KR20230157353A - 안정한 ruc-4 제형 - Google Patents

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KR20230157353A
KR20230157353A KR1020237031647A KR20237031647A KR20230157353A KR 20230157353 A KR20230157353 A KR 20230157353A KR 1020237031647 A KR1020237031647 A KR 1020237031647A KR 20237031647 A KR20237031647 A KR 20237031647A KR 20230157353 A KR20230157353 A KR 20230157353A
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KR1020237031647A
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야틴드라 조시
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셀레코어 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 개시는 다양한 저장 조건 하에서 안정한 RUC-4의 고체 및 액체 제형에 관한 것이다.

Description

안정한 RUC-4 제형
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은35 U.S.C. § 119(e) 하에 2021년 2월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 제63/150,168호의 우선권을 주장하며, 이의 개시내용은 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.
RUC-4는 혈소판 αIIbβ3수용체의 억제제이고, 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 9,303,044에 기재되어 있다. 본 개시에서 RUC-4는 화합물 (1)로 지칭된다. 다양한 저장 조건 하에서 안정한 RUC-4의 고체 및 액체 제형에 대한 필요성이 존재한다.
일 측면에서, 본원은 화합물 (1) 및 아세트산을 포함하는 조성물을 제공한다:
(1)
특정 실시양태에서, 화합물 (1) 대 아세트산의 몰비는 약 1:2이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 추가의 산 또는 산들을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 오스몰랄농도 및 안정성과 같은 특성을 조정하는 추가의 부형제 또는 첨가제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 화학적으로 및 물리적으로 안정한 용액이다.
또 다른 측면에서, 아세트산과 함께 부가 염 형태의 화합물 (1)을 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 (1) 대 아세트산의 몰비는 약 1:0.5 내지 약 1:3의 범위이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 동결건조된 고체이다.
또 다른 측면에서, 본원은 화합물 (1) 및 아세트산을 포함하는 용액을 제조하는 단계; 상기 용액을 필터링하는 단계; 상기 용액을 냉동하는 단계; 및 저압에서 승화에 의해 냉동된 용액으로부터 물을 제거하는 단계를 포함하는, 동결건조된 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 용액은 추가의 산 또는 산들을 포함한다. 특정 실시양태에서, 용액은 오스몰랄농도 및 안정성과 같은 특성을 조정하는 추가의 부형제 또는 첨가제를 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 바이알, 주사기, 또는 자동 주사기에서 화합물 (1) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본원에 기재된 바와 같은 동결건조된 조성물을 약제학적으로 허용되는 용매와 접촉시키는 것을 포함하는, 주사 투여를 위한 화합물 (1)의 용액을 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
도 1은 제조 시(초기), 5°C에서 1개월 보관 후 및 5°C에서 3개월 저장 후 표 4의 제형에서 관찰되는 데스-글리신 분해 생성물의 수준을 나타낸다.
도 2는 제조 시(초기) 및 25°C/60% RH에서 1, 2 또는 3개월 저장 후 표 4의 제형에서 관찰되는 데스-글리신 분해 생성물의 수준을 나타낸다.
도 3은 제조 시(초기) 및 40°C/75% RH에서 1, 2 또는 3개월 저장 후 표 4의 제형에서 관찰되는 데스-글리신 분해 생성물의 수준을 나타낸다.
도 4는 제조 시(초기) 및 5°C에서 1, 2 또는 3개월 저장 후 표 4의 제형에서 관찰되는 총 불순물 수준을 나타낸다.
도 5는 제조 시(초기) 및 25°C에서 1, 2 또는 3개월 저장 후 표 4의 제형에서 관찰되는 총 불순물 수준을 나타낸다.
도 6은 제조 시(초기) 및 40°C에서 1, 2 또는 3개월 저장 후 표 4의 제형에서 관찰되는 총 불순물 수준을 나타낸다.
도 7은 제조 시(초기) 및 5°C에서 3주 및 1, 2, 3 또는 6개월 저장 후 제형에서 관찰되는 데스-글리신 분해 생성물의 수준을 나타낸다.
도 8은 제조 시(초기) 및 25°C/60% RH에서 3주 및 1, 2 또는 3개월 저장 후 제형에서 관찰되는 데스-글리신 분해 생성물의 수준을 나타낸다.
도 9는 제조 시(초기) 및 5°C에서 3주 및 1, 2, 3 또는 6개월 저장 후 제형에서 관찰되는 총 불순물 수준을 나타낸다.
도 10은 제조 시(초기) 및 25°C/60% RH에서 3주 및 1, 2 또는 3개월 저장 후 제형에서 관찰되는 총 불순물 수준을 나타낸다.
도 11은 2 내지 8°C에서 6개월 동안 저장 후 제 1제형에 대한 안정성 보고서를 나타낸다.
도 12는 25°C/60%RH에서 6개월 동안 저장 후 제 1제형에 대한 안정성 보고서를 나타낸다.
도 13은 25°C/60% RH 및 5°C에서의 동결건조 안정성 데이터를 나타낸다. 제형: 5 mL 바이알 중에서, 110 mg의 화합물 (1), 1:1.1 몰비의 화합물 (1) 대 아세트산, 및 2 mL의 멸균주사용수(SWFI). 샘플을 -45°C에서 냉동시키고 -25°C에서 39시간 동안 100-150 mTorr에서 건조시킨 다음, 주변 온도에서 추가로 5시간 동안 건조시켰다.
도 14는 40°C/75% RH에서의 동결건조 안정성 데이터를 나타낸다. 제형: 5 mL 바이알 중에서, 110 mg 화합물 (1), 1:1.1 몰비의 화합물 (1) 대 아세트산, 및 2 mL SWFI. 샘플을 -45°C에서 냉동시키고 -25°C에서 39시간 동안 100-150 mTorr에서 건조시킨 다음, 주변 온도에서 추가로 5시간 동안 건조시켰다.
도 15는 25°C/60% RH 및 5°C에서의 동결건조 안정성 데이터를 나타낸다. 제형: 5 mL 바이알 중에서, 110 mg 화합물 (1), 1:1.1 몰비의 화합물 (1) 대 아세트산, 47.2 mg 수크로스, 및 2 mL SWFI. 샘플을 -45°C에서 냉동시키고 -25°C에서 39시간 동안 100-150 mTorr에서 건조시킨 다음, 주변 온도에서 추가로 5시간 동안 건조시켰다.
도 16은 40°C/75% RH에서의 동결건조 안정성 데이터를 나타낸다. 제형: 5 mL 바이알 중에서, 110 mg 화합물 (1), 1:1.1 몰비의 화합물 (1) 대 아세트산, 47.2 mg 수크로스, 및 2 mL SWFI. 샘플을 -45°C에서 냉동시키고 -25°C에서 39시간 동안 100-150 mTorr에서 건조시킨 다음, 주변 온도에서 추가로 5시간 동안 건조시켰다.
