라디안 Soller 슬릿 및 0.02mm 니켈 필터를 회절된 빔 측에 삽입하였다. 0.0080° 스텝 크기 및 100.97초 카운팅 시간(이는 약 0.5°/분의 스캔 속도가 됨)으로 약 3 내지 30° 2θ에서 느린 스캔을 수집하였다. 0.0167° 스텝 크기 및 1.905초 카운팅 시간(이는 약 44°/분의 스캔 속도가 됨)으로 약 3 내지 30° 2θ에서 빠른 스캔을 수집하였다. 질소 기체 공급이 정지되면서, 카메라는 주위 조건으로 되돌아갔다. 주위 상태에서의 습도는 실험실 내의 습도(전형적으로는 30 내지 40%임)에 따라, 그리고 카메라 내의 온도에 따라 변한다. 온도를 상승시킴에 따라, 상대 습도는 떨어질 것이다.
시차 주사 열량측정( DSC )
분석 전에 인듐으로 교정된 Pyris 소프트웨어 버전 6.0을 실행하는 오토샘플러를 구비한 Perkin-Elmer Sapphire DSC 유닛을 사용하여 열 곡선을 획득하였다. 1 내지 11mg의 고체 샘플을 20μL 알루미늄 개방 샘플 팬 내로 칭량하였다. 이어서, DSC 셀을 질소로 퍼지(purge)하고 10℃/분으로 0℃ 로부터 275℃까지 온도로 가열하였다.
열중량 질량 분석( TGA / MS )
옥살산칼슘 1수화물로 교정된 Pyris 소프트웨어 버전 6.0을 실행하는 Perkin-Elmer Pyris 1 TGA 유닛을 사용하여 열 곡선을 획득하였다. 약 50mL/분의 헬륨으로 퍼지된 노(furnace) 내에서 1 내지 5mg의 TGA 샘플을 10℃/분으로 25℃로부터 300℃까지 가열될 때 % 중량 손실에 대하여 모니터링하였다. 조사된 온도 범위에 걸쳐 기상 분해 생성물의 발생을 동시에 추적하기 위하여, 열천칭을 ThermoStar 질량 분석계(Asslar, 독일)에 접속하였다. 기상 분해 생성물을 질량 분석계 내로 도입시키기 위한 이송 라인은 발생된 기체의 가능한 응축을 피하기 위하여 200℃로 온도 제어된 불활성화된 용융 실리카 모세관이었다. 이런 방법으로, 선택된 이온종의 열중량(TG) 및 질량 분석 이온 세기 곡선을 동시에 기록할 수 있었다.
열중량 분석( TGA )
16 포지션 오토샘플러를 구비한 TA Instruments Q500 TGA에서 TGA 데이터를 수집하였다. 이 기기는 보증된 알루멜(Alumel)을 사용하여 온도를 교정하였다. 전형적으로 1 내지 2mg의 각각의 샘플을 사전 공제된(pre-tared) 백금 도가니 상의 핀홀이 형성된 밀폐식으로 밀봉된 알루미늄 DSC 팬(pin-holed hermetically sealed aluminum DSC pan) 내로 로딩하고, 10℃·분- 1으로 주위 온도로부터 200℃까지 가열하였다. 샘플 위에서 60ml·분-1의 질소 퍼지를 유지하였다. 기기 제어 소프트웨어는 Thermal Advantage v4.6.6이었으며, Universal Analysis v4.3A를 사용하여 그 데이터를 분석하였다.
1 H NMR
오토샘플러를 구비하고 DRX400 콘솔에 의해 제어되는 Bruker 400MHz 기기에서 1H NMR 스펙트럼을 수집하였다. 표준 Bruker 부하 실험(loaded experiment)을 사용하여 Topspin v 1.3(패치 레벨 6)으로 실행되는 ICON-NMR v4.0.4(빌드(build) 1)를 사용하여 자동화된 실험을 획득하였다. 비정형(non-routine) 분광법에 있어서는, Topspin 단독 사용을 통하여 데이터를 획득하였다. 달리 언급되지 않는 한, 샘플은 d6-DMSO 중에 준비하였다. ACD SpecManager v 9.09(빌드 7703)를 사용하여 오프라인 분석을 수행하였다.
다형체 스크리닝
24개의 상이한 용매 중에서의 다형을 조사하기 위하여 벤다무스틴 유리 염기에 대하여 결정화 연구를 수행하였다. 용매는 수용가능성(acceptability, ICH 클래스 3 및 2)에 기초하여, 그리고 일정 범위의 유전 상수, 쌍극자 모멘트 및 작용기를 제공하도록 선택하였다. 벤다무스틴 유리 염기의 상이한 형태를 얻기 위하여 성숙(maturation), 느린 냉각 및 슬러리 결정화를 또한 사용하였다. 가능할 경우, 벤다무스틴 유리 염기에 대한 다형 스크리닝 동안 발생된 새로운 형태에 대하여 완전 특성화를 수행하였다. 이 특성화는 X선 분말 회절; 열 분석; GVS; 및 HPLC에 의한 순도에 의해 이루어졌다.
성숙 실험에 의한 결정화
800μL의 용매(25 부피) 중의 약 40mg의 벤다무스틴 유리 염기(형태 2 벤다무스틴 유리 염기 또는 형태 3 벤다무스틴 유리 염기)를 24가지의 다양한 용매 중에서 슬러리화하였다. 이들 혼합물을 50℃ 및 5℃에서 4시간 간격으로 교대하면서 48시간 동안 슬러리화하였다(-0.5℃/분). 고형 물질을 여과에 의해 단리하고 XRPD 및 열 분석에 의해 분석하였다. 이 물질은 3시간 동안 40℃에서 건조시켰다. 결과가 하기 표 16 및 표 17에 나타나 있다.
