EA020767B1 - Новые формы свободного основания бендамустина - Google Patents
Новые формы свободного основания бендамустина Download PDFInfo
- Publication number
- EA020767B1 EA020767B1 EA201170934A EA201170934A EA020767B1 EA 020767 B1 EA020767 B1 EA 020767B1 EA 201170934 A EA201170934 A EA 201170934A EA 201170934 A EA201170934 A EA 201170934A EA 020767 B1 EA020767 B1 EA 020767B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- free base
- bendamustine
- crystalline form
- bendamustine free
- crystalline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
В изобретении описаны новые полиморфные формы свободного основания бендамустина, включая аморфное свободное основание бендамустина, шесть безводных кристаллических форм, четыре гидратные формы и пять сольватных форм, а также описаны способы их получения и применения.
Description
Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим свободное основание бендамустина, фармацевтическим композициям, содержащим свободное основание бендамустина, способам их воспроизводимого получения и способам лечения пациентов с их использованием.
Предпосылки изобретения
Активные фармацевтические ингредиенты (АФИ) могут быть получены в виде различных форм, например химических производных, сольватов, гидратов, сокристаллов или солей. АФИ также могут быть аморфными, могут иметь различные кристаллические полиморфы или могут иметь различные сольваты или гидраты. Путем изменения формы АФИ возможно изменение их физических свойств. Например, кристаллические полиморфы обычно имеют различные значения растворимости, причем более термодинамически стабильный полиморф является менее растворимым, чем менее термодинамически стабильный полиморф. Полиморфы также могут отличаться по таким свойствам, как срок хранения, биодоступность, морфология, давление пара, плотность, цвет и сжимаемость. Соответственно изменение кристаллического состояния АФИ является одним из способов, которыми моделируют его физические и фармакологические свойства.
Бендамустин, 4-{5-[бис-(2-хлорэтил)амино]-1-метил-2-бензимидазолил}масляная кислота
первоначально был синтезирован в 1963 г. в ГДР и был там доступен с 1971 по 1992 гг. в виде гидрохлоридной соли под торговой маркой Су1ок1акаи®. С того времени он продается в Германии под торговой маркой КтЪотикйи®. КтЪотикйи® представляет собой аморфный, некристаллический порошок. Гидрохлорид бендамустина в форме для инъекции доступен в США под торговой маркой Тгеаиба®.
Бендамустин представляет собой алкилирующее средство, которое имеет терапевтическое применение при лечении заболеваний, таких как хронический лимфоцитарный лейкоз, болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, множественная миелома и рак молочной железы. Он выпускается в форме лиофилизированной лепешки гидрохлоридной соли бендамустина. Непосредственно перед лечением лиофилизированную лепешку растворяют в фармацевтически приемлемом разбавителе, предпочтительно хлориде натрия для инъекции.
Обычно желательно, чтобы композиции для инъекций выпускались в форме свободного основания, а не в форме соли, для минимизации любых побочных эффектов, которые может оказывать противоион. Ранее описанные формы свободного основания бендамустина, однако, были нестабильными и не подходящими для коммерческого получения, доставки и введения. В результате имеется потребность в стабильных формах свободного основания бендамустина.
Краткое описание настоящего изобретения
В данном описании описаны пятнадцать новых, кристаллических полиморфных форм свободного основания бендамустина. Также описаны фармацевтические композиции, содержащие одну или более из описанных полиморфных форм свободного основания бендамустина, а также фармацевтические композиции, дополнительно содержащие аморфное свободное основание бендамустина. Также описаны, например, способы применения предпочтительных форм и композиций для лечения лейкоза, лимфомы, миеломы и рака молочной железы.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой спектр порошковой рентгеновской дифрактограммы (ΧΚΡΌ) формы 1 свободного основания бендамустина;
фиг. 1А - наложение данных дифференциальной сканирующей калориметрии/термогравиметрического анализа (Э8С/ТСА) для формы 1;
фиг. 2 - ΧΚΡΌ спектр формы 2 свободного основания бендамустина;
фиг. 3 - наложение данных Н8С/ТОА для формы 2 свободного основания бендамустина;
фиг. 4 - ΧΚΡΌ спектр формы 3 свободного основания бендамустина;
фиг. 5 - наложение данных О8С/ТСА для формы 3 свободного основания бендамустина;
фиг. 6 - ΧΚΡΌ спектр формы 4 свободного основания бендамустина;
фиг. 7 - ΧΚΡΌ спектр формы 5 свободного основания бендамустина;
фиг. 8 - наложение данных О8С/ТСА для формы 5 свободного основания бендамустина;
фиг. 9 - ΧΚΡΌ спектр формы 6 свободного основания бендамустина;
фиг. 10 - наложение данных О8С/ТСА для формы 6 свободного основания бендамустина;
фиг. 11 - ΧΚΡΌ спектр формы 7 свободного основания бендамустина;
фиг. 12 - наложение данных О8С/ТСА для формы 7 свободного основания бендамустина;
- 1 020767 фиг. 13 - ΧΚΡΌ спектр формы 8 свободного основания бендамустина;
фиг. 14 - наложение данных ΌδΟ/ΤΟΑ для формы 8 свободного основания бендамустина;
фиг. 15 - ΧΚΡΌ спектр формы 9 свободного основания бендамустина;
фиг. 16 - наложение данных ΌδΟ/ΤΟΑ для формы 9 свободного основания бендамустина;
фиг. 17 - ΧΚΡΌ спектр формы 10 свободного основания бендамустина;
фиг. 18 - наложение данных ΌδΟ/ΤΟΑ для формы 10 свободного основания бендамустина;
фиг. 19 - ΧΚΡΌ спектр формы 11 свободного основания бендамустина;
фиг. 20 - наложение данных ΌδΟ/ΤΟΑ для формы 11 свободного основания бендамустина;
фиг. 21 - ΧΚΡΌ спектр формы 12 свободного основания бендамустина;
фиг. 22 - наложение данных ΌδΟ/ΤΟΑ для формы 12 свободного основания бендамустина;
фиг. 23 - ΧΚΡΌ спектр формы 13 свободного основания бендамустина;
фиг. 24 - наложение данных ΌδΟ/ΤΟΑ для формы 13 свободного основания бендамустина;
фиг. 25 - ΧΚΡΌ спектр формы 14 свободного основания бендамустина;
фиг. 26 - наложение данных ΌδΟ/ΤΟΑ для формы 14 свободного основания бендамустина;
фиг. 27 - ΧΚΡΌ спектр формы 15 свободного основания бендамустина;
фиг. 28 - данные ΤΟΆ для формы 15 свободного основания бендамустина, с размером образца 1,4590 мг, который анализируют от окружающей температуры до 200°С при 10°С в 1 мин;
фиг. 29 - 'Н ЯМР формы 15 свободного основания бендамустина;
фиг. 30 - ΧΚΡΌ при переменной температуре для формы 3;
фиг. 31 - ΧΚΡΌ спектр аморфного свободного основания бендамустина.
В настоящее время обнаружены стабильные формы свободного основания бендамустина. В данном описании описано шесть полиморфных форм безводного свободного основания бендамустина (формы 1, 2, 4, 6, 7, 10), а также четыре гидратные формы (формы 3, 5, 13, 14) и пять сольватных форм свободного основания бендамустина (формы 8, 9, 11, 12, 15). Аморфное свободное основание бендамустина также входит в объем настоящего изобретения.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретение относится к кристаллическим формам свободного основания бендамустина, которые представляют собой форму 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или их смеси. Эти полиморфы могут быть определены с помощью порошковой рентгеновской дифракции и характеризоваться одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью или более пиками отражения, которые являются характеристикой каждой полиморфной формы. 15 кристаллических полиморфов (формы 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15) также могут быть определены на основании их порошковых рентгеновских дифрактограмм (ΧΚΡΌ), термограмм дифференциальной сканирующей калориметрии (ΌδΟ), термограмм термогравиметрического анализа (ΤΟΑ) и/или следов гравиметрической сорбции пара (ОУ8), которые представлены на фиг. 1-29. Способы создания каждого полиморфа или смеси полиморфов могут быть осуществлены с использованием методик, описанных в данном описании.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим формы 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или их смеси свободного основания бендамустина. В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим одну или более из форм 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 с аморфным (т.е. некристаллическим) бендамустином.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим формы 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или их смеси свободного основания бендамустина и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент или носитель. В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим одну или более из форм 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 с аморфным (т.е. некристаллическим) бендамустином и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент или носитель.
Методики исследования, такие как термический анализ (ΌδΟ, ΤΟΑ/Μδ) и рентгеновская дифракция, являются общепринятыми как для определения параметров, так и для количественного анализа различных кристаллических форм. Общепринято, что для однозначного определения параметров всех различных кристаллических форм необходимо использовать дополнительные аналитические методики. Проводится серия экспериментов по кристаллизации для исследования эффектов растворителя, способа кристаллизации и температуры с целью идентификации и определения параметров полиморфов и сольватов свободного основания бендамустина.
Свободное основание бендамустина формы 1 может быть получено путем суспендирования свободного основания бендамустина формы 2 в 2-бутаноле, ацетонитриле, циклогексане, этилацетате, метил-трет-бутиловом эфире, н-бутилацетате, пропионитриле или тетрагидропиране, нагревания образца, медленного охлаждения образца и выделения твердых веществ. Альтернативно, свободное основание бендамустина формы 1 может быть получено путем суспендирования свободного основания бендамустина формы 2 в 1-бутаноле, 1,4-диоксане, 1-пропаноле, ацетоне, хлороформе, циклогексане, этаноле, метилизобутилкетоне, метил-трет-бутиловом эфире, н-бутилацетате, пропионитриле, тетрагидропиране или толуоле. Образец суспендировали в течение 48 ч с чередующимися 4-часовыми периодами при 50 и
- 2 020767
5°С и выделяли твердое вещество. Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы 1 показана в табл. 1 и на фиг. 1.
Таблица 1
№ | Угол [2Θ] | а- расстояние [А] | Отн. кнтенс. [%] | № | Угол [2&] | а- расстояние [А] | Отн. интенс. [%] |
1 | 9,54 | 9,27 | 12 | 16 | 22,67 | 3, 92 | 51 |
2 | 10,34 | 8,55 | 62 | 17 | 24,03 | 3,70 | 100 |
3 | 10,40 | 8,50 | 45 | 18 | 24,88 | 3,58 | 24 |
4 | 13,12 | 6,74 | 12 | 19 | 25,77 | 3,45 | 20 |
5 | 15,93 | 5,56 | 43 | 20 | 26,03 | 3, 42 | 51 |
6 | 16, 69 | 5,31 | 45 | 21 | 27,64 | 3,22 | 21 |
7 | 16,84 | 5,26 | 36 | 22 | 27,80 | 3,21 | 17 |
3 | 17,52 | 5,06 | 33 | 23 | 28,43 | 3,14 | 73 |
9 | 19,59 | 4,53 | 30 | 24 | 28,54 | 3,12 | 20 |
10 | 20,53 | 4,32 | 49 | 25 | 29,50 | 3,03 | 72 |
11 | 20,77 | 4,27 | 29 | 26 | 30, 62 | 2, 92 | 36 |
12 | 20,80 | 4,27 | 25 | 27 | 30,70 | 2,91 | 17 |
13 | 21,48 | 4,13 | 15 | 28 | 33,70 | 2, 66 | 15 |
14 | 21, 97 | 4,04 | 25 | 29 | 36,73 | 2,44 | 15 |
15 | 22,30 | 3,98 | 71 | 30 | 36,77 | 2,44 | 14 |
Наиболее важные углы два тета (2θ), Ό-расстояния (ά) и относительные интенсивности (X) ΧΚΡΌ формы 1.
Свободное основание бендамустина формы 2 может быть получено из гидрохлорида бендамустина. Обработка водного раствора гидрохлорида бендамустина ΝαΟΗ (1 М в воде) приводит к осаждению свободного основания бендамустина формы 2 и осадок можно отфильтровать для выделения формы 2. Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы 2 показана в табл. 2 и на фиг. 2.
Таблица 2
№ | Угол [2Θ] | ά-расстояние [А] | Отн. интенс. [%] |
1 | 10,28 | 8, 60 | 100 |
2 | 12, 54 | 7,05 | 8 |
3 | 13,51 | 6, 55 | 21 |
4 | 15,40 | 5,75 | 20 |
5 | 19,81 | 4,43 | 5 |
6 | 20,59 | 4,31 | 60 |
7 | 21,55 | 4,12 | 26 |
8 | 21,69 | 4,09 | 29 |
9 | 22,39 | 3, 97 | 11 |
10 | 24,78 | 3,59 | 11 |
11 | 26,65 | 3,34 | 9 |
12 | 27,62 | 3,23 | 5 |
13 | 31,36 | 2,85 | 5 |
14 | 36,38 | 2, 47 | 5 |
15 | 37,51 | 2,40 | 6 |
Наиболее важные углы два тета (2θ), Ό-расстояния (ά) и относительные интенсивности (X) ΧΚΡΌ формы 2.
Свободное основание бендамустина формы 3 может быть получено с помощью основного гидролиза сложного этилового эфира бендамустина. Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы 3 показана в табл. 3 и на фиг. 4.
