CN117597127A - 稳定的ruc-4制剂 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及在一系列储存条件下稳定的RUC‑4的固体和液体制剂。

Description

稳定的RUC-4制剂
相关申请
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2021年2月17日提交的美国临时申请号63/150,168的优先权，该临时申请全文以引用方式并入本文。
背景技术
RUC-4是血小板αIIbβ3受体的抑制剂，在美国专利号9,303,044中有所描述，该专利以引用方式并入本文。在本公开中，RUC-4被称为化合物(1)。需要在一系列储存条件下稳定的RUC-4的固体和液体制剂。
发明内容
在一方面，本文提供了一种组合物，该组合物包含化合物(1)：
和乙酸。在某些实施方案中，化合物(1)与乙酸的摩尔比为约1:2。在某些实施方案中，组合物包含附加的一种或多种酸。在某些实施方案中，组合物还包含调节特性诸如重量摩尔渗透压浓度和稳定性的附加赋形剂或添加剂。在某些实施方案中，组合物是化学和物理稳定的溶液。
在另一方面，本文提供了一种组合物，该组合物包含与乙酸的加成盐形式的化合物(1)。在某些实施方案中，化合物(1)与乙酸的摩尔比在约1:0.5至约1:3的范围内。在某些实施方案中，组合物是冻干固体。
在另一方面，本文提供了一种制备冻干组合物的方法，该方法包括：制备包含化合物(1)和乙酸的溶液；过滤该溶液；冷冻该溶液；以及通过低压升华从该冷冻溶液中去除水。在某些实施方案中，溶液包含附加的一种或多种酸。在某些实施方案中，溶液还包含调节特性诸如重量摩尔渗透压浓度和稳定性的附加赋形剂或添加剂。
在另一方面，本文提供了一种制备用于通过注射施用的化合物(1)的溶液的方法，该方法包括使化合物(1)或其药学上可接受的盐或如本文所述的冻干组合物与药学上可接受的溶剂在小瓶、注射器或自动注射器中接触。
附图说明
图1描绘了在制备时(初始)、在5℃下储存1个月后和在5℃下储存3个月后在表4的制剂中观察到的脱甘氨酸分解产物的水平。
图2描绘了在制备时(初始)以及在25℃/60％ RH下储存1、2或3个月后在表4的制剂中观察到的脱甘氨酸分解产物的水平。
图3描绘了在制备时(初始)以及在40℃/75％ RH下储存1、2或3个月后在表4的制剂中观察到的脱甘氨酸分解产物的水平。
图4描绘了在制备时(初始)以及在5℃下储存1、2或3个月后在表4的制剂中观察到的总杂质水平。
图5描绘了在制备时(初始)以及在25℃下储存1、2或3个月后在表4的制剂中观察到的总杂质水平。
图6描绘了在制备时(初始)以及在40℃下储存1、2或3个月后在表4的制剂中观察到的总杂质水平。
图7描绘了在制备时(初始)以及在5℃下储存3周和1个月、2个月、3个月或6个月后在制剂中观察到的脱甘氨酸分解产物的水平。
图8描绘了在制备时(初始)以及在25℃/60％ RH下储存3周和1个月、2个月或3个月后在制剂中观察到的脱甘氨酸分解产物的水平。
图9描绘了在制备时(初始)以及在5℃下储存3周和1个月、2个月、3个月或6个月后在制剂中观察到的总杂质水平。
图10描绘了在制备时(初始)以及在25℃/60％ RH下储存3周和1个月、2个月或3个月后在制剂中观察到的总杂质水平。
图11描绘了制剂1在2℃-8℃下储存6个月后的稳定性报告。
图12描绘了制剂1在25℃/60％ RH下储存6个月后的稳定性报告。
图13描绘了在25℃/60％ RH和5℃下的冻干稳定性数据。制剂：在5mL小瓶中，110mg化合物(1)，1:1.1摩尔比的化合物(1)与乙酸，和2mL无菌注射用水(SWFI)。将样品在-45℃下冷冻并在100-150mTorr下在-25℃下干燥39小时，然后在环境温度下再干燥5小时。
图14描绘了在40℃/75％ RH下的冻干稳定性数据。制剂：在5mL小瓶中，110mg化合物(1)，1:1.1摩尔比的化合物(1)与乙酸，和2mL SWFI。将样品在-45℃下冷冻并在100-150mTorr下在-25℃下干燥39小时，然后在环境温度下再干燥5小时。
图15描绘了在25℃/60％ RH和5℃下的冻干稳定性数据。制剂：在5mL小瓶中，110mg化合物(1)，1:1.1摩尔比的化合物(1)与乙酸，47.2mg蔗糖和2mL SWFI。将样品在-45℃下冷冻并在100-150mTorr下在-25℃下干燥39小时，然后在环境温度下再干燥5小时。