도 17은 증량제, 완충제, 가용화제 및 기타를 포함하여 동결건조된 제형에 사용하기 위한 예시적인 부형제를 나타낸다.
본 개시는, 부분적으로, 아세트산에서 화합물 (1)의 놀라울 정도로 높은 용해도의 발견에 기초한다. 특히, 300 mg/mL 초과의 용액이 수득가능하다.
본 개시는 화합물 (1) 및 아세트산을 포함하는 안정한 조성물을 제공한다:
(1)
특정 실시양태에서, 조성물은 가용화제, pH 조정제, 또는 안정화제로서 작용할 수 있는 추가의 산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 추가의 산은 약제학적으로 허용되는 유기산 및/또는 약제학적으로 허용되는 무기산 중 하나 이상이다.
특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (1), 아세트산 및 염산을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 (1) 대 아세트산의 몰비는 약 1:2.4, 약 1:2.2, 약 1:2, 약 1:1.9, 약 1:1.8, 약 1:1.6, 약 1:1.4, 약 1:1.2, 약 1:1, 약 1:0.8, 약 1:0.6, 또는 약 1:0.4이다.
특정 실시양태에서, 본원은 화합물 (1), 아세트산, 염산 및 시트르산을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 (1) 대 아세트산의 몰비는 약 1:2.4, 약 1:2.2, 약 1:2, 약 1:1.9, 약 1:1.8, 약 1:1.6, 약 1:1.4, 약 1:1.2, 약 1:1, 약 1:0.8, 약 1:0.6, 또는 약 1:0.4이다.
특정 실시양태에서, 조성물은 물을 포함하는 용액이다. 특정 실시양태에서, pH는 약 4.0 내지 6.0 (경계값 포함)이다. 특정 실시양태에서, 용액은 약 4.25 내지 6.0 (경계값 포함)의 pH를 갖는다. 특정 실시양태에서, pH는 약 4.0 내지 5.0 (경계값 포함)이다. 특정 실시양태에서, pH는 약 4.25 내지 4.75 (경계값 포함)이다. 특정 실시양태에서, pH는 약 4.5 내지 5.5 (경계값 포함)이다. 특정 실시양태에서, pH는 약 4.75 내지 5.25 (경계값 포함)이다. 특정 실시양태에서, pH는 약 4.5 내지 5.0 (경계값 포함)이다.
특정 실시양태에서, 조성물은 용액이고 조성물 중 총 클로라이드 이온 농도는 35 mM이하이다. 특정 실시양태에서, 총 클로라이드 이온 농도는 약 5 내지 35 mM, 약 10 내지 30 mM, 약 15 내지 25 mM, 약 20 내지 35 mM, 또는 약 25 내지 35 mM이다. 특정 실시양태에서, 용액은 추가의 약제학적으로 허용되는 용매를 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 물 및 다른 약제학적으로 허용되는 용매를 포함하는 용매 중의 용액이다.
특정 실시양태에서, 조성물은 염산이 아닌 추가 산을 추가로 포함하는, 화합물 (1) 및 아세트산의 수용액이다. 특정 실시양태에서, 추가 산의 농도는 35 mM 이하이다. 특정 실시양태에서, 추가 산의 농도는 약 5 내지 35 mM, 약 10 내지 30 mM, 약 15 내지 25 mM, 약 20 내지 35 mM, 또는 약 25 내지 35 mM이다.
특정 실시양태에서, 조성물은 200 mmol/L 이상의 오스몰랄농도를 갖는 물을 포함하는 용액이다. 특정 실시양태에서, 오스몰랄농도는 약 200 내지 250 mmol/L, 약 250 내지 300 mmol/L, 약 300 내지 350 mmol/L, 또는 약 350 내지 400 mmol/L이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 염 및 폴리올 (예를 들어, 당 포함)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 삼투화제를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 조성물은 약 1내지 500 mg/mL의 화합물 (1)을 포함하는 용액이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 1 내지 400 mg/mL의 화합물 (1)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 1 내지 300 mg/mL의 화합물 (1)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 1 내지 200 mg/mL의 화합물 (1)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 1 내지 100 mg/mL의 화합물 (1)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 1 내지 50 mg/mL의 화합물 (1)을 포함하는 용액이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 5 내지 25 mg/mL의 화합물 (1)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 10 내지 25 mg/mL의 화합물 (1)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 10 내지 20 mg/mL의 화합물 (1)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 12 내지 20 mg/mL의 화합물 (1)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 15 내지 20 mg/mL의 화합물 (1)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 12 내지 18 mg/mL의 화합물 (1)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 15 내지 18 mg/mL의 화합물 (1)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 조성물은 1 내지 20 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 1 내지 15 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 1 내지 10 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 3 내지 8 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 3 내지 7 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 3 내지 6 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 4 내지 8 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 4 내지 7 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 4 내지 6 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 5 내지 8 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 5 내지 7 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 5 내지 6 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 10 내지 20 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 10 내지 15 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 15 내지 20 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 1 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 2 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 3 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 4 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 5 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 6 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 7 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 8 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 9 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 10 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 11 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 12 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 13 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 14 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 15 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 16 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 17 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 18 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 19 mg/mL의 아세트산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 20 mg/mL의 아세트산을 포함한다.
특정 실시양태에서, 조성물은 1 내지 10 mg/mL의 시트르산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 3 내지 8 mg/mL의 시트르산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 5 내지 8 mg/mL의 시트르산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 3 내지 5 mg/mL의 시트르산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 0 내지 3 mg/mL의 시트르산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 1 내지 3 mg/mL의 시트르산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 1 내지 2 mg/mL의 시트르산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 2 mg/mL의 시트르산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 1.35 mg/mL의 시트르산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 1 mg/mL의 시트르산을 포함한다.
특정 실시양태에서, 조성물은 폴리올을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 폴리올은 글리세린, 즉 글리세롤이다. 특정 실시양태에서, 폴리올은 프로필렌 글리콜이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 1 내지 50 mg/mL의 폴리올을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 10 내지 30 mg/mL의 폴리올을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 10 내지 20 mg/mL의 폴리올을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 12 내지 18 mg/mL의 폴리올을 포함한다.
특정 실시양태에서, 폴리올은 당이다. 특정 실시양태에서, 당은 수크로스다. 특정 실시양태에서, 당은 만니톨이다. 특정 실시양태에서, 당은 트레할로스이다.
특정 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 추가 제제, 예컨대 완충제, 등장화제, 안정화제, 또는 가용화제를 추가로 포함한다.
안정성에 대한 다양한 제형 성분의 효과는 표 1 내지 2에 도시되어 있다. 도 1 내지 10은 특정 불순물 수준 또는 총 불순물 수준을 도시한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 하기 화합물 (2) 또는 이의 염을 추가로 포함한다:
(2)
특정 실시양태에서, 화합물 (2)는 조성물의 약 10 중량% 미만, 약 8 중량% 미만, 약 6 중량% 미만, 약 4 중량% 미만, 약 2 중량% 미만, 또는 약 1 중량% 미만의 양으로 존재한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 하기 화합물 (3) 또는 이의 염을 추가로 포함한다:
(3)
특정 실시양태에서, 화합물 (3)은 조성물의 약 10 중량% 미만, 약 8 중량% 미만, 약 6 중량% 미만, 약 4 중량% 미만, 약 2 중량% 미만, 또는 약 1 중량% 미만의 양으로 존재한다.
