DD159877A1

DD159877A1 - Verfahren zur herstellung von 4-[1-methyl-5-bis(2-chloraethyl)amino-benzimidazolyl-2]-buttersaeure

Info

Publication number: DD159877A1
Application number: DD23074581A
Authority: DD
Inventors: Wolfgang Krueger; Gisela Krueger
Original assignee: Wolfgang Krueger; Gisela Krueger
Priority date: 1981-06-12
Filing date: 1981-06-12
Publication date: 1983-04-13

Abstract

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4(-1-Methyl-5-( bis-2-chloraethyl)-amino-benzimidazolyl-2-)-buttersaeure durch Reaktion v. 4-(1-Methyl-5-bis-(2-hydroxyaethyl)-benzimidazolyl-2)-buttersaeureestern mit Thionylchlorid und anschliessender Verseifung des Esters. Die Verbindung ist bekannt als hochwirksames Chemotherapeutikum zur Bekaempfung des Wachstums von Tumoren.

Description

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Titel der Erfindung

Verfahren zur Herstellung von 4—^—Methyl—5—bis C2-chlorät hyl)amino-^;benziinidazolyl-27'-butter säure

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die* Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-1

"-Me t hyl—5-(bis-2-chlorät hyl)Tamino~

benzimidazoIy 1—^-buttersäure. Die Verbindung ist bekannt -. als hochwirksamee Chemotherapeutikum zur Bekämpfung des Wachstums von Tctmoren. -

Charakteristik der bekannten technischen Lösung

Die Herstellung der 4-/T-iiethyl—5-bis—^-chloräthyl^aminobenzimidazolyl—^—buttersäure erfolgt durch Reaktion von 4- /J-E ethyl-5-bis-(2-hydroxyäthyl)-amino-benzimidaz0IyI-Zfbuttersäureester mit anorganischen SäureChloriden, vorzugsweise Thionylchlorid (DDR-WP 54 727). Das Verfahren liefert sehr stark schwankende Ausbeuten, die zudem noch bei Vergrößerung der -Ansätze stark abfallen. Dabei ist es zur Erzielung der erforderlichen Reinheit des. Endproduktes notwendig, durch aufwendige Destillationsprozesse das überschüssige Thionylchlorid zu entfernen, weiterhin müssen bei der Reaktion entstandene Nebenprodukte duroh eine kosten- und arbeitsintensive oöromatographische Reinigung an Aluminiumoxid abgetrennt werden.

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Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung der 4-/T-Methy1-5-bis-C2-chloräthyl)amino-T3enzimidazolyl-2j7^k-'buttersäure nach einem Verfahren mit unabhängig von der Ansatzgröße reproduzierbar guten Ausbeuten, bei dem einerseits die Entfernung des überschüssigen Chlorierungsmittels vereinfacht wird und. bei dem insbesondere die sehr aufwendige ohromatographische Reinigung entfallen kann.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Es bestand die Aufgabe, einerseits die Ursachen der stark schwankenden Ausbeuten aufzudecken und zu beseitigen und außerdem die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches so zu verändern, daß die Entfernung des überschüssigen Thionylchlorides und der Nebenprodukte vereinfacht wurde· um die kostenintensive ohromatographisohe Reinigung .zu -eliminieren. Durch eingehende Untersuchung des Verfahrens nach dem Stand der Technik wurde überraschenderweise gefunden, daß die Reaktion nach der angegebenen Reaktionszeit nur sehr unvollständig war und im Reaktionsgemische zu diesem Zeitpunkt nur Spuren der Bis-chloräthylverbindung neben etwa gleichen Anteilen Mono-chloräthy!verbindung und Ausgangsprodukt - durch . Dünnschichtchromatographie ermittelt - enthalten waren. Ein Fortschreiten der Reaktion erfolgte beim Abdestillieren des Lösungsmittels, wobei je nach, den Destillationsbedingungen die Reaktion manchmal zum richtigen Endpunkt geführt wurde, häufig.aber noch unvollständig war bzw. aber auch durch, zu lange Reaktionszeit ein erhöhter Anteil an Nebenprodukten gebildet wurde. Nur durch Veränderung der Reaktionszeiten konnte eine Lösung de*s Problems nicht erreicht werden, da mit stöchiometrischen Mengen an Thionylchlorid · die Reaktion keinen "ausreichenden Umsatz ergab und ein Überschuß an Thionylchlorid.beim Abdestillieren unkontrolliert die Bildung von Nebenprodukten verursachte. Überraschenderweise konnten alle geschilderten Probleme dadurch gelöst

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werden, daß man zum Abbruch der Reaktion das Gemisch, in wässrige. Salzsäure einrührte. Dabei wurde einerseits in nicht exothermer Reaktion das überschüssige Thionylchlorid zersetzt und gleichzeitig das Reaktionsprodukt in der wässrigen Salzsäure gelöst. Da "so ein genau definierter Abbruch der· Reaktion erreicht wurde, konnte unter dünnsohichtohromatographischer Kontrolle die Reaktion mit dem Thionylchlorid bis zum Tollständigen Umsatz geführt werden. Wie sich zeigte ist nach definierten Zeiten der Hauptreaktion eine Mindestnachreaktionszeit von 10 Stunden erforderlich und 30 Stunden sollten nicht überschritten werden. Besonders vorteilhaft sind 16 Stunden. Bei der sich anschließenden Verseifung der Estergruppe werden gleichzeitig das Lösungsmittel der Chlorierungsreaktion abdestilliert und Verunreinigungen in unlöslicher Form abgeschieden. Die weitere Verarbeitung der salzsauren Lösung kann dann auf bekannte Weise erfolgen,

. Das folgende Beispiel zeigt die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung.

Ausführungsbeispiel

4,305 kg 4-/T-Methyl-5-bis-(2-hydroxyäthyl)-amino-benzimidazolyl—buttersäureäthylester (oder die -entsprechenden Mengen Methyl-, Propyl oder Butylester) werden in 36 1 Chloroform gelöst. Uaoh Abkühlen auf 0 C v/erden 2,175 kg Thionylchlorid innerhalb 40 Min zugegeben, wobei man die. Temperatur durch Kühlung bei 0....+5 ⁰C hält». Man rührt 1 .Stunde bai gleicher Temperatur nach, läßt innerhalb 2,5 bis 3 Stunden auf Raumtemperatur ansteigen und läßt anschließend 15 bis 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen.

Die Lösung wird unter gutem Rühren in 37*5.1 konz. Salzsäure dispergiert, wobei unter starker HCl- und SO2-SB/twicklung das überschüssige Thionylchlorid zersetzt wird. Anschließend wird das Chloroform abdes.tilliert und anschließend noch 3 Stunden bei ca. 95 -C gerührt. Nach Zugabe von 0,78 kg Aktivkohle wird- weitere 30 Min bei 95 °C gerührt,

die lösung filtriert, im Reaktionsdünnschichtver dampf er i. V» eingeengt auf" ca» 8 1 und der Rückstand mit.24 1 Wasser verdünnt und "bis zur Kristallisation gerührt. Die weitere Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Wasser Ausbeute 75 "bis 80 fo der Theorie. .

Claims

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Erfindungsanspruoh

1. Verfahren zur Herstellung von 4-/T-Methyl-^-bisO?— chlorathyl)-benzimidazolyl-27-buttersäure durch Reaktion von 4-/T-Me thy l-5-bis-(2~hydroxyäthyl)-benzimidazoly 1-Z/-buttersäureestern mit Thionylchlorid und anschließende Verseifung des Esters dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Temperaturen von.-5 bis 30 C, bis zum vollständigen Umsatz der Hydroxyäthylgruppen'führt, indem man an die bei 0 bis 5 C durchgeführte Hauptreaktion eine 10 bis JOstündige Nachreaktion bei Temperaturen zwischen 20 bis 25 C anschließt und daj3 man zum gezielten Abbruch der Reaktion das überschüssige Thionylchlorid durch Einrühren des Reaktionsgemisches in wässrige Chlorwasserstoff säure hydrolysiert, vorzugsweise bei 15 bis 25 °C.
2. Verfahren nach Punkt 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Nachreaktion vorzugsweise 15 bis 16 Stunden dauert.