图16描绘了在40℃/75％ RH下的冻干稳定性数据。制剂：在5mL小瓶中，110mg化合物(1)，1:1.1摩尔比的化合物(1)与乙酸，47.2mg蔗糖和2mL SWFI。将样品在-45℃下冷冻并在100-150mTorr下在-25℃下干燥39小时，然后在环境温度下再干燥5小时。
图17描绘了用于冻干制剂的示例性赋形剂，包括膨松剂、缓冲剂、增溶剂和杂项。
具体实施方式
本公开部分地基于化合物(1)在乙酸中令人惊讶的高溶解度的发现。特别地，可获得大于300mg/mL的溶液。
本公开提供了稳定的组合物，该稳定的组合物包含化合物(1)：
和乙酸。
在某些实施方案中，组合物包含附加的酸，其可充当增溶剂、pH调节剂或稳定剂。在某些实施方案中，附加的酸是药学上可接受的有机酸和/或药学上可接受的无机酸中的一种或多种。
在某些实施方案中，本文提供了一种组合物，该组合物包含化合物(1)、乙酸和盐酸。在某些实施方案中，化合物(1)与乙酸的摩尔比为约1:2.4、约1:2.2、约1:2、约1:1.9、约1:1.8、约1:1.6、约1:1.4、约1:1.2、约1:1、约1:0.8、约1:0.6或约1:0.4。
在某些实施方案中，本文提供了一种包含化合物(1)、乙酸、盐酸和柠檬酸的组合物。在某些实施方案中，化合物(1)与乙酸的摩尔比为约1:2.4、约1:2.2、约1:2、约1:1.9、约1:1.8、约1:1.6、约1:1.4、约1:1.2、约1:1、约1:0.8、约1:0.6或约1:0.4。
在某些实施方案中，组合物是包含水的溶液。在某些实施方案中，pH为约4.0-6.0，包括端值。在某些实施方案中，溶液具有的pH为约4.25-6.0，包括端值。在某些实施方案中，pH为约4.0-5.0，包括端值。在某些实施方案中，pH为约4.25-4.75，包括端值。在某些实施方案中，pH为约4.5-5.5，包括端值。在某些实施方案中，pH为约4.75-5.25，包括端值。在某些实施方案中，pH为约4.5-5.0，包括端值。
在某些实施方案中，组合物是溶液并且组合物中的总氯离子浓度是≤35mM。在某些具体实施方案中，总氯离子浓度为约5-35mM、约10-30mM、约15-25mM、约20-35mM或约25-35mM。在某些实施方案中，溶液包含附加的药学上可接受的溶剂。在某些实施方案中，组合物是在包含水的溶剂和另一种药学上可接受的溶剂中的溶液。
在某些实施方案中，组合物是化合物(1)和乙酸在水中的溶液，其还包含不是盐酸的附加的酸。在某些实施方案中，附加的酸的浓度是≤35mM。在某些具体实施方案中，附加的酸的浓度为约5-35mM、约10-30mM、约15-25mM、约20-35mM或约25-35mM。
在某些实施方案中，组合物是具有≥200mmol/L的重量摩尔渗透压浓度的包含水的溶液。在某些具体实施方案中，重量摩尔渗透压浓度为约200-250mmol/L、约250-300mmol/L、约300-350mmol/L或约350-400mmol/L。在某些实施方案中，组合物还包含一种或多种渗透剂，包括但不限于盐和多元醇(包括，例如糖)。
在某些实施方案中，组合物是包含约1-500mg/mL化合物(1)的溶液。在某些实施方案中，组合物包含约1-400mg/mL的化合物(1)。在某些实施方案中，组合物包含约1-300mg/mL的化合物(1)。在某些实施方案中，组合物包含约1-200mg/mL的化合物(1)。在某些实施方案中，组合物包含约1-100mg/mL的化合物(1)。在某些实施方案中，组合物是包含约1-50mg/mL化合物(1)的溶液。在某些实施方案中，组合物包含约5-25mg/mL的化合物(1)。在某些实施方案中，组合物包含约10-25mg/mL的化合物(1)。在某些实施方案中，组合物包含约10-20mg/mL的化合物(1)。在某些实施方案中，组合物包含约12-20mg/mL的化合物(1)。在某些实施方案中，组合物包含约15-20mg/mL的化合物(1)。在某些实施方案中，组合物包含约12-18mg/mL的化合物(1)。在某些实施方案中，组合物包含约15-18mg/mL的化合物(1)。