형태 3에 대한 성숙
용매 XRPD 상태(status) 용매 XRPD 상태
1-부탄올 형태 6 헵탄 형태 3
1-프로판올 형태 13 메틸 tert-부틸 에테르 형태 13
3-펜타논 형태 13 N,N-디메틸포름아미드 형태 7
클로로포름 형태 13 테트라하이드로피란 형태 3
사이클로헥산 형태 3 톨루엔 형태 3
디클로로메탄 형태 3 물 비결정화
에탄올 형태 8
형태 2에 대한 성숙
용매 XRPD 상태 용매 XRPD 상태
1-부탄올 형태 1 메틸 이소부틸 케톤 형태 1
1,4-디옥산 형태 1 메틸 tert-부틸 에테르 형태 1
1-프로판올 형태 1 N-부틸 아세테이트 형태 1
아세톤 형태 1 프로파노니트릴 형태 1
클로로포름 형태 1 테트라하이드로피란 형태 1
사이클로헥산 형태 1 톨루엔 형태 1
에탄올 형태 1
헵탄 형태 2
느린 냉각에 의한 결정화
800μL의 용매(25 부피) 중의 약 40mg의 벤다무스틴 유리 염기(형태 2 또는 형태 3 )를 24가지의 다양한 용매 중에서 슬러리화하였다. 이들 샘플을 4.8℃/분의 속도로 20℃로부터 80℃까지 가열하고, 30분 후 느린 속도(0.25℃/분)로 냉각시켜 5℃의 최종 온도에 이르게 하였으며, 그 온도에서 18시간 동안 유지하였다. 각각의 바이알로부터의 고형 물질을 여과에 의해 단리하고 XRPD 및 열 분석에 의해 평가하였다. 이 물질은 3시간 동안 40℃에서 건조시켰다. 결과가 하기 표 18 및 표 19에 나타나 있다.
형태 3에 대한 느린 냉각
용매 XRPD 상태 용매 XRPD 상태
1-부탄올 형태 6 이소프로필 아세테이트 형태 7
1-프로판올 형태 6 N,N-디메틸포름아미드 형태 7
톨루엔 형태 3
형태 2에 대한 느린 냉각
용매 XRPD 상태 용매 XRPD 상태
2-부타논 형태 1 메틸 tert-부틸 에테르 형태 1
3-펜타논 형태 9 N-부틸 아세테이트 형태 1
아세토니트릴 형태 1 프로파노니트릴 형태 1
사이클로헥산 형태 1 테트라하이드로피란 형태 1
에틸 아세테이트 형태 1 톨루엔 형태 10
슬러리 실험에 의한 결정화
슬러리(400μL 중의 40mg의 벤다무스틴 유리 염기)를48시간 동안 25℃에서 진탕하였다. 고형물을 여과에 의해 단리하고 3시간 동안 40℃에서 건조시켰다. 단리된 고형물로부터의 XRPD 결과가 표 20에 기록되어 있다.
형태 3에 대한 슬러리 실험
용매 XRPD 상태 용매 XRPD 상태
1-부탄올 형태 11 이소프로필 아세테이트 형태 11
1,4-디옥산 형태 11 메틸 이소부틸 케톤 형태 3
2-부타논 형태 3 메틸 tert-부틸 에테르 형태 3
3-펜타논 형태 3 N,N-디메틸포름아미드 형태 12
아세톤 형태 3 N-부틸 아세테이트 형태 3
아세토니트릴 형태 7 프로파노니트릴 형태 3
클로로포름 형태 3 테트라하이드로피란 형태 3
사이클로헥산 형태 3 톨루엔 형태 3
디클로로메탄 형태 3
에틸 아세테이트 형태 3
형태 1
제조
느린 냉각 실험
800μL의 용매(20 부피) 중의 약 40mg의 형태 2 벤다무스틴 유리 염기를 2-부타논, 아세토니트릴, 사이클로헥산, 에틸 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르, n-부틸 아세테이트, 프로피오니트릴 및 테트라하이드로피란 중에서 슬러리화하였다. 이들 샘플을 4.8℃/분의 속도로 20℃로부터 80℃까지 가열하고, 30분 후 느린 속도(0.25℃/분)로 냉각시켜 5℃의 최종 온도에 이르게 하였으며, 그 온도에서 18시간 동안 유지하였다. 고형 물질을 여과에 의해 단리하고 3시간에 걸쳐 40℃에서 건조시켰다. 이 물질을 XRPD 및 열 분석에 의해 분석하였다.
성숙 실험에 의한 결정화
800μL의 용매(20 부피) 중의 약 40mg의 형태 2 벤다무스틴 유리 염기를 1-부탄올, 1-4 디옥산, 1-프로판올, 아세톤, 클로로포름, 사이클로헥산, 에탄올, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 tert-부틸 에테르, n-부틸 아세테이트, 프로피오니트릴, 테트라하이드로피란 및 톨루엔 중에서 슬러리화하였다. 이들 혼합물을 50℃ 및 5℃에서 4시간 간격으로 교대하면서 48시간 동안 슬러리화하였다(-0.5℃/분). 고형 물질을 여과에 의해 단리하고 3시간에 걸쳐 40℃에서 건조시켰다. 이 물질을 XRPD 및 열 분석에 의해 분석하였다.
결정질 형태 1의 X선 회절 패턴 특성이 표 1(상기) 및 도 1에 나타나 있다.
열 분석에 의한 형태 1의 특성화
형태 1은 약142.3℃에서 단일 피크를 보여주며, 이때 융해 엔탈피(△HFus)는 114.3J/g이다. TGA에 의해 질량 손실이 검출되지 않는다. 탈용매화 과정의 존재를 무시할 수 있는데, 그 이유는 TGA에 의해 중량 손실이 검출되지 않았기 때문이다(도 1a).
