KR20110060898A - 칸포스파미드 제제 및 그의 제조법 - Google Patents

Abstract

칸포스파미드의 제제 및 그의 제조법.

Description

칸포스파미드 제제 및 그의 제조법 {FORMULATIONS OF CANFOSFAMIDE AND THEIR PREPARATION}

본 발명은 칸포스파미드 제제 및 그의 제조법에 관한 것이다.

McIntyre 및 Castaner 의 문헌 ["Canfosfamide Hydrochloride", Drugs Fut., 29(10), 985-991 (2004)] 에는 글루타티온 S-트랜스퍼라아제 P1-1 로 활성화된 포스포로디아미데이트 항암제인 칸포스파미드 염산염 (USAN) 을 기재하고 있다. 상기 문헌은 또한 칸포스파미드 염산염을 코드 TER-286 및 TLK-286 으로 동정하고 있다.

Morgan 등의 문헌 ["Tumor Efficacy and Bone Marrow-sparing Properties of TER286, a Cytotoxin Activated by Glutathione S-Transferase", Cancer Research, 58(12), 2568-2575 (1998)] 에는 동물 시험을 비롯한, 칸포스파미드 염산염에 관한 임상전 시험을 기재하고 있다. 상기 문헌에 의하면, "일부 시험의 경우, i.v. 전달을 위해 60 mM 시트르산나트륨 중에서 제조하였다".

Tew 등의 문헌 ["TLK-286: a novel glutathione S-transferase-activated prodrug", Expert Opin . Investig . Drugs, 14(8), 1047-1054 (2005)] 에는 "265 mg 의 멸균 동결건조 약물을 함유하는 바이알 중의 TLK-286 의 제제를 통해, 주사용수 중에 50 mg/ml 의 농도로 용해한 후, 5% 주사용 덱스트로스 중에 적절한 투여량으로 희석하는 것이 가능하다" 라고 언급하고 있다.

제 1 양태에 있어서, 본 발명은 pH 4.6±0.2 의 (100±10) mM 시트르산나트륨 완충액 중의 (50±5) mg/mL 칸포스파미드 염산염으로 본질적으로 이루어진 칸포스파미드의 제제이다.

제 2 양태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 제 1 양태의 제제의 제조 방법이다.

제 3 양태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 제 1 양태의 제제를 동결건조함으로써 제조한 동결건조시킨 제제이다.

제 4 양태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 제 3 양태의 동결건조시킨 제제의 제조 방법이다.

정의

"본질적으로 이루어진" 은 한정의 용어로서, 지시한 성분, 기, 단계 등의 존재는 포함하고, 청구 또는 기재되어 있는 것의 기본 특징들을 실질적으로 변경하는 다른 것들의 존재는 배제하는 것을 의미한다. 즉, 칸포스파미드 염산염으로 본질적으로 이루어진 제제는 칸포스파미드 염산염은 포함하고, 부수적인 불순물을 제외한 다른 활성 성분 또는 칸포스파미드의 다른 염은 포함하지 않는다. "포함하는" 은 한정이 아닌 포함의 용어로서, 지시한 성분, 기, 단계 등의 존재를 포함하나, 다른 성분, 기, 단계 등의 존재 또는 추가를 배제하지 않는 것을 의미한다. 문맥이 명확하게 다른 의미를 요하지 않는 한, 단수형은 복수형을 포함하는 것으로, 예를 들면 "시트르산의 나트륨 염" 은 하나의 당해 염 및 2 이상의 당해 염을 모두 포함한다.

"시트르산나트륨 완충액" 은 시트르산의 나트륨 염, 및 임의적으로 전형적으로는 지시된 pH 로 수중에 용해되어 있는 시트르산으로 본질적으로 이루어진 용액이다.