특정 실시양태에서, 본원은 물 밀리리터 당 하기 성분을 포함하는 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 25°C/60% 상대 습도 (RH)에서 적어도 1개월 동안 안정하다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 25°C/60%RH에서 적어도 3개월 동안 안정하다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 25°C/60%RH에서 적어도 6개월 동안 안정하다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 25°C/60%RH에서 적어도 6 내지 18개월 동안 안정하다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 25°C/60%RH에서 적어도 6 내지 12개월 동안 안정하다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 25°C/60%RH에서 적어도 12 내지 24개월 동안 안정하다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 5°C에서 적어도 1년 동안 안정하다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 5°C에서 적어도 2년 동안 안정하다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 5°C에서 적어도 3년 동안 안정하다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 5°C에서 적어도 4년 동안 안정하다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 5°C에서 적어도 5년 동안 안정하다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 액체 조성물 (예를 들어, 용액)은 주사용으로 제형화된다. 특정 실시양태에서, 주사는 근육내 주사이다. 특정 실시양태에서, 주사는, 예를 들어, 팔, 다리, 허벅지, 등, 엉덩이 및 복부에 대한 피하 주사이다. 특정 실시양태에서, 주사는 미리-충전된 주사기, 펜, 또는 자동 주사기에 의한 것이다. 특정 실시양태에서, 주사는 자동-주사기에 의한 자가-투여이다.
특정 실시양태에서, 주사의 부피는 2 mL 이하이다. 특정 실시양태에서, 주사의 부피는 1 mL 이하, 예를 들어 약 0.9 mL, 약 0.8 mL, 약 0.7 mL, 약 0.6 mL, 약 0.5 mL, 약 0.4 mL, 약 0.3 mL, 약 0.2 mL, 또는 약 0.1 mL이다.
또 다른 측면에서, 본원은 아세트산의 염의 형태의 화합물 (1)을 포함하는 조성물을 제공한다:
(1)
특정 실시양태에서, 화합물 (1) 대 아세트산의 몰비는 약 1:0.2 내지 약 1:2.5의 범위이다. 특정 실시양태에서, 화합물 (1) 대 아세트산의 몰비는 약 1:0.2 내지 약 1:3.5의 범위이다. 특정 실시양태에서, 화합물 (1) 대 아세트산의 몰비는 약 1:0.25이다. 특정 실시양태에서, 화합물 (1) 대 아세트산의 몰비는 약 1:0.5이다. 특정 실시양태에서, 화합물 (1) 대 아세트산의 몰비는 약 1:1이다. 특정 실시양태에서, 화합물 (1) 대 아세트산의 몰비는 약 1:2이다. 특정 실시양태에서, 화합물 (1) 대 아세트산의 몰비는 약 1:2.5이다. 특정 실시양태에서, 화합물 (1) 대 아세트산의 몰비는 약 1:3이다. 특정 실시양태에서, 화합물 (1) 대 아세트산의 몰비는 약 1:3.5이다.
특정 실시양태에서, 조성물은 폴리올을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 폴리올은 당이다. 특정 실시양태에서, 당은 비환원성 당이다. 특정 실시양태에서, 비환원성 당은 수크로스이다. 특정 실시양태에서, 당은 수크로스, 트레할로스, 또는 만니톨이다. 특정 실시양태에서, 화합물 (1) 대 당의 몰비는 약 2:1 내지 약 1:2의 범위이다. 특정 실시양태에서, 몰비는 약 2:1 내지 약 1:1의 범위이다. 특정 실시양태에서, 몰비는 약 1.5:1 내지 약 1:1의 범위이다.
특정 실시양태에서, 조성물은 수용액이다. 특정 실시양태에서, 용액은 동결건조를 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 용액은 재구성된 동결건조물이고, 여기서 동결건조물은 본원에 기재된 바와 같다. 특정 실시양태에서, 재구성된 동결건조물은 염화나트륨을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 조성물은 고체 동결건조물이다.
다른 부형제는 당업계에 공지되어 있다. 이러한 부형제는 증량제, 완충제, 긴장성 개질제, 항균제, 및 가용화제를 포함한다. 동결건조된 제형에 사용할 수 있는 대표적인 부형제는 도 17에 도시되어 있다. A. Baheti, 등. J. Excipients and Food Chem. 1 (1) 2010 또한 참조한다.
특정 실시양태에서, 조성물은 분무-건조된 고체이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 미분화된 고체이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 25 중량% 미만의 화합물 (4) 또는 이의 염을 포함한다:
(4)
특정 실시양태에서, 조성물은 약 20 중량% 미만, 약 15 중량% 미만, 약 10 중량% 미만, 약 5 중량% 미만, 약 4 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 약 2 중량% 미만, 약 1 중량% 미만, 또는 약 0.5 중량% 미만의 화합물 (4), 또는 이의 염을 포함한다. 임의의 전술한 실시양태들에서, 조성물은 검출가능한 양의 화합물 (4) 또는 이의 염을 포함한다.
특정 실시양태에서, 조성물은 25°C/60%RH에서 적어도 1개월 동안 안정하다. 특정 실시양태에서, 조성물은 25°C/60%RH에서 적어도 3개월 동안 안정하다. 특정 실시양태에서, 조성물은 25°C/60%RH에서 적어도 6개월 동안 안정하다. 특정 실시양태에서, 조성물은 25°C/60%RH에서 적어도 6 내지 18개월 동안 안정하다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 25°C/60%RH에서 적어도 6 내지 12개월 동안 안정하다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 25°C/60%RH에서 적어도 12 내지 24개월 동안 안정하다.
특정 실시양태에서, 조성물은 5°C에서 적어도 1년 동안 안정하다. 특정 실시양태에서, 조성물은 5°C에서 적어도 2년 동안 안정하다. 특정 실시양태에서, 조성물은 5°C에서 적어도 3년 동안 안정하다. 특정 실시양태에서, 조성물은 5°C에서 적어도 4년 동안 안정하다. 특정 실시양태에서, 조성물은 5°C에서 적어도 5년 동안 안정하다.