형태 2
제조
느린 냉각 실험
1.08 g의 벤다무스틴 염산염을 100mL의 탈이온수 중에 용해시켰다. 1몰 당량의 NaOH(물 중 1몰)를 적가하여 침전을 일으켰다. 이어서, 고형물을 여과에 의해 신속히 단리하고 2 분액의 탈이온수 및 2 분액의 헵탄을 사용하여 필터 상에서 세척하여 과잉의 물을 제거하였다. 고형물을 18시간 동안 주위 온도에서 진공 하에서 건조시켰다. 752mg의 고형물을 얻었으며 XRPD에 의해 분석하였다.
결정질 형태 2의 X선 회절 패턴 특성이 표 2(상기) 및 도 2에 나타나 있다.
열 분석에 의한 형태 2의 특성화
형태 2 벤다무스틴 유리 염기는 약132.8℃에서 단일 피크를 보여주며, 이때 융해 엔탈피(△HFus)는 89.1J/g이다. TGA에 의해 질량 손실이 검출되지 않는다. 탈용매화 과정의 존재를 무시할 수 있는데, 그 이유는 TGA에 의해 중량 손실이 검출되지 않았기 때문이다(도 3).
형태 3
제조
느린 냉각 실험
벤다무스틴의 에틸 에스테르의 염기 매개 가수분해에 의해 벤다무스틴 유리 염기를 제조하였다. 가수분해가 완료된 후, 반응 혼합물을 수성 염산에 의해 중성화하였다. 고형물로서 침전하는 약 pH 6 내지 7의 생성물을 여과에 의해 수집하고 물로 세척하였다. 조(crude) 생성물을 아세톤(20ml) 및 메틸 tert-부틸 에테르(5ml)의 혼합물로 분쇄(triturate)하였다. 여과 후, 고형물을 60℃에서 건조시켰다.
결정질 형태 3의 X선 회절 패턴 특성이 표 3(상기) 및 도 4에 나타나 있다.
열 분석에 의한 형태 3의 특성화
형태 3은 약29.1 및 101.8에서의 다중 개시(multiple onset)를 보여주며, 이때 융해 엔탈피(△HFus)는 142.5 및 76.2J/g이다(도 5). TGA 실험에 의하면, 20 내지 150℃에서 평균 중량이 8.8% 손실된다. 1몰의 벤다무스틴 유리 염기와 함께 2몰의 물의 혼입에 대한 이론적인 값은 9.1%이다(도 5).
형태 4
고체-고체 전이에 의한 제조
약 100mg의 형태 3 벤다무스틴 유리 염기를 30분 동안 25℃에서 0% RH에 노출시켰다. 결정질 형태 4의 X선 회절 패턴 특성이 표 4(상기) 및 도 6에 나타나 있다.
형태 5
고체-고체 전이에 의한 제조
약 100mg의 형태 3 벤다무스틴 유리 염기를 1일 동안 25℃에서 85% RH에 노출시켰다. 결정질 형태 5의 X선 회절 패턴 특성이 표 5(상기) 및 도 7에 나타나 있다.
열 분석에 의한 형태 5의 특성화
형태 5는 약25.9, 82.6 및 123.0에서의 다중 개시를 보여주며, 이때 융해 엔탈피(△HFus)는 255.1, 20.6 및 23.4J/g이다(도 8). TGA 실험에 의하면, 20 내지 150℃에서 평균 중량이 15.6% 손실된다. 1몰의 벤다무스틴 유리 염기와 함께 4몰의 물의 혼입에 대한 이론적인 값은 16.7%이다(도 8).
형태 6
제조
느린 냉각 실험
800μL의 용매(20 부피) 중의 약 40mg의 형태 3 벤다무스틴 유리 염기를 1-부탄올 또는 1-프로판올 중에서 슬러리화하였다. 이들 샘플을 4.8℃/분의 속도로 20℃로부터 80℃까지 가열하고, 30분 후 느린 속도(0.25℃/분)로 냉각시켜 5℃의 최종 온도에 이르게 하였으며, 그 온도에서 18시간 동안 유지하였다. 고형 물질을 여과에 의해 단리하고 3시간에 걸쳐 40℃에서 건조시켰다. 이 물질을 XRPD 및 열 분석에 의해 분석하였다.
성숙 실험에 의한 결정화
800μL의 용매(20 부피) 중의 약 40mg의 형태 3 벤다무스틴 유리 염기를 1-부탄올 중에서 슬러리화하였다. 이 혼합물을 50℃ 및 5℃에서 4시간 간격으로 교대하면서 48시간 동안 슬러리화하였다(-0.5℃/분). 고형 물질을 여과에 의해 단리하고 3시간에 걸쳐 40℃에서 건조시켰다. 이 물질을 XRPD 및 열 분석에 의해 분석하였다.
결정질 형태 6의 X선 회절 패턴 특성이 표 6(상기) 및 도 9에 나타나 있다.
열 분석에 의한 형태 6의 특성화
형태 6은 약207.8℃에서 단일 개시를 보여주며, 이때 융해 엔탈피(△HFus)는 28.0J/g이다. TGA에 의해 질량 손실이 검출되지 않는다. 탈용매화 과정의 존재를 무시할 수 있는데, 그 이유는 TGA에 의해 중량 손실이 검출되지 않았기 때문이다(도 10).
형태 7
제조
느린 냉각 실험
800μL의 용매(20 부피) 중의 약 40mg의 형태 3 벤다무스틴 유리 염기를 N,N 디메틸포름아미드 또는 이소프로필 아세테이트 중에서 슬러리화하였다. 이들 샘플을 4.8℃/분의 속도로 20℃로부터 80℃까지 가열하고, 30분 후 느린 속도(0.25℃/분)로 냉각시켜 5℃의 최종 온도에 이르게 하였으며, 그 온도에서 18시간 동안 유지하였다. 고형 물질을 여과에 의해 단리하고 3시간에 걸쳐 40℃에서 건조시켰다. 이 물질을 XRPD 및 열 분석에 의해 분석하였다.