在某些实施方案中，组合物包含1-20mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含1-15mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含1-10mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含3-8mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含3-7mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含3-6mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含4-8mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含4-7mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含4-6mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含5-8mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含5-7mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含5-6mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含10-20mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含10-15mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含15-20mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含约1mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含约2mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含约3mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含约4mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含约5mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含约6mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含约7mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含约8mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含约9mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含约10mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含约11mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含约12mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含约13mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含约14mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含约15mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含约16mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含约17mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含约18mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含约19mg/mL的乙酸。在某些实施方案中，组合物包含约20mg/mL的乙酸。
在某些实施方案中，组合物包含1-10mg/mL的柠檬酸。在某些实施方案中，组合物包含3-8mg/mL的柠檬酸。在某些实施方案中，组合物包含5-8mg/mL的柠檬酸。在某些实施方案中，组合物包含3-5mg/mL的柠檬酸。在某些具体实施方案中，组合物包含0-3mg/mL的柠檬酸。在某些实施方案中，组合物包含1-3mg/mL的柠檬酸。在某些实施方案中，组合物包含1-2mg/mL的柠檬酸。在某些实施方案中，组合物包含约2mg/mL的柠檬酸。在某些实施方案中，组合物包含约1.35mg/mL的柠檬酸。在某些实施方案中，组合物包含约1mg/mL的柠檬酸。