본 발명의 제제는 수중에 용해되어 있는 염을 포함하기 때문에, 해리 이온 뿐만 아니라 비이온화 종을 반드시 함유할 것이다. 따라서, 제제가 시트르산나트륨 완충액 중의 칸포스파미드 염산염으로 본질적으로 이루어졌다고 하는 것은, 칸포스파미드와 염산염의 결합, 또는 칸포스파미드의 특정의 이온화 상태 (아민 및 2 개의 카르복실레이트기를 갖는 것), 또는 나트륨 이온과 시트레이트/시트르산수소/시트르산 2수소 이온의 결합, 또는 다른 결합 또는 이온화 상태를 말하는 것이 아니며, 대신에 상기 제제는 지시된 pH 의 수중에 지시된 농도로 지시된 성분들이 용해된 생성물을 포함한다.

제제

제 1 양태에 있어서, 본 발명은 pH 4.6±0.2 의 (100±10) mM 수성 시트르산나트륨 완충액 중의 (50±5) mg/mL 칸포스파미드 염산염으로 본질적으로 이루어진 칸포스파미드의 제제이다.

제 2 양태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 제 1 양태의 제제의 제조 방법이다. 상기 방법은

(a) 수성 시트르산나트륨 완충액을 pH 6.5±0.1 로 제조하고,

(b) 상기 완충액 중에 칸포스파미드 염산염을 용해하고,

(c) 필요에 따라, 수득한 용액의 pH 를 pH 4.6±0.2 로 조정하는 것을 포함한다.

수성 시트르산나트륨 완충액은 하나 이상의 시트르산나트륨 염, 및 임의적으로 시트르산, 예컨대 시트르산3나트륨 2수화물 및 시트르산 1수화물을 물에 용해한 후 필요에 따라 1 M 염산 등의 산, 또는 1 M 수산화나트륨 등의 염기를 첨가함으로써 pH 를 6.5±0.1 의 원하는 값으로 조정함으로써 제조할 수 있다.

칸포스파미드 염산염을 완충액에 첨가하고 교반하여 용해를 달성한다. 칸포스파미드 염산염을 완충액에 첨가하면 혼합물의 pH 가 대략 4.6±0.2, 또는 그 보다 약간 높은 정도로 저감될 것이며, 혼합물의 pH 는 4.8 을 초과하는 경우에는 소량의 산 첨가에 의해 저감될 수 있다.

전형적으로, 단계 (a) 내지 (c) 는 요구되는 것보다 적은 물을 사용하여 원하는 최종 농도인 (50±5) mg/mL 의 칸포스파미드 염산염 및 (100±10) mM 시트르산나트륨을 달성하고, 최종 단계 (d) 로서 물을 첨가하여 원하는 최종 농도를 달성한다. 예를 들면, 수성 시트르산나트륨 완충액을 고체 시트르산나트륨 및 이어서 시트르산을 물에 첨가하여 제조하는 경우, 완충액 성분이 용해되어질 물의 초기량은 최종 농도를 달성하는데 필요한 물의 양의 (85-95)% 일 수 있어, 추가의 물을 사용하여 제제가 제조될 때의 고체 성분을 헹굴 수 있고; 이어서 필요에 따라 pH 조정 후, 잔량의 물을 첨가하여 원하는 최종 농도를 달성한다.

수득한 제제를 0.45 μm 필터를 통한 여과에 의한 "정제 (polish) 여과" 할 수 있고; 이후 전형적으로는 예컨대 0.2μm 필터를 통한 여과에 의해 멸균 여과하여, 주사용으로 적합한 제제가 된다.

불활성 기체 하에, 예컨대 질소 퍼징 하에 제형화 단계가 수행되는 것이 전형적이다.

전형적으로, 제제를 당 분야의 종래의 방법 및 이하의 실시예에서 예시하는 바와 같은 방법을 이용하여, 즉 적절한 크기의 용기에 분배하고, 용기 내의 제제를 실질적으로 0 ℃ 아래로 동결시키고, 제제의 수분 함량을 승화에 의해 제거시킬 수 있는 압력으로 감압하고, 압력 및 온도를 높이고, 용기를 밀봉하여, 저장 (및 이후 투여 전의 재구성) 을 위해 동결건조할 것이다.