또 다른 측면에서, 본원에는, 화합물(1) 및 아세트산을 포함하는 용액을 제조하는 단계; 상기 용액을 필터링하는 단계; 상기 용액을 냉동하는 단계; 및 저압에서 승화에 의해 냉동된 용액으로부터 물을 제거하는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 동결건조된 조성물(즉, 동결건조물)의 제조 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 용액은 추가의 성분, 예컨대 하나 이상의 무기 및/또는 유기산, 완충제, 폴리올 (예를 들어, 당), 또는 보존제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 용액은 화합물 (1), 아세트산, 및 비환원성 당을 포함한다. 특정 실시양태에서, 비환원성 당은 수크로스이다. 특정 실시양태에서, 용액은 -10 °C 내지 -78 °C의 온도에서 냉동된다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (1) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 동결건조된 조성물 (즉, 동결건조물)을 적합한 용기, 예컨대 바이알, 주사기, 또는 자동주사기에서 약제학적으로 허용되는 용매와 접촉시키는 것을 포함하는, 주사 투여를 위한 화합물 (1)의 용액을 제조하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시예에서, 주사기는 단일 챔버 주사기이다. 특정 실시예에서, 주사기는 이중 챔버 주사기이다. 적합한 이중 챔버 주사기의 예는 Credence MedSystems에 의해 제조된 Companion® 안전 주사기이다.
특정 실시양태에서, 화합물 (1), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 동결건조된 조성물은 용매와 접촉하기 전에 주사기 내에 존재한다. 특정 실시양태에서, 약제학적으로 허용되는 용매는 멸균주사용수, 식염수, 또는 동결건조물의 구성에 적합한 다른 희석제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약제학적으로 허용되는 용매는 약제학적으로 허용되는 산을 추가로 포함한다.
정의
"약제학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고, 무독성이며 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 약제학적 조성물을 제조하는데 유용하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간의 약제학적 용도에 허용되는 것을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 합리적인 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 비인간 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, Berge 등은 본원에 참고로 포함된 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에서 약제학적으로 허용되는 염을 상세히 기술한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는, 무독성 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 및 과염소산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 말론산, 또는 메탄설폰산과 같은 유기산, 또는 이온 교환과 같은 당업계에 공지된 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 및 N+(C1-4 알킬)4- 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트, 및 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 무독성 암모늄, 사차 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.
본원에 기재된 화합물 (1)의 고체 제형은, 예를 들어 시간, 온도 및 상대 습도 (RH)를 포함하는 동일한 조건 하에서, 비제형화된 고체, 화합물 (1) 또는 이의 염보다 덜 분해되는 경우 "안정한"으로 특징 지어진다. 본원에 기재된 화합물 (1)의 액체 제형은, 예를 들어 시간, 온도 및 상대 습도를 포함하는 동일한 조건 하에서, 화합물 (1) 또는 이의 염의 비제형화된 액체 제제 (예를 들어, 용액 또는 현탁액)보다 덜 분해되는 경우 "안정한"으로 특징 지어진다.
실시예
장비 및 재료
RUC-4 (화합물 (1))는 CeleCor Therapeutics에 의해 공급되었다. 모든 상업적으로 이용 가능한 화학 물질 및 재료는 상업적 판매자로부터 수득하였고, 추가의 정제 없이 수령한 대로 사용하였다. HPLC 분석에 적합한 물은 Barnstead NanoPure 또는 등가물이었다. 메탄올은Fisher Optima® 또는 등가물이었다. 이소프로판올은 Fisher HLPC 등급 또는 등가물이었다. 아세토니트릴은 Fisher Optima® 또는 등가물이었다. 트리플루오로아세트산(TFA)은 Fisher Optima® 또는 등가물이었다. 본원에 보고된 HPLC 분석은 UV 검출이 가능하고, 서모스탯 컬럼 오븐, 서모스탯 오토샘플러, 및 사차 또는 바이너리 펌프를 구비한 HPLC 시스템을 이용하였다.
실시예 1. 제형 안정성 시험
하기 표 3에 기재된 바와 같은 제형 용액을 제조하고 3개의 동일한 부분으로 나누어 각각 -20°C, 5°C 및 20°C에서 밤새(~18시간) 저장되었다. 제형이 관찰되었으며 표 3에 보고된 특성은 RT에 대해 즉시, 냉장고에서 5°C 제형을 꺼낸 직후 및 -20°C 제형의 해동한 직후에 기록되었다. 화합물 (1)의 투명한 용액을 pH 4.75에서 17.5 mg/mL이하의 농도에서 수득하였다. 더 낮은 pH(4.75 내지 5.00)에서의 물리적 불안정성은 더 낮은 약물 농도(17.5 mg/mL 미만)에서 제형화함으로써 개선되어, 화학적(예를 들어, Ds-Gly의 낮은 형성) 및 물리적(예를 들어, 결정의 낮은 형성) 안정성 특성을 유지한다.
양은 밀리그램으로 열거되고; 모든 제형은 1.0 mL 까지의 QS의 물을 포함함.
G: RT, 5°C에서 밤새 저장 또는 냉동-해동 사이클 후 투명한 용액이 생성됨.
Y: 육안으로 감지된 약간의 탁함.
R: RT, 5°C에서 밤새 저장 또는 냉동-해동 사이클 후에 탁한 용액이 생성됨.
실시예 2. 제형 안정성 시험
표 4에 기재된 바와 같은 제형 용액을 제조하고, -20°C, 5°C 및 실온에서 저장하고, 장기간(6개월 및 경우에 따라 더 긴 시간) 동안 안정성을 모니터링하였다. 제형은 물리적 및 화학적 안정성에 대해 관찰되었다.
실시예 3. 동결건조된 제형의 제조
제1 단계는 배치 크기에 필요한 RUC-4(100% 순도), 아세트산, 수크로스 및 멸균 WFI(주사용수)의 양을 결정하는 것이다. 이러한 계산은 주어진 배치 크기에 대한 55 mg/mL RUC-4 농도의 제조를 기준으로 한다. 멸균 WFI의 일부를 혼합기가 있는 용기에 계량한다. 다음에 필요한 양의 아세트산을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 혼합한다. 아세트산 용액에 수크로스를 첨가하고 혼합하여 용해시킨다. 이어서 RUC-4를 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합한다. 남은 양의 멸균 WFI를 첨가하고 용액을 혼합하여 용액 제조 공정을 완료한다.
최종 약물 용액을 Millipak-20, 0.22-미크론 Durapore® 멤브레인 필터를 통해 필터링한다. 성공적인 필터 무결성 시험 후, 필터링된 용액을 5mL 투명유리 USP 타입-1 바이알 (바이알당 2.06 g +/- 0.04 g 충전)에 무균 충전하여 바이알당 110 mg의 RUC-4를 수득한다.
충전 중량 확인은 20분마다 수행된다. 바이알을 트레이에 놓은 다음 냉동-건조기에 넣는다. 냉동 건조에는 다음의 단계가 포함된다:
(i) 용액은 -45°C로 유지되는 선반에서 8시간 동안 냉동된다.
(ii) 냉동 및 유지 단계 후, 선반을 -30°C의 온도로 가온하고 얼음 승화(1차 건조)는 ~100 mTorr의 챔버 압력에서 24시간 동안 수행된다.
(iii) 그런 다음 선반을 -25°C의 온도로 가온하고 얼음 승화(1차 건조)를 ~100 mTorr의 챔버 압력에서 추가 24시간 동안 수행한다.