성숙 실험에 의한 결정화
800μL의 용매(20 부피) 중의 약 40mg의 형태 3 벤다무스틴 유리 염기를 N,N 디메틸포름아미드 중에서 슬러리화하였다. 이 혼합물을 50℃ 및 5℃에서 4시간 간격으로 교대하면서 48시간 동안 슬러리화하였다(-0.5℃/분). 고형 물질을 여과에 의해 단리하고 3시간에 걸쳐 40℃에서 건조시켰다. 이 물질을 XRPD 및 열 분석에 의해 분석하였다.
결정질 형태 7의 X선 회절 패턴 특성이 표 7(상기) 및 도 11에 나타나 있다.
열 분석에 의한 형태 7의 특성화
형태 7은 약200.6℃에서 단일 개시를 보여주며, 이때 융해 엔탈피(△HFus)는 12.7J/g이다. TGA에 의해 질량 손실이 검출되지 않는다. 탈용매화 과정의 존재를 무시할 수 있는데, 그 이유는 TGA에 의해 중량 손실이 검출되지 않았기 때문이다(도 12).
형태 8
제조
성숙 실험에 의한 결정화
약 40mg의 형태 3 벤다무스틴 유리 염기를 800μL의 에탄올(20 부피) 중에 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃ 및 5℃에서 4시간 간격으로 교대하면서 48시간 동안 슬러리화하였다(-0.5℃/분). 고형 물질을 여과에 의해 단리하고 3시간에 걸쳐 40℃에서 건조시켰다. 이 물질을 XRPD 및 열 분석에 의해 분석하였다.
결정질 형태 8의 X선 회절 패턴 특성이 표 8(상기) 및 도 13에 나타나 있다.
열 분석에 의한 형태 8의 특성화
형태 8은 약 77.6℃에서 단일 개시를 보여주며, 이때 융해 엔탈피(△HFus)는 94.6J/g이다. TGA 실험에서 형태 8은 20 내지 150℃에서 평균 중량이 5.5% 손실된다. 2몰의 벤다무스틴 유리 염기와 함께 1몰의 에탄올의 혼입에 대한 이론적인 값은 5.4%이다(도 14).
형태 9
제조
느린 냉각 실험
약 40mg의 형태 2 벤다무스틴 유리 염기를 800μL의 3-펜타논(20 부피) 중에 첨가하였다. 이 샘플을 4.8℃/분의 속도로 20℃로부터 80℃까지 가열하고, 30분 후 느린 속도(0.25℃/분)로 냉각시켜 5℃의 최종 온도에 이르게 하였으며, 그 온도에서 18시간 동안 유지하였다. 고형 물질을 여과에 의해 단리하고 3시간에 걸쳐 40℃에서 건조시켰다. 이 물질을 XRPD 및 열 분석에 의해 분석하였다.
결정질 형태 9의 X선 회절 패턴 특성이 표 9(상기) 및 도 15에 나타나 있다.
열 분석에 의한 형태 9의 특성화
형태 9는 약138.3℃에서 단일 개시를 보여주며, 이때 융해 엔탈피(△HFus)는 37.0J/g이다. TGA 실험에서 형태 9는 20 내지 140℃에서 평균 중량이 5.5% 손실된다. 4몰의 벤다무스틴 유리 염기와 함께 1몰의 3-펜타논의 혼입에 대한 이론적인 값은 5.7%이다(도 16).
형태 10
제조
느린 냉각 실험
약 40mg의 형태 2 벤다무스틴 유리 염기를 800μL의 톨루엔(20 부피) 중에 첨가하였다. 이 샘플을 4.8℃/분의 속도로 20℃로부터 80℃까지 가열하고, 30분 후 느린 속도(0.25℃/분)로 냉각시켜 5℃의 최종 온도에 이르게 하였으며, 그 온도에서 18시간 동안 유지하였다. 고형 물질을 여과에 의해 단리하고 3시간에 걸쳐 40℃에서 건조시켰다. 이 물질을 XRPD 및 열 분석에 의해 분석하였다.
결정질 형태 10의 X선 회절 패턴 특성이 표 10(상기) 및 도 17에 나타나 있다.
열 분석에 의한 형태 10의 특성화
형태 10은 약109.3 및 144.9℃에서의 2개의 개시를 보여주며, 이때 융해 엔탈피(△HFus)는 5.6 및 98.3J/g이다(도 18). TGA에 의해 질량 손실이 검출되지 않는다. 탈용매화 과정의 존재를 무시할 수 있는데, 그 이유는 TGA에 의해 중량 손실이 검출되지 않았기 때문이다.
형태 11
제조
슬러리 실험에 의한 결정화
400μL의 1 부탄올 또는 1-4 디옥산 또는 이소프로필 아세테이트 중의 약 40mg의 형태 3 벤다무스틴 유리 염기를 48시간 동안 25℃에서 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 단리하고 3시간에 걸쳐 40℃에서 건조시켰다. 이 물질을 XRPD 및 열 분석에 의해 분석하였다.
결정질 형태 11의 X선 회절 패턴 특성이 표 11(상기) 및 도 19에 나타나 있다.
열 분석에 의한 형태 11의 특성화
형태 11은 약 30.5, 70.9 및 112.3℃에서의 다중 개시를 보여주며, 이때 융해 엔탈피(△HFus)는 49.3, 51.0 및 74.9J/g이다(도 20).
형태 12
제조
슬러리 실험에 의한 결정화
약 40mg의 형태 3 벤다무스틴 유리 염기를 400μL의 N,N-디메틸포름아미드 중에 첨가하였다. 이 슬러리를 48시간 동안 25℃에서 슬러리화하였다. 고형물을 여과에 의해 단리하고 3시간에 걸쳐 40℃에서 건조시켰다. 이 물질을 XRPD 및 열 분석에 의해 분석하였다.
결정질 형태 12의 X선 회절 패턴 특성이 표 12(상기) 및 도 21에 나타나 있다.
열 분석에 의한 형태 12의 특성화
형태 12는 약 56.8, 72.0, 111.5 및 206.7에서의 다중 개시를 보여주며, 이때 융해 엔탈피(△HFus)는 3.3, 1.6, 1.7 및 13.2J/g이다(도 22).