Таблица 3
Наиболее важные углы два тета (2Θ), 2-расстояния (ф и относительные интенсивности (I) ХКРР формы 3
№ | Угол [29] | а- расстояние [А1 | Отн. иктекс. [»] | № | Угол [2Θ1 | а- расстояние [А] | Отн. интенс. [%] |
1 | 4,78 | 18,46 | 5 | 16 | 27, 63 | 3, 23 | 6 |
2 | 9, 41 | 9, 40 | 100 | 17 | 27,86 | 3, 20 | 6 |
3 | 9, 46 | 9, 34 | 88 | 18 | 31,71 | 2,82 | 8 |
4 | 14,15 | 6,26 | 30 | ||||
5 | 15,47 | 5, 72 | 14 | ||||
6 | 18,78 | 4,72 | 11 | ||||
7 | 19,50 | 4,55 | 14 | ||||
8 | 20,31 | 4,37 | 5 | ||||
9 | 21,24 | 4,13 | 21 | ||||
10 | 22,12 | 4,02 | 15 | ||||
11 | 23,42 | 3,79 | 28 | ||||
12 | 23,65 | 3,76 | 32 | ||||
13 | 24,04 | 3, 70 | 10 | ||||
14 | 24,83 | 3,53 | 34 | ||||
15 | 25,79 | 3, 45 | б |
Свободное основание бендамустина формы 4 может быть получено, подвергая свободное основание бендамустина формы 3 воздействию 0% относительной влажности. Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы 4 показана в табл. 4 и на фиг. 6.
- 3 020767
Таблица 4
Наиболее важные углы два тета (20) , О-расстояния (ей) и относительные интенсивности (Г) ХКРР для формы 4
№ | Угол [2Θ] | ά-расстояние [А] | Отн. интенс. [%] |
1 | 9,88 | 8,96 | 100 |
2 | 14,88 | 5, 95 | 15 |
3 | 15,13 | 5, 86 | 35 |
4 | 18, 05 | 4,91 | 6 |
5 | 19,44 | 4,57 | 12 |
6 | 19, 92 | 4,46 | 23 |
7 | 20,70 | 4,29 | 7 |
8 | 20, 91 | 4,25 | 8 |
9 | 22,99 | 3, 87 | 17 |
10 | 24,72 | 3, 60 | 35 |
11 | 24,98 | 3, 56 | 31 |
Свободное основание бендамустина формы 5 может быть получено, подвергая свободное основание бендамустина формы 3 воздействию примерно 85% относительной влажности в течение около 1 дня. Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы 5 показана в табл. 5 и на фиг. 7.
Таблица 5
Наиболее важные углы два тега (2Θ), и-расстояния (б) и относительные интенсивности (Ζ) ХКРО формы 5
* | Угол [291 | а- расстояние [А] | Отн. интенс. [%] | В | Угол [20] | а- расстоямие [А] | Отн. интенс. |
1 | 8,94 | 9, 88 | 100 | 16 | 23,74 | 3,75 | 14 |
2 | 12,07 | 7,33 | 5 | 17 | 23, 96 | 3,71 | 13 |
3 | 13,39 | 6, 61 | 71 | 13 | 24,18 | 3, 68 | 11 |
4 | 14,84 | 5,96 | 8 | 19 | 25,37 | 3,51 | 19 |
5 | 16,04 | 5,52 | 58 | 20 | 25,82 | 3,45 | 6 |
6 | 16,28 | 5, 44 | 8 | 21 | 26, 95 | 3, 31 | 6 |
7 | 17,20 | 5,15 | 5 | 22 | 27,38 | 3,26 | 11 |
8 | 17,90 | 4,95 | 44 | 23 | 28,37 | 3,14 | 12 |
9 | 18,16 | 4,88 | 13 | 24 | 29,75 | 3,00 | 10 |
10 | 19,29 | 4,60 | 29 | 25 | 31, 57 | 2,83 | 10 |
11 | 20,76 | 4,28 | 12 | 26 | 31,96 | 2,80 | 5 |
12 | 21,31 | 4,17 | 49 | 27 | 32,81 | 2,73 | 13 |
13 | 21,50 | 4,13 | 16 | ||||
14 | 22,38 | 3,97 | 99 | ||||
15 | 23,41 | 3,80 | 9 |
Свободное основание бендамустина формы 6 может быть получено путем суспендирования свободного основания бендамустина формы 3 в 1-бутаноле или 1-пропаноле, нагревания образца, медленного охлаждения образца и затем выделения твердых веществ. Альтернативно, свободное основание бендамустина формы 6 может быть получено путем суспендирования свободного основания бендамустина формы 3 в 1-бутаноле, экспонирования образца в течение чередующихся 4 часовых периодов при 50 и 5°С и выделения твердых веществ. Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы 6 показана в табл. 6 и на фиг. 9.
Таблица 6
№ | Угол [2Θ] | а- расстоякие [А] | Отн. интенс. [%] | В | Угол [2Θ] | а- расстоякие [А] | Отк. интенс. [Я |
1 | 8, 67 | 10,19 | 98 | 12 | 26,21 | 3,40 | 42 |
2 | 10,29 | 8,59 | 18 | 13 | 27,74 | 3,21 | 44 |
3 | 11,48 | 7,70 | 61 | 14 | 28, 68 | 3,11 | 41 |
4 | 14,23 | 6,22 | 41 | 15 | 29, 88 | 2,99 | 16 |
5 | 17,23 | 5,14 | 48 | 16 | 31,57 | 2,83 | 18 |
6 | 18,15 | 4,38 | 78 | 17 | 34,62 | 2,59 | 40 |
7 | 19,40 | 4,57 | 48 | ||||
8 | 20,94 | 4,24 | 60 | ||||
9 | 22,55 | 3,94 | 100 | ||||
10 | 22,95 | 3, 87 | 52 | ||||
11 | 25,46 | 3,50 | 98 |
Наиболее важные углы два тета (2θ), Ό-расстояния (ά) и относительные интенсивности (X) ΧΚΡΌ формы 6.
Свободное основание бендамустина формы 7 может быть получено путем суспендирования свободного основания бендамустина формы 3 в Ν,Ν-диметилформамиде или изопропилацетате. Образцы нагревали, медленно охлаждали и выделяли твердое вещество. Альтернативно, свободное основание бендамустина формы 7 может быть получено путем суспендирования свободного основания бендамустина формы 3 в Ν,Ν-диметилформамиде, экспонирования образца в течение чередующихся 4-часовых периодов при 50 и 5°С и выделения твердых веществ. Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы 7 показана в табл. 7 и на фиг. 11 .
- 4 020767
Таблица 7
Наиболее важные углы два тега (2Θ) , Р-расстояния {<3) и относительные интенсивности {Т) УКРР формы 7
№ | Угол [20] | а- расстояние [А] | Отн. интенс. [%] | № | ч м ч Ф о а | а- расстояние [А] | Отн. интенс. [%] |
1 | 7, Об | 12,51 | 6 | 12 | 22,87 | 3,89 | 13 |
2 | 8,51 | 10,39 | 95 | 13 | 23,29 | 3,82 | 36 |
3 | 8,56 | 10, 32 | 100 | 14 | 24,04 | 3,70 | 24 |
4 | 11, 42 | 7,74 | 20 | 15 | 25,13 | 3,54 | 7 |
5 | 14,23 | 6,22 | 25 | 16 | 27,39 | 3,25 | 12 |
б | 17,10 | 5, 18 | 13 | 17 | 28,09 | 3,17 | 17 |
7 | 17, 62 | 5,03 | 17 | 18 | 28,94 | 3,08 | 18 |
8 | 17, 97 | 4,93 | 25 | 19 | 32,33 | 2,77 | 14 |
9 | 20,53 | 4,32 | 10 | 20 | 34,50 | 2,60 | 16 |
10 | 21,25 | 4,18 | 49 | 21 | 36,31 | 2,47 | 20 |
11 | 22,08 | 4,02 | 13 |
Свободное основание бендамустина формы 8 может быть получено путем суспендирования свободного основания бендамустина формы 3 в этаноле, экспонирования образца в течение чередующихся 4-часовых периодов при 50 и 5°С и выделения твердых веществ. Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы 8 показана в табл. 8 и на фиг. 13.
Таблица 8
Наиболее важные углы два тета (29), Р-расстояния (4) и относительные интенсивности (X) ХКРР формы 8
№ | Угол [29] | а- расстояние (А] | Отн. интенс. [%] | № | Угол [29] | а- расстояние [А] | Отн. интенс. Г%] |
1 | 5,25 | 16, 82 | 9 | 16 | 23,33 | 3,81 | 5 |
2 | 8, 60 | 10,27 | 5 | 17 | 23,88 | 3,72 | 6 |
3 | 9,34 | 9,46 | 12 | 18 | 24,36 | 3,65 | 8 |
4 | 10,45 | 8,46 | 45 | 19 | 24,98 | 3,56 | 95 |
5 | 11,17 | 7,91 | 58 | 20 | 25,56 | 3,48 | 7 |
б | 13,97 | 6,34 | 9 | 21 | 26,40 | 3,37 | 67 |
7 | 15, 32 | 5,78 | 60 | 22 | 27,58 | 3,23 | 16 |
8 | 15, 72 | 5,63 | 35 | 23 | 30,87 | 2,89 | 20 |
9 | 16, 25 | 5,45 | 5 | 24 | 35,31 | 2,54 | 12 |
10 | 17,16 | 5,16 | 9 | ||||
11 | 20, 22 | 4,39 | 9 | ||||
12 | 21, 01 | 4,23 | 34 | ||||
13 | 21,30 | 4,17 | 31 | ||||
14 | 21,88 | 4,06 | 10 | ||||
15 | 22,48 | 3,95 | 100 |
Свободное основание бендамустина формы 9 может быть получено путем нагревания свободного основания бендамустина формы 2 в 3-пентаноне, медленного охлаждения образца и выделения твердых веществ. Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы 9 показана в табл. 9 и на фиг. 15.
Таблица 9
Наиболее важные углы два тета (26), £>-расстояния (4) и относительные интенсивности (I) ХКРР формы &
Угол [2Θ] | а- расстоякие [А] | Отн, интенс. [»] | № | Угол 129] | а- расстояние [А] | Отн, интенс. [«] | |
1 | 4,44 | 19,88 | 28 | 16 | 21,89 | 4,06 | 14 |
2 | 8,88 | 9,95 | 22 | 17 | 22,32 | 3,98 | 100 |
3 | 9,13 | 9, 68 | 28 | 18 | 22,66 | 3,92 | 25 |
4 | 12,67 | 6,98 | 15 | 19 | 22, 98 | 3,87 | 29 |
5 | 13,34 | 6, 63 | 44 | 20 | 23,45 | 3,79 | 27 |
6 | 16,56 | 5,35 | 32 | 21 | 23, 69 | 3,75 | 18 |
7 | 16,73 | 5,30 | 64 | 22 | 24,80 | 3,59 | 24 |
8 | 17,50 | 5,06 | 5 | 23 | 25,92 | 3,43 | 9 |
9 | 17,82 | 4,97 | 23 | 24 | 26,28 | 3,39 | 17 |
10 | 18,31 | 4,84 | 13 | 25 | 26,80 | 3,32 | 11 |
11 | 19,15 | 4,63 | 14 | 26 | 29,26 | 3,05 | 5 |
12 | 19,33 | 4,59 | 18 | 27 | 30,71 | 2, 91 | 8 |
13 | 19,54 | 4,54 | 43 | 28 | 31,38 | 2,35 | 13 |
14 | 20,36 | 4,36 | 10 | 29 | 31, 64 | 2,83 | 9 |
15 | 20, 90 | 4,25 | 8 | 30 | 36,09 | 2,49 | 10 |
Свободное основание бендамустина формы 10 может быть получено путем нагревания свободного основания бендамустина формы 2 в толуоле, медленного охлаждения образца и выделения твердых веществ. Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы 10 показана в табл. 10 и на фиг. 17.
- 5 020767
Таблица 10
№ | Угол [201 | а- расстояние [А] | Отн. интенс. Г%1 | в> | Угол [2Θ] | а- расстояние [А] | Отн. интенс . [*] |
1 | 9, 76 | 9, 05 | 11 | 16 | 22,87 | 3,89 | 50 |
2 | 10,59 | 8,34 | 14 | 17 | 24,03 | 3,70 | 51 |
3 | 16,13 | 5,49 | 35 | 18 | 24,24 | 3,67 | 100 |
4 | 16, 82 | 5,27 | 65 | 19 | 25,08 | 3,55 | 9 |
5 | 16, 93 | 5,23 | 85 | 20 | 25,75 | 3,46 | 23 |
6 | 17,06 | 5,19 | 44 | 21 | 26,27 | 3,39 | 17 |
7 | 17,72 | 5,00 | 13 | 22 | 26,58 | 3,35 | 12 |
8 | 18,90 | 4,69 | 15 | 23 | 27,85 | 3,20 | 29 |
9 | 19,31 | 4,59 | 13 | 24 | 28,03 | 3,18 | 18 |
10 | 19, 68 | 4,51 | 51 | 25 | 28,63 | 3,12 | 32 |
11 | 19,83 | 4,47 | 41 | 26 | 29,72 | 3,00 | 37 |
12 | 20,72 | 4,28 | 26 | 27 | 30,70 | 2,91 | 26 |
13 | 21, 67 | 4,10 | 17 | 28 | 30,82 | 2,90 | 26 |
14 | 22,14 | 4,01 | 35 | 29 | 33,90 | 2, 64 | 18 |
15 | 22,51 | 3,95 | 22 | 30 | 37,71 | 2,38 | 17 |
Наиболее важные углы два тета (2θ), Ό-расстояния (ά) и относительные интенсивности (1) ΧΚΡΌ формы 10.
Свободное основание бендамустина формы 11 может быть получено путем суспендирования свободного основания бендамустина формы 3 в 1-бутаноле, 1,4-диоксане или изопропилацетате при окружающей температуре в течение примерно 48 ч и выделения твердых веществ. Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы 11 показана в табл. 11 и на фиг. 19.