(iv) 1차 건조가 끝나면 선반을 +25°C까지 가열하고, 2차 건조를 ~100 mTorr의 챔버 압력에서 11시간 동안 수행하여 흡수된 물을 제거하고 ~1%의 잔류 물 함량을 달성한다.
(v) 챔버를 건조 질소로 퍼징한다.
(vi) 바이알을 마개로 막고 크림프 밀봉(crimp)한다.
(vii) 바이알은 육안 검사가 끝날 때까지 -5°C에서 저장된다.
(viii) 완제품 바이알은 사용할 때까지 -20°C에서 저장된다.
상기에 기재된 가공 파라미터는 배치의 크기 및 동결건조기의 용량에 따라 변경될 수 있다. 또한, 요구 사항에 따라 저장 조건도 변경될 수 있다.
RUC-4가 아세트산 용액에 첨가되면 빠르게 용해되기 때문에 전술한 부형제의 첨가 순서는 중요하다. RUC-4 용액의 멸균 필터링 후, 필터의 물리적 무결성을 시험하여 필터링 중에 이의 무결성이 손상되지 않았는지 확인한다. 이 단계는 용액 및 최종 동결건조 제품의 미생물학적 순도를 보장하는 데 중요하다. 동결건조 공정은 1차 및 2차 건조 기간과 함께 선택된 1차 및 2차 온도가 여러 개발 배치의 결과를 기반으로 보수적인 것으로 나타났기 때문에 견고하다. 추가로, 선택된 동결건조 파라미터는 완제품 내의 낮은 수분 함량을 보장해야 한다.
NF = 국가처방의약품집; USP = 미국 약전; qs = 적당량(quantum satis); wt% = 중량 백분율
1 약물 성분의 순도에 맞게 조정됨
2 건조 공정 중에 제거됨
실시양태
1. 화합물 (1) 및 아세트산을 포함하는, 조성물
(1)
2. 제 1실시양태에 있어서, 화합물 (1) 대 아세트산의 몰비는 약 1:3.5인, 조성물.
3. 전술한 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 약 4.0 내지6.0 (경계값 포함) pH의 수용액인, 조성물.
4. 제 3실시양태에 있어서, 상기 pH는 약 4.0 내지 5.5 (경계값 포함) 인, 조성물.
5. 제 3실시양태에 있어서, 상기 pH는 약 4.25 내지 5.25 (경계값 포함) 인, 조성물.
6. 제 3실시양태에 있어서, 상기 pH는 약 4.25 내지 4.75 (경계값 포함) 인, 조성물.
7. 제 3실시양태에 있어서, 상기 pH는 약 4.75 내지 5.25 (경계값 포함) 인, 조성물.
8. 제 1 내지 7실시양태 중 어느 하나에 있어서, 추가의 산 또는 산들을 추가로 포함하는, 조성물.
9. 제 8실시양태에 있어서, 추가의 산 또는 산들은 약제학적으로 허용되는 유기산 및 약제학적으로 허용되는 무기산 중 하나 이상인, 조성물.
10. 제 9실시양태에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 무기산은 염산인, 조성물.
11. 제 9실시양태에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 유기산은 시트르산인, 조성물.
12. 제 10실시양태에 있어서, 총 염화 이온 농도는 35 mM 이하인, 조성물.
13. 전술한 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 200 mmol/L 이상의 오스몰랄 농도를 갖는 수용액인, 조성물.
14. 전술한 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 내지 100 mg/mL의 화합물 (1)을 포함하는, 조성물.
15. 제 14실시양태에 있어서, 약 5 내지 25 mg/mL의 화합물 (1)을 포함하는, 조성물.
16. 제 14실시양태에 있어서, 약 10 내지 25 mg/mL의 화합물 (1)을 포함하는, 조성물.
17. 제 14실시양태에 있어서, 약 10 내지 20 mg/mL의 화합물 (1)을 포함하는, 조성물.
18. 제 14실시양태에 있어서, 약 12 내지 20 mg/mL의 화합물 (1)을 포함하는, 조성물.
19. 제 14실시양태에 있어서, 약 15 내지 20 mg/mL의 화합물 (1)을 포함하는, 조성물.
20. 제 14실시양태에 있어서, 약 12 내지 18 mg/mL의 화합물 (1)을 포함하는, 조성물.
21. 제 14실시양태에 있어서, 약 15 내지 18 mg/mL의 화합물 (1)을 포함하는, 조성물.
22. 전술한 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 약 3 내지 15 mg/mL의 아세트산을 포함하는, 조성물.
23. 제 22실시양태에 있어서, 약 3 내지 8 mg/mL의 아세트산을 포함하는, 조성물.
24. 제 22실시양태에 있어서, 약 3 내지 7 mg/mL의 아세트산을 포함하는, 조성물.
25. 제 22실시양태에 있어서, 약 3 내지 6 mg/mL의 아세트산을 포함하는, 조성물.
26. 제 22실시양태에 있어서, 약 4 내지 8 mg/mL의 아세트산을 포함하는, 조성물.
27. 제 22실시양태에 있어서, 약 4 내지 7 mg/mL의 아세트산을 포함하는, 조성물.
28. 제 22실시양태에 있어서, 약 4 내지 6 mg/mL의 아세트산을 포함하는, 조성물.
29. 제 22실시양태에 있어서, 약 5 내지 8 mg/mL의 아세트산을 포함하는, 조성물.
30. 제 22실시양태에 있어서, 약 5 내지 7 mg/mL의 아세트산을 포함하는, 조성물.
31. 제 22실시양태에 있어서, 약 5 내지 6 mg/mL의 아세트산을 포함하는, 조성물.
32. 제 22실시양태에 있어서, 약 10 내지 15 mg/mL의 아세트산을 포함하는, 조성물.
33. 전술한 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 폴리올을 추가로 포함하는, 조성물.
34. 제 33실시양태에 있어서, 상기 폴리올은 글리세린 (즉, 글리세롤) 인, 조성물.
35. 제 33 내지 제 34실시양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 내지 50 mg/mL의 폴리올을 포함하는, 조성물.
36. 제 35실시양태에 있어서, 약 10 내지 30 mg/mL의 폴리올을 포함하는, 조성물.
37. 제 35실시양태에 있어서, 약 10 내지 20 mg/mL의 폴리올을 포함하는, 조성물.
38. 제 35실시양태에 있어서, 12 내지 18 mg/mL의 폴리올을 포함하는, 조성물.
39. 전술한 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 내지 10 mg/mL의 시트르산을 추가로 포함하는, 조성물.
40. 제 39실시양태에 있어서, 약 3 내지 8 mg/mL의 시트르산을 포함하는, 조성물.
41. 제 39실시양태에 있어서, 약 5 내지 8 mg/mL의 시트르산을 포함하는, 조성물.
42. 제 39실시양태에 있어서, 약 3 내지 5 mg/mL의 시트르산을 포함하는, 조성물.
43. 제 39실시양태에 있어서, 약 0 내지 3 mg/mL의 시트르산을 포함하는, 조성물.
44. 제 39실시양태에 있어서, 약 1 내지 3 mg/mL의 시트르산을 포함하는, 조성물.
45. 제 39실시양태에 있어서, 약 1 내지 2 mg/mL의 시트르산을 포함하는, 조성물.
46. 제 39실시양태에 있어서, 약 2 mg/mL의 시트르산을 포함하는, 조성물.
47. 제 39실시양태에 있어서, 약 1.35 mg/mL의 시트르산을 포함하는, 조성물.
48. 제 39실시양태에 있어서, 약 1 mg/mL의 시트르산을 포함하는, 조성물.
49. 전술한 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 화합물 (2) 또는 이의 염을 추가로 포함하는 조성물.
(2)
50. 제 49실시양태에 있어서, 화합물 (2) 또는 이의 염이 조성물의 약 10중량% 미만, 약 8중량% 미만, 약 6중량% 미만, 약 4중량% 미만, 약 2중량% 미만, 또는 약 1중량% 미만의 양으로 존재하는, 조성물.
51. 전술한 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 화합물 (3) 또는 이의 염을 추가로 포함하는, 조성물.
(3)
52. 제 51실시양태에 있어서, 화합물 (3)이 조성물의 약 10 중량% 미만, 약 8 중량% 미만, 약 6 중량% 미만, 약 4 중량% 미만, 약 2 중량% 미만, 또는 약 1 중량% 미만의 양으로 존재하는, 조성물.
53. 제 1실시양태에 있어서, 물 밀리리터 당 하기 성분을 포함하고, 상기 조성물은 5.0±0.1의 pH를 갖는, 조성물.
54. 제 1실시양태에 있어서, 물 밀리리터 당 하기 성분을 포함하고, 상기 조성물은 4.75±0.1의 pH를 갖는, 조성물.
55. 제 1실시양태에 있어서, 물 밀리리터 당 하기 성분을 포함하고. 상기 조성물은 4.75±0.1의 pH를 갖는, 조성물.
56. 제 1실시양태에 있어서, 물 밀리리터 당 하기 성분을 포함하고, 상기 조성물은 5.0±0.1의 pH를 갖는, 조성물.
57. 제 1실시양태에 있어서, 물 밀리리터 당 하기 성분을 포함하고, 상기 조성물은 4.75±0.1의 pH를 갖는, 조성물.
58. 제 1실시양태에 있어서, 물 밀리리터 당 하기 성분을 포함하고, 상기 조성물은 4.5±0.1의 pH를 갖는, 조성물.
59. 제 1실시양태에 있어서, 물 밀리리터 당 하기 성분을 포함하고, 상기 조성물은 4.25±0.1의 pH를 갖는, 조성물.
60. 전술한 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 25°C/60%RH에서 적어도 1개월 동안 안정한, 조성물.
61. 전술한 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 25°C/60%RH에서 적어도 3개월 동안 안정한, 조성물.
62. 전술한 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 25°C/60%RH에서 적어도 6개월 동안 안정한, 조성물.
63. 전술한 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 25°C/60%RH에서 적어도 12 내지 18개월 동안 안정한, 조성물.
64. 전술한 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 조성물은 5°C에서 적어도 1년 동안 안정한, 조성물.
65. 전술한 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 조성물은 5°C에서 적어도 2년 동안 안정한, 조성물.
66. 전술한 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 조성물은 5°C에서 적어도 3년 동안 안정한, 조성물.
67. 전술한 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 조성물은 5°C에서 적어도 4년 동안 안정한, 조성물.
68. 전술한 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 조성물은 5°C에서 적어도 5년 동안 안정한, 조성물.
69. 아세트산의 염의 형태의 화합물 (1)을 포함하는, 조성물.
(1)
70. 제 69실시양태에 있어서, 화합물 (1) 대 아세트산의 몰비는 약 1:0.5 내지 약 1:35의 범위인, 조성물.
71. 제 70실시양태에 있어서, 화합물 (1) 대 아세트산의 몰비는 약 1:1인, 조성물.
72. 제 69 내지 제 71실시양태 중 어느 하나에 있어서, 당을 추가로 포함하는, 조성물.
73. 제 72실시양태에 있어서, 상기 당은 비환원성 당인, 조성물.
74. 제 73실시양태에 있어서, 상기 비환원성 당은 수크로스인, 조성물.
75. 제 72 내지 제 74실시양태 중 어느 하나에 있어서, 화합물 (1) 대 당의 몰비는 약 2:1 내지 약 1:2의 범위인, 조성물.
76. 제 75실시양태에 있어서, 상기 몰비는 약 2:1 내지 약 1:1의 범위인, 조성물.
77. 제 76실시양태에 있어서, 상기 몰비는 약 1.5:1 내지 약 1:1의 범위인, 조성물.
78. 제 69 내지 제 77실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 수용액인, 조성물.
79. 제 78실시양태에 있어서, 상기 용액은 동결건조용인, 조성물.
80. 제 69 내지 제 77실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 고체의 동결건조물인, 조성물.
81. 제 80실시양태에 있어서, 5 중량% 미만의 화합물 (4) 또는 이의 염을 포함하는, 조성물:
(4)
82. 제 81실시양태에 있어서, 약 4 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 약 2 중량% 미만, 약 1 중량% 미만, 또는 약 0.5 중량% 미만의 화합물 (4)를 포함하는, 조성물.
83. 제 80 내지 제 82실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 25°C/60%RH에서 적어도 1개월 동안 안정한, 조성물.
84. 제 80 내지 제 82실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 25°C/60%RH에서 적어도 3개월 동안 안정한, 조성물.
85. 제 80 내지 제 82실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 25°C/60%RH에서 적어도 6개월 동안 안정한, 조성물.
86. 제 80 내지 제 82실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 25°C/60%RH에서 적어도 6 내지 12개월 동안 안정한, 조성물.
87. 제 80 내지 제 82실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 25°C/60%RH에서 적어도 12 내지 24개월 동안 안정한, 조성물.
88. 제 80 내지 제 82실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 5°C에서 적어도 1년 동안 안정한, 조성물.
89. 제 80 내지 제 82실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 5°C에서 적어도 2년 동안 안정한, 조성물.
90. 제 80 내지 제 82실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 5°C에서 적어도 3년 동안 안정한, 조성물.
91. 제 80 내지 제 82실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 5°C에서 적어도 4년 동안 안정한, 조성물.
92. 제 80 내지 제 82실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 5°C에서 적어도 5년 동안 안정한, 조성물.
93. 제 78실시양태에 있어서, 상기 용액은 재구성된 동결건조물인, 조성물.
94. 제 93실시양태에 있어서, 약 5 내지 50 mg/mL의 화합물 (1)을 포함하는, 조성물.
95. 제 93실시양태에 있어서, 상기 동결건조물은 제33 내지 제 43실시양태 중 어느 하나의 조성물인, 조성물.
96. 제 93실시양태에 있어서, 염화나트륨을 추가로 포함하는, 조성물.
97. 제 80내지 제 92실시양태 중 어느 하나에 따른 동결건조된 조성물을 제조하는 방법으로서,
화합물 (1) 및 아세트산을 포함하는 용액을 제공하는 단계;
상기 용액을 필터링하는 단계;
상기 용액을 냉동하는 단계; 및
저압에서 승화에 의해 냉동된 용액으로부터 물을 제거하는 단계를 포함하는, 방법.
98. 주사 투여를 위한 화합물 (1)의 용액을 제조하는 방법으로서, 주사기에서 화합물 (1) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제 80 내지 제 92실시양태 중 어느 하나에 따른 동결건조물을 약제학적으로 허용되는 용매와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
99. 제 98실시양태에 있어서, 상기 주사기는 단일 챔버 주사기인, 방법.
100. 제 98실시양태에 있어서, 상기 주사기는 이중 챔버 주사기인, 방법.
101. 제 98실시양태에 있어서, 상기 주사기는 자동 주사기인, 방법.
102. 제 98 내지 제 101실시양태 중 어느 하나에 있어서, 화합물 (1), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 동결건조물이 용매와 접촉하기 전에 주사기에 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
103. 제 98 내지 제 102실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 용매는 물 또는 식염수를 포함하는, 방법.
104. 제 103실시양태에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 용매는 약제학적으로 허용되는 산을 추가로 포함하는, 방법.

Claims (104)

  1. 화합물 (1) 및 아세트산을 포함하는, 조성물.
    (1)
  2. 제1항에 있어서, 화합물 (1) 대 아세트산의 몰비는 약 1:3.5인, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 약 4.0 내지6.0 (경계값 포함) pH의 수용액인, 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 pH는 약 4.0 내지 5.5 (경계값 포함) 인, 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 pH는 약 4.25 내지 5.25 (경계값 포함) 인, 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 상기 pH는 약 4.25 내지 4.75 (경계값 포함) 인, 조성물.
  7. 제3항에 있어서, 상기 pH는 약 4.75 내지 5.25 (경계값 포함) 인, 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 추가의 산 또는 산들을 추가로 포함하는, 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 추가의 산 또는 산들은 약제학적으로 허용되는 유기산 및 약제학적으로 허용되는 무기산 중 하나 이상인, 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 무기산은 염산인, 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 유기산은 시트르산인, 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 총 염화 이온 농도는 35 mM 이하인, 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 200 mmol/L 이상의 오스몰랄 농도를 갖는 수용액인, 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 약 1 내지 100 mg/mL의 화합물 (1)을 포함하는, 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 약 5 내지 25 mg/mL의 화합물 (1)을 포함하는, 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 약 10 내지 25 mg/mL의 화합물 (1)을 포함하는, 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 약 10 내지 20 mg/mL의 화합물 (1)을 포함하는, 조성물.
  18. 제14항에 있어서, 약 12 내지 20 mg/mL의 화합물 (1)을 포함하는, 조성물.
  19. 제14항에 있어서, 약 15 내지 20 mg/mL의 화합물 (1)을 포함하는, 조성물.
  20. 제14항에 있어서, 약 12 내지 18 mg/mL의 화합물 (1)을 포함하는, 조성물.
  21. 제14항에 있어서, 약 15 내지 18 mg/mL의 화합물 (1)을 포함하는, 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 약 3 내지 15 mg/mL의 아세트산을 포함하는, 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 약 3 내지 8 mg/mL의 아세트산을 포함하는, 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 약 3 내지 7 mg/mL의 아세트산을 포함하는, 조성물.
  25. 제22항에 있어서, 약 3 내지 6 mg/mL의 아세트산을 포함하는, 조성물.
  26. 제22항에 있어서, 약 4 내지 8 mg/mL의 아세트산을 포함하는, 조성물.
  27. 제22항에 있어서, 약 4 내지 7 mg/mL의 아세트산을 포함하는, 조성물.
  28. 제22항에 있어서, 약 4 내지 6 mg/mL의 아세트산을 포함하는, 조성물.
  29. 제22항에 있어서, 약 5 내지 8 mg/mL의 아세트산을 포함하는, 조성물.
  30. 제22항에 있어서, 약 5 내지 7 mg/mL의 아세트산을 포함하는, 조성물.
  31. 제22항에 있어서, 약 5 내지 6 mg/mL의 아세트산을 포함하는, 조성물.
  32. 제22항에 있어서, 약 10 내지 15 mg/mL의 아세트산을 포함하는, 조성물.
  33. 제1항에 있어서, 폴리올을 추가로 포함하는, 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 상기 폴리올은 글리세린 (즉, 글리세롤) 인, 조성물.
  35. 제33항에 있어서, 약 1 내지 50 mg/mL의 폴리올을 포함하는, 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 약 10 내지 30 mg/mL의 폴리올을 포함하는, 조성물.
  37. 제35항에 있어서, 약 10 내지 20 mg/mL의 폴리올을 포함하는, 조성물.
  38. 제35항에 있어서, 12 내지 18 mg/mL의 폴리올을 포함하는, 조성물.
  39. 제1항에 있어서, 약 1 내지 10 mg/mL의 시트르산을 추가로 포함하는, 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 약 3 내지 8 mg/mL의 시트르산을 포함하는, 조성물.
  41. 제39항에 있어서, 약 5 내지 8 mg/mL의 시트르산을 포함하는, 조성물.
  42. 제39항에 있어서, 약 3 내지 5 mg/mL의 시트르산을 포함하는, 조성물.
  43. 제39항에 있어서, 약 0 내지 3 mg/mL의 시트르산을 포함하는, 조성물.
  44. 제39항에 있어서, 약 1 내지 3 mg/mL시트르산을 포함하는, 조성물.
  45. 제39항에 있어서, 약 1 내지 2 mg/mL의 시트르산을 포함하는, 조성물.
  46. 제39항에 있어서, 약 2 mg/mL의 시트르산을 포함하는, 조성물.
  47. 제39항에 있어서, 약 1.35 mg/mL의 시트르산을 포함하는, 조성물.
  48. 제39항에 있어서, 약 1 mg/mL의 시트르산을 포함하는, 조성물.
  49. 제1항에 있어서, 화합물 (2) 또는 이의 염을 추가로 포함하는, 조성물.
    (2)
  50. 제49항에 있어서, 화합물 (2) 또는 이의 염이 조성물의 약 10중량% 미만, 약 8중량% 미만, 약 6중량% 미만, 약 4중량% 미만, 약 2중량% 미만, 또는 약 1중량% 미만의 양으로 존재하는, 조성물.
  51. 제1 또는 제 49항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (3) 또는 이의 염을 추가로 포함하는, 조성물.
    (3)
  52. 제51항에 있어서, 화합물 (3)이 조성물의 약 10 중량% 미만, 약 8 중량% 미만, 약 6 중량% 미만, 약 4 중량% 미만, 약 2 중량% 미만, 또는 약 1 중량% 미만의 양으로 존재하는, 조성물.
  53. 제1항에 있어서, 물 밀리리터 당 하기 성분을 포함하고, 상기 조성물은 5.0±0.1의 pH를 갖는, 조성물.
  54. 제1항에 있어서, 물 밀리리터 당 하기 성분을 포함하고, 상기 조성물은 4.75±0.1의 pH를 갖는, 조성물.
  55. 제1항에 있어서, 물 밀리리터 당 하기 성분을 포함하고. 상기 조성물은 4.75±0.1의 pH를 갖는, 조성물.
  56. 제1항에 있어서, 물 밀리리터 당 하기 성분을 포함하고, 상기 조성물은 5.0±0.1의 pH를 갖는, 조성물.
  57. 제1항에 있어서, 물 밀리리터 당 하기 성분을 포함하고, 상기 조성물은 4.75±0.1의 pH를 갖는, 조성물.
  58. 제1항에 있어서, 물 밀리리터 당 하기 성분을 포함하고, 상기 조성물은 4.5±0.1의 pH를 갖는, 조성물.
  59. 제1항에 있어서, 물 밀리리터 당 하기 성분을 포함하고, 상기 조성물은 4.25±0.1의 pH를 갖는, 조성물.
  60. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 25°C/60%RH에서 적어도 1개월 동안 안정한, 조성물.
  61. 제60항에 있어서, 상기 조성물은 25°C/60%RH에서 적어도 3개월 동안 안정한, 조성물.
  62. 제61항에 있어서, 상기 조성물은 25°C/60%RH에서 적어도 6개월 동안 안정한, 조성물.
  63. 제62항에 있어서, 상기 조성물은 25°C/60%RH에서 적어도 12 내지 18개월 동안 안정한, 조성물.
  64. 제63항에 있어서, 상기 조성물은 5°C에서 적어도 1년 동안 안정한, 조성물.
  65. 제64항에 있어서, 상기 조성물은 5°C에서 적어도 2년 동안 안정한, 조성물.
  66. 제65항에 있어서, 상기 조성물은 5°C에서 적어도 3년 동안 안정한, 조성물.
  67. 제66항에 있어서, 상기 조성물은 5°C에서 적어도 4년 동안 안정한, 조성물.
  68. 제67항에 있어서, 상기 조성물은 5°C에서 적어도 5년 동안 안정한, 조성물.
  69. 아세트산의 염의 형태의 화합물 (1)을 포함하는 조성물:
    (1)
  70. 제69항에 있어서, 화합물 (1) 대 아세트산의 몰비는 약 1:0.5 내지 약 1:35의 범위인, 조성물.
  71. 제70항에 있어서, 화합물 (1) 대 아세트산의 몰비는 약 1:1인, 조성물.
  72. 제69항에 있어서, 당을 추가로 포함하는, 조성물.
  73. 제72항에 있어서, 상기 당은 비환원성 당인, 조성물.
  74. 제73항에 있어서, 상기 비환원성 당은 수크로스인, 조성물.
  75. 제72항에 있어서, 화합물 (1) 대 당의 몰비는 약 2:1 내지 약 1:2의 범위인, 조성물.
  76. 제75항에 있어서, 상기 몰비는 약 2:1 내지 약 1:1의 범위인, 조성물.
  77. 제76항에 있어서, 상기 몰비는 약 1.5:1 내지 약 1:1의 범위인, 조성물.
  78. 제69항에 있어서, 상기 조성물은 수용액인, 조성물.
  79. 제78항에 있어서, 상기 용액은 동결건조용인, 조성물.
  80. 제69항 내지 제 77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 고체의 동결건조물인, 조성물.
  81. 제80항에 있어서, 5 중량% 미만의 화합물 (4) 또는 이의 염을 포함하는, 조성물.
    (4)
  82. 제81항에 있어서, 약 4 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 약 2 중량% 미만, 약 1 중량% 미만, 또는 약 0.5 중량% 미만의 화합물 (4)를 포함하는, 조성물.
  83. 제80항에 있어서, 상기 조성물은 25°C/60%RH에서 적어도 1개월 동안 안정한, 조성물.
  84. 제83항에 있어서, 상기 조성물은 25°C/60%RH에서 적어도 3개월 동안 안정한, 조성물.
  85. 제84항에 있어서, 상기 조성물은 25°C/60%RH에서 적어도 6개월 동안 안정한, 조성물.
  86. 제85항에 있어서, 상기 조성물은 25°C/60%RH에서 적어도 6 내지 12개월 동안 안정한, 조성물.
  87. 제86항에 있어서, 상기 조성물은 25°C/60%RH에서 적어도 12 내지 24개월 동안 안정한, 조성물.
  88. 제87항에 있어서, 상기 조성물은 5°C에서 적어도 1년 동안 안정한, 조성물.
  89. 제88항에 있어서, 상기 조성물은 5°C에서 적어도 2년 동안 안정한, 조성물.
  90. 제89항에 있어서, 상기 조성물은 5°C에서 적어도 3년 동안 안정한, 조성물.
  91. 제90항에 있어서, 상기 조성물은 5°C에서 적어도 4년 동안 안정한, 조성물.
  92. 제91항에 있어서, 상기 조성물은 5°C에서 적어도 5년 동안 안정한, 조성물.
  93. 제78항에 있어서, 상기 용액은 재구성된 동결건조물인, 조성물.
  94. 제93항에 있어서, 약 5 내지 50 mg/mL의 화합물 (1)을 포함하는, 조성물.
  95. 제93항에 있어서, 상기 동결건조물은 제33항 내지 제 52항 중 어느 한 항의 조성물인, 조성물.
  96. 제93항에 있어서, 염화나트륨을 추가로 포함하는, 조성물.
  97. 제80항에 따른 동결건조된 조성물을 제조하는 방법으로서,
    화합물 (1) 및 아세트산을 포함하는 용액을 제공하는 단계;
    상기 용액을 필터링하는 단계;
    상기 용액을 냉동하는 단계; 및
    저압에서 승화에 의해 냉동된 용액으로부터 물을 제거하는 단계를 포함하는, 방법.
  98. 주사 투여를 위한 화합물 (1)의 용액을 제조하는 방법으로서, 주사기에서 화합물 (1), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제80항에 따른 동결건조물을 약제학적으로 허용되는 용매와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  99. 제98항에 있어서, 상기 주사기는 단일 챔버 주사기인, 방법.
  100. 제98항에 있어서, 상기 주사기는 이중 챔버 주사기인, 방법.
  101. 제98항에 있어서, 상기 주사기는 자동 주사기인, 방법.
  102. 제98항에 있어서, 화합물 (1), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 동결건조물이 용매와 접촉하기 전에 주사기에 존재하는, 방법.
  103. 제98항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 용매는 물 또는 식염수를 포함하는, 방법.
  104. 제103항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 용매는 약제학적으로 허용되는 산을 추가로 포함하는, 방법.
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