在某些实施方案中，组合物还包含多元醇。在某些实施方案中，多元醇是甘油，即丙三醇。在某些实施方案中，多元醇是丙二醇。在某些实施方案中，组合物包含约1-50mg/mL多元醇。在某些实施方案中，组合物包含约10-30mg/mL多元醇。在某些实施方案中，组合物包含约10-20mg/mL多元醇。在某些实施方案中，组合物包含约12-18mg/mL多元醇。
在某些实施方案中，多元醇是糖。在某些具体实施方案中，糖是蔗糖。在某些具体实施方案中，糖是甘露醇。在某些具体实施方案中，糖是海藻糖。
在某些实施方案中，组合物还包含一种或多种附加剂，诸如缓冲剂、张力剂、稳定剂或增溶剂。
各种制剂组分对稳定性的影响示于表1-表2中。图1-图10示出了具体的杂质水平或总杂质水平。
表1.制剂和稳定性
表2.制剂和稳定性
在某些实施方案中，如本文所述的组合物还包含化合物(2)：
或其盐。在某些实施方案中，化合物(2)以组合物的小于约10重量％、小于约8重量％、小于约6重量％、小于约4重量％、小于约2重量％或小于约1重量％的量存在。
在某些实施方案中，如本文所述的组合物还包含化合物(3)：
或其盐。在某些实施方案中，化合物(3)以组合物的小于约10重量％、小于约8重量％、小于约6重量％、小于约4重量％、小于约2重量％或小于约1重量％的量存在。
在某些具体实施方案中，本文提供了包含每毫升水以下组分的组合物。
(1)制剂1(pH为5.0±0.1)
化合物(1) 18mg
乙酸 5.59mg
盐酸 适量至pH 5.0±0.1
甘油 14mg
(2)制剂2(pH为4.75±0.1)
化合物(1) 17.5mg
乙酸 5.43mg
盐酸 1.53mg
甘油 14.6mg
(3)制剂3(pH为4.75±0.1)
化合物(1) 15mg
乙酸 4.66mg
盐酸 1.31mg
甘油 16.3mg
(4)制剂4(pH为5.0±0.1)
化合物(1) 15mg
乙酸 4.66mg
盐酸 0.88mg
甘油 18.5mg
(5)制剂5(pH为4.75±0.1)
化合物(1) 18mg
乙酸 5.6mg
无水柠檬酸 1.35mg
盐酸 0.93mg(适量至pH 4.75)
甘油 16mg
(6)制剂6(pH为4.5±0.1)
化合物(1) 18mg
乙酸 5.6mg
无水柠檬酸 1.35mg
盐酸 1.4mg(适量至pH 4.5)
甘油 16.3mg
(7)制剂7(pH为4.25±0.1)
化合物(1) 18mg
乙酸 5.6mg
无水柠檬酸 1.35mg
盐酸 1.97mg(适量至pH 4.25)
甘油 18.5mg
在某些实施方案中，如本文所述的组合物在25℃/60％相对湿度(RH)下稳定至少1个月。在某些实施方案中，如本文所述的组合物在25℃/60％ RH下稳定至少3个月。在某些实施方案中，如本文所述的组合物在25℃/60％ RH下稳定至少6个月。在某些实施方案中，如本文所述的组合物在25℃/60％ RH下稳定至少6-18个月。在某些实施方案中，如本文所述的组合物在25℃/60％ RH下稳定至少6-12个月。在某些实施方案中，如本文所述的组合物在25℃/60％ RH下稳定至少12-24个月。
在某些实施方案中，如本文所述的组合物在5℃下稳定至少1年。在某些实施方案中，如本文所述的组合物在5℃下稳定至少2年。在某些实施方案中，如本文所述的组合物在5℃下稳定至少3年。在某些实施方案中，如本文所述的组合物在5℃下稳定至少4年。在某些实施方案中，如本文所述的组合物在5℃下稳定至少5年。
在某些实施方案中，本文所述的液体组合物(例如，溶液)被配制用于注射。在某些实施方案中，注射是肌内注射。在某些实施方案中，注射是皮下注射，例如注射到手臂、腿、大腿、背部、臀部和腹部。在某些实施方案中，注射通过预填充的注射器、笔或自动注射器进行。在某些实施方案中，注射通过自动注射器自我施用。
在某些实施方案中，注射的体积为2mL或更少。在某些实施方案中，注射的体积为1mL或更少，例如约0.9mL、约0.8mL、约0.7mL、约0.6mL、约0.5mL、约0.4mL、约0.3mL、约0.2mL或约0.1mL。
在另一方面，本文提供了一种组合物，该组合物包含化合物(1)：
所述化合物呈乙酸盐的形式。在某些实施方案中，化合物(1)与乙酸的摩尔比在约1:0.2至约1:2.5的范围内。在某些实施方案中，化合物(1)与乙酸的摩尔比在约1:0.2至约1:3.5的范围内。在某些实施方案中，化合物(1)与乙酸的摩尔比为约1:0.25。在某些实施方案中，化合物(1)与乙酸的摩尔比为约1:0.5。在某些实施方案中，化合物(1)与乙酸的摩尔比为约1:1。在某些实施方案中，化合物(1)与乙酸的摩尔比为约1:2。在某些实施方案中，化合物(1)与乙酸的摩尔比为约1:2.5。在某些实施方案中，化合物(1)与乙酸的摩尔比为约1:3。在某些实施方案中，化合物(1)与乙酸的摩尔比为约1:3.5。