제제의 용기 한 개 당의 양은 전형적으로 본래의 제제와 동일 농도로 재구성하고 칸포스파미드 염산염을 편의량 (예컨대 250 mg 또는 1 g) 으로 덜어낼 수 있도록 선택될 것이다. 250 mg 의 칸포스파미드 염산염의 경우에는, 본 발명의 제 1 양태의 제제 5.3 mL (6% 과량) 를 10 mL 바이알 중에서 동결건조시켜 5.2 mL 의 물로 재구성 후 5.0 mL 의 제제를 편리하게 덜어낼 수 있고; 1.0 g 의 칸포스파미드 염산염의 경우에는, 20.6 mL 의 수성 제제 (3% 과량) 를 50 mL 바이알 중에서 동결건조시켜 재구성 후 20.0 mL 의 제제를 편리하게 덜어낼 수 있다.

실시예

이하의 실시예는 본 발명의 제제 및 동결건조된 제제, 및 그 제조법을 설명한다. 혼합 및 여과 조작은 질소 퍼징 하에서 수행하였다.

50 L 체적의 제제 (밀도 1.034 Kg/L) 를 제조하기 위해, 43.5 Kg 의 주사용수 (WFI) 를 10 cm 스테인레스 스틸 날개가 달린 Silverson 믹서가 구비된 자켓형 80 L 스테인레스 스틸 용기에 첨가하였다. 이것을 800 r.p.m. 으로 교반하고; 1470 g 시트르산 3나트륨 2수화물을 첨가하고, 1 L 의 WFI 로 헹구고; 10 분간 교반을 지속하였다. 시트르산 1수화물, 30.2 g 을 첨가하고 500 mL 의 WFI 로 헹구고; 1320 r.p.m. 으로 추가 10 분간 교반을 지속하였다. 용액의 pH 를 측정하고 1 M 염산을 20 mL 증분하여 2 번 첨가함으로써 pH 를 6.6 으로 조정하고, 각 첨가 후에 1320 r.p.m. 으로 5 분간 교반하였다. 96.8% 순수 물질의 칸포스아미드 염산염, 2600 g 을 첨가하고, 1500 mL 의 WFI 로 헹구고; 2300 r.p.m. 으로 20 분간 및 2200 r.p.m. 으로 30 분간 교반을 지속하였다. 용액의 pH 는 4.7 로 측정되었다. 추가의 1 Kg 의 WFI 를 첨가하고 880 r.p.m. 으로 10 분간 교반한 후, 그 용액을 8 ℃ 로 냉각하여, pH 4.7 의 103 mM 시트르산나트륨 완충액 중에 50.3 mg/mL 의 칸포스파미드 염산염을 함유하는, 본 발명의 제 1 양태의 제제 50 L 를 수득하였다.

