JP2024507293A - 安定なｒｕｃ－４製剤 - Google Patents

安定なｒｕｃ－４製剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2024507293A
JP2024507293A JP2023574301A JP2023574301A JP2024507293A JP 2024507293 A JP2024507293 A JP 2024507293A JP 2023574301 A JP2023574301 A JP 2023574301A JP 2023574301 A JP2023574301 A JP 2023574301A JP 2024507293 A JP2024507293 A JP 2024507293A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
composition
compound
stable
acetic acid
less
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023574301A
Other languages
English (en)
Inventor
ジョシ，ヤティンドラ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celecor Therapeutics Inc
Original Assignee
Celecor Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celecor Therapeutics Inc filed Critical Celecor Therapeutics Inc
Publication of JP2024507293A publication Critical patent/JP2024507293A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Abstract

本開示は、保存条件の範囲下で安定であるＲＵＣ－４の固体及び液体製剤に関する。【選択図】図１

Description

関連出願
本出願は、２０２１年２月１７日に出願された米国仮出願第６３／１５０，１６８号に対する３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）下の優先権を主張し、その内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ＲＵＣ－４は、血小板αＩＩｂβ３受容体の阻害剤であり、米国特許第９，３０３，０４４号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。本開示では、ＲＵＣ－４は、化合物（１）と称される。保存条件の範囲下で安定であるＲＵＣ－４の固体及び液体製剤が必要とされている。
一態様では、本明細書では、化合物（１）：
Figure 2024507293000002
 及び酢酸を含む組成物が提供される。所定の実施形態では、化合物（１）の酢酸に対するモル比は、約１：２である。所定の実施形態では、組成物は、追加の１つの酸または複数の酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、オスモル濃度及び安定性等の特性を調整する追加の賦形剤または添加剤をさらに含む。所定の実施形態では、組成物は、化学的及び物理的に安定な溶液である。
別の態様では、本明細書では、化合物（１）を酢酸の付加塩の形態で含む組成物が提供される。所定の実施形態では、化合物（１）の酢酸に対するモル比は、約１：０．５～約１：３の範囲である。所定の実施形態では、組成物は、凍結乾燥した固体である。
別の態様では、本明細書では、凍結乾燥した組成物を作製する方法であって、化合物（１）及び酢酸を含む溶液を調製すること、溶液を濾過すること、溶液を凍結すること、及び低圧での昇華によって凍結した溶液から水を除去することを含む、方法が提供される。所定の実施形態では、溶液は、追加の１つの酸または複数の酸を含む。所定の実施形態では、溶液は、オスモル濃度及び安定性等の特性を調整する追加の賦形剤または添加剤をさらに含む。
別の態様では、本明細書では、注射による投与のための化合物（１）の溶液を作製する方法であって、化合物（１）、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または本明細書に記載される凍結乾燥した組成物を、バイアル、シリンジ、または自動注射器中で薬学的に許容可能な溶媒と接触させることを含む、方法が提供される。
調製時（初期）、５℃で１ヶ月の保存後、及び５℃で３ヶ月の保存後の表４の製剤において観察されたデス－グリシン分解生成物のレベルを示している。 調製時（初期）、及び２５℃／６０％ＲＨでの１、２、または３ヶ月の保存後の表４の製剤において観察されたデス－グリシン分解生成物のレベルを示している。 調製時（初期）、及び４０℃／７５％ＲＨでの１、２、または３ヶ月の保存後の表４の製剤において観察されたデス－グリシン分解生成物のレベルを示している。 調製時（初期）、及び５℃での１、２、または３ヶ月の保存後の表４の製剤において観察された総不純物レベルを示している。 調製時（初期）、及び２５℃での１、２、または３ヶ月の保存後の表４の製剤において観察された総不純物レベルを示している。 調製時（初期）、及び４０℃での１、２、または３ヶ月の保存後の表４の製剤において観察された総不純物レベルを示している。 調製時（初期）、及び５℃での３週、及び１、２、３、または６ヶ月の保存後の製剤において観察されたデス－グリシン分解生成物のレベルを示している。 調製時（初期）、及び２５℃／６０％ＲＨでの３週、及び１、２、または３ヶ月の保存後の製剤において観察されたデス－グリシン分解生成物のレベルを示している。 調製時（初期）、及び５℃での３週、及び１、２、３、または６ヶ月の保存後の製剤において観察された総不純物レベルを示している。 調製時（初期）、及び２５℃／６０％ＲＨでの３週、及び１、２、または３ヶ月の保存後の製剤において観察された総不純物レベルを示している。 ２～８℃での６ヶ月間の保存後の製剤１についての安定性報告を示している。 ２５℃／６０％ＲＨでの６ヶ月間の保存後の製剤１についての安定性報告を示している。 ２５℃／６０％ＲＨ及び５℃での凍結乾燥安定性データを示している。製剤：５ｍＬのバイアル中、１１０ｍｇの化合物（１）、１：１．１の化合物（１）の酢酸に対するモル比、及び２ｍＬの注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）。サンプルを－４５℃で凍結し、－２５℃で３９時間１００～１５０ｍＴｏｒｒで乾燥させ、次いで周囲温度でさらに５時間乾燥させた。 ４０℃／７５％ＲＨでの凍結乾燥安定性データを示している。製剤：５ｍＬのバイアル中、１１０ｍｇの化合物（１）、１：１．１の化合物（１）の酢酸に対するモル比、及び２ｍＬのＳＷＦＩ。サンプルを－４５℃で凍結し、－２５℃で３９時間１００～１５０ｍＴｏｒｒで乾燥させ、次いで周囲温度でさらに５時間乾燥させた。 ２５℃／６０％ＲＨ及び５℃での凍結乾燥安定性データを示している。製剤：５ｍＬのバイアル中、１１０ｍｇの化合物（１）、１：１．１の化合物（１）の酢酸に対するモル比、４７．２ｍｇのスクロース、及び２ｍＬのＳＷＦＩ。サンプルを－４５℃で凍結し、－２５℃で３９時間１００～１５０ｍＴｏｒｒで乾燥させ、次いで周囲温度でさらに５時間乾燥させた。 ４０℃／７５％ＲＨでの凍結乾燥安定性データを示している。製剤：５ｍＬのバイアル中、１１０ｍｇの化合物（１）、１：１．１の化合物（１）の酢酸に対するモル比、４７．２ｍｇのスクロース、及び２ｍＬのＳＷＦＩ。サンプルを－４５℃で凍結し、－２５℃で３９時間１００～１５０ｍＴｏｒｒで乾燥させ、次いで周囲温度でさらに５時間乾燥させた。 増量剤、緩衝剤、可溶化剤、及び混合型を含む、凍結乾燥した製剤において使用するための例示的な賦形剤を示している。
本開示は、酢酸中で驚くほど高い溶解性の化合物（１）の発見に部分的に基づく。特に、３００ｍｇ／ｍＬを超える溶液が得られる。
本開示は、化合物（１）：
Figure 2024507293000003
 及び酢酸を含む安定な組成物を提供する。
所定の実施形態では、組成物は、可溶化剤、ｐＨ調整剤、または安定化剤として作用し得る追加の酸を含む。所定の実施形態では、追加の酸は、薬学的に許容可能な有機酸及び／または薬学的に許容可能な無機酸のうちの１つ以上である。
所定の実施形態では、本明細書では、化合物（１）、酢酸、及び塩酸を含む組成物が提供される。所定の実施形態では、化合物（１）の酢酸に対するモル比は、約１：２．４、約１：２．２、約１：２、約１：１．９、約１：１．８、約１：１．６、約１：１．４、約１：１．２、約１：１、約１：０．８、約１：０．６、または約１：０．４である。
所定の実施形態では、本明細書では、化合物（１）、酢酸、塩酸、及びクエン酸を含む組成物が提供される。所定の実施形態では、化合物（１）の酢酸に対するモル比は、約１：２．４、約１：２．２、約１：２、約１：１．９、約１：１．８、約１：１．６、約１：１．４、約１：１．２、約１：１、約１：０．８、約１：０．６、または約１：０．４である。
所定の実施形態では、組成物は、水を含む溶液である。所定の実施形態では、ｐＨは、約４．０～６．０（両端含む）である。所定の実施形態では、溶液は、約４．２５～６．０（両端含む）のｐＨを有する。所定の実施形態では、ｐＨは、約４．０～５．０（両端含む）である。所定の実施形態では、ｐＨは、約４．２５～４．７５（両端含む）である。所定の実施形態では、ｐＨは、約４．５～５．５（両端含む）である。所定の実施形態では、ｐＨは、約４．７５～５．２５（両端含む）である。所定の実施形態では、ｐＨは、約４．５～５．０（両端含む）である。
所定の実施形態では、組成物は、溶液であり、組成物中の総塩化物イオン濃度は、≦３５ｍＭである。所定の特定の実施形態では、総塩化物イオン濃度は、約５～３５ｍＭ、約１０～３０ｍＭ、約１５～２５ｍＭ、約２０～３５ｍＭ、または約２５～３５ｍＭである。所定の実施形態では、溶液は、追加の薬学的に許容可能な溶媒を含む。所定の実施形態では、組成物は、水を含む溶媒及び別の薬学的に許容可能な溶媒中の溶液である。
所定の実施形態では、組成物は、塩酸ではない追加の酸をさらに含む、水中の化合物（１）及び酢酸の溶液である。所定の実施形態では、追加の酸の濃度は、≦３５ｍＭである。所定の特定の実施形態では、追加の酸の濃度は、約５～３５ｍＭ、約１０～３０ｍＭ、約１５～２５ｍＭ、約２０～３５ｍＭ、または約２５～３５ｍＭである。
所定の実施形態では、組成物は、≧２００ｍｍｏｌ／Ｌのオスモル濃度を有する水を含む溶液である。所定の特定の実施形態では、オスモル濃度は、約２００～２５０ｍｍｏｌ／Ｌ、約２５０～３００ｍｍｏｌ／Ｌ、約３００～３５０ｍｍｏｌ／Ｌ、または約３５０～４００ｍｍｏｌ／Ｌである。所定の実施形態では、組成物は、塩及びポリオール（例えば、糖を含む）を含むがこれらに限定されない１つ以上の浸透圧剤をさらに含む。
所定の実施形態では、組成物は、約１～５００ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む溶液である。所定の実施形態では、組成物は、約１～４００ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む。所定の実施形態では、組成物は、約１～３００ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む。所定の実施形態では、組成物は、約１～２００ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む。所定の実施形態では、組成物は、約１～１００ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む。所定の実施形態では、組成物は、約１～５０ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む溶液である。所定の実施形態では、組成物は、約５～２５ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む。所定の実施形態では、組成物は、約１０～２５ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む。所定の実施形態では、組成物は、約１０～２０ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む。所定の実施形態では、組成物は、約１２～２０ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む。所定の実施形態では、組成物は、約１５～２０ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む。所定の実施形態では、組成物は、約１２～１８ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む。所定の実施形態では、組成物は、約１５～１８ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む。
所定の実施形態では、組成物は、１～２０ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、１～１５ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、１～１０ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、３～８ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、３～７ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、３～６ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、４～８ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、４～７ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、４～６ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、５～８ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、５～７ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、５～６ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、１０～２０ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、１０～１５ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、１５～２０ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、約１ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、約２ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、約３ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、約４ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、約５ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、約６ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、約７ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、約８ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、約９ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、約１１ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、約１２ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、約１３ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、約１４ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、約１５ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、約１６ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、約１７ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、約１８ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、約１９ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、約２０ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む。
所定の実施形態では、組成物は、１～１０ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、３～８ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、５～８ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、３～５ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む。所定の特定の実施形態では、組成物は、０～３ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、１～３ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、１～２ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、約２ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、約１．３５ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む。所定の実施形態では、組成物は、約１ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む。
所定の実施形態では、組成物は、ポリオールをさらに含む。所定の実施形態では、ポリオールは、グリセリン、すなわち、グリセロールである。所定の実施形態では、ポリオールは、プロピレングリコールである。所定の実施形態では、組成物は、約１～５０ｍｇ／ｍＬのポリオールを含む。所定の実施形態では、組成物は、約１０～３０ｍｇ／ｍＬのポリオールを含む。所定の実施形態では、組成物は、約１０～２０ｍｇ／ｍＬのポリオールを含む。所定の実施形態では、組成物は、約１２～１８ｍｇ／ｍＬのポリオールを含む。
所定の実施形態では、ポリオールは、糖である。所定の特定の実施形態では、糖は、スクロースである。所定の特定の実施形態では、糖は、マンニトールである。所定の特定の実施形態では、糖は、トレハロースである。
所定の実施形態では、組成物は、１つ以上の追加の薬剤、例えば、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、または可溶化剤をさらに含む。
安定性に対する様々な製剤成分の効果が表１～２に示されている。図１～１０は、特定の不純物レベルまたは総不純物レベルを示している。
Figure 2024507293000004
Figure 2024507293000005
所定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、化合物（２）：
Figure 2024507293000006
 またはその塩をさらに含む。所定の実施形態では、化合物（２）は、組成物の約１０重量％未満、約８重量％未満、約６重量％未満、約４重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満である量で存在する。
所定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、化合物（３）：
Figure 2024507293000007
 またはその塩をさらに含む。所定の実施形態では、化合物（３）は、組成物の約１０重量％未満、約８重量％未満、約６重量％未満、約４重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満である量で存在する。
所定の特定の実施形態では、本明細書では、水１ミリリットル当たり以下の成分を含む組成物が提供される。
（１）製剤１（５．０±０．１のｐＨ）
Figure 2024507293000008
 （２）製剤２（４．７５±０．１のｐＨ）
Figure 2024507293000009
 （３）製剤３（４．７５±０．１のｐＨ）
Figure 2024507293000010
 （４）製剤４（５．０±０．１のｐＨ）
Figure 2024507293000011
 （５）製剤５（４．７５±０．１のｐＨ）
Figure 2024507293000012
 （６）製剤６（４．５±０．１のｐＨ）
Figure 2024507293000013
 （７）製剤７（４．２５±０．１のｐＨ）
Figure 2024507293000014
所定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）で少なくとも１ヶ月間安定である。所定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、２５℃／６０％ＲＨで少なくとも３ヶ月間安定である。所定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、２５℃／６０％ＲＨで少なくとも６ヶ月間安定である。所定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、２５℃／６０％ＲＨで少なくとも６～１８ヶ月間安定である。所定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、２５℃／６０％ＲＨで少なくとも６～１２ヶ月間安定である。所定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、２５℃／６０％ＲＨで少なくとも１２～２４ヶ月間安定である。
所定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、５℃で少なくとも１年間安定である。所定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、５℃で少なくとも２年間安定である。所定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、５℃で少なくとも３年間安定である。所定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、５℃で少なくとも４年間安定である。所定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、５℃で少なくとも５年間安定である。
所定の実施形態では、本明細書に記載の液体組成物（例えば、溶液）は、注射のために製剤化される。所定の実施形態では、注射は、筋肉内注射である。所定の実施形態では、注射は、例えば、腕、肢、大腿、背中、臀部、及び腹部への皮下注射である。所定の実施形態では、注射は、事前充填シリンジ、ペン、または自動注射器による。所定の実施形態では、注射は、自動注射器による自己投与である。
所定の実施形態では、注射の体積は、２ｍＬ以下である。所定の実施形態では、注射の体積は、１ｍＬ以下、例えば、約０．９ｍＬ、約０．８ｍＬ、約０．７ｍＬ、約０．６ｍＬ、約０．５ｍＬ、約０．４ｍＬ、約０．３ｍＬ、約０．２ｍＬ、または約０．１ｍＬである。
別の態様では、本明細書では、化合物（１）：
Figure 2024507293000015
 を酢酸の塩の形態で含む組成物が提供される。所定の実施形態では、化合物（１）の酢酸に対するモル比は、約１：０．２～約１：２．５の範囲である。所定の実施形態では、化合物（１）の酢酸に対するモル比は、約１：０．２～約１：３．５の範囲である。所定の実施形態では、化合物（１）の酢酸に対するモル比は、約１：０．２５である。所定の実施形態では、化合物（１）の酢酸に対するモル比は、約１：０．５である。所定の実施形態では、化合物（１）の酢酸に対するモル比は、約１：１である。所定の実施形態では、化合物（１）の酢酸に対するモル比は、約１：２である。所定の実施形態では、化合物（１）の酢酸に対するモル比は、約１：２．５である。所定の実施形態では、化合物（１）の酢酸に対するモル比は、約１：３である。所定の実施形態では、化合物（１）の酢酸に対するモル比は、約１：３．５である。
所定の実施形態では、組成物は、ポリオールをさらに含む。所定の実施形態では、ポリオールは、糖である。所定の実施形態では、糖は、非還元糖である。所定の実施形態では、非還元糖は、スクロースである。所定の特定の実施形態では、糖は、スクロース、トレハロース、またはマンニトールである。所定の実施形態では、化合物（１）の糖に対するモル比は、約２：１～約１：２の範囲である。所定の実施形態では、モル比は、約２：１～約１：１の範囲である。所定の実施形態では、モル比は、約１．５：１～約１：１の範囲である。
所定の実施形態では、組成物は、水中の溶液である。所定の実施形態では、溶液は、凍結乾燥のために意図されている。所定の実施形態では、溶液は、再構成された凍結乾燥物であり、凍結乾燥物は、本明細書に記載されるとおりである。所定の実施形態では、再構成された凍結乾燥物は、塩化ナトリウムをさらに含む。
所定の実施形態では、組成物は、固体凍結乾燥物である。
他の賦形剤は、当該技術分野で知られている。そのような賦形剤には、増量剤、緩衝剤、張力改変剤、抗菌剤、及び可溶化剤が含まれる。凍結乾燥した製剤において使用され得る代表的な賦形剤が図１７に示されている。Ａ．Ｂａｈｅｔｉ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．１（１）２０１０も参照されたい。
所定の実施形態では、組成物は、噴霧乾燥した固体である。所定の実施形態では、組成物は、微細化固体である。
所定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、２５重量％未満の化合物（４）：
Figure 2024507293000016
 またはその塩を含む。
所定の実施形態では、組成物は、約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、または約０．５重量％未満の化合物（４）、またはその塩を含む。先行実施形態のいずれかでは、組成物は、検出可能な量の化合物（４）またはその塩を含む。
所定の実施形態では、組成物は、２５℃／６０％ＲＨで少なくとも１ヶ月間安定である。所定の実施形態では、組成物は、２５℃／６０％ＲＨで少なくとも３ヶ月間安定である。所定の実施形態では、組成物は、２５℃／６０％ＲＨで少なくとも６ヶ月間安定である。所定の実施形態では、組成物は、２５℃／６０％ＲＨで少なくとも６～１８ヶ月間安定である。所定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、２５℃／６０％ＲＨで少なくとも６～１２ヶ月間安定である。所定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、２５℃／６０％ＲＨで少なくとも１２～２４ヶ月間安定である。
所定の実施形態では、組成物は、５℃で少なくとも１年間安定である。所定の実施形態では、組成物は、５℃で少なくとも２年間安定である。所定の実施形態では、組成物は、５℃で少なくとも３年間安定である。所定の実施形態では、組成物は、５℃で少なくとも４年間安定である。所定の実施形態では、組成物は、５℃で少なくとも５年間安定である。
別の態様では、本明細書では、本明細書に記載される凍結乾燥した組成物（すなわち、凍結乾燥物）を作製する方法であって、化合物（１）及び酢酸を含む溶液を調製すること；溶液を濾過すること；溶液を凍結すること；及び低圧での昇華によって凍結した溶液から水を除去することを含む、方法が提供される。所定の実施形態では、溶液は、追加の成分、例えば、１つ以上の無機及び／または有機酸、緩衝剤、ポリオール（例えば、糖）、または防腐剤をさらに含む。所定の実施形態では、溶液は、化合物（１）、酢酸、及び非還元糖を含む。所定の実施形態では、非還元糖は、スクロースである。所定の実施形態では、溶液は、－１０℃～－７８℃の間の温度で凍結される。
別の態様では、本明細書では、注射による投与のための化合物（１）の溶液を作製する方法であって、化合物（１）、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または本明細書に記載される凍結乾燥した組成物（すなわち、凍結乾燥物）を、好適な容器、例えば、バイアル、シリンジ、または自動注射器中で薬学的に許容可能な溶媒と接触させることを含む、方法が提供される。所定の実施形態では、シリンジは、単一チャンバーシリンジである。所定の実施形態では、シリンジは、二重チャンバーシリンジである。好適な二重チャンバーシリンジの例は、Ｃｒｅｄｅｎｃｅ ＭｅｄＳｙｓｔｅｍｓによって製造されているＣｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）安全シリンジである。
所定の実施形態では、化合物（１）、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または凍結乾燥した組成物は、溶媒との接触前にシリンジに存在する。所定の実施形態では、薬学的に許容可能な溶媒は、注射用滅菌水、生理食塩水、または凍結乾燥物の構成のための他の好適な希釈剤を含む。所定の実施形態では、薬学的に許容可能な溶媒は、薬学的に許容可能な酸をさらに含む。
定義
「薬学的に許容可能な」は、通常安全であり、非毒性であり、生物学的にもそれ他の点でも望ましくなくはない薬学的組成物を調製する際に有用なものを意味し、獣医学的使用及びヒト薬学的使用のために許容可能なものを含む。
用語「薬学的に許容可能な塩」は、合理的な医学的判断の範囲で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒト及び非ヒト動物の組織と接触して使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比に見合ったそれらの塩を指す。薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９（参照により本明細書に組み込まれる）において薬学的に許容可能な塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩には、好適な無機及び有機酸及び塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容可能な非毒性酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸を用いて、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸、またはメタンスルホン酸を用いて、または他の当該技術分野で知られている方法、例えば、イオン交換を使用して形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４ －塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。さらなる薬学的に許容可能な塩には、適切な場合、対イオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩を使用して形成された非毒性アンモニウム、第４級アンモニウム、及びアミンカチオンが含まれる。
本明細書に記載の化合物（１）の固体製剤は、例えば、時間、温度、及び相対湿度（ＲＨ）を含む同じ条件下で、製剤化されていない固体の化合物（１）、またはその塩よりも少ない分解を受ける場合に「安定」であるものとして特性化される。本明細書に記載の化合物（１）の液体製剤は、例えば、時間、温度、及び相対湿度を含む同じ条件下で、化合物（１）、またはその塩の製剤化されていない液体調製物（例えば、溶液または懸濁液）よりも少ない分解を受ける場合に「安定」であるものとして特性化される。
装置及び物質
ＲＵＣ－４（化合物（１））は、ＣｅｌｅＣｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによって供給された。すべての市販の化学物質及び物質は、商業的ベンダーから得られ、さらなる精製をせずに受領したまま使用した。ＨＰＬＣ分析に好適な水は、Ｂａｒｎｓｔｅａｄ ＮａｎｏＰｕｒｅまたは同等物であった。メタノールは、Ｆｉｓｈｅｒ Ｏｐｔｉｍａ（登録商標）または同等物であった。イソプロパノールは、Ｆｉｓｈｅｒ ＨＬＰＣ Ｇｒａｄｅまたは同等物であった。アセトニトリルは、Ｆｉｓｈｅｒ Ｏｐｔｉｍａ（登録商標）または同等物であった。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）は、Ｆｉｓｈｅｒ Ｏｐｔｉｍａ（登録商標）または同等物であった。本明細書で報告されるＨＰＬＣ分析は、ＵＶ検出可能であり、恒温カラムオーブン、恒温オートサンプラー、及び四元または二元ポンプを備えるＨＰＬＣシステムを利用した。
Figure 2024507293000017
実施例１．製剤安定性試験
以下の表３に記載される製剤溶液を調製し、３つの同等の部分に分け、それぞれ－２０℃、５℃及び２０℃で一晩（約１８時間）保存した。製剤を観察し、室温について直ちに、冷蔵庫から５℃の製剤を取り出してから直ちに、及び－２０℃の製剤の解凍後に表３に報告される特徴を記述した。ｐＨ４．７５で≦１７．５ｍｇ／ｍＬの濃度で化合物（１）の透明な溶液が得られた。より低いｐＨ（４．７５～５．００）での物理的不安定性は、より低い薬物濃度（＜１７．５ｍｇ／ｍＬ）で製剤化することによって改善され、それにより化学的（例えば、少ないＤｓ－Ｇｌｙ形成）及び物理的（例えば、少ない結晶形成）安定性特性を保持する。
Figure 2024507293000018
実施例２．製剤安定性試験
表４に記載される製剤溶液を調製し、－２０℃、５℃、及び室温で保存し、長期間（６ヶ月及びいくつかの場合ではそれより長い）安定性についてモニタリングした。製剤を物理的及び化学的安定性について観察した。
Figure 2024507293000019
Figure 2024507293000020
実施例３．凍結乾燥した製剤の調製
第１の工程は、バッチサイズのために必要とされるＲＵＣ－４（１００％純度で）、酢酸、スクロース、及び滅菌ＷＦＩ（注射用水）の量を決定することである。これらの計算は、所与のバッチサイズのための５５ｍｇ／ｍＬのＲＵＣ－４濃度の調製に基づく。滅菌ＷＦＩの一部をミキサーを有する容器内に秤量する。次に必要量の酢酸を添加し、混合物を５分間混合する。スクロースを酢酸溶液に添加し、混合して溶解する。次いでＲＵＣ－４を添加し、完全に溶解するまで混合する。残りの量の滅菌ＷＦＩを添加し、溶液を混合して溶液調製プロセスを完了させる。
最終薬物溶液をＭｉｌｌｉｐａｋ－２０、０．２２－ミクロンＤｕｒａｐｏｒｅ（登録商標）膜フィルターを通して濾過する。成功裏のフィルター全体性試験の後、濾過された溶液を５ｍＬの透明ガラスＵＳＰ１型バイアルに無菌的に充填（バイアル当たり２．０６ｇ＋／－０．０４ｇの充填）してバイアル当たり１１０ｍｇのＲＵＣ－４を生成する。
充填重量チェックを２０分毎に行う。次いでバイアルをトレイに置き、凍結乾燥機内に搭載する。凍結乾燥には、以下の工程が含まれる：
（ｉ）溶液を－４５℃で保持された棚上で８時間凍結する。
（ｉｉ）凍結及び保持工程の後、棚を－３０℃の温度に温め、氷昇華（一次乾燥）を約１００ｍＴｏｒｒのチャンバー圧力で２４時間行う。
（ｉｉｉ）次いで棚を－２５℃の温度に温め、氷昇華（一次乾燥）を約１００ｍＴｏｒｒのチャンバー圧力でさらに２４時間行う。
（ｉｖ）一次乾燥の最後に、棚を＋２５℃に温め、二次乾燥を約１００ｍＴｏｒｒのチャンバー圧力で１１時間行って吸収された水を除去し、約１％の残留水含有量を達成する。
（ｖ）チャンバーを乾燥窒素でパージする。
（ｖｉ）バイアルに栓をし、圧着した。
（ｖｉｉ）バイアルを視覚検査が完了するまで－５℃で保存する。
（ｖｉｉｉ）完成した生成物バイアルを使用するまで－２０℃で保存する。
上述した処理パラメータは、凍結乾燥機のバッチ及び容量のサイズに応じて変化し得る。また、保存条件も要求に応じて変化し得る。
上述した賦形剤の添加の順序は、ＲＵＣ－４が酢酸に添加された場合に急速に溶解するので重要である。ＲＵＣ－４溶液の滅菌濾過後、フィルターの物理的全体性を試験して、その全体性が濾過中に損なわれなかったことを確認する。この工程は、溶液及び最終の凍結乾燥した生成物の微生物純度を確保するために不可欠である。一次及び二次乾燥の継続期間と共に選択された一次及び二次温度が、いくつかの進展バッチからの結果に基づいて保存的であることが示されたので、凍結乾燥プロセスは頑強である。また、選択された凍結乾燥パラメータは、最終生成物における低い水分含有量を確保するはずである。
Figure 2024507293000021
実施形態
１．化合物（１）：
Figure 2024507293000022
 及び酢酸を含む組成物。
２．化合物（１）の酢酸に対するモル比は、約１：３．５である、実施形態１に記載の組成物。
３．前記組成物は、約４．０～６．０（両端含む）のｐＨを有する水中の溶液である、先行実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
４．前記ｐＨは、約４．０～５．５（両端含む）である、実施形態３に記載の組成物。
５．前記ｐＨは、約４．２５～５．２５（両端含む）である、実施形態３に記載の組成物。
６．前記ｐＨは、約４．２５～４．７５（両端含む）である、実施形態３に記載の組成物。
７．前記ｐＨは、約４．７５～５．２５（両端含む）である、実施形態３に記載の組成物。
８．追加の１つの酸または複数の酸をさらに含む、実施形態１～７のいずれか１つに記載の組成物。
９．前記追加の１つの酸または複数の酸は、薬学的に許容可能な有機酸及び薬学的に許容可能な無機酸のうちの１つ以上である、実施形態８に記載の組成物。
１０．前記薬学的に許容可能な無機酸は、塩酸である、実施形態９に記載の組成物。
１１．前記薬学的に許容可能な有機酸は、クエン酸である、実施形態９に記載の組成物。
１２．総塩化物イオン濃度が、≦３５ｍＭである、実施形態１０に記載の組成物。
１３．前記組成物は、≧２００ｍｍｏｌ／Ｌのオスモル濃度を有する水中の溶液である、先行実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
１４．約１～１００ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
１５．約５～２５ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む、実施形態１４に記載の組成物。
１６．約１０～２５ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む、実施形態１４に記載の組成物。
１７．約１０～２０ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む、実施形態１４に記載の組成物。
１８．約１２～２０ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む、実施形態１４に記載の組成物。
１９．約１５～２０ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む、実施形態１４に記載の組成物。
２０．約１２～１８ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む、実施形態１４に記載の組成物。
２１．約１５～１８ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む、実施形態１４に記載の組成物。
２２．約３～１５ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
２３．約３～８ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む、実施形態２２に記載の組成物。
２４．約３～７ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む、実施形態２２に記載の組成物。
２５．約３～６ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む、実施形態２２に記載の組成物。
２６．約４～８ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む、実施形態２２に記載の組成物。
２７．約４～７ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む、実施形態２２に記載の組成物。
２８．約４～６ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む、実施形態２２に記載の組成物。
２９．約５～８ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む、実施形態２２に記載の組成物。
３０．約５～７ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む、実施形態２２に記載の組成物。
３１．約５～６ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む、実施形態２２に記載の組成物。
３２．約１０～１５ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む、実施形態２２に記載の組成物。
３３．ポリオールをさらに含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
３４．前記ポリオールは、グリセリン（すなわち、グリセロール）である、実施形態３３に記載の組成物。
３５．約１～５０ｍｇ／ｍＬのポリオールを含む、実施形態３３～３４のいずれか１つに記載の組成物。
３６．約１０～３０ｍｇ／ｍＬのポリオールを含む、実施形態３５に記載の組成物。
３７．約１０～２０ｍｇ／ｍＬのポリオールを含む、実施形態３５に記載の組成物。
３８．１２～１８ｍｇ／ｍＬのポリオールを含む、実施形態３５に記載の組成物。
３９．約１～１０ｍｇ／ｍＬのクエン酸をさらに含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
４０．約３～８ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む、実施形態３９に記載の組成物。
４１．約５～８ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む、実施形態３９に記載の組成物。
４２．約３～５ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む、実施形態３９に記載の組成物。
４３．約０～３ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む、実施形態３９に記載の組成物。
４４．約１～３ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む、実施形態３９に記載の組成物。
４５．約１～２ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む、実施形態３９に記載の組成物。
４６．約２ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む、実施形態３９に記載の組成物。
４７．約１．３５ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む、実施形態３９に記載の組成物。
４８．約１ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む、実施形態３９に記載の組成物。
４９．化合物（２）：
Figure 2024507293000023
 またはその塩をさらに含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
５０．化合物（２）またはその塩は、前記組成物の約１０重量％未満、約８重量％未満、約６重量％未満、約４重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満である量で存在する、実施形態４９に記載の組成物。
５１．化合物（３）：
Figure 2024507293000024
 またはその塩をさらに含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
５２．化合物（３）は、前記組成物の約１０重量％未満、約８重量％未満、約６重量％未満、約４重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満である量で存在する、実施形態５１に記載の組成物。
５３．水１ミリリットル当たり以下の成分：
Figure 2024507293000025
 を含み、前記組成物は、５．０±０．１のｐＨを有する、実施形態１に記載の組成物。
５４．水１ミリリットル当たり以下の成分：
Figure 2024507293000026
 を含み、前記組成物は、４．７５±０．１のｐＨを有する、実施形態１に記載の組成物。
５５．水１ミリリットル当たり以下の成分：
Figure 2024507293000027
 を含み、前記組成物は、４．７５±０．１のｐＨを有する、実施形態１に記載の組成物。
５６．水１ミリリットル当たり以下の成分：
Figure 2024507293000028
 を含み、前記組成物は、５．０±０．１のｐＨを有する、実施形態１に記載の組成物。
５７．水１ミリリットル当たり以下の成分：
Figure 2024507293000029
 を含み、前記組成物は、４．７５±０．１のｐＨを有する、実施形態１に記載の組成物。
５８．水１ミリリットル当たり以下の成分：
Figure 2024507293000030
 を含み、前記組成物は、４．５±０．１のｐＨを有する、実施形態１に記載の組成物。
５９．水１ミリリットル当たり以下の成分：
Figure 2024507293000031
 を含み、前記組成物は、４．２５±０．１のｐＨを有する、実施形態１に記載の組成物。
６０．前記組成物は、２５℃／６０％ＲＨで少なくとも１ヶ月間安定である、先行実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
６１．前記組成物は、２５℃／６０％ＲＨで少なくとも３ヶ月間安定である、先行実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
６２．前記組成物は、２５℃／６０％ＲＨで少なくとも６ヶ月間安定である、先行実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
６３．前記組成物は、２５℃／６０％ＲＨで少なくとも１２～１８ヶ月間安定である、先行実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
６４．前記組成物は、５℃で少なくとも１年間安定である、先行実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
６５．前記組成物は、５℃で少なくとも２年間安定である、先行実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
６６．前記組成物は、５℃で少なくとも３年間安定である、先行実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
６７．前記組成物は、５℃で少なくとも４年間安定である、先行実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
６８．前記組成物は、５℃で少なくとも５年間安定である、先行実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
６９．化合物（１）：
Figure 2024507293000032
 を酢酸の塩の形態で含む組成物。
７０．化合物（１）の酢酸に対するモル比は、約１：０．５～約１：３５の範囲である、実施形態６９に記載の組成物。
７１．化合物（１）の酢酸に対するモル比は、約１：１である、実施形態７０に記載の組成物。
７２．糖をさらに含む、実施形態６９～７１のいずれか１つに記載の組成物。
７３．前記糖は、非還元糖である、実施形態７２に記載の組成物。
７４．前記非還元糖は、スクロースである、実施形態７３に記載の組成物。
７５．化合物（１）の前記糖に対するモル比は、約２：１～約１：２の範囲である、実施形態７２～７４のいずれか１つに記載の組成物。
７６．前記モル比は、約２：１～約１：１の範囲である、実施形態７５に記載の組成物。
７７．前記モル比は、約１．５：１～約１：１の範囲である、実施形態７６に記載の組成物。
７８．前記組成物は、水中の溶液である、実施形態６９～７７のいずれか１つに記載の組成物。
７９．前記溶液は、凍結乾燥のために意図されている、実施形態７８に記載の組成物。
８０．前記組成物は、固体凍結乾燥物である、実施形態６９～７７のいずれか１つに記載の組成物。
８１．５重量％未満の化合物（４）：
Figure 2024507293000033
 またはその塩を含む、実施形態８０に記載の組成物。
８２．約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、または約０．５重量％未満の化合物（４）を含む、実施形態８１に記載の組成物。
８３．前記組成物は、２５℃／６０％ＲＨで少なくとも１ヶ月間安定である、実施形態８０～８２のいずれか１つに記載の組成物。
８４．前記組成物は、２５℃／６０％ＲＨで少なくとも３ヶ月間安定である、実施形態８０～８２のいずれか１つに記載の組成物。
８５．前記組成物は、２５℃／６０％ＲＨで少なくとも６ヶ月間安定である、実施形態８０～８２のいずれか１つに記載の組成物。
８６．前記組成物は、２５℃／６０％ＲＨで少なくとも６～１２ヶ月間安定である、実施形態８０～８２のいずれか１つに記載の組成物。
８７．前記組成物は、２５℃／６０％ＲＨで少なくとも１２～２４ヶ月間安定である、実施形態８０～８２のいずれか１つに記載の組成物。
８８．前記組成物は、５℃で少なくとも１年間で安定である、実施形態８０～８２のいずれか１つに記載の組成物。
８９．前記組成物は、５℃で少なくとも２年間で安定である、実施形態８０～８２のいずれか１つに記載の組成物。
９０．前記組成物は、５℃で少なくとも３年間で安定である、実施形態８０～８２のいずれか１つに記載の組成物。
９１．前記組成物は、５℃で少なくとも４年間で安定である、実施形態８０～８２のいずれか１つに記載の組成物。
９２．前記組成物は、５℃で少なくとも５年間で安定である、実施形態８０～８２のいずれか１つに記載の組成物。
９３．前記溶液は、再構成された凍結乾燥物である、実施形態７８に記載の組成物。
９４．約５～５０ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む、実施形態９３に記載の組成物。
９５．前記凍結乾燥物は、実施形態３３～４３のいずれか１つに記載の組成物である、実施形態９３に記載の組成物。
９６．塩化ナトリウムをさらに含む、実施形態９３に記載の組成物。
９７．実施形態８０～９２のいずれか１つに記載の凍結乾燥した組成物を作製する方法であって、
化合物（１）及び酢酸を含む溶液を提供すること、
前記溶液を濾過すること、
前記溶液を凍結すること、及び
低圧での昇華によって前記凍結した溶液から水を除去すること
を含む、前記方法。
９８．注射による投与のための化合物（１）の溶液を作製する方法であって、化合物（１）、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態８０～９２のいずれか１つに記載の凍結乾燥物をシリンジ中で薬学的に許容可能な溶媒と接触させることを含む、前記方法。
９９．前記シリンジは、単一チャンバーシリンジである、実施形態９８に記載の方法。
１００．前記シリンジは、二重チャンバーシリンジである、実施形態９８に記載の方法。
１０１．前記シリンジは、自動注射器である、実施形態９８に記載の方法。
１０２．化合物（１）、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または凍結乾燥物は、前記溶媒との接触前に前記シリンジに存在する、実施形態９８～１０１のいずれか１つに記載の方法。
１０３．前記薬学的に許容可能な溶媒は、水または生理食塩水を含む、実施形態９８～１０２のいずれか１つに記載の方法。
１０４．前記薬学的に許容可能な溶媒は、薬学的に許容可能な酸をさらに含む、実施形態１０３に記載の方法。

Claims (104)

  1. 化合物（１）：
    Figure 2024507293000034
     及び酢酸を含む組成物。
  2. 化合物（１）の酢酸に対するモル比は、約１：３．５である、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記組成物は、約４．０～６．０（両端含む）のｐＨを有する水中の溶液である、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記ｐＨは、約４．０～５．５（両端含む）である、請求項３に記載の組成物。
  5. 前記ｐＨは、約４．２５～５．２５（両端含む）である、請求項３に記載の組成物。
  6. 前記ｐＨは、約４．２５～４．７５（両端含む）である、請求項３に記載の組成物。
  7. 前記ｐＨは、約４．７５～５．２５（両端含む）である、請求項３に記載の組成物。
  8. 追加の１つの酸または複数の酸をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  9. 前記追加の１つの酸または複数の酸は、薬学的に許容可能な有機酸及び薬学的に許容可能な無機酸のうちの１つ以上である、請求項８に記載の組成物。
  10. 前記薬学的に許容可能な無機酸は、塩酸である、請求項９に記載の組成物。
  11. 前記薬学的に許容可能な有機酸は、クエン酸である、請求項９に記載の組成物。
  12. 総塩化物イオン濃度が、≦３５ｍＭである、請求項１０に記載の組成物。
  13. 前記組成物は、≧２００ｍｍｏｌ／Ｌのオスモル濃度を有する水中の溶液である、請求項１に記載の組成物。
  14. 約１～１００ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む、請求項１に記載の組成物。
  15. 約５～２５ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む、請求項１４に記載の組成物。
  16. 約１０～２５ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む、請求項１４に記載の組成物。
  17. 約１０～２０ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む、請求項１４に記載の組成物。
  18. 約１２～２０ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む、請求項１４に記載の組成物。
  19. 約１５～２０ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む、請求項１４に記載の組成物。
  20. 約１２～１８ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む、請求項１４に記載の組成物。
  21. 約１５～１８ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む、請求項１４に記載の組成物。
  22. 約３～１５ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む、請求項１に記載の組成物。
  23. 約３～８ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む、請求項２２に記載の組成物。
  24. 約３～７ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む、請求項２２に記載の組成物。
  25. 約３～６ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む、請求項２２に記載の組成物。
  26. 約４～８ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む、請求項２２に記載の組成物。
  27. 約４～７ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む、請求項２２に記載の組成物。
  28. 約４～６ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む、請求項２２に記載の組成物。
  29. 約５～８ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む、請求項２２に記載の組成物。
  30. 約５～７ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む、請求項２２に記載の組成物。
  31. 約５～６ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む、請求項２２に記載の組成物。
  32. 約１０～１５ｍｇ／ｍＬの酢酸を含む、請求項２２に記載の組成物。
  33. ポリオールをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  34. 前記ポリオールは、グリセリン（すなわち、グリセロール）である、請求項３３に記載の組成物。
  35. 約１～５０ｍｇ／ｍＬのポリオールを含む、請求項３３に記載の組成物。
  36. 約１０～３０ｍｇ／ｍＬのポリオールを含む、請求項３５に記載の組成物。
  37. 約１０～２０ｍｇ／ｍＬのポリオールを含む、請求項３５に記載の組成物。
  38. １２～１８ｍｇ／ｍＬのポリオールを含む、請求項３５に記載の組成物。
  39. 約１～１０ｍｇ／ｍＬのクエン酸をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  40. 約３～８ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む、請求項３９に記載の組成物。
  41. 約５～８ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む、請求項３９に記載の組成物。
  42. 約３～５ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む、請求項３９に記載の組成物。
  43. 約０～３ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む、請求項３９に記載の組成物。
  44. 約１～３ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む、請求項３９に記載の組成物。
  45. 約１～２ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む、請求項３９に記載の組成物。
  46. 約２ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む、請求項３９に記載の組成物。
  47. 約１．３５ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む、請求項３９に記載の組成物。
  48. 約１ｍｇ／ｍＬのクエン酸を含む、請求項３９に記載の組成物。
  49. 化合物（２）：
    Figure 2024507293000035
     またはその塩をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  50. 化合物（２）またはその塩は、前記組成物の約１０重量％未満、約８重量％未満、約６重量％未満、約４重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満である量で存在する、請求項４９に記載の組成物。
  51. 化合物（３）：
    Figure 2024507293000036
     またはその塩をさらに含む、請求項１または４９のいずれか１項に記載の組成物。
  52. 化合物（３）は、前記組成物の約１０重量％未満、約８重量％未満、約６重量％未満、約４重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満である量で存在する、請求項５１に記載の組成物。
  53. 水１ミリリットル当たり以下の成分：
    Figure 2024507293000037
     を含み、前記組成物は、５．０±０．１のｐＨを有する、請求項１に記載の組成物。
  54. 水１ミリリットル当たり以下の成分：
    Figure 2024507293000038
     を含み、前記組成物は、４．７５±０．１のｐＨを有する、請求項１に記載の組成物。
  55. 水１ミリリットル当たり以下の成分：
    Figure 2024507293000039
     を含み、前記組成物は、４．７５±０．１のｐＨを有する、請求項１に記載の組成物。
  56. 水１ミリリットル当たり以下の成分：
    Figure 2024507293000040
     を含み、前記組成物は、５．０±０．１のｐＨを有する、請求項１に記載の組成物。
  57. 水１ミリリットル当たり以下の成分：
    Figure 2024507293000041
     を含み、前記組成物は、４．７５±０．１のｐＨを有する、請求項１に記載の組成物。
  58. 水１ミリリットル当たり以下の成分：
    Figure 2024507293000042
     を含み、前記組成物は、４．５±０．１のｐＨを有する、請求項１に記載の組成物。
  59. 水１ミリリットル当たり以下の成分：
    Figure 2024507293000043
     を含み、前記組成物は、４．２５±０．１のｐＨを有する、請求項１に記載の組成物。
  60. 前記組成物は、２５℃／６０％ＲＨで少なくとも１ヶ月間安定である、請求項１に記載の組成物。
  61. 前記組成物は、２５℃／６０％ＲＨで少なくとも３ヶ月間安定である、請求項６０に記載の組成物。
  62. 前記組成物は、２５℃／６０％ＲＨで少なくとも６ヶ月間安定である、請求項６１に記載の組成物。
  63. 前記組成物は、２５℃／６０％ＲＨで少なくとも１２～１８ヶ月間安定である、請求項６２に記載の組成物。
  64. 前記組成物は、５℃で少なくとも１年間安定である、請求項６３に記載の組成物。
  65. 前記組成物は、５℃で少なくとも２年間安定である、請求項６４に記載の組成物。
  66. 前記組成物は、５℃で少なくとも３年間安定である、請求項６５に記載の組成物。
  67. 前記組成物は、５℃で少なくとも４年間安定である、請求項６６に記載の組成物。
  68. 前記組成物は、５℃で少なくとも５年間安定である、請求項６７に記載の組成物。
  69. 化合物（１）：
    Figure 2024507293000044
     を酢酸の塩の形態で含む組成物。
  70. 化合物（１）の酢酸に対するモル比は、約１：０．５～約１：３５の範囲である、請求項６９に記載の組成物。
  71. 化合物（１）の酢酸に対する前記モル比は、約１：１である、請求項７０に記載の組成物。
  72. 糖をさらに含む、請求項６９に記載の組成物。
  73. 前記糖は、非還元糖である、請求項７２に記載の組成物。
  74. 前記非還元糖は、スクロースである、請求項７３に記載の組成物。
  75. 化合物（１）の前記糖に対するモル比は、約２：１～約１：２の範囲である、請求項７２に記載の組成物。
  76. 前記モル比は、約２：１～約１：１の範囲である、請求項７５に記載の組成物。
  77. 前記モル比は、約１．５：１～約１：１の範囲である、請求項７６に記載の組成物。
  78. 前記組成物は、水中の溶液である、請求項６９に記載の組成物。
  79. 前記溶液は、凍結乾燥のために意図されている、請求項７８に記載の組成物。
  80. 前記組成物は、固体凍結乾燥物である、請求項６９～７７のいずれか１項に記載の組成物。
  81. ５重量％未満の化合物（４）：
    Figure 2024507293000045
     またはその塩を含む、請求項８０に記載の組成物。
  82. 約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、または約０．５重量％未満の化合物（４）を含む、請求項８１に記載の組成物。
  83. 前記組成物は、２５℃／６０％ＲＨで少なくとも１ヶ月間安定である、請求項８０に記載の組成物。
  84. 前記組成物は、２５℃／６０％ＲＨで少なくとも３ヶ月間安定である、請求項８３に記載の組成物。
  85. 前記組成物は、２５℃／６０％ＲＨで少なくとも６ヶ月間安定である、請求項８４に記載の組成物。
  86. 前記組成物は、２５℃／６０％ＲＨで少なくとも６～１２ヶ月間安定である、請求項８５に記載の組成物。
  87. 前記組成物は、２５℃／６０％ＲＨで少なくとも１２～２４ヶ月間安定である、請求項８６に記載の組成物。
  88. 前記組成物は、５℃で少なくとも１年間安定である、請求項８７に記載の組成物。
  89. 前記組成物は、５℃で少なくとも２年間安定である、請求項８８に記載の組成物。
  90. 前記組成物は、５℃で少なくとも３年間安定である、請求項８９に記載の組成物。
  91. 前記組成物は、５℃で少なくとも４年間安定である、請求項９０に記載の組成物。
  92. 前記組成物は、５℃で少なくとも５年間安定である、請求項９１に記載の組成物。
  93. 前記溶液は、再構成された凍結乾燥物である、請求項７８に記載の組成物。
  94. 約５～５０ｍｇ／ｍＬの化合物（１）を含む、請求項９３に記載の組成物。
  95. 前記凍結乾燥物は、請求項３３～５２のいずれか１項に記載の組成物である、請求項９３に記載の組成物。
  96. 塩化ナトリウムをさらに含む、請求項９３に記載の組成物。
  97. 請求項８０に記載の凍結乾燥した組成物を作製する方法であって、
    化合物（１）及び酢酸を含む溶液を提供すること；
    前記溶液を濾過すること；
    前記溶液を凍結すること；及び
    低圧での昇華によって前記凍結した溶液から水を除去すること
    を含む、前記方法。
  98. 注射による投与のための化合物（１）の溶液を作製する方法であって、化合物（１）、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または請求項８０に記載の凍結乾燥物をシリンジ中で薬学的に許容可能な溶媒と接触させることを含む、前記方法。
  99. 前記シリンジは、単一チャンバーシリンジである、請求項９８に記載の方法。
  100. 前記シリンジは、二重チャンバーシリンジである、請求項９８に記載の方法。
  101. 前記シリンジは、自動注射器である、請求項９８に記載の方法。
  102. 化合物（１）、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または凍結乾燥物は、前記溶媒との接触前に前記シリンジに存在する、請求項９８に記載の方法。
  103. 前記薬学的に許容可能な溶媒は、水または生理食塩水を含む、請求項９８に記載の方法。
  104. 前記薬学的に許容可能な溶媒は、薬学的に許容可能な酸をさらに含む、請求項１０３に記載の方法。
JP2023574301A 2021-02-17 2022-02-16 安定なｒｕｃ－４製剤 Pending JP2024507293A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163150168P 2021-02-17 2021-02-17
US63/150,168 2021-02-17
PCT/US2022/016564 WO2022177962A1 (en) 2021-02-17 2022-02-16 Stable ruc-4 formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024507293A true JP2024507293A (ja) 2024-02-16

Family

ID=82931621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023574301A Pending JP2024507293A (ja) 2021-02-17 2022-02-16 安定なｒｕｃ－４製剤

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP4294401A1 (ja)
JP (1) JP2024507293A (ja)
KR (1) KR20230157353A (ja)
CN (1) CN117597127A (ja)
AU (1) AU2022223560A1 (ja)
BR (1) BR112023016440A2 (ja)
CA (1) CA3211206A1 (ja)
WO (1) WO2022177962A1 (ja)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN2014DN06580A (ja) * 2012-01-16 2015-05-22 Univ Rockefeller
EP3810134A4 (en) * 2018-06-19 2022-03-30 Celecor Therapeutics, Inc. DEUTERED RUC-4

Also Published As

Publication number Publication date
CA3211206A1 (en) 2022-08-25
KR20230157353A (ko) 2023-11-16
WO2022177962A9 (en) 2022-10-13
EP4294401A1 (en) 2023-12-27
AU2022223560A1 (en) 2023-08-24
BR112023016440A2 (pt) 2023-10-10
WO2022177962A1 (en) 2022-08-25
CN117597127A (zh) 2024-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101395064B1 (ko) 보톨리눔 독소의 동결건조제제
US8962572B2 (en) Bortezomib formulations
US8148333B2 (en) Stable composition comprising a PTHrP analogue
JP3999263B2 (ja) 安定化したプロスタグランジンｅ▲１▼
AU738413B2 (en) Human growth hormone-containing aqueous pharmaceutical composition
MX2007005677A (es) Formulacion liofilizada, estabilizada, para derivados de cefalosporina.
KR100786654B1 (ko) 신규 제제
EP2620153B1 (en) 5 alpha-androstane (alkyl)-3 beta,5,6 beta-triol injection and preparation method therefor
JP4142149B2 (ja) バンコマイシンの凍結乾燥製剤
CN110876259A (zh) 注射用组合物
JP6426410B2 (ja) 室温保存用凍結乾燥製剤
JP2024507293A (ja) 安定なｒｕｃ－４製剤
US20120283304A1 (en) Formulations of Temozolomide for Parenteral Administration
KR100807650B1 (ko) Ｎ-[ｏ-(ｐ-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물의 동결 건조 제제 및 그 제조 방법
KR100725076B1 (ko) Ｎ-[ｏ-(ｐ-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물 함유 용액 및 제제
JP2010105965A (ja) バンコマイシン製剤
US20060252804A1 (en) Flupirtin injectable galenic form
BG63621B1 (bg) Стабилизирани фармацевтични състави на база хинупристин и далфопристин и тяхното получаване
JP2010526783A (ja) 水性医薬組成物
JP2023516957A (ja) ダプトマイシン製剤
US8716521B2 (en) Formulations of canfosfamide and their preparation
JP2018024648A (ja) ボルテゾミブを含有する医薬製剤の製造方法
RU2095061C1 (ru) Фармацевтическая композиция
JP6665057B2 (ja) ボルテゾミブを含有する医薬製剤
WO2005123137A2 (en) Lyophilized pharmaceutical composition comprising moxifloxacin hydrochloride