형태 13
제조
느린 냉각 실험
800μL의 용매(20 부피) 중의 약 40mg의 형태 3 벤다무스틴 유리 염기를 메틸 tert-부틸 에테르, 3-펜타논 및 1-프로판올 중에서 슬러리화하였다. 이들 샘플을 4.8℃/분의 속도로 20℃로부터 80℃까지 가열하고, 30분 후 느린 속도(0.25℃/분)로 냉각시켜 5℃의 최종 온도에 이르게 하였으며, 그 온도에서 18시간 동안 유지하였다. 고형 물질을 여과에 의해 단리하고 3시간에 걸쳐 40℃에서 건조시켰다. 이 물질을 XRPD 및 열 분석에 의해 분석하였다.
결정질 형태 13의 X선 회절 패턴 특성이 표 13(상기) 및 도 23에 나타나 있다.
열 분석에 의한 형태 13의 특성화
형태 13은 약93.4℃에서 단일 개시를 보여주며, 이때 융해 엔탈피(△HFus)는 118.2J/g이다. TGA 실험에 의하면, 20 내지 150℃에서 평균 중량이 9.4% 손실된다. 1몰의 벤다무스틴 유리 염기와 함께 2몰의 물의 혼입에 대한 이론적인 값은 9.1%이다(도 24).
형태 14
제조
슬러리 실험에 의한 결정화
400μL의 아세토니트릴 중의 약 40mg의 형태 3 벤다무스틴 유리 염기를 48시간 동안 25℃에서 진탕하였다. 고형물을 여과에 의해 단리하고 3시간에 걸쳐 40℃에서 건조시켰다. 이 물질을 XRPD 및 열 분석에 의해 분석하였다.
결정질 형태 14의 X선 회절 패턴 특성이 표 14(상기) 및 도 25에 나타나 있다.
열 분석에 의한 형태 14의 특성화
형태 14는 약 25.8, 83.2 및 123.2에서의 다중 개시를 보여주며, 이때 융해 엔탈피(△HFus)는 215.4, 51.9 및 30.0J/g이다. TGA 실험에 의하면, 20 내지 150℃에서 평균 중량이 11.1% 손실된다. 2몰의 벤다무스틴 유리 염기와 함께 5몰의 물의 혼입에 대한 이론적인 값은 11.2%이다(도 26).
형태 15
제조
슬러리 실험에 의한 결정화
1.25mL의 테트라하이드로푸란 중의 약 25mg의 형태 1 벤다무스틴 유리 염기를 50℃에서 용해시켰다. 주위 온도로 냉각시, 침전이 일어났다. 고형물을 단리하고 XRPD 에 의해 신속하게 분석하였다.
결정질 형태 15의 X선 회절 패턴 특성이 표 15(상기) 및 도 27에 나타나 있다.
열중량 분석에 의한 형태 15의 특성화
열중량 분석은 벤다무스틴 유리 염기의 THF 용매화물과 일치한다(도 28).
1 H NMR 에 의한 형태 15의 특성화
1H NMR 스펙트럼은 THF(0.05 당량)가 존재함을 확인시켜 주었다(도 29).
무정형 벤다무스틴 유리 염기
제조
VT-XRPD에 의한 형태 3의 특성화 동안, 무정형 벤다무스틴 유리 염기를 형성하였다. 형태 3에 대하여 25℃ 내지 50℃의 온도 범위에서 유의한 고체-고체 변환이 일어나지 않는다. 형태 4에 대한 수화물의 탈수가 50℃ 내지 66℃의 온도 범위에서 일어난다. 그 결정성이 124℃ 내지 133℃의 온도 범위에서 사라진다(도 30). 133℃ 후에, 샘플이 무정형 물질로 전환된다(도 31).
본 발명의 제1 실시 형태는 무정형 벤다무스틴 유리 염기, 벤다무스틴 유리 염기 형태 1, 벤다무스틴 유리 염기 형태 2, 벤다무스틴 유리 염기 형태 3, 벤다무스틴 유리 염기 형태 4, 벤다무스틴 유리 염기 형태 5, 벤다무스틴 유리 염기 형태 6, 벤다무스틴 유리 염기 형태 7, 벤다무스틴 유리 염기 형태 8, 벤다무스틴 유리 염기 형태 9, 벤다무스틴 유리 염기 형태 10, 벤다무스틴 유리 염기 형태 11, 벤다무스틴 유리 염기 형태 12, 벤다무스틴 유리 염기 형태 13, 벤다무스틴 유리 염기 형태 14, 벤다무스틴 유리 염기 형태 15, 또는 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 벤다무스틴 유리 염기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
제2 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기가 무정형 벤다무스틴 유리 염기인 제1 실시 형태의 약제학적 조성물을 제공한다.
제3 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기가 벤다무스틴 유리 염기 형태 1인 제1 실시 형태의 약제학적 조성물을 제공한다.
제4 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기가 벤다무스틴 유리 염기 형태 2인 제1 실시 형태의 약제학적 조성물을 제공한다.
제5 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기가 벤다무스틴 유리 염기 형태 3인 제1 실시 형태의 약제학적 조성물을 제공한다.
제6 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기가 벤다무스틴 유리 염기 형태 4인 제1 실시 형태의 약제학적 조성물을 제공한다.
제7 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기가 벤다무스틴 유리 염기 형태 5인 제1 실시 형태의 약제학적 조성물을 제공한다.
제8 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기가 벤다무스틴 유리 염기 형태 6인 제1 실시 형태의 약제학적 조성물을 제공한다.
제9 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기가 벤다무스틴 유리 염기 형태 7인 제1 실시 형태의 약제학적 조성물을 제공한다.
제10 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기가 벤다무스틴 유리 염기 형태 8인 제1 실시 형태의 약제학적 조성물을 제공한다.