在某些实施方案中，组合物还包含多元醇。在某些实施方案中，多元醇是糖。在某些实施方案中，糖是非还原糖。在某些实施方案中，非还原糖是蔗糖。在某些具体实施方案中，糖是蔗糖、海藻糖或甘露醇。在某些实施方案中，化合物(1)与糖的摩尔比在约2:1至约1:2的范围内。在某些实施方案中，摩尔比在约2:1至约1:1的范围内。在某些实施方案中，摩尔比在约1.5:1至约1:1的范围内。
在某些实施方案中，组合物是水溶液。在某些实施方案中，溶液旨在用于冻干。在某些实施方案中，溶液是复原的冻干物，其中冻干物如本文所述。在某些实施方案中，复原的冻干物还包含氯化钠。
在某些实施方案中，组合物是固体冻干物。
其他赋形剂是本领域已知的。此类赋形剂包括膨松剂、缓冲剂、张力改性剂、抗微生物剂和增溶剂。可用于冻干制剂的代表性赋形剂描绘于图17中。还参见，A.Baheti等人J.Excipients and Food Chem.1(1)2010。
在某些实施方案中，组合物是喷雾干燥的固体。在某些实施方案中，组合物是微粉化固体。
在某些实施方案中，如本文所述的组合物包含小于25重量％的化合物(4)：
或其盐。
在某些实施方案中，组合物包含小于约20重量％、小于约15重量％、小于约10重量％、小于约5重量％、小于约4重量％、小于约3重量％、小于约2重量％、小于约1重量％或小于约0.5重量％的化合物(4)或其盐。在任一前述实施方案中，组合物包含可检测量的化合物(4)或其盐。
在某些实施方案中，组合物在25℃/60％ RH下稳定至少1个月。在某些实施方案中，组合物在25℃/60％ RH下稳定至少3个月。在某些实施方案中，组合物在25℃/60％ RH下稳定至少6个月。在某些实施方案中，组合物在25℃/60％ RH下稳定至少6-18个月。在某些实施方案中，如本文所述的组合物在25℃/60％ RH下稳定至少6-12个月。在某些实施方案中，如本文所述的组合物在25℃/60％ RH下稳定至少12-24个月。
在某些实施方案中，组合物在5℃下稳定至少1年。在某些实施方案中，组合物在5℃下稳定至少2年。在某些实施方案中，组合物在5℃下稳定至少3年。在某些实施方案中，组合物在5℃下稳定至少4年。在某些实施方案中，组合物在5℃下稳定至少5年。
在另一方面，本文提供了一种制备如本文所述的冻干组合物(即，冻干物)的方法，该方法包括：制备包含化合物(1)和乙酸的溶液；过滤该溶液；冷冻该溶液；以及通过低压升华从该冷冻溶液中去除水。在某些实施方案中，溶液还包含附加的组分，诸如一种或多种无机和/或有机酸、缓冲剂、多元醇(例如糖)或防腐剂。在某些实施方案中，溶液包含化合物(1)、乙酸和非还原糖。在某些实施方案中，非还原糖是蔗糖。在某些实施方案中，将溶液在-10℃与-78℃之间的温度下冷冻。
在另一方面，本文提供了一种制备用于通过注射施用的化合物(1)的溶液的方法，该方法包括使如本文所述的化合物(1)或其药学上可接受的盐或冻干组合物(即，冻干物)与药学上可接受的溶剂在合适的容器诸如小瓶、注射器或自动注射器中接触。在某些实施方案中，注射器是单室注射器。在某些实施方案中，注射器是双室注射器。合适的双室注射器的实例是由Credence MedSystems制造的安全注射器。
在某些实施方案中，化合物(1)或其药学上可接受的盐或冻干组合物在与溶剂接触前存在于注射器中。在某些实施方案中，药学上可接受的溶剂包括无菌注射用水、盐水或用于构成冻干物的其他合适的稀释剂。在某些实施方案中，药学上可接受的溶剂还包含药学上可接受的酸。
定义
“药学上可接受的”意指可用于制备药物组合物，其通常是安全的、无毒的并且既不是生物学上的也不是其他方面不期望的，并且包括对于兽医用途以及人药物用途是可接受的。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与人和非人动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19(以引入方式并入本文)中详细描述了药学上可接受的盐。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括由合适的无机和有机酸和碱所衍生的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的示例是氨基基团与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、丙二酸或甲磺酸或通过使用本领域已知的其他方法诸如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4 -盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其他药学上可接受的盐包括，在适当时，使用抗衡离子诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。