Таблица 11
№ | Угол [201 | а- расстояние [А] | Отн. интенс. [%] | № | Угол [2Θ] | а- расстояние [А] | Отн, интенс. [%] |
1 | 4,64 | 19,02 | 10 | 16 | 22,36 | 3, 97 | 100 |
2 | 8, 90 | 9, 93 | 86 | 17 | 23,33 | 3, 81 | 73 |
3 | 9,28 | 9,52 | 94 | 18 | 24,02 | 3,70 | 7 |
4 | 13,36 | 6, 62 | 59 | 19 | 24,72 | 3, 60 | 20 |
5 | 13,94 | 6,35 | 87 | 20 | 25,38 | 3,51 | 24 |
6 | 15,11 | 5,86 | 7 | 21 | 25,79 | 3,45 | 10 |
7 | 16,01 | 5,53 | 39 | 22 | 26, 05 | 3,42 | 10 |
8 | 17,15 | 5,17 | 5 | 23 | 26,92 | 3,31 | 7 |
9 | 17, 86 | 4,96 | 33 | 24 | 27,36 | 3,26 | 8 |
10 | 18,22 | 4,86 | 11 | 25 | 28,38 | 3,14 | 14 |
11 | 18,59 | 4,77 | 8 | 26 | 29,71 | 3,00 | 9 |
12 | 19,30 | 4,59 | 26 | 27 | 31,53 | 2, 84 | 11 |
13 | 20, 03 | 4,43 | 5 | 28 | 32,77 | 2,73 | 18 |
14 | 20,76 | 4,28 | 13 | ||||
15 | 21,29 | 4,17 | 51 |
Наиболее важные углы два тета (2θ), Ό-расстояния (ά) и относительные интенсивности (X) ΧΚΡΌ формы 11.
Свободное основание бендамустина формы 12 может быть получено путем суспендирования свободного основания бендамустина формы 3 в Ν,Ν-диметилформамиде при окружающей температуре в течение примерно 48 ч и выделения твердых веществ. Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы 12 показана в табл. 12 и на фиг. 21.
Таблица 12
№ | Угол Ι2Θ] | а-расстояние [А] | Отн, интенс. [%] |
1 | 4,71 | 18, 76 | 10 |
2 | 8,57 | 10,31 | 5 |
3 | 9,31 | 9,49 | 99 |
4 | 9,35 | 9, 45 | 87 |
5 | 13, 97 | 6, 33 | 100 |
6 | 14,03 | 6,31 | 82 |
7 | 18, 68 | 4,75 | 9 |
8 | 20,79 | 4,27 | 5 |
9 | 21,14 | 4,20 | 9 |
10 | 22,20 | 4,00 | 5 |
11 | 22,80 | 3, 90 | 5 |
12 | 23,38 | 3, 80 | 80 |
13 | 24,75 | 3,59 | 11 |
14 | 25,39 | 3,51 | 6 |
15 | 26,06 | 3,42 | 7 |
Наиболее важные углы два тета (2θ), Ό-расстояния (ά) и относительные интенсивности (X) ΧΚΡΌ формы 12.
Форма 13 может быть получена путем нагревания свободного основания бендамустина формы 3 в метил-трет-бутиловом эфире или 3-пентаноне, медленного охлаждения образца и выделения твердых веществ. Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы 13 показана в табл. 13 и на фиг. 23.
- 6 020767
Таблица 13
Ж | Угол [2Θ1 | ά- расстояние [А] | Отн. имтенс. I»] | Ж | Угол [2Θ] | а- расстояние [А] | О*гн. интенс. [%] |
1 | 4,99 | 17, 63 | 6 | 16 | 25,17 | 3,54 | 12 |
2 | 9,84 | 8,98 | 85 | 17 | 26,02 | 3,42 | 11 |
3 | 12,51 | 7,07 | 18 | 18 | 26,91 | 3,31 | 20 |
4 | 12,85 | 6, 89 | 34 | 19 | 27,36 | 3, 26 | 5 |
5 | 14,76 | 6, 00 | 100 | 20 | 28,30 | 3,15 | 13 |
6 | 15,38 | 5, 76 | 5 | 21 | 28,71 | 3,11 | 6 |
7 | 16,89 | 5,25 | 8 | 22 | 29, 81 | 2,99 | 11 |
8 | 17,29 | 5, 12 | 6 | 23 | 30,79 | 2, 90 | 18 |
9 | 19,67 | 4,51 | 76 | 24 | 37,06 | 2, 42 | 5 |
10 | 20,32 | 4,37 | 9 | ||||
11 | 21, 35 | 4,16 | 22 | ||||
12 | 21, 67 | 4,10 | 14 | ||||
13 | 22,21 | 4,00 | 20 | ||||
14 | 23,20 | 3, 83 | 19 | ||||
15 | 24,62 | 3, 61 | 40 |
Наиболее важные углы два тета (2θ), Ό-расстояния (б) и относительные интенсивности (X) ΧΚΡΌ формы 13.
Свободное основание бендамустина формы 14 может быть получено путем суспендирования свободного основания бендамустина формы 3 в ацетонитриле при окружающей температуре в течение примерно 48 ч и выделения твердых веществ. Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы 14 показана в табл. 14 и на фиг. 25.
Таблица 14
Наиболее важные углы два тета (2θ), Ό-расстояния (б) и относительные интенсивности (1) ΧΚΡΌ формы 14.
Свободное основание бендамустина формы 15 может быть получено путем перекристаллизации свободного основания бендамустина формы 1 из тетрагидрофурана и выделения твердых веществ. Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы 15 показана в табл. 15 и на фиг. 27.
Таблица 15
Ж | Угол [2Θ] | а- расстояние [А] | Отн. интенс. [%3 | ж | Угол [20] | а- расстояиие [А] | Офн. интенс. Е%] |
1 | 4,09 | 21, 60 | 59 | 16 | 29, 43 | 3, 03 | 17 |
2 | 8,10 | 10,91 | 63 | ||||
3 | 10,26 | 8,62 | 38 | ||||
4 | 12,15 | 7,28 | 5 | ||||
5 | 16,46 | 5, 38 | 6 | ||||
6 | 17,36 | 5,11 | 9 | ||||
7 | 17,96 | 4,94 | 10 | ||||
8 | 19,92 | 4,46 | 28 | ||||
9 | 20,58 | 4,32 | 14 | ||||
10 | 22,19 | 4,01 | 37 | ||||
11 | 23,83 | 3,73 | 27 | ||||
12 | 24,56 | 3, 62 | 100 | ||||
13 | 26,01 | 3,43 | 25 | ||||
14 | 26,83 | 3,32 | 16 | ||||
15 | 28,39 | 3,14 | 30 |
Наиболее важные углы два тета (2θ), Ό-расстояния (б) и относительные интенсивности (1) ΧΚΡΌ формы 15.
Также в объем настоящего изобретения входят фармацевтические композиции, содержащие аморфное, некристаллическое свободное основание бендамустина. Свободное основание бендамустина может представлять собой композиции, состоящие, в первую очередь, из аморфной формы свободного основания бендамустина, или в виде композиций, содержащих аморфное свободное основание бендамустина, а также по меньшей мере одну кристаллическую форму, такую как кристаллическая форма 1 свободного основания бендамустина, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или их смеси.
- 7 020767
В предпочтительных вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одну из формы 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15, и необязательно аморфное свободное основание бендамустина, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Фармацевтически приемлемые эксципиенты известны в данной области и включают такие, как описано, например, в патентной заявке США № 11/267010. Эти фармацевтические композиции могут быть получены в форме инъекционных препаратов либо жидких растворов, либо суспензии, а также твердых форм, например капсул, таблеток, ромбовидных лепешек, пастилок, порошков, суспензий и подобных.
В предпочтительных вариантах осуществления фармацевтические композиции являются сублимированными, предпочтительно высушенными замораживанием или лиофилизированными композициями. В других вариантах осуществления предоставлены способы получения таких сублимированных, предпочтительно высушенных замораживанием или лиофилизированных препаратов свободного основания бендамустина, которые содержат форму 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или их смесь. Лиофилизация включает добавление воды к соединению с последующим замораживанием полученной суспензии или раствора и сублимации воды из соединения. В предпочтительных вариантах осуществления по меньшей мере один органический растворитель добавляют к суспензии/раствору. В других предпочтительных вариантах осуществления суспензия/раствор дополнительно содержит эксципиент для лиофилизации. Лиофилизированные препараты свободного основания бендамустина настоящего изобретения могут дополнительно содержать аморфное свободное основание бендамустина.
В обычной процедуре лиофилизации воду, фармацевтически приемлемый эксципиент для лиофилизации, органический растворитель и свободное основание бендамустина комбинируют предпочтительно в стерильных условиях для образования раствора. Предпочтительно готовят раствор и стерилизуют фильтрацией. Этот раствор затем лиофилизируют, используя стандартное стерильное оборудование для лиофилизации.
Несмотря на то что предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают лиофилизацию свободного основания бендамустина, предполагают, что другие методы сублимации также могут быть использованы. Например, одна или более из описанных форм свободного основания бендамустина может быть растворена, диспергирована или суспендирована в растворителе, полученная смесь (которая является раствором, дисперсией или суспензией) заморожена и растворитель удален сублимацией.
Эксципиент для лиофилизации может быть любым фармацевтически приемлемым эксципиентом, который при использовании в ходе процесса лиофилизации дает в результате лиофилизированный продукт, который обладает улучшенными свойствами, например улучшенными технологическими свойствами, свойствами растворимости и подобное. Эксципиент для лиофилизации может быть, например, объемообразующим средством; подходящие объемообразующие средства известны в данной области. Примеры подходящих эксципиентов для лиофилизации включают, например, фосфат натрия, фосфат калия, лимонную кислоту, винную кислоту, желатин, глицин, маннит, лактозу, сахарозу, мальтозу, глицерин, декстрозу, декстран, трегалозу, гидроксиэтилкрахмал или их смеси. Эксципиент для лиофилизации может также содержать фармацевтически приемлемый антиоксидант, такой как, например, аскорбиновая кислота, ацетилцистеин, цистеин, гидросульфит натрия, бутилгидроксиланизол, бутилгидрокситолуол или ацетат альфа-токоферола. Предпочтительным эксципиентом для лиофилизации является маннит.
Растворители для применения в настоящем изобретении включают воду и органические растворители, которые образуют стабильные растворы со свободным основанием бендамустина без значительного разложения бендамустина и которые могут быть удалены лиофилизацией. Примеры подходящих органических растворителей включают, например, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол или их смеси.
Предпочтительным органическим растворителем является трет-бутанол.
Также в объем настоящего изобретения входят способы лечения заболеваний, таких как, например, хронический лимфоцитарный лейкоз, болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, множественная миелома или рак молочной железы, фармацевтической композицией настоящего изобретения. В определенных вариантах осуществления способ включает введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции настоящего изобретения непосредственно пациенту. В других вариантах осуществления способ включает модификацию фармацевтической композиции настоящего изобретения до введения, например, путем растворения композиции в воде или другом растворителе до введения. В этих вариантах осуществления способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества препарата, полученного из фармацевтической композиции настоящего изобретения. Предпочтительно препарат представляет собой инъекционный препарат. Инъекционный препарат может быть введен подкожно, внутрикожно, внутривенно, внутримышечно, интраартрикулярно, внутрисуставно, внутристернально, интратекально, внутрь пораженных тканей, интракраниально или посредством инфузии. Другие состояния, которые поддаются лечению с использованием композиций и инъекционных препаратов настоящего изобретения, включают мелкоклеточный рак легкого, гиперпролиферативные расстрой- 8 020767 ства и аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, рассеянный склероз и красная волчанка.
Инъекционные препараты, описанные в данном описании, находятся в форме стерильного инъекционного препарата, например в виде стерильной, инъекционной водной или маслосодержащей суспензии, составленной согласно методикам, известным в данной области. Обычно фармацевтические композиции настоящего изобретения, содержащие по меньшей мере одну из форм 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или аморфное свободное основание бендамустина, составляют в виде лиофилизированных порошков, которые могут быть предоставлены, например, в ампулах, содержащих 100 мг лекарственного средства на 50 мл ампулу. Инъекционный препарат может быть получен путем восстановления высушенной замораживанием или лиофилизированной композиции стерильной водой для инъекций и затем дополнительного разведения фармацевтически приемлемым внутривенным раствором, таким как, например, 0,9% хлорид натрия, 5% декстроза в воде (Ό5^), раствор Рингера с лактатом или 0,45% хлорида натрия/2,5% декстрозы.
Предпочтительно фармацевтические композиции свободного основания бендамустина, описанные в данном описании, восстанавливают в инъекционный препарат, например, с помощью стерильной воды в течение менее чем около 20 мин. Более предпочтительно восстановление проводят менее чем за около 10 мин, наиболее предпочтительно около 5 мин.
Конкретный способ восстановления будет включать воссоздание предпочтительно в стерильных условиях 100 мг свободного основания бендамустина с помощью 20 мл стерильной воды для инъекций. Это дает на выходе прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета, имеющий концентрацию бендамустина 5 мг/мл. Если восстанавливают лиофилизированное свободное основание бендамустина, то оно должно полностью раствориться приблизительно за 5 мин. Объем, необходимый для требуемой дозы (на основе 5 мг/мл концентрации), может быть в стерильных условиях извлечен и перенесен в 500 мл инфузионный мешок с 0,9% хлорида натрия (или другого фармацевтически приемлемого внутривенного раствора) для инъекции.
Предпочтительно восстановленный раствор переносят в инфузионный мешок за 30 мин восстановления. После переноса содержимое инфузионного мешка тщательно перемешивают. Введение с помощью внутривенной инфузии обычно проводят в течение периода времени от около 30 до около 60 мин.
Предусматривается, что фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть введены в комбинации с одним или несколькими антинеопластическими средствами, где антинеопластическое средство дают до, одновременно с или последовательно после введения композиции настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемые антинеопластические средства известны в данной области. Предпочтительные антинеопластические средства являются такими, как описано в одновременно рассматриваемой патентной заявке США № 11/330868, поданной 12 января 2006 г., описание которой во всей своей полноте включено в данное описание посредством ссылки.