제11 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기가 벤다무스틴 유리 염기 형태 9인 제1 실시 형태의 약제학적 조성물을 제공한다.
제12 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기가 벤다무스틴 유리 염기 형태 10인 제1 실시 형태의 약제학적 조성물을 제공한다.
제13 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기가 벤다무스틴 유리 염기 형태 11인 제1 실시 형태의 약제학적 조성물을 제공한다.
제14 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기가 벤다무스틴 유리 염기 형태 12인 제1 실시 형태의 약제학적 조성물을 제공한다.
제15 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기가 벤다무스틴 유리 염기 형태 13인 제1 실시 형태의 약제학적 조성물을 제공한다.
제16 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기가 벤다무스틴 유리 염기 형태 14인 제1 실시 형태의 약제학적 조성물을 제공한다.
제17 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기가 벤다무스틴 유리 염기 형태 15인 제1 실시 형태의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제18 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기 형태 1, 벤다무스틴 유리 염기 형태 2, 벤다무스틴 유리 염기 형태 3, 벤다무스틴 유리 염기 형태 4, 벤다무스틴 유리 염기 형태 5, 벤다무스틴 유리 염기 형태 6, 벤다무스틴 유리 염기 형태 7, 벤다무스틴 유리 염기 형태 8, 벤다무스틴 유리 염기 형태 9, 벤다무스틴 유리 염기 형태 10, 벤다무스틴 유리 염기 형태 11, 벤다무스틴 유리 염기 형태 12, 벤다무스틴 유리 염기 형태 13, 벤다무스틴 유리 염기 형태 14, 벤다무스틴 유리 염기 형태 15, 또는 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제19 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기가 벤다무스틴 유리 염기 형태 1인 제18 실시 형태의 결정질 형태를 제공한다.
제20 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기가 벤다무스틴 유리 염기 형태 2인 제18 실시 형태의 결정질 형태를 제공한다.
제21 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기가 벤다무스틴 유리 염기 형태 3인 제18 실시 형태의 결정질 형태를 제공한다.
제22 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기가 벤다무스틴 유리 염기 형태 4인 제18 실시 형태의 결정질 형태를 제공한다.
제23 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기가 벤다무스틴 유리 염기 형태 5인 제18 실시 형태의 결정질 형태를 제공한다.
제24 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기가 벤다무스틴 유리 염기 형태 6인 제18 실시 형태의 결정질 형태를 제공한다.
제25 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기가 벤다무스틴 유리 염기 형태 7인 제18 실시 형태의 결정질 형태를 제공한다.
제26 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기가 벤다무스틴 유리 염기 형태 8인 제18 실시 형태의 결정질 형태를 제공한다.
제27 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기가 벤다무스틴 유리 염기 형태 9인 제18 실시 형태의 결정질 형태를 제공한다.
제28 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기가 벤다무스틴 유리 염기 형태 10인 제18 실시 형태의 결정질 형태를 제공한다.
제29 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기가 벤다무스틴 유리 염기 형태 11인 제18 실시 형태의 결정질 형태를 제공한다.
제30 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기가 벤다무스틴 유리 염기 형태 12인 제18 실시 형태의 결정질 형태를 제공한다.
제31 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기가 벤다무스틴 유리 염기 형태 13인 제18 실시 형태의 결정질 형태를 제공한다.
제32 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기가 벤다무스틴 유리 염기 형태 14인 제18 실시 형태의 결정질 형태를 제공한다.
제33 실시 형태는 벤다무스틴 유리 염기가 벤다무스틴 유리 염기 형태 15인 제18 실시 형태의 결정질 형태를 제공한다.
제34 실시 형태는 무정형 벤다무스틴 유리 염기를 추가로 포함하는 제18 실시 형태 내지 제33 실시 형태 중 어느 한 실시 형태의 결정질 형태를 제공한다.
본 발명의 제35 실시 형태는 10.34, 22.30, 24.03, 28.43 및 29.50 ± 0.2도(degree) 2θ 중 하나 이상의 반사를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제36 실시 형태는 16.69, 20.53 및 22.67 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 제35 실시 형태에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
본 발명의 제37 실시 형태는 사실상 도 1에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제38 실시 형태는 제35 실시 형태 내지 제37 실시 형태 중 어느 한 실시 형태에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제39 실시 형태는 10.28, 20.59, 21.55, 21.69 및 24.78 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제40 실시 형태는 12.54, 13.51, 15.40 및 22.39 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 제39 실시 형태에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
본 발명의 제41 실시 형태는 사실상 도 2에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제42 실시 형태는 제38 실시 형태 내지 제41 실시 형태 중 어느 한 실시 형태에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제43 실시 형태는 9.41, 9.46, 14.15, 23.42 및 23.65 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제44 실시 형태는 14.15, 18.78 및 24.83 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 제43 실시 형태에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
본 발명의 제45 실시 형태는 사실상 도 4에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제46 실시 형태는 제43 실시 형태 내지 제45 실시 형태 중 어느 한 실시 형태에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제47 실시 형태는 다음의 반사: 9.88, 15.13, 19.92, 22.99, 24.72 및 24.98 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제48 실시 형태는 19.44 및 20.70 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 제47 실시 형태에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제49 실시 형태는 사실상 도 6에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제50 실시 형태는 제47 실시 형태 내지 제49 실시 형태 중 어느 한 실시 형태에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제51 실시 형태는 8.94, 13.39, 16.04, 21.31 및 22.38 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제52 실시 형태는 17.90, 19.29 및 25.37 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 제51 실시 형태에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제53 실시 형태는 사실상 도 7에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제54 실시 형태는 제51 실시 형태 내지 제53 실시 형태 중 어느 한 실시 형태에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제55 실시 형태는 8.67, 18.15, 20.94, 22.55 및 25.46 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제56 실시 형태는 19.40, 22.95, 26.21, 27.74 및 34.62 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 제55 실시 형태에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제57 실시 형태는 사실상 도 9에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제58 실시 형태는 제55 실시 형태 내지 제57 실시 형태 중 어느 한 실시 형태에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제59 실시 형태는 8.51, 17.97, 21.25, 28.09 및 36.31 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제60 실시 형태는 다음의 반사: 11.42, 14.23, 23.29, 24.04, 및 28.09 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상을 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 제59 실시 형태에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제61 실시 형태는 사실상 도 11에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제62 실시 형태는 제59 실시 형태 내지 제61 실시 형태 중 어느 한 실시 형태에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제63 실시 형태는 9.34, 10.45, 11.17, 15.32, 22.48, 24.98 및 26.40 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제64 실시 형태는 15.72, 21.01, 21.30 및 30.87 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 제63 실시 형태에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제65 실시 형태는 사실상 도 13에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제66 실시 형태는 제63 실시 형태 내지 제65 실시 형태 중 어느 한 실시 형태에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
제67 실시 형태는 4.44, 13.34, 16.73, 19.54 및 22.32 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제68 실시 형태는 22.98, 23.45 및 24.80 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 제67 실시 형태에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제69 실시 형태는 사실상 도 15에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제70 실시 형태는 제67 실시 형태 내지 제69 실시 형태 중 어느 한 실시 형태에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제71 실시 형태는 16.82, 16.93, 17.06, 19.68, 19.83, 22.87, 24.24, 28.63 및 29.72 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제72 실시 형태는 16.13, 25.75 및 37.71 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 제71 실시 형태에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제73 실시 형태는 사실상 도 17에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제74 실시 형태는 제71 실시 형태 내지 제73 실시 형태 중 어느 한 실시 형태에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제75 실시 형태는 8.90, 9.28, 13.94, 22.36 및 23.33 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제76 실시 형태는 16.01, 19.30, 21.29 및 25.38 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 제75 실시 형태에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제77 실시 형태는 사실상 도 19에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제78 실시 형태는 제75 실시 형태 내지 제77 실시 형태 중 어느 한 실시 형태에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
제79 실시 형태는 9.31, 9.35, 13.97, 14.03 및 23.38 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제80 실시 형태는 4.71, 24.75 및 26.06 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 제79 실시 형태에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제81 실시 형태는 사실상 도 21에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제82 실시 형태는 제79 실시 형태 내지 제81 실시 형태 중 어느 한 실시 형태에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제83 실시 형태는 9.84, 14.76, 19.67 및 24.62 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
본 발명의 제84 실시 형태는 21.35, 22.21, 23.20 및 26.91 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상을 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 제83 실시 형태에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제85 실시 형태는 사실상 도 23에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제86 실시 형태는 제83 실시 형태 내지 제85 실시 형태 중 어느 한 실시 형태에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제87 실시 형태는 9.14, 17.72, 19.19, 21.13, 22.10, 23.12 및 23.61 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제88 실시 형태는 8.74, 15.85, 24.59, 25.28 및 27.16 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 제87 실시 형태에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제89 실시 형태는 사실상 도 25에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제90 실시 형태는 제87 실시 형태 내지 제89 실시 형태 중 어느 한 실시 형태에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제91 실시 형태는 24.56, 19.92, 10.26, 8.10 및 4.09 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제92 실시 형태는 17.96, 23.83, 26.01, 28.39 및 29.43 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 제91 실시 형태에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제93 실시 형태는 사실상 도 27에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 제공한다.
제94 실시 형태는 제91 실시 형태 내지 제93 실시 형태 중 어느 한 실시 형태에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
제95 실시 형태는 만성 림프구성 백혈병, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종 또는 유방암의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1 실시 형태 내지 제94 실시 형태 중 어느 한 실시 형태에 따른 조성물로부터 제조된 제제의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종 또는 유방암의 치료 방법을 제공한다.
당업자가 이해할 바와 같이, 본 발명의 다수의 변경 및 변형이 상기의 교시 내용을 고려하여 가능하다. 따라서, 첨부된 특허청구범위의 범주 내에서 본 발명이 본 명세서에 구체적으로 기재된 것 외에도 달리 실시될 수 있으며, 본 발명의 범주가 그러한 모든 변형을 포함하고자 함이 이해된다.

Claims (95)

  1. 무정형 벤다무스틴 유리 염기, 벤다무스틴 유리 염기 형태 1, 벤다무스틴 유리 염기 형태 2, 벤다무스틴 유리 염기 형태 3, 벤다무스틴 유리 염기 형태 4, 벤다무스틴 유리 염기 형태 5, 벤다무스틴 유리 염기 형태 6, 벤다무스틴 유리 염기 형태 7, 벤다무스틴 유리 염기 형태 8, 벤다무스틴 유리 염기 형태 9, 벤다무스틴 유리 염기 형태 10, 벤다무스틴 유리 염기 형태 11, 벤다무스틴 유리 염기 형태 12, 벤다무스틴 유리 염기 형태 13, 벤다무스틴 유리 염기 형태 14, 벤다무스틴 유리 염기 형태 15, 또는 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 벤다무스틴 유리 염기를 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 벤다무스틴 유리 염기는 무정형 벤다무스틴 유리 염기인 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 유리 염기 형태 1인 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 유리 염기 형태 2인 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 유리 염기 형태 3인 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 유리 염기 형태 4인 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 유리 염기 형태 5인 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 유리 염기 형태 6인 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 유리 염기 형태 7인 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 유리 염기 형태 8인 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 유리 염기 형태 9인 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 유리 염기 형태 10인 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 유리 염기 형태 11인 약제학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 유리 염기 형태 12인 약제학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 유리 염기 형태 13인 약제학적 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 유리 염기 형태 14인 약제학적 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 유리 염기 형태 15인 약제학적 조성물.