如果在相同条件(包括例如时间、温度和相对湿度(RH))下，本文所述的化合物(1)的固体制剂比未配制的固体化合物(1)或其盐经历更少的降解，则其被表征为“稳定的”。如果在相同条件(包括例如时间、温度和相对湿度)下，本文所述的化合物(1)的液体制剂比化合物(1)或其盐的未配制的液体制剂(例如溶液或悬浮液)经历更少的降解，则其被表征为“稳定的”。
实施例
设备和材料
RUC-4(化合物(1))由CeleCor Therapeutics提供。所有可商购获得的化学品和材料均从商业供应商处获得，并且按原样使用而无需进一步纯化。适于HPLC分析的水为Barnstead NanoPure或等同物。甲醇为Fisher或等同物。异丙醇为Fisher HLPC级或等同物。乙腈为Fisher/>或等同物。三氟乙酸(TFA)为Fisher/>或等同物。本文报告的HPLC分析利用能够进行UV检测并配备有恒温柱烘箱、恒温自动进样器和四元或二元泵的HPLC系统。/>
实施例1.制剂稳定性测试
制备如下表3中所述的制剂溶液并分成三等份，分别在-20℃、5℃和20℃下储存过夜(约18小时)。对于RT立即、在从冰箱中取出5℃制剂后立即以及在-20℃制剂解冻后观察制剂，并记录表3中报告的特征。在pH 4.75下以≤17.5mg/mL的浓度获得化合物(1)的澄清溶液。通过在较低的药物浓度(<17.5mg/mL)下配制，改善了在较低pH(4.75至5.00)下的物理不稳定性，从而保持了化学(例如，低Ds-Gly形成)和物理(例如，低晶体形成)稳定性特征。
表3.制剂和稳定性
以毫克列出的量；所有制剂用水适量至1.0mL
G：在RT下、在5℃下储存过夜后或在冻融循环后产生澄清溶液。
Y：目视检测到轻微浑浊。
R：在RT下在5℃下储存过夜后或在冻融循环后产生浑浊溶液。
实施例2.制剂稳定性测试
制备如表4中所述的制剂溶液并将其储存在-20℃、5℃和室温下，并且监测稳定性持续延长的时间段(六个月并且在一些情况下更长)。观察制剂的物理和化学稳定性。
表4.制剂可行性研究
实施例3.冻干制剂的制备
第一步是确定批次大小所需的RUC-4(100％纯度)、乙酸、蔗糖和无菌WFI(注射用水)的量。这些计算基于给定批次大小的55mg/mL RUC-4浓度的制备。将一部分无菌WFI称重到具有混合器的容器中。接下来添加所需量的乙酸并将混合物混合5分钟。将蔗糖添加到乙酸溶液中并混合溶解。然后添加RUC-4并混合直至其完全溶解。添加剩余量的无菌WFI并混合溶液以完成溶液制备过程。
通过Millipak-20 0.22微米膜滤器过滤最终的药物溶液。成功进行过滤器完整性测试后，将经过滤的溶液无菌填充到5-mL透明玻璃USP 1型小瓶中(2.06g+/-0.04g填充/小瓶)，以产生110mg RUC-4/小瓶。
每20分钟进行一次填充重量检查。将小瓶置于托盘中，然后装入冷冻干燥器中。冷冻干燥包括以下步骤：
(i)将溶液在保持在-45℃的搁板上冷冻八小时。
(ii)在冷冻和保持步骤之后，将搁板升温至-30℃的温度，并在约100mTorr的室压下进行冰升华(初级干燥)24小时。
(iii)然后将搁板升温至-25℃的温度，并在约100mTorr的室压下再进行冰升华(初级干燥)24小时。
(iv)在初级干燥结束时，将搁板加热至+25℃，并在约100mTorr的室压下进行次级干燥11小时以去除吸收的水并实现约1％的残余水含量。
(v)用干燥氮气吹扫该室。
(vi)将小瓶加塞并卷曲。
(vii)将小瓶储存在-5℃下直至完成目视检查。
(viii)将成品小瓶储存在-20℃下直至使用。
上述处理参数可根据批次大小和冻干机的容量而改变。而且，存储条件也可根据需要而改变。
上述赋形剂的添加顺序是关键的，因为如果将RUC-4添加到乙酸溶液中，它会迅速溶解。在RUC-4溶液的无菌过滤之后，测试过滤器的物理完整性以确保其完整性在过滤期间不受损害。该步骤对于确保溶液和最终冻干产物的微生物纯度是关键的。冻干过程是稳健的，因为根据几个开发批次的结果，所选择的初级和次级温度以及初级和次级干燥的持续时间已显示是保守的。另外，所选择的冻干参数应确保成品中的低水分含量。