Терапевтически эффективные количества бендамустина могут быть без труда определены лечащим диагностом с помощью применения общепринятых методик. Эффективная доза может изменяться в зависимости от ряда факторов, включая тип и степень прогрессирования заболевания или нарушения, общего состояния здоровья конкретного пациента, биологической эффективности бендамустина, состава бендамустина и пути введения форм бендамустина. Бендамустин также может быть введен в более низких уровнях дозы с постепенным увеличением, пока не будет достигнут необходимый эффект.
Терминология
Полиморфизм, как используется в данном описании, определяют как существование различных кристаллических конфигураций для одинаковых молекул. Сольват, как используется в данном описании, представляет собой кристаллическое вещество, которое содержит молекулы растворителя, например воды, этанола, 3-пентанона, этилацетата, дихлорметана, диэтилового эфира и подобного, в кристаллической структуре. Выражение растворитель, как используется в данном описании, означает вещество, обычно жидкость, которое способно полностью или частично растворять другое вещество, обычно твердое. Следующие растворители использовали в экспериментах, описанных в данном описании:
1-бутанол гептан
1,4-диоксан изопропилацетат
1- пропанол
2- бутанол
3- пентанон метанол метилизобутилкетон метил-трет-бутиловый эфир
- 9 020767 ацетон ацетонитрил хлороформ
Ν,Ν-диметилформамид н-бутилацетат циклогексан пропанонитрил тетрагидрофуран дихлорметан тетрагидропиран этанол этилацетат толуол вода
Выражение кристаллический, как используется в данном описании, означает присутствие регулярно повторяющейся группы молекул или граней внешней поверхности. Некристаллический, как используется в данном описании, относится к аморфному веществу, не имеющему обнаруживаемой регулярно повторяющейся группы молекул или граней внешней поверхности.
Выражение кристаллическая композиция, как используется здесь, относится к твердому химическому соединению или смеси соединений, который обеспечивает характерную картину пиков, когда проводят анализ с помощью порошковой рентгеновской дифракции; она включает, но не ограничивается ими: полиморфы, сольваты, гидраты, сокристаллы и десольватированные сольваты.
Выражение выделение, как используется в данном описании, означает отделение соединения от растворителя для обеспечения твердого, полутвердого вещества или сиропа. Его обычно осуществляют путем, например, центрифугирования, фильтрования с или без вакуума, фильтрования при положительном давлении, дистилляции, выпаривания или их комбинации. Выделение может сопровождаться или нет очисткой, во время которой химическая, хиральная или химическая и хиральная чистота выделенного вещества повышается. Очистку обычно проводят путем, например, кристаллизации, дистилляции, экстракции, фильтрования через кислотный, основный или нейтральный оксид алюминия, фильтрования через кислотный, основный или нейтральный древесный уголь, колоночной хроматографии на колонке, заполненной хиральной стационарной фазой, фильтрования через пористую бумагу, пластиковый или стеклянный барьер, колоночной хроматографии на силикагеле, ионообменной хроматографии, перекристаллизации, высокоэффективной жидкостной хроматографии с нормальными фазами, высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенными фазами, растирания и подобного.
Выражение фармацевтически приемлемый эксципиент, как используется в данном описании, включает любой и все растворители, дисперсионные среды, оболочки, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические средства и средства, задерживающие абсорбцию, и подобное, приемлемые для фармацевтического применения, например, такие, которым был предоставлен статус Признанные безопасными (ΟΚΑδ) Управлением США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств. Применение таких сред и средств для фармацевтических активных веществ хорошо известно в данной области, например в РетищЮп: Тйе 8аепсе апй Ргасйсе о£ Рйагшасу, 20'1' ей.; Оеппаго, Α.Κ., Ей.; Ырршсой ХУППапъ & ХУПкиъ: РЫ1айе1рЫа, РА, 2000. За исключением случаев, когда любые общепринятые среды или средство является несовместимым с активным ингредиентом, их применение предусматривается в терапевтических композициях. Дополнительные активные ингредиенты также могут быть включены в композиции.
Выражение раствор, как используется в данном описании, относится к смеси, содержащей по меньшей мере один растворитель и по меньшей мере одно соединение, которое по меньшей мере частично растворяется в растворителе.
Выражение сублимация, как используется в данном описании, относится к переходу из твердой фазы в газообразную фазу без промежуточной жидкой стадии.
Выражение по существу, свободные, как используется в данном описании в отношении композиций, которые содержат конкретную форму бендамустина, в то же время являются по существу, свободными от других форм соединения, означает, что указанная форма связана с менее чем 10%, предпочтительно менее чем 5%, особенно менее чем 2% и наиболее предпочтительно менее чем 1% других перечисленных форм бендамустина.
Выражение терапевтически эффективное количество, как используется в данном описании, относится к количеству, которое, как определили, является необходимым для того, чтобы вызвать физиологический эффект, предполагаемый и связанный с данным лекарственным средством, что измеряется согласно общепринятым фармакокинетическим способам и методикам для данного пути введения. Приемлемые и специфические терапевтически эффективные количества могут быть без труда определены лечащим диагностом как специалистом в данной области с помощью применения общепринятых методик. Эффективная доза будет изменяться в зависимости от ряда факторов, включая тип и степень прогрессирования заболевания или нарушения, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительную биологическую эффективность выбранного соединения, состав активного средства с приемлемыми эксципиентами и путь введения.
- 10 020767
Экспериментальная часть
Измерительные приборы.
Порошковая рентгеновская дифракция.
ΡΑΝαΙνΙίοαΙ X Рей Рго.
Порошковые рентгеновские дифрактограммы записывали на ΡΑΝαΙνΙίοαΙ X Рей Рго дифрактометре, оснащенном индикатором X се1егаЮг. используя СиКа излучение при 40 кВ и 40 мА. Καί излучение получали с монохроматором падающего луча высокоориентированного кристалла (Се111). 10 мм лучевую маску и фиксированные (1/4°) щели расходимости и отсеивающие (1/8°) щели вставляли на сторону падающего луча. Фиксированную 0,10 мм приемную щель вставляли на сторону дифрагированного луча. Сканирование порошковой рентгенограммы проводили приблизительно от 2 до 40° 2Θ с 0,0080° размером шага и 96,06 с временем счета, что приводит к скорости сканирования приблизительно 0,5°/мин. Образцы распыляли на силиконовую пластину нулевого фона (ΖΒΟ) для измерения. Образец вращали при 4°/мин на РΑNа1уйса1 Р\У3064 §р1ииег. Измерение δί стандартного образца до сбора данных давало в результате значения для 2Θ и интенсивности, которые были в пределах допусков 28,44<2Θ<28,50 и существенно больше, чем высота минимального пика, равная 150 имп/с.
Вгикег АХ§/§1етеи8 Ό5000.
Порошковые рентгеновские дифрактограммы записывали на §1етеи8 Ό5000 дифрактометре, используя СиКа излучение (40 кВ, 40 мА), 600 нм гониометр, автоматические щели расходимости и приемные щели, графитовый вторичный монохроматор и сцинтилляционный счетчик. Проверку технических характеристик инструмента проводят с использованием сертифицированного стандарта корунда (ΝΙδΤ 1976).
Внешние условия.
Образцы, полученные при внешних условиях, готовили в виде плоских пластин, используя порошок непосредственно после получения. Приблизительно 35 мг образца аккуратно вкладывали в разрез полости в отполированную (510) кремниевую пластину нулевого фона и покрытие МУЬАК® помещали над образцом. Образец вращали в собственной плоскости во время анализа.
Вгикег ΑΧδ С2 ΟΑΌΌδ.
Порошковые рентгеновские дифрактограммы записывали на Вгикег ΑΧδ С2 ΟΑΏΌδ дифрактометре, используя СиКа излучение (40 кВ, 40 мА), автоматизированную ΧΥΖ стадию, лазерный видеомикроскоп для установки автосамплера и Ηίδΐατ 2-мерный площадной индикатор. Рентгеновские оптические приборы состоят из одного многослойного зеркала ОбЬе1, соединенного с точечным коллиматором 0,3 мм. Расходимость луча, т.е. эффективный размер рентгеновского луча на образце, составляла приблизительно 5 мм. Θ-Θ метод непрерывного сканирования применяли с расстоянием образец - индикатор 20 см, что дает эффективный 2Θ диапазон 3,2-29,7°. Обычно образец подвергают воздействию рентгеновского луча в течение 120 с.
Внешние условия.
Образцы, полученные при внешних условиях, готовили в виде плоских пластин, используя порошок непосредственно после получения без помола. Приблизительно 1-2 мг образца слегка придавливали на предметном стекле для получения плоской поверхности.
Порошковая рентгеновская дифракция с переменной температурой (УТ-ХКРИ).
Исследования с переменной температурой проводили с Αηΐοη Рааг ТТК450 температурной камерой при компьютерном контроле посредством Αηΐοη Рааг ТСИ100 единицы температурного контроля. Обычно измерения проводили при продувании камеры азотом. Использовали две схемы измерений, ограниченную и непрерывную. В ограниченном методе измерения делали только после того, как ТК450 камера достигала необходимой температуры. В непрерывном методе образец нагревали при 10°С/мин и измеряли быстрые сканирования, так как температура менялась. После того как достигалась предварительно выбранная температура, образец охлаждали при 35°С/мин. Для контроля изменений во время охлаждения снова измеряли быстрые сканирования. При 25°С измеряли медленное сканирование. Выбранные температуры основывались на результатах И8С. Для установки дифрактометра 10-мм лучевую маску, 0,04 радиана щели Соллера, фиксированные (1/4°) щели расходимости и отсеивающие (1/8°) щели вставляли на сторону падающего луча. Фиксированную 0,10-мм приемную щель, 0,04 радиана щели Соллера и 0,02-мм никелевый фильтр вставляли на сторону дифрагированного луча. Медленные сканирования подбирали приблизительно от 3 до 30° 2Θ с 0,0080° размером шага и 100,97 с временем счета, что приводило к скорости сканирования приблизительно 0,5°/мин. Быстрые сканирования подбирали приблизительно от 3 до 30° 2Θ с 0,0167° размером шага и 1,905 с временем счета, что приводило к скорости сканирования приблизительно 44°/мин. Как только выключали подачу газообразного азота, камера возвращалась к условиям внешней среды. Влажность в состоянии в условиях внешней среды изменяется с влажностью в лаборатории обычно 30-40% и с температурой в камере. Если температура поднимается, то относительная влажность будет падать.
- 11 020767
Дифференциальная сканирующая калориметрия (Э8С).
Термические кривые получали, используя Ρе^к^η-Ε1те^ 8аррЫге Э8С единицу, оснащенную автосамплером, работающую в версии 6,0 программного обеспечения Ρ\τί5. откалиброванную с индием до анализа. Твердые образцы 1-11 мг взвешивали в 20 мкл алюминиевых открытых кюветах для образцов. Э8С ячейку затем продували азотом и температуру нагревали от 0 до 275°С при 10°С/мин.
Термогравиметрическая масс-спектрометрия (ТОА/М8).
Термические кривые получали с использованием Ρе^к^η-Ε1те^ Ρ\τί5 1 ТОА единицы, работающей по версии 6,0 программного обеспечения Ρ\τί5, откалиброванной с моногидратом оксалата кальция. ТОА образцы 1-5 мг проверяли на процентную потерю массы, нагревая от 25 до 300°С при 10°С/мин в печи, продуваемой гелием приблизительно 50 мл/мин. Для одновременного отслеживания за образованием газообразных продуктов распада в исследуемом диапазоне температур термовесы соединяли с ТЬегто81аг Масс-спектрометром (Акк1аг, Германия). Поточная линия для введения газообразных продуктов распада в масс-спектрометр была деактивированной капиллярной из плавленого кварца, контролируемой по температуре до 200°С, чтобы избежать возможной конденсации выделяющихся газов. Таким образом, термогравиметрические (ТО) и масс-спектрометрические кривые ионной интенсивности выбранных ионных видов могут быть записаны одновременно.
Термогравиметрический анализ (ТОА).
ТОА данные собирали на ТА ШкРитеШк 0500 ТОА, оснащенном 16-позиционным автосамплером. Прибор был откалиброван по температуре с использованием сертифицированного алюмеля. Обычно 1-2 мг каждого образца загружали в герметически запаянную алюминиевую Э8С на предварительно тарированный платиновый тигель и нагревали при 10°С-мин-1 от окружающей температуры до 200°С. Продувку азотом поддерживали над образцом при 60 мл·мин-1. Программное обеспечение системы управления прибором представляло собой ТЬегта1 АбуаШаде ν4.6.6 и данные анализировали с использованием Ишуегка1 Аиа1ук15 ν4.3А.
1Н ЯМР.
Спектры 1Н ЯМР записывали на Вгикег 400ΜΗζ приборе, оснащенном автосамплером и контролируемом с помощью ΌΚΧ400 пульта управления. Автоматизированные эксперименты получали, используя ΚΌΝ-ΝΜΚ ν4.0.4 (конфигурация 1), который работает с Торкрш ν1.3 (уровень пятна 6), используя стандартные Вгикег загруженные эксперименты. Для нерутинной спектроскопии данные получали, используя только Торкрш. Образцы готовили в б6-ДМСО, если не указано иное. Анализ в автономном режиме проводили, используя ДСП 8ресМападег ν 9.09 (конфигурация 7703).
Скрининг полиморфов.
Исследования кристаллизации проводили на свободном основании бендамустина для изучения полиморфизма в 24 различных растворителях. Растворители выбирали на основании переносимости (1СН класс 3 и 2) и чтобы получить диапазон диэлектрических констант, дипольных моментов и функциональных групп. Созревание, медленное охлаждение и кристаллизацию взвесей также использовали для получения различных форм свободного основания бендамустина. Когда это возможно, полную характеризацию проводили на новых формах, которые образовывались во время скрининга полиморфизма на свободном основании бендамустина. Такая характеризация состоит из следующего: порошковая рентгеновская дифракция; термический анализ; ОУ8 и чистота с помощью ВЭЖХ.