제제를 0.45 μm 필터를 통해 이어서 0.2 μm 필터를 통해 여과하였다 (멸균 여과). 여과한 제제를 바이알 1 개 당 충진 용량을 5.3 mL 로 하여 10 mL I 형 유리 바이알에 충진하고; 20 mm 부틸 고무 동결건조 마개를 각 바이알의 동결건조 위치에 놓고; 바이알을 트레이에 놓고 동결건조기에 적재하고, 동결건조기 선반을 5 ℃ 에 두었다. 동결건조기를 닫은 후, 동결건조 주기를 다음과 같이 하였다: 0.6 시간 유지; 1.7 시간에 걸쳐 선반 온도를 -46 ℃ 로 낮춤; 5 시간 유지; 0.8 시간에 걸쳐 동결건조기 챔버 압력을 13.3 Pa 로 낮춤; 12.4 Pa 에서 질소 가스 스위핑 개시 및 5 시간 유지; 1.1 시간에 걸쳐 선반 온도를 -25 ℃ 로 올림; 16.2 시간 유지; 1 시간에 걸쳐 선반 온도를 0 ℃ 로 올림; 20 시간 유지; 1.7 시간에 걸쳐 선반 온도를 30 ℃ 로 올림; 0.6 시간에 걸쳐 선반 온도를 8 ℃ 로 낮춤; 동결건조기 챔버 압력을 질소를 이용해 69 KPa 로 올림; 바이알을 마개로 막음; 동결건조기 압력을 대기압으로 올림; 동결건조기를 개방하여 마개로 막은 바이알을 꺼냄. 각 바이알은 267 mg 칸포스파미드 염산염 및 159 mg 시트르산 3나트륨/시트르산을 포함하는 본 발명의 제 2 양태의 동결건조된 제제를 포함하였다. 바이알을 플립-오프 (flip-off) 형 폴리프로필렌 캡을 갖는 알루미늄씰로 밀봉하였다. 5.2 mL 의 WFI 로 재구성하는 경우, 각 바이알은 pH 4.7 의 103 mM 시트르산나트륨 완충액 중의 50.3 mg/mL 의 칸포스파미드 염산염을 포함하는 수성 제제를 5.3 mL 포함하여; 5.0 mL 의 제제를 편리하게 덜어낼 수 있다.

50 mg/mL 의 칸포스파미스 염산염을 포함하는 수성 제제는 또한 더 큰 단위의 투여량이 요구되는 경우에는 다른 크기의 바이알에서, 예컨대 충진 용적을 20.6 mL 으로 하여 50 mL 바이알에서 동결건조하여 1030 mg (바이알 당 1 g + 3% 과량) 의 칸포스파미드 염산염 함량을 제공할 수 있다. 동결건조 주기는 충진 용적이 더욱 큰 경우 변형 (예컨대, 주기 시간의 연장) 이 요구될 수 있으나, 이와 같은 변형은 당 분야의 기술 및 본 개시내용을 참작하여 당업자의 능력 내에 있다.

Claims (7)

1. pH 4.6±0.2 의 (100±10) mM 수성 시트르산나트륨 완충액 중의 (50±5) mg/mL 칸포스파미드 염산염으로 본질적으로 이루어진 칸포스파미드의 제제.
2. 제 1 항에 있어서, pH 4.6±0.2 의 수중의 50 mg/mL 칸포스파미드 염산염, 100 mM 시트르산나트륨 2수화물, 및 2.9 mM 시트르산 1수화물로 본질적으로 이루어진 제제.
3. 다음을 포함하는 제 1 항의 제제의 제조 방법:
   (a) 시트르산나트륨 완충액을 pH 6.5±0.1 로 제조하고,
   (b) 상기 완충액 중에 칸포스파미스 염산염을 용해하고,
   (c) 필요에 따라, 수득한 용액의 pH 를 pH 4.6±0.2 로 조정함.
4. 제 3 항에 있어서, 제제의 최종 농도를 달성하는데 요구되는 체적보다 적은 물을 사용하여 완충액을 제조하고, 상기 방법이 다음을 추가로 포함하는 방법:
   (d) 물을 첨가하여 최종 농도를 달성함.
5. 제 4 항에 있어서, 고체 시트르산나트륨 및 이어서 시트르산을 수중에 용해함으로써 완충액을 제조하고, 시트르산나트륨이 용해되는 물의 체적이 제제의 최종 농도를 달성하는데 요구되는 물의 체적의 (85-95)% 인 방법.
6. 제 3 항, 제 4 항 또는 제 5 항 중 어느 한 항의 방법의 생성물.
7. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 6 항 중 어느 한 항의 제제의 동결건조 생성물로 본질적으로 이루어진 동결건조된 제제.