  18. 벤다무스틴 유리 염기 형태 1, 벤다무스틴 유리 염기 형태 2, 벤다무스틴 유리 염기 형태 3, 벤다무스틴 유리 염기 형태 4, 벤다무스틴 유리 염기 형태 5, 벤다무스틴 유리 염기 형태 6, 벤다무스틴 유리 염기 형태 7, 벤다무스틴 유리 염기 형태 8, 벤다무스틴 유리 염기 형태 9, 벤다무스틴 유리 염기 형태 10, 벤다무스틴 유리 염기 형태 11, 벤다무스틴 유리 염기 형태 12, 벤다무스틴 유리 염기 형태 13, 벤다무스틴 유리 염기 형태 14, 벤다무스틴 유리 염기 형태 15, 또는 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  19. 제18항에 있어서, 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 유리 염기 형태 1인 결정질 형태.
  20. 제18항에 있어서, 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 유리 염기 형태 2인 결정질 형태.
  21. 제18항에 있어서, 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 유리 염기 형태 3인 결정질 형태.
  22. 제18항에 있어서, 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 유리 염기 형태 4인 결정질 형태.
  23. 제18항에 있어서, 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 유리 염기 형태 5인 결정질 형태.
  24. 제18항에 있어서, 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 유리 염기 형태 6인 결정질 형태.
  25. 제18항에 있어서, 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 유리 염기 형태 7인 결정질 형태.
  26. 제18항에 있어서, 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 유리 염기 형태 8인 결정질 형태.
  27. 제18항에 있어서, 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 유리 염기 형태 9인 결정질 형태.
  28. 제18항에 있어서, 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 유리 염기 형태 10인 결정질 형태.
  29. 제18항에 있어서, 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 유리 염기 형태 11인 결정질 형태.
  30. 제18항에 있어서, 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 유리 염기 형태 12인 결정질 형태.
  31. 제18항에 있어서, 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 유리 염기 형태 13인 결정질 형태.
  32. 제18항에 있어서, 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 유리 염기 형태 14인 결정질 형태.
  33. 제18항에 있어서, 벤다무스틴 유리 염기는 벤다무스틴 유리 염기 형태 15인 결정질 형태.
  34. 제18항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 무정형 벤다무스틴 유리 염기를 추가로 포함하는 결정질 형태.
  35. 10.34, 22.30, 24.03, 28.43 및 29.50 ± 0.2도(degree) 2θ 중 하나 이상의 반사를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  36. 제35항에 있어서, 16.69, 20.53 및 22.67 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  37. 사실상 도 1에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  38. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물.
  39. 10.28, 20.59, 21.55, 21.69 및 24.78 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  40. 제39항에 있어서, 12.54, 13.51, 15.40 및 22.39 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  41. 사실상 도 2에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  42. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물.
  43. 9.41, 9.46, 14.15, 23.42 및 23.65 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  44. 제43항에 있어서, 14.15, 18.78 및 24.83 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  45. 사실상 도 4에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물.
  47. 9.88, 15.13, 19.92, 22.99, 24.72 및 24.98 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  48. 제47항에 있어서, 19.44 및 20.70 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  49. 사실상 도 6에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  50. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물.
  51. 8.94, 13.39, 16.04, 21.31 및 22.38 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  52. 제51항에 있어서, 17.90, 19.29 및 25.37 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  53. 사실상 도 7에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  54. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물.
  55. 8.67, 18.15, 20.94, 22.55 및 25.46 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  56. 제55항에 있어서, 19.40, 22.95, 26.21, 27.74 및 34.62 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  57. 사실상 도 9에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  58. 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물.
  59. 8.51, 17.97, 21.25, 28.09 및 36.31 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  60. 제59항에 있어서, 11.42, 14.23, 23.29, 24.04 및 28.09 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  61. 사실상 도 11에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  62. 제59항 내지 제61항 중 어느 한 항에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물.
  63. 9.34, 10.45, 11.17, 15.32, 22.48, 24.98 및 26.40 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  64. 제63항에 있어서, 15.72, 21.01, 21.30 및 30.87 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상을 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  65. 사실상 도 13에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  66. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물.
  67. 4.44, 13.34, 16.73, 19.54 및 22.32 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  68. 제67항에 있어서, 22.98, 23.45 및 24.80 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  69. 사실상 도 15에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  70. 제67항 내지 제69항 중 어느 한 항에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물.
  71. 16.82, 16.93, 17.06, 19.68, 19.83, 22.87, 24.24, 28.63 및 29.72 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  72. 제71항에 있어서, 16.13, 25.75 및 37.71 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  73. 사실상 도 17에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  74. 제71항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물.
  75. 8.90, 9.28, 13.94, 22.36 및 23.33 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  76. 제75항에 있어서, 16.01, 19.30, 21.29, 및 25.38 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  77. 사실상 도 19에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  78. 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물.
  79. 9.31, 9.35, 13.97, 14.03 및 23.38 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  80. 제79항에 있어서, 4.71, 24.75 및 26.06 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  81. 사실상 도 21에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  82. 제79항 내지 제81항 중 어느 한 항에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물.
  83. 9.84, 14.76, 19.67 및 24.62 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  84. 제83항에 있어서, 21.35, 22.21, 23.20 및 26.91 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  85. 사실상 도 23에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  86. 제83항 내지 제85항 중 어느 한 항에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물.
  87. 9.14, 17.72, 19.19, 21.13, 22.10, 23.12 및 23.61 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  88. 제87항에 있어서, 8.74, 15.85, 24.59, 25.28 및 27.16 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  89. 사실상 도 25에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  90. 제87항 내지 제89항 중 어느 한 항에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물.
  91. 24.56, 19.92, 10.26, 8.10 및 4.09 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  92. 제91항에 있어서, 17.96, 23.83, 26.01, 28.39 및 29.43 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 반사를 추가로 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 생성하는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  93. 사실상 도 27에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태.
  94. 제91항 내지 제93항 중 어느 한 항에 따른 벤다무스틴 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물.
  95. 만성 림프구성 백혈병, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종 또는 유방암의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항에 따른 조성물로부터 제조된 제제의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종 또는 유방암의 치료 방법.
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