表5.RUC-4 110mg/小瓶冻干药物产品的定量组成
NF＝国家处方集；USP＝美国药典；qs＝适量，足够的量；wt％＝重量百分比
1根据药物物质的纯度进行调整
2在干燥过程期间去除
实施方案
1.一种组合物，其包含化合物(1)：
和乙酸。
2.如实施方案1所述的组合物，其中化合物(1)与乙酸的摩尔比为约1:3.5。
3.如前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物为水溶液，所述水溶液具有的pH为约4.0-6.0，包括端值。
4.如实施方案3所述的组合物，其中所述pH为约4.0-5.5，包括端值。
5.如实施方案3所述的组合物，其中所述pH为约4.25-5.25，包括端值。
6.如实施方案3所述的组合物，其中所述pH为约4.25-4.75，包括端值。
7.如实施方案3所述的组合物，其中所述pH为约4.75-5.25，包括端值。
8.如实施方案1-7中任一项所述的组合物，其还包含附加的一种或多种酸。
9.如实施方案8所述的组合物，其中所述附加的一种或多种酸是药学上可接受的有机酸和药学上可接受的无机酸中的一种或多种。
10.如实施方案9所述的组合物，其中所述药学上可接受的无机酸是盐酸。
11.如实施方案9所述的组合物，其中所述药学上可接受的有机酸是柠檬酸。
12.如实施方案10所述的组合物，其中所述总氯离子浓度为≤35mM。
13.如前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物为具有≥200mmol/L的重量摩尔渗透压浓度的水溶液。
14.如前述实施方案中任一项所述的组合物，其包含约1-100mg/mL的化合物(1)。
15.如实施方案14所述的组合物，其包含约5-25mg/mL的化合物(1)。
16.如实施方案14所述的组合物，其包含约10-25mg/mL的化合物(1)。
17.如实施方案14所述的组合物，其包含约10-20mg/mL的化合物(1)。
18.如实施方案14所述的组合物，其包含约12-20mg/mL的化合物(1)。
19.如实施方案14所述的组合物，其包含约15-20mg/mL的化合物(1)。
20.如实施方案14所述的组合物，其包含约12-18mg/mL的化合物(1)。
21.如实施方案14所述的组合物，其包含约15-18mg/mL的化合物(1)。
22.如前述实施方案中任一项所述的组合物，其包含约3-15mg/mL的乙酸。
23.如实施方案22所述的组合物，其包含约3-8mg/mL的乙酸。
24.如实施方案22所述的组合物，其包含约3-7mg/mL的乙酸。
25.如实施方案22所述的组合物，其包含约3-6mg/mL的乙酸。
26.如实施方案22所述的组合物，其包含约4-8mg/mL的乙酸。
27.如实施方案22所述的组合物，其包含约4-7mg/mL的乙酸。
28.如实施方案22所述的组合物，其包含约4-6mg/mL的乙酸。
29.如实施方案22所述的组合物，其包含约5-8mg/mL的乙酸。
30.如实施方案22所述的组合物，其包含约5-7mg/mL的乙酸。
31.如实施方案22所述的组合物，其包含约5-6mg/mL的乙酸。
32.如实施方案22所述的组合物，其包含约10-15mg/mL的乙酸。
33.如前述实施方案中任一项所述的组合物，其还包含多元醇。
34.如实施方案33所述的组合物，其中所述多元醇是甘油(即，丙三醇)。
35.如实施方案33-34中任一项所述的组合物，所述组合物包含约1-50mg/mL多元醇。
36.如实施方案35所述的组合物，其包含约10-30mg/mL多元醇。
37.如实施方案35所述的组合物，其包含约10-20mg/mL多元醇。
38.如实施方案35所述的组合物，其包含12-18mg/mL多元醇。
39.如前述实施方案中任一项所述的组合物，其还包含约1-10mg/mL的柠檬酸。
40.如实施方案39所述的组合物，其包含约3-8mg/mL的柠檬酸。
41.如实施方案39所述的组合物，其包含约5-8mg/mL的柠檬酸。
42.如实施方案39所述的组合物，其包含约3-5mg/mL的柠檬酸。
43.如实施方案39所述的组合物，其包含约0-3mg/mL的柠檬酸。
44.如实施方案39所述的组合物，其包含约1-3mg/mL的柠檬酸。
45.如实施方案39所述的组合物，其包含约1-2mg/mL的柠檬酸。
46.如实施方案39所述的组合物，其包含约2mg/mL的柠檬酸。
47.如实施方案39所述的组合物，其包含约1.35mg/mL的柠檬酸。
48.如实施方案39所述的组合物，其包含约1mg/mL的柠檬酸。
49.如前述实施方案中任一项所述的组合物，其还包含化合物(2)：
或其盐。
50.如实施方案49所述的组合物，其中化合物(2)或其盐以所述组合物的小于约10重量％、小于约8重量％、小于约6重量％、小于约4重量％、小于约2重量％或小于约1重量％的量存在。
51.如前述实施方案中任一项所述的组合物，其还包含化合物(3)：
或其盐。
52.如实施方案51所述的组合物，其中化合物(3)以所述组合物的小于约10重量％、小于约8重量％、小于约6重量％、小于约4重量％、小于约2重量％或小于约1重量％的量存在。
53.如实施方案1所述的组合物，其包含每毫升水的以下组分：
化合物(1) 18mg
乙酸 5.59mg
盐酸 适量至pH 5.0±0.1
甘油 14mg
其中所述组合物具有5.0±0.1的pH。
54.如实施方案1所述的组合物，其包含每毫升水的以下组分：
化合物(1) 17.5mg
乙酸 5.43mg
盐酸 1.53mg
甘油 14.6mg
其中所述组合物具有4.75±0.1的pH。
55.如实施方案1所述的组合物，其包含每毫升水的以下组分：
化合物(1) 15mg
乙酸 4.66mg
盐酸 1.31mg
甘油 16.3mg
其中所述组合物具有4.75±0.1的pH。
56.如实施方案1所述的组合物，其包含每毫升水的以下组分：
化合物(1) 15mg
乙酸 4.66mg
盐酸 0.88mg
甘油 18.5mg
其中所述组合物具有5.0±0.1的pH。
57如实施方案1所述的组合物，其包含每毫升水的以下组分：
化合物(1) 18mg
乙酸 5.6mg
无水柠檬酸 1.35mg
盐酸 0.93mg(适量至pH 4.75)
甘油 16mg
其中所述组合物具有4.75±0.1的pH。
58.如实施方案1所述的组合物，其包含每毫升水的以下组分：
其中所述组合物具有4.5±0.1的pH。
59.如实施方案1所述的组合物，其包含每毫升水的以下组分：
化合物(1) 18mg
乙酸 5.6mg
无水柠檬酸 1.35mg
盐酸 1.97mg(适量至pH 4.25)
甘油 18.5mg
其中所述组合物具有4.25±0.1的pH。
60.如前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物在25℃/60％ RH下稳定至少1个月。
61.如前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物在25℃/60％ RH下稳定至少3个月。
62.如前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物在25℃/60％ RH下稳定至少6个月。
63.如前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物在25℃/60％ RH下稳定至少12-18个月。
64.如前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物在5℃下稳定至少1年。
65.如前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物在5℃下稳定至少2年。
66.如前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物在5℃下稳定至少3年。
67.如前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物在5℃下稳定至少4年。
68.如前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述组合物在5℃下稳定至少5年。
69.一种组合物，其包含化合物(1)：
所述化合物呈乙酸盐的形式。
70.如实施方案69所述的组合物，其中化合物(1)与乙酸的摩尔比在约1:0.5至约1:35的范围内。
71.如实施方案70所述的组合物，其中化合物(1)与乙酸的摩尔比为约1:1。
72.如实施方案69-71中任一项所述的组合物，其还包含糖。
73.如实施方案72所述的组合物，其中所述糖是非还原糖。
74.如实施方案73所述的组合物，其中所述非还原糖是蔗糖。
75.如实施方案72-74中任一项所述的组合物，其中化合物(1)与所述糖的摩尔比在约2:1至约1:2的范围