Эксперименты кристаллизации при созревании.
Приблизительно 40 мг свободного основания бендамустина (свободное основание бендамустина формы 2 или свободное основание бендамустина формы 3) в 800 мкл растворителя (25 об.) суспендировали в 24 различных растворителях. Полученные смеси суспендировали в течение 48 ч с чередующимися 4-часовыми периодами при 50 и 5°С (-0,5°С/мин). Твердые вещества выделяли фильтрованием и анализировали с помощью ΧΚΡΌ и термического анализа. Вещества сушили при 40°С в течение 3 ч. Результаты показаны в табл. 16 и 17 ниже.
Таблица 16
СоВревание с формой 3
Растворитель | ΧΚΡΌ Статус | Растворитель | ΧΚΡΌ Статус |
1-бутанол | Форма 6 | Гептан | Форма 3 |
1-пропанол | Форма 13 | Метил-трет- | Форма 13 |
З-пентанок | Форма 13 | бутиловый эфир Ν,Ν- | Форма 7 |
Хлороформ | Форма 13 | диме тилформамид Тетра гидропиран | Форма 3 |
Циклогексан | Форма 3 | Толуол | Форма 3 |
Дихлорметан Этанол | Форма 3 Форма 8 | Вода | Нет кристаллизации |
- 12 020767
Таблица 17
Соаревание с формой 2
Растворитель ХКРР Статуе_Растворитель_ХКРР Статус
1-бутанол | Форма | 1 | Метшгиэобутилкетон | Форма | 1 |
1,4-диоксан | Форма | 1 | Метил-третбутиловый эфир | Форма | 1 |
1-пропанол | Форма | 1 | н-Бутилацетат | Форма | 1 |
Ацетон | Форма | 1 | Пропанонитрил | Форма | 1 |
Хлороформ | Форма | 1 | Тетрагидропиран | Форма | 1 |
Циклогексан | Форма | 1 | Толуол | Форма | 1 |
Этанол | Форма | 1 | |||
Гептан | Форма | 2 |
Кристаллизация медленным охлаждением.
Приблизительно 40 мг свободного основания бендамустина (форма 2 или 3) в 800 мкл растворителя (25 об.) суспендировали в 24 различных растворителях. Образцы нагревали от 20 до 80°С со скоростью 4,8°С/мин, через 30 мин охлаждали с медленной скоростью (0,25°С/мин) до конечной температуры 5°С и выдерживали при этой температуре в течение 18 ч. Твердые вещества из каждой ампулы отделяли фильтрованием и оценивали с помощью ΧΚΡΌ и термического анализа. Твердое вещество сушили при 40°С в течение 3 ч. Результаты показаны в табл. 18 и 19 ниже.
Таблица 18 _Медленное охлаждение с формой 3_
Растворитель ХКРР Статус Растворитель ΧΗΡΟ Статус
1-бутанол Форма 6 Изопропилацетат Форма 1
1-пропанол Форма 6 Ν,Ν- Форма 7 диметилформамид
Толуол Форма 3
Таблица 19
Медленное охлаждение с формой 2
Растворитель | ΧΗΡΟ Статус | Растворитель | ХКРР Статус |
2-бутанол | Форма 1 | Метил-третбутиловый эфир | Форма 1 |
3-пентанон | Форма 9 | н-Бутилацетат | Форма 1 |
Ацетонитрил | Форма 1 | Пропанонитрил | Форма 1 |
Циклогексан | Форма 1 | Тетрагидропиран | Форма 1 |
Этилацетат | Форма 1 | Толуол | Форма 10 |
Эксперименты кристаллизации суспендированием.
Суспензии (40 мг свободного основания бендамустина в 400 мкл) встряхивали при 25°С в течение 48 ч. Твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили при 40°С в течение 3 ч. ΧΚΡΌ результаты выделенного твердого вещества представлены в табл. 20.
Таблица 20
Эксперименты о вавесями с формой 3
Растворитель ХКРР Статус Растворитель_ХКРР Статус
1-бутанол | Форма | 11 | Изопропилацетат | Форма | 11 |
1,4-диоксан | Форма | 11 | Метилизобутилке тон | Форма | 3 |
2-бутанол | Форма | 3 | Метил-третбутиловый эфир | Форма | 3 |
3-пентанон | Форма | 3 | Ν,Ν- диметилформамид | Форма | 12 |
Ацетон | Форма | 3 | н-Бутилацетат | Форма | 3 |
Ацетонитрил | Форма | 7 | Пропанонитрил | Форма | 3 |
Хлороформ | Форма | 3 | Тетрагидропиран | Форма | 3 |
Циклогексан Дихл орме та н Этилацетат | Форма Форма Форма | 3 3 3 | Толуол | Форма | 3 |
Форма 1. Получение.
Эксперименты с медленным охлаждением.
Приблизительно 40 мг свободного основания бендамустина формы 2 в 800 мкл растворителя (20 об.) суспендировали в 2-бутаноле, ацетонитриле, циклогексане, этилацетате, метил-трет-бутиловом эфире, н-бутилацетате, пропионитриле и тетрагидропиране. Образцы нагревали от 20 до 80°С со скоростью 4,8°С/мин, через 30 мин охлаждали с низкой скоростью (0,25°С/мин) до конечной температуры 5°С и выдерживали при этой температуре в течение 18 ч. Твердые вещества отделяли фильтрованием и сушили при 40°С в течение 3 ч. Продукт анализировали с помощью ΧΚΡΌ и термического анализа.
Эксперименты кристаллизации при созревании.
Приблизительно 40 мг свободного основания бендамустина формы 2 в 800 мкл растворителя (20 об.) суспендировали в 1-бутаноле, 1,4-диоксане, 1-пропаноле, ацетоне, хлороформе, циклогексане, этаноле, метилизобутилкетоне, метил-трет-бутиловом эфире, н-бутилацетате, пропионитриле, тетрагидропиране и толуоле. Полученные смеси суспендировали в течение 48 ч с чередующимися 4-часовыми периодами при 50 и 5°С (-0,5°С/мин). Твердые вещества отделяли фильтрованием и сушили при 40°С в течение 3 ч. Продукт анализировали с помощью ΧΚΡΌ и термического анализа.
Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы 1 показана в табл. 1 (выше) и на фиг. 1.
- 13 020767
Характеризация формы 1 с помощью термического анализа.
Форма 1 показывает единичный пик приблизительно при 142,3°С с энтальпией плавления (ЛНРи8) 114,3 Дж/г. Отсутствие потери массы определяют с помощью ΤΟΑ. Существование процесса десольватации не принимали во внимание, так как отсутствие потери массы определяли с помощью ΤΟΑ (фиг. 1А).
Форма 2. Получение.
Эксперименты медленного охлаждения.
1,08 г гидрохлорида бендамустина растворяли в 100 мл деионизированной воды. Эквивалент 1 моль ΝαΟΗ (1 мол. в воде) добавляли по каплям, вызывая осаждение. Твердое вещество затем быстро отделяли фильтрованием и промывали на фильтре с 2 ч. деионизированной воды и 2 ч. гептана для удаления избытка воды. Твердое вещество сушили в вакууме при окружающей температуре в течение 18 ч. 752 мг твердого вещества получали и анализировали с помощью ΧΚΡΌ.
Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы 2 показана в табл. 2 (выше) и на фиг. 2.
Характеризация формы 2 с помощью термического анализа.
Свободное основание бендамустина формы 2 показывает единичный пик приблизительно при 132,8°С с энтальпией плавления (ДНРи8) 89,1 Дж/г. Отсутствие потери массы определяют с помощью ΤΟΑ. Существование процесса десольватации не принимали во внимание, так как отсутствие потери массы определяли с помощью ΤΟΑ (фиг. 3).
Форма 3. Получение.
Эксперименты с медленным охлаждением.
Свободное основание бендамустина получали основным гидролизом этилового сложного эфира бендамустина. После того как гидролиз был завершен, реакционную смесь нейтрализовали водной хлористо-водородной кислотой. При рН 6-7 продукт, осажденный в виде твердого вещества, отделяли фильтрованием и промывали водой. Сырой продукт растирали в смеси ацетона (20 мл) и метил-третбутилового эфира (5 мл). После фильтрования твердое вещество сушили при 60°С.
Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы 3 показана в табл. 3 (выше) и на фиг. 4.
Характеризация формы 3 с помощью термического анализа.
Форма 3 показывает многократные начала приблизительно при 29,1 и 101,8 с энтальпией плавления (ДНРи8) 142,5 и 76,2 Дж/г (фиг. 5). Эксперимент ΤΟΑ снижает среднюю массу на 8,8% от 20 до 150°С. Теоретическое значение для включения 2 моль воды с 1 моль свободного основания бендамустина составляет 9,1% (фиг. 5).
Форма. 4.
Получение с помощью перехода твердое вещество-твердое вещество.
Приблизительно 100 мг свободного основания бендамустина формы 3 подвергали воздействию 0% относительной влажности (ΚΗ) при 25°С в течение 30 мин. Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы 4 показана в табл. 4 (выше) и на фиг. 6.
Форма 5.
Получение с помощью перехода твердое вещество-твердое вещество.
Приблизительно 100 мг свободного основания бендамустина формы 3 подвергали воздействию 85% ΚΗ (относительной влажности) при 25°С в течение 1 дня. Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы 5 показана в табл. 5 (выше) и на фиг. 7.
Характеризация формы 5 с помощью термического анализа.
Форма 5 показывает многократные начала приблизительно при 25,9, 82,6 и 123,0 с энтальпией плавления (ЛНРи8) 255,1, 20,6 и 23,4 Дж/г (фиг. 23). Эксперимент ΤΟΑ снижает среднюю массу на 15,6% от 20 до 150°С. Теоретическое значение для включения 4 моль воды с 1 моль свободного основания бендамустина составляет 16,7% (фиг. 8).
Форма 6. Получение.
Эксперименты с медленным охлаждением.
Приблизительно 40 мг свободного основания бендамустина формы 3 в 800 мкл растворителя (20 об.) суспендировали в 1-бутаноле или 1-пропаноле. Образцы нагревали от 20 до 80°С со скоростью 4,8°С/мин, через 30 мин охлаждали с низкой скоростью (0,25°С/мин) до конечной температуры 5°С и выдерживали при этой температуре в течение 18 ч. Твердые вещества отделяли фильтрованием и сушили при 40°С в течение 3 ч. Продукт анализировали с помощью ΧΚΡΌ и термического анализа.
Эксперименты кристаллизации при созревании.
Приблизительно 40 мг свободного основания бендамустина формы 3 в 800 мкл растворителя (20 об.) суспендировали в 1-бутаноле. Смеси суспендировали в течение 48 ч с чередующимися 4-часовыми периодами при 50 и 5°С (-0,5°С/мин). Твердые вещества отделяли фильтрованием и сушили при 40°С в течение 3 ч. Продукт анализировали с помощью ΧΚΡΌ и термического анализа.
Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы 6 показана в табл. 6 (вы- 14 020767 ше) и на фиг. 9.
Характеризация формы 6 с помощью термического анализа.
Форма 6 показывает единичное начало приблизительно при 207,8°С с энтальпией плавления (АНк1К) 28,0 Дж/г. Отсутствие потери массы определяют с помощью ТОЛ. Существование процесса десольватации не принимали во внимание, так как отсутствие потери массы определяли с помощью ТОА (фиг. 10).
Форма 7. Получение.
Эксперименты с медленным охлаждением.
Приблизительно 40 мг свободного основания бендамустина формы 3 в 800 мкл растворителя (20 об.) суспендировали в Ν,Ν-диметилформамиде или изопропилацетате. Образцы нагревали от 20 до 80°С со скоростью 4,8°С/мин, через 30 мин охлаждали с низкой скоростью (0,25°С/мин) до конечной температуры 5°С и выдерживали при этой температуре в течение 18 ч. Твердые вещества отделяли фильтрованием и сушили при 40°С в течение 3 ч. Продукт анализировали с помощью ΧΚΡΌ и термического анализа.
Эксперименты кристаллизации при созревании.
Приблизительно 40 мг свободного основания бендамустина формы 3 в 800 мкл растворителя (20 об.) суспендировали в Ν,Ν-диметилформамиде. Полученные смеси суспендировали в течение 48 ч с чередующимися 4-часовыми периодами при 50 и 5°С (-0,5°С/мин). Твердые вещества отделяли фильтрованием и сушили при 40°С в течение 3 ч. Продукт анализировали с помощью ΧΚΡΌ и термического анализа.
Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы 7 показана в табл. 7 (выше) и на фиг. 11.
Характеризация формы 7 с помощью термического анализа.
Форма 7 показывает единичное начало приблизительно при 200,6°С с энтальпией плавления (ΔΗΗικ) 12,7 Дж/г. Отсутствие потери массы определяют с помощью ТОА. Существование процесса десольватации не принимали во внимание, так как отсутствие потери массы определяли с помощью ТОА (фиг. 12).
Форма 8. Получение.
Эксперименты кристаллизации при созревании.
Приблизительно 40 мг свободного основания бендамустина формы 3 добавляли в 800 мкл этанола (20 об.). Смесь суспендировали в течение 48 ч с чередующимися 4-часовыми периодами при 50 и 5°С (-0,5°С/мин). Твердые вещества отделяли фильтрованием и сушили при 40°С в течение 3 ч. Продукт анализировали с помощью ΧΚΡΌ и термического анализа.
Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы 8 показана в табл. 8 (выше) и на фиг. 13.
Характеризация формы 8 с помощью термического анализа.
Форма 8 показывает единичное начало приблизительно при 77,6°С с энтальпией плавления (ΔΗ|,Κ) 94,6 Дж/г. Форма 8 в эксперименте ТОА снижает среднюю массу на 5,5% от 20 до 150°С. Теоретическое значение для включения 1 моль этанола с 2 моль свободного основания бендамустина составляет 5,4% (фиг. 14).
Форма 9. Получение.
Эксперименты с медленным охлаждением.
Приблизительно 40 мг свободного основания бендамустина формы 2 добавляли в 800 мкл 3пентанона (20 об.). Образец нагревали от 20 до 80°С со скоростью 4,8°С/мин, через 30 мин охлаждали с низкой скоростью (0,25°С/мин) до конечной температуры 5°С и выдерживали при этой температуре в течение 18 ч. Твердые вещества отделяли фильтрованием и сушили при 40°С в течение 3 ч. Продукт анализировали с помощью ΧΚΡΌ и термического анализа.
Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы 9 показана в табл. 9 (выше) и на фиг. 15.
Характеризация формы 9 с помощью термического анализа.
Форма 9 показывает единичное начало приблизительно при 138,3°С с энтальпией плавления (ΔΗΗικ) 37,0 Дж/г. Форма 9 в эксперименте ТОА снижает среднюю массу на 5,5% от 20 до 140°С. Теоретическое значение для включения 1 моль 3-пентанона с 4 моль свободного основания бендамустина составляет 5,7% (фиг. 16).
Форма 10. Получение.
Эксперименты с медленным охлаждением.
Приблизительно 40 мг свободного основания бендамустина формы 2 добавляли в 800 мкл толуола (20 об.). Образец нагревали от 20 до 80°С со скоростью 4,8°С/мин, через 30 мин охлаждали с низкой скоростью (0,25°С/мин) до конечной температуры 5°С и выдерживали при этой температуре в течение 18 ч. Твердые вещества отделяли фильтрованием и сушили при 40°С в течение 3 ч. Продукт анализировали с помощью ΧΚΡΌ и термического анализа.
Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы 10 показана в табл. 10 (выше) и на фиг. 17.
- 15 020767
Характеризация формы 10 с помощью термического анализа.
Форма 10 показывает два начала приблизительно при 109,3 и 144,9°С с энтальпией плавления (ΔΗ|.ΙΚ) 5,6 и 98,3 Дж/г (фиг. 18). Отсутствие потери массы определяют с помощью ТОЛ. Существование процесса десольватации не принимали во внимание, так как отсутствие потери массы определяли с помощью ТОА.
Форма 11. Получение.
Эксперименты кристаллизации суспендированием.
Приблизительно 40 мг свободного основания бендамустина формы 3 в 400 мкл 1-бутанола или 1,4диоксана или изопропилацетата перемешивали при 25°С в течение 48 ч. Твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили при 40°С в течение 3 ч. Продукт анализировали с помощью ΧΚΡΌ и термического анализа.
Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы 11 показана в табл. 11 (выше) и на фиг. 19.
Характеризация формы 11 с помощью термического анализа.
Форма 11 показывает многократные начала приблизительно при 30,5, 70,9 и 112,3°С с энтальпией плавления (ΔΗ|υ8) 49,3, 51,0 и 74,9 Дж/г (фиг. 20).
Форма 12. Получение.
Эксперименты кристаллизации суспендированием.
Приблизительно 40 мг свободного основания бендамустина формы 3 добавляли в 400 мкл Ν,Νдиметилформамида. Суспензию перемешивали при 25°С в течение 48 ч. Твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили при 40°С в течение 3 ч. Продукт анализировали с помощью ΧΚΡΌ и термического анализа.
Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы 12 показана в табл. 12 (выше) и на фиг. 21.
Характеризация формы 12 с помощью термического анализа.
Форма 12 показывает многократные начала приблизительно при 56,8, 72,0, 111,5 и 206,7 с энтальпией плавления (ΔΗ|ικ) 3,3, 1,6, 1,7 и 13,2 Дж/г (фиг. 22).
Форма 13. Получение.
Эксперименты с медленным охлаждением.
Приблизительно 40 мг свободного основания бендамустина формы 3 в 800 мкл растворителя (20 об.) суспендировали в метил-трет-бутиловом эфире, 3-пентаноне и 1-пропаноле. Образцы нагревали от 20 до 80°С со скоростью 4,8°С/мин, через 30 мин охлаждали с низкой скоростью (0,25°С/мин) до конечной температуры 5°С и выдерживали при этой температуре в течение 18 ч. Твердые вещества отделяли фильтрованием и сушили при 40°С в течение 3 ч. Продукт анализировали с помощью ΧΚΡΌ и термического анализа.
Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы 13 показана в табл. 13 (выше) и на фиг. 23.
Характеризация формы 13 с помощью термического анализа.
Форма 13 показывает единичное начало приблизительно при 93,4°С с энтальпией плавления (ΔΗ|υ8) 118,2 Дж/г. Эксперимент ТОА снижает среднюю массу на 9,4% от 20 до 150°С. Теоретическое значение для включения 2 моль воды с 1 моль свободного основания бендамустина составляет 9,1% (фиг. 24).
Форма 14. Получение.
Эксперименты кристаллизации суспендированием.
Приблизительно 40 мг свободного основания бендамустина формы 3 в 400 мкл ацетонитрила встряхивали при 25°С в течение 48 ч. Твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили при 40°С в течение 3 ч. Продукт анализировали с помощью ΧΚΡΌ и термического анализа.
Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы 14 показана в табл. 14 (выше) и на фиг. 25.
Характеризация формы 14 с помощью термического анализа.
Форма 14 показывает многократные начала приблизительно при 25,8, 83,2 и 123,2 с энтальпией плавления (ΔΗ|ικ) 215,4, 51,9 и 30,0 Дж/г. Эксперимент ТОА снижает среднюю массу на 11,1% от 20 до 150°С. Теоретическое значение для включения 5 моль воды с 2 моль свободного основания бендамустина составляет 11,2% (фиг. 26).
Форма 15. Получение.
Эксперименты кристаллизации суспендированием.
Приблизительно 25 мг свободного основания бендамустина формы 1 в 1,25 мл тетрагидрофурана растворяли при 50°С. При охлаждении до окружающей температуры происходило осаждение. Твердое вещество выделяли и быстро анализировали с помощью ΧΚΡΌ.
Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы 15 показана в табл. 15 (выше) и на фиг. 27.
- 16 020767
Характеризация формы 15 с помощью термогравиметрического анализа.
Термогравиметрический анализ соответствует сольвату тетрагидрофурана (ТГФ) свободного основания бендамустина (фиг. 28).
Характеризация формы 15 с помощью 'Н ЯМР.
1Н ЯМР спектр подтвердил, что присутствует ТГФ (0,05 экв.) (фиг. 29).
Аморфное свободное основание бендамустина.
Получение.
Во время характеризации формы 3 с помощью νΤ-ΧΚΡΌ образовывалось аморфное свободное основание бендамустина. Значительные трансформации твердое вещество-твердое вещество не имели места в температурном диапазоне от 25 до 50°С для формы 3. Дегидратация гидрата формы 4 имеет место в температурном диапазоне от 50 до 66°С. Кристалличность исчезает в температурном диапазоне от 124 до 133°С, фиг. 30. После 133°С образец превращается в аморфный продукт, фиг. 31.
Первый вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую свободное основание бендамустина, выбранное из группы, включающей аморфное свободное основание бендамустина, форму 1 свободного основания бендамустина, форму 2 свободного основания бендамустина, форму 3 свободного основания бендамустина, форму 4 свободного основания бендамустина, форму 5 свободного основания бендамустина, форму 6 свободного основания бендамустина, форму 7 свободного основания бендамустина, форму 8 свободного основания бендамустина, форму 9 свободного основания бендамустина, форму 10 свободного основания бендамустина, форму 11 свободного основания бендамустина, форму 12 свободного основания бендамустина, форму 13 свободного основания бендамустина, форму 14 свободного основания бендамустина, форму 15 свободного основания бендамустина или их смесь.
Второй вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию первого варианта осуществления, где свободное основание бендамустина представляет собой аморфное свободное основание бендамустина.
Третий вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию первого варианта осуществления, где свободное основание бендамустина представляет собой форму 1 свободного основания бендамустина.
Четвертый вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию первого варианта осуществления, где свободное основание бендамустина представляет собой форму 2 свободного основания бендамустина.
Пятый вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию первого варианта осуществления, где свободное основание бендамустина представляет собой форму 3 свободного основания бендамустина.
Шестой вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию первого варианта осуществления, где свободное основание бендамустина представляет собой форму 4 свободного основания бендамустина.
Седьмой вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию первого варианта осуществления, где свободное основание бендамустина представляет собой форму 5 свободного основания бендамустина.
Восьмой вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию первого варианта осуществления, где свободное основание бендамустина представляет собой форму 6 свободного основания бендамустина.
Девятый вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию первого варианта осуществления, где свободное основание бендамустина представляет собой форму 7 свободного основания бендамустина.
Десятый вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию первого варианта осуществления, где свободное основание бендамустина представляет собой форму 8 свободного основания бендамустина.
Одиннадцатый вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию первого варианта осуществления, где свободное основание бендамустина представляет собой форму 9 свободного основания бендамустина.
Двенадцатый вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию первого варианта осуществления, где свободное основание бендамустина представляет собой форму 10 свободного основания бендамустина.
Тринадцатый вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию первого варианта осуществления, где свободное основание бендамустина представляет собой форму 11 свободного основания бендамустина.
Четырнадцатый вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию первого варианта осуществления, где свободное основание бендамустина представляет собой форму 12 свободного основания бендамустина.
Пятнадцатый вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию первого вари- 17 020767 анта осуществления, где свободное основание бендамустина представляет собой форму 13 свободного основания бендамустина.
Шестнадцатый вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию первого варианта осуществления, где свободное основание бендамустина представляет собой форму 14 свободного основания бендамустина.
Семнадцатый вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию первого варианта осуществления, где свободное основание бендамустина представляет собой форму 15 свободного основания бендамустина.
Восемнадцатый вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина, где указанное свободное основание бендамустина выбрано из группы, включающей формы 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 свободного основания бендамустина или их смесь.
Девятнадцатый вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму восемнадцатого варианта осуществления, где свободное основание бендамустина представляет собой форму 1 свободного основания бендамустина.
Двадцатый вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму восемнадцатого варианта осуществления, где свободное основание бендамустина представляет собой форму 2 свободного основания бендамустина.
Двадцать первый вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму восемнадцатого варианта осуществления, где свободное основание бендамустина представляет собой форму 3 свободного основания бендамустина.
Двадцать второй вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму восемнадцатого варианта осуществления, где свободное основание бендамустина представляет собой форму 4 свободного основания бендамустина.
Двадцать третий вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму восемнадцатого варианта осуществления, где свободное основание бендамустина представляет собой форму 5 свободного основания бендамустина.
Двадцать четвертый вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму восемнадцатого варианта осуществления, где свободное основание бендамустина представляет собой форму 6 свободного основания бендамустина.
Двадцать пятый вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму восемнадцатого варианта осуществления, где свободное основание бендамустина представляет собой форму 7 свободного основания бендамустина.
Двадцать шестой вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму восемнадцатого варианта осуществления, где свободное основание бендамустина представляет собой форму 8 свободного основания бендамустина.
Двадцать седьмой вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму восемнадцатого варианта осуществления, где свободное основание бендамустина представляет собой форму 9 свободного основания бендамустина.
Двадцать восьмой вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму восемнадцатого варианта осуществления, где свободное основание бендамустина представляет собой форму 10 свободного основания бендамустина.
Двадцать девятый вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму восемнадцатого варианта осуществления, где свободное основание бендамустина представляет собой форму 11 свободного основания бендамустина.
Тридцатый вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму восемнадцатого варианта осуществления, где свободное основание бендамустина представляет собой форму 12 свободного основания бендамустина.
Тридцать первый вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму восемнадцатого варианта осуществления, где свободное основание бендамустина представляет собой форму 13 свободного основания бендамустина.
Тридцать второй вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму восемнадцатого варианта осуществления, где свободное основание бендамустина представляет собой форму 14 свободного основания бендамустина.
Тридцать третий вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму восемнадцатого варианта осуществления, где свободное основание бендамустина представляет собой форму 15 свободного основания бендамустина.
Тридцать четвертый вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму по любому из вариантов осуществления от восемнадцатого до тридцать третьего, дополнительно содержащий аморфное свободное основание бендамустина.
Тридцать пятый вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина, которая имеет порошковую рентгенограмму, содержащую
- 18 020767 одно или несколько следующих отражений: 10,34, 22,30, 24,03, 28,43 и 29,50±0,2° 2θ.
Тридцать шестой вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина согласно тридцать пятому варианту осуществления, которая имеет порошковую рентгенограмму, дополнительно содержащую одно или несколько следующих отражений: 16,69, 20,53 и 22,67±0,2° 2θ.
Тридцать седьмой вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина, имеющую порошковую рентгенограмму, по существу, как изображено на фиг. 1.
Тридцать восьмой вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую форму свободного основания бендамустина согласно любому из вариантов осуществления от тридцать пятого до тридцать седьмого.
Тридцать девятый вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина, которая имеет порошковую рентгенограмму, содержащую одно или несколько следующих отражений: 10,28, 20,59, 21,55, 21,69 и 24,78±0,2° 2θ.
Сороковой вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина согласно тридцать девятому варианту осуществления, которая имеет порошковую рентгенограмму, дополнительно содержащую одно или несколько следующих отражений: 12,54, 13,51, 15,40 и 22,39±0,2° 2θ.
Сорок первый вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина, имеющую порошковую рентгенограмму, по существу, как изображено на фиг. 2.
Сорок второй вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую форму свободного основания бендамустина согласно любому из вариантов осуществления от тридцать восьмого до сорок первого.
Сорок третий вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина, которая имеет порошковую рентгенограмму, содержащую одно или несколько следующих отражений: 9,41, 9,46, 14,15, 23,42 и 23,65±0,2° 2θ.
Сорок четвертый вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина согласно сорок третьему варианту осуществления, которая имеет порошковую рентгенограмму, дополнительно содержащую одно или несколько следующих отражений: 14,15, 18,78 и 24,83±0,2° 2θ.
Сорок пятый вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина, имеющую порошковую рентгенограмму, по существу, как изображено на фиг. 4.
Сорок шестой вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую форму свободного основания бендамустина согласно любому из вариантов осуществления от сорок третьего до сорок пятого.
Сорок седьмой вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина, которая имеет порошковую рентгенограмму, содержащую одно или несколько следующих отражений: 9,88, 15,13, 19,92, 22,99, 24,72 и 24,98±0,2° 2θ.
Сорок восьмой вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина согласно сорок седьмому варианту осуществления, которая имеет порошковую рентгенограмму, дополнительно содержащую одно или несколько следующих отражений: 19,44 и 20,70±0,2° 2θ.
Сорок девятый вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина, имеющую порошковую рентгенограмму, по существу, как изображено на фиг. 6.
Пятидесятый вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую форму свободного основания бендамустина согласно любому из вариантов осуществления от сорок седьмого до сорок девятого.
Пятьдесят первый вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина, которая имеет порошковую рентгенограмму, содержащую одно или несколько следующих отражений: 8,94, 13,39, 16,04, 21,31 и 22,38±0,2° 2θ.
Пятьдесят второй вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина согласно пятьдесят первому варианту осуществления, которая имеет порошковую рентгенограмму, дополнительно содержащую одно или несколько следующих отражений: 17,90, 19,29 и 25,37±0,2° 2θ.
Пятьдесят третий вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина, имеющую порошковую рентгенограмму, по существу, как изображено на фиг. 7.
Пятьдесят четвертый вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую форму свободного основания бендамустина согласно любому из вариантов осуществления от пятьдесят первого до пятьдесят третьего.
- 19 020767
Пятьдесят пятый вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина, которая имеет порошковую рентгенограмму, содержащую одно или несколько следующих отражений: 8,67, 18,15, 20,94, 22,55 и 25,46±0,2° 2Θ.
Пятьдесят шестой вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина согласно пятьдесят пятому варианту осуществления, которая имеет порошковую рентгенограмму, дополнительно содержащую одно или несколько следующих отражений: 19,40, 22,95, 26,21, 27,74 и 34,62±0,2° 2Θ.
Пятьдесят седьмой вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина, имеющую порошковую рентгенограмму, по существу, как изображено на фиг. 9.
Пятьдесят восьмой вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую форму свободного основания бендамустина согласно любому из вариантов осуществления от пятьдесят пятого до пятьдесят седьмого.
Пятьдесят девятый вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина, которая имеет порошковую рентгенограмму, содержащую одно или несколько следующих отражений: 8,51, 17,97, 21,25, 28,09 и 36,31±0,2° 2Θ.
Шестидесятый вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина согласно пятьдесят девятому варианту осуществления, которая имеет порошковую рентгенограмму, дополнительно содержащую одно или несколько следующих отражений: 11,42, 14,23, 23,29, 24,04 и 28,09±0,2° 2Θ.
Шестьдесят первый вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина, имеющую порошковую рентгенограмму, по существу, как изображено на фиг. 11.
Шестьдесят второй вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую форму свободного основания бендамустина согласно любому из вариантов осуществления от пятьдесят девятого до шестьдесят первого.
Шестьдесят третий вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина, которая имеет порошковую рентгенограмму, содержащую одно или несколько следующих отражений: 9,34, 10,45, 11,17, 15,32, 22,48, 24,98 и 26,40±0,2° 2Θ.
Шестьдесят четвертый вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина согласно шестьдесят третьему варианту осуществления, которая имеет порошковую рентгенограмму, дополнительно содержащую одно или несколько следующих отражений: 15,72, 21,01, 21,30 и 30,87±0,2° 2Θ.
Шестьдесят пятый вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина, имеющую порошковую рентгенограмму, по существу, как изображено на фиг. 13.
Шестьдесят шестой вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую форму свободного основания бендамустина согласно любому из вариантов осуществления от шестьдесят третьего до шестьдесят пятого.
Шестьдесят седьмой вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина, которая имеет порошковую рентгенограмму, содержащую одно или несколько следующих отражений: 4,44, 13,34, 16,73, 19,54 и 22,32±0,2° 2Θ.
Шестьдесят восьмой вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина согласно шестьдесят седьмому варианту осуществления, которая имеет порошковую рентгенограмму, дополнительно содержащую одно или несколько следующих отражений: 22,98, 23,45 и 24,80±0,2° 2Θ.
Шестьдесят девятый вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина, имеющую порошковую рентгенограмму, по существу, как изображено на фиг. 15.
Семидесятый вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую форму свободного основания бендамустина согласно любому из вариантов осуществления от шестьдесят седьмого до шестьдесят девятого.
Семьдесят первый вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина, которая имеет порошковую рентгенограмму, содержащую одно или несколько следующих отражений: 16,82, 16,93, 17,06, 19,68, 19,83, 22,87, 24,24, 28,63 и 29,72±0,2° 2Θ.
Семьдесят второй вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина согласно семьдесят первому варианту осуществления, которая имеет порошковую рентгенограмму, дополнительно содержащую одно или несколько следующих отражений: 16,13, 25,75 и 37,71±0,2° 2Θ.
Семьдесят третий вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина, имеющую порошковую рентгенограмму, по существу, как изображено на фиг. 17.
Семьдесят четвертый вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую форму свободного основания бендамустина согласно любому из вариантов осуществления от семьдесят первого до семьдесят третьего.
- 20 020767
Семьдесят пятый вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина, которая имеет порошковую рентгенограмму, содержащую одно или несколько следующих отражений: 8,90, 9,28, 13,94, 22,36 и 23,33±0,2° 2θ.
Семьдесят шестой вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина согласно семьдесят пятому варианту осуществления, которая имеет порошковую рентгенограмму, дополнительно содержащую одно или несколько следующих отражений: 16,01, 19,30, 21,29 и 25,38±0,2° 2θ.
Семьдесят седьмой вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина, имеющую порошковую рентгенограмму, по существу, как изображено на фиг. 19.
Семьдесят восьмой вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую форму свободного основания бендамустина согласно любому из вариантов осуществления от семьдесят пятого до семьдесят седьмого.
Семьдесят девятый вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина, которая имеет порошковую рентгенограмму, содержащую одно или несколько следующих отражений: 9,31, 9,35, 13,97, 14,03 и 23,38±0,2° 2θ.
Восьмидесятый вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина согласно семьдесят девятому варианту осуществления, которая имеет порошковую рентгенограмму, дополнительно содержащую одно или несколько следующих отражений: 4,71, 24,75 и 26,06±0,2° 2θ.
Восемьдесят первый вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина, имеющую порошковую рентгенограмму, по существу, как изображено на фиг. 21.
Восемьдесят второй вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую форму свободного основания бендамустина согласно любому из вариантов осуществления от семьдесят девятого до восемьдесят первого.
Восемьдесят третий вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина, которая имеет порошковую рентгенограмму, содержащую одно или несколько следующих отражений: 9,84, 14,76, 19,67 и 24,62±0,2° 2θ.
Восемьдесят четвертый вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина согласно восемьдесят третьему варианту осуществления, которая имеет порошковую рентгенограмму, дополнительно содержащую одно или несколько следующих отражений: 21,35, 22,21, 23,20 и 26,91±0,2° 2θ.
Восемьдесят пятый вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина, имеющую порошковую рентгенограмму, по существу, как изображено на фиг. 23.
Восемьдесят шестой вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую форму свободного основания бендамустина согласно любому из вариантов осуществления от восемьдесят третьего до восемьдесят пятого.
Восемьдесят седьмой вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина, которая имеет порошковую рентгенограмму, содержащую одно или несколько следующих отражений: 9,14, 17,72, 19,19, 21,13, 22,10, 23,12 и 23,61±0,2° 2θ.
Восемьдесят восьмой вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина согласно восемьдесят седьмому варианту осуществления, которая имеет порошковую рентгенограмму, дополнительно содержащую одно или несколько следующих отражений: 8,74, 15,85, 24,59, 25,28 и 27,16±0,2° 2θ.
Восемьдесят девятый вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина, имеющую порошковую рентгенограмму, по существу, как изображено на фиг. 25.
Девяностый вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую форму свободного основания бендамустина согласно любому из вариантов осуществления от восемьдесят седьмого до восемьдесят девятого.
Девяносто первый вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина, которая имеет порошковую рентгенограмму, содержащую одно или несколько следующих отражений: 24,56, 19,92, 10,26, 8,10 и 4,09±0,2° 2θ.
Девяносто второй вариант осуществления обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина согласно девяносто первому варианту осуществления, которая имеет порошковую рентгенограмму, дополнительно содержащую одно или несколько следующих отражений: 17,96, 23,83, 26,01, 28,39 и 29,43±0,2° 2θ.
Девяносто третий вариант осуществления изобретения обеспечивает кристаллическую форму свободного основания бендамустина, имеющую порошковую рентгенограмму, по существу, как изображено на фиг. 27.
Девяносто четвертый вариант осуществления изобретения обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую форму свободного основания бендамустина согласно любому из
- 21 020767 вариантов осуществления от девяносто первого до девяносто третьего.
Девяносто пятый вариант осуществления изобретения обеспечивает способ лечения хронического лимфоцитарного лейкоза, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, множественной миеломы или рака молочной железы, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества препарата, полученного из композиции согласно любому из вариантов осуществления от первого до девяносто четвертого.
Как будет очевидно специалистам в данной области, многочисленные модификации и изменения настоящего изобретения возможны ввиду вышеизложенных сведений. Следовательно, понятно, что в пределах объема прилагаемой формулы изобретения настоящее изобретение может быть реализовано практически иным образом, чем конкретно описано в данном описании, и подразумевается, что объем настоящего изобретения включает все такие изменения.
Claims (18)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Кристаллическая форма 1 безводного свободного основания бендамустина, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую одно или несколько следующих отражений: 10,34, 22,30, 24,03, 28,43 и 29,50±0,2° 2θ.
- 2. Кристаллическая форма 2 безводного свободного основания бендамустина, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую одно или несколько следующих отражений: 10,28, 20,59, 21,55, 21,69 и 24,78±0,2° 2θ.
- 3. Кристаллическая форма 3 гидратной формы свободного основания бендамустина, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую одно или несколько следующих отражений: 9,41, 9,46, 14,15, 23,42 и 23,65±0,2° 2θ.
- 4. Кристаллическая форма 4 безводного свободного основания бендамустина, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую одно или несколько следующих отражений: 9,88, 15,13, 19,92, 22,99, 24,72 и 24,98±0,2° 2θ.
- 5. Кристаллическая форма 5 гидратной формы свободного основания бендамустина, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую одно или несколько следующих отражений: 8,94, 13,39, 16,04, 21,31 и 22,38±0,2° 2θ.
- 6. Кристаллическая форма 6 безводного свободного основания бендамустина, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую одно или несколько следующих отражений: 8,67, 18,15, 20,94, 22,55 и 25,46±0,2° 2θ.
- 7. Кристаллическая форма 7 безводного свободного основания бендамустина, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую одно или несколько следующих отражений: 8,51, 17,97, 21,25, 28,09 и 36,31±0,2° 2θ.
- 8. Кристаллическая форма 8 сольватной формы свободного основания бендамустина с этанолом, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую одно или несколько следующих отражений: 9,34, 10,45, 11,17, 15,32, 22,48, 24,98 и 26,40±0,2° 2θ.
- 9. Кристаллическая форма 9 сольватной формы свободного основания бендамустина с 3пертаноном, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую одно или несколько следующих отражений: 4,44, 13,34, 16,73, 19,54 и 22,32±0,2° 2θ.
- 10. Кристаллическая форма 10 безводного свободного основания бендамустина, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую одно или несколько следующих отражений: 16,82, 16,93, 17,06, 19,68, 19,83, 22,87, 24,24, 28,63 и 29,72±0,2° 2θ.
- 11. Кристаллическая форма 11 сольватной формы свободного основания бендамустина с 1бутанолом, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую одно или несколько следующих отражений: 8,90, 9,28, 13,94, 22,36 и 23,33±0,2° 2θ.
- 12. Кристаллическая форма 12 сольватной формы свободного основания бендамустина с Х,Идиметилформамидом, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую одно или несколько следующих отражений: 9,31, 9,35, 13,97, 14,03 и 23,38±0,2° 2θ.
- 13. Кристаллическая форма 13 гидратной формы свободного основания бендамустина, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую одно или несколько следующих отражений: 9,84, 14,76, 19,67 и 24,62±0,2° 2θ.
- 14. Кристаллическая форма 14 гидратной формы свободного основания бендамустина, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую одно или несколько следующих отражений: 9,14, 17,72, 19,19, 21,13, 22,10, 23,12 и 23,61±0,2° 2θ.
- 15. Кристаллическая форма 15 сольватной формы свободного основания бендамустина с тетрагидрофураном, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую одно или несколько следующих отражений: 24,56, 19,92, 10,26, 8,10 и 4,09±0,2° 2θ.
- 16. Состав, содержащий аморфное свободное основание бендамустина и по меньшей мере одну кристаллическую форму по любому из пп.1-15.- 22 020767
- 17. Фармацевтическая композиция алкилирующего агента, содержащая кристаллическую форму свободного основания бендамустина по любому из пп.1-16.
- 18. Препарат, полученный из композиции по п.17 для применения в способе лечения хронического лимфоцитарного лейкоза, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, множественной миеломы или рака молочной железы.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14484309P | 2009-01-15 | 2009-01-15 | |
PCT/US2010/020992 WO2010083276A1 (en) | 2009-01-15 | 2010-01-14 | Novel forms of bendamustine free base |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201170934A1 EA201170934A1 (ru) | 2011-12-30 |
EA020767B1 true EA020767B1 (ru) | 2015-01-30 |
Family
ID=42008533
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201170934A EA020767B1 (ru) | 2009-01-15 | 2010-01-14 | Новые формы свободного основания бендамустина |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8076366B2 (ru) |
EP (1) | EP2387400A1 (ru) |
JP (1) | JP2012515210A (ru) |
KR (1) | KR20110110293A (ru) |
CN (2) | CN102281877B (ru) |
AU (2) | AU2010204765A1 (ru) |
BR (1) | BRPI1004922A2 (ru) |
CA (1) | CA2749101A1 (ru) |
EA (1) | EA020767B1 (ru) |
IL (1) | IL213725A0 (ru) |
MX (1) | MX2011007557A (ru) |
NZ (1) | NZ594010A (ru) |
SG (1) | SG172810A1 (ru) |
UA (1) | UA109109C2 (ru) |
WO (1) | WO2010083276A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201105099B (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9376394B2 (en) * | 2009-12-23 | 2016-06-28 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of bendamustine and its salts |
PT3158991T (pt) | 2010-01-28 | 2021-06-23 | Eagle Pharmaceuticals Inc | Formulações de bendamustina |
US9273010B2 (en) * | 2011-06-20 | 2016-03-01 | Hetero Research Foundation | Process for bendamustine hydrochloride |
EP2827863B1 (en) | 2012-03-20 | 2019-01-16 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Liquid composition for use in a method of treating bendamustine-responsive conditions in patients requiring reduced volumes for administration |
CA2867295C (en) | 2012-03-20 | 2020-08-11 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of bendamustine |
US20230241218A1 (en) * | 2012-07-10 | 2023-08-03 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of bendamustine |
EP3135276B1 (en) | 2013-03-12 | 2019-05-08 | Cephalon, Inc. | Nanoparticulate and macroparticulate formulations |
EP2988655B1 (en) | 2013-04-26 | 2023-04-12 | Genentech, Inc. | Contour integration perimetry vision test |
US20240148696A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-09 | Softkemo Pharma Inc. | Lyophilized bendamustine-cyclodextrin composition |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD159877A1 (de) * | 1981-06-12 | 1983-04-13 | Wolfgang Krueger | Verfahren zur herstellung von 4-[1-methyl-5-bis(2-chloraethyl)amino-benzimidazolyl-2]-buttersaeure |
WO2006076620A2 (en) * | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Cephalon, Inc. | Bendamustine pharmaceutical compositions for lyophilisation |
Family Cites Families (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE159877C (ru) | ||||
DE293808C (ru) | ||||
DE159289C (ru) | 1903-10-08 | 1905-03-16 | ||
DE80967C (ru) | ||||
DD159289A1 (de) | 1981-06-01 | 1983-03-02 | Uwe Olthoff | Verfahren zur herstellung stabiler injektionsloesungen von n-lostverbindungen |
US5204335A (en) | 1986-10-31 | 1993-04-20 | Asta Pharma Aktiengesellschaft | Ifosfamide lyophilisate and process for its preparation |
US5227373A (en) | 1991-10-23 | 1993-07-13 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lyophilized ifosfamide compositions |
ATE196606T1 (de) | 1992-11-13 | 2000-10-15 | Idec Pharma Corp | Therapeutische verwendung von chimerischen und markierten antikörpern, die gegen ein differenzierung-antigen gerichtet sind, dessen expression auf menschliche b lymphozyt beschränkt ist, für die behandlung von b-zell-lymphoma |
US5595721A (en) | 1993-09-16 | 1997-01-21 | Coulter Pharmaceutical, Inc. | Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20 |
DE69421936T2 (de) | 1993-10-27 | 2000-06-29 | Upjohn Co | Stabilisiertes prostaglandin e1 |
US5561121A (en) | 1993-11-09 | 1996-10-01 | American Cyanamid Company | Stable lyophilized thiotepa composition |
US5955504A (en) | 1995-03-13 | 1999-09-21 | Loma Linda University Medical Center | Colorectal chemoprotective composition and method of preventing colorectal cancer |
DE19529057B4 (de) | 1995-08-08 | 2007-12-13 | Baxter Healthcare S.A. | Ifosfamid-Lyophilisat-Zubereitungen |
US6034256A (en) | 1997-04-21 | 2000-03-07 | G.D. Searle & Co. | Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation |
US6077850A (en) | 1997-04-21 | 2000-06-20 | G.D. Searle & Co. | Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation |
US20040072889A1 (en) | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
PT1104297E (pt) | 1998-07-09 | 2006-05-31 | Cephalon Inc | Composicoes para o tratamento da leucemia linfocitica cronica |
US5972912A (en) | 1998-12-17 | 1999-10-26 | S.P. Pharmaceuticals | Method for lyophilizing ifosfamide |
US6569402B1 (en) | 1998-12-18 | 2003-05-27 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
US6380210B1 (en) | 1999-04-02 | 2002-04-30 | Neurogen Corporation | Heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors |
US6545034B1 (en) | 1999-07-23 | 2003-04-08 | The Regents Of The University Of California | Use of etodolac for the treatment of chronic lymphocytic leukemia |
DE10016077A1 (de) | 2000-03-31 | 2001-12-13 | Cellcontrol Biomedical Lab Gmb | Verfahren und Vorrichtung zum automatischen Nachweisen einer Wirkung eines zellbeeinflussenden Mittels auf lebende Zellen |
US20040152672A1 (en) | 2000-08-09 | 2004-08-05 | Carson Dennis A. | Indole compounds useful for the treatment of cancer |
HUP0401811A2 (hu) | 2000-12-11 | 2004-12-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Javított vízoldékonyságú gyógyszerkészítmény és eljárás az előállítására |
HUP0400683A2 (hu) | 2000-12-11 | 2004-06-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | HER2 inhibitort tartalmazó fokozott felszívódású gyógyászati készítmény |
DK1435877T3 (da) | 2001-10-15 | 2009-08-03 | Hemoteq Ag | Overtrækning af stents for at forhindre restenose |
US6613927B1 (en) | 2002-02-08 | 2003-09-02 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Sterile lyophilized ifosfamide and associated methods |
DE10306724A1 (de) | 2002-02-28 | 2003-09-18 | G O T Therapeutics Gmbh | Vesikuläre Verkapselung von Bendamustin |
EP1485720B1 (en) | 2002-03-22 | 2008-03-12 | Ludwig Maximilians Universität | Cytocapacity test |
EP1354952A1 (en) | 2002-04-17 | 2003-10-22 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Smac-peptides as therapeutics against cancer and autoimmune diseases |
WO2003086470A2 (en) | 2002-04-17 | 2003-10-23 | Deutsches Krebsforschungszentrum | Smac-peptides as therapeutics against cancer and autoimmune diseases |
ATE404232T1 (de) | 2002-05-09 | 2008-08-15 | Hemoteq Ag | Hemokompatibel beschichtete medizinprodukte, deren herstellung und verwendung |
US20040096436A1 (en) | 2002-08-02 | 2004-05-20 | Regents Of The University Of California | Methods for inhibiting protein kinases in cancer cells |
DE10304403A1 (de) | 2003-01-28 | 2004-08-05 | Röhm GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung einer oralen Arzneiform mit unmittelbarem Zerfall und Wirkstofffreisetzung |
EP1444989A1 (en) | 2003-02-07 | 2004-08-11 | Giorgio Dr. Stassi | Sensitizing cells for apoptosis by selectively blocking cytokines |
CA2516191A1 (en) | 2003-02-14 | 2004-09-02 | Salmedix, Inc | Compositions and methods for the detection and treatment of methylthioadenosine phosphorylase deficient cancers |
EP1648454A1 (en) | 2003-07-25 | 2006-04-26 | Wyeth | Cci-779 lyophilized formulations |
CN102177140B (zh) * | 2008-10-08 | 2016-01-27 | 赛福伦公司 | 用于制备苯达莫司汀的方法 |
-
2010
- 2010-01-14 CN CN201080004743.6A patent/CN102281877B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-01-14 KR KR1020117018325A patent/KR20110110293A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-01-14 SG SG2011047875A patent/SG172810A1/en unknown
- 2010-01-14 MX MX2011007557A patent/MX2011007557A/es active IP Right Grant
- 2010-01-14 NZ NZ594010A patent/NZ594010A/xx unknown
- 2010-01-14 WO PCT/US2010/020992 patent/WO2010083276A1/en active Application Filing
- 2010-01-14 BR BRPI1004922A patent/BRPI1004922A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-01-14 US US12/687,398 patent/US8076366B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-01-14 UA UAA201109971A patent/UA109109C2/ru unknown
- 2010-01-14 JP JP2011546322A patent/JP2012515210A/ja active Pending
- 2010-01-14 EA EA201170934A patent/EA020767B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-01-14 CN CN201310425128.8A patent/CN103554030A/zh active Pending
- 2010-01-14 EP EP10701071A patent/EP2387400A1/en not_active Withdrawn
- 2010-01-14 AU AU2010204765A patent/AU2010204765A1/en not_active Abandoned
- 2010-01-14 CA CA2749101A patent/CA2749101A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-06-22 IL IL213725A patent/IL213725A0/en unknown
- 2011-07-11 ZA ZA2011/05099A patent/ZA201105099B/en unknown
-
2016
- 2016-07-13 AU AU2016204902A patent/AU2016204902A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD159877A1 (de) * | 1981-06-12 | 1983-04-13 | Wolfgang Krueger | Verfahren zur herstellung von 4-[1-methyl-5-bis(2-chloraethyl)amino-benzimidazolyl-2]-buttersaeure |
WO2006076620A2 (en) * | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Cephalon, Inc. | Bendamustine pharmaceutical compositions for lyophilisation |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BYRN S. ET AL.: "PHARMACEUTICAL SOLIDS: A STRATEGIC APPROACH TO REGULATORY CONSIDERATIONS", PHARMACEUTICAL RESEARCH, KLUWER ACADEMIC PUBLISHERS, NEW YORK, NY, US LNKD-DOI: 10. 1023/A: 1016241927429, vol. 12, no. 7, 1 July 1995 (1995-07-01), pages 945-954, XP000996386, ISSN: 0724-8741, the whole document * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL213725A0 (en) | 2011-07-31 |
EA201170934A1 (ru) | 2011-12-30 |
ZA201105099B (en) | 2012-03-28 |
UA109109C2 (ru) | 2015-07-27 |
US20100210701A1 (en) | 2010-08-19 |
BRPI1004922A2 (pt) | 2019-09-24 |
MX2011007557A (es) | 2011-08-12 |
AU2010204765A1 (en) | 2011-07-28 |
JP2012515210A (ja) | 2012-07-05 |
NZ594010A (en) | 2013-08-30 |
SG172810A1 (en) | 2011-08-29 |
CN103554030A (zh) | 2014-02-05 |
KR20110110293A (ko) | 2011-10-06 |
WO2010083276A1 (en) | 2010-07-22 |
AU2016204902A1 (en) | 2016-08-04 |
CN102281877A (zh) | 2011-12-14 |
CN102281877B (zh) | 2014-07-23 |
US8076366B2 (en) | 2011-12-13 |
CA2749101A1 (en) | 2010-07-22 |
EP2387400A1 (en) | 2011-11-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA020767B1 (ru) | Новые формы свободного основания бендамустина | |
AU2013276138B2 (en) | Multicomponent crystals comprising Dasatinib and selected cocrystal formers | |
JP6727419B2 (ja) | ナトリウム−グルコース共輸送体阻害薬の新規な結晶形及びその製造方法並びに用途 | |
KR20220101145A (ko) | 테르페닐 화합물의 신규 염 | |
RU2662805C2 (ru) | Соли дасатиниба в кристаллической форме | |
US10954235B2 (en) | Crystalline forms of valbenazine salts | |
WO2022170864A1 (zh) | Belumosudil甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用途 | |
CA3051146A1 (en) | Crystal form of gft-505 and preparation method and use thereof | |
CA2959295C (en) | A salt of cephalosporin derivative, its crystalline solid and a method of manufacturing thereof | |
WO2019205812A1 (zh) | Acalabrutinib的新晶型及其制备方法和用途 | |
WO2020057622A1 (zh) | 卡博替尼苹果酸盐晶型及其制备方法和用途 | |
EP4034256A1 (en) | Solid state forms of lucerastat salts and process for preparation thereof | |
CN110582279B (zh) | 2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-基-[6-酰胺基-喹啉-4-基]-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑的共晶,其制备方法和药物组合物 | |
WO2008021559A2 (en) | Crystalline and amorphous forms of tiagabine | |
JP2018052931A (ja) | エルデカルシトールの固相形態 | |
CN112166107B (zh) | 4-苯基噻唑衍生物的晶型及其制备方法 | |
WO2008021518A2 (en) | Crystalline forms of tiagabine hydrochloride and processes for the preparation of amorphous tiagabine hydrochloride | |
JP2016199499A (ja) | (2s)−2−メチルアミノ−n−ヒドロキシ−n’,2−ジメチルプロパンジアミドを有する化合物の結晶形及びそれらの製造方法 | |
EP3351542B1 (en) | New crystal of piperazine compound | |
CA2944150A1 (en) | Polymorphic forms and co-crystals of a c-met inhibitor | |
WO2023225353A1 (en) | Salts and solid forms of an estrogen receptor antagonist | |
TW202333694A (zh) | 稠環衍生物的晶型、其製備方法及其應用 | |
WO2021176064A1 (en) | Solid forms of tezacaftor and processes for the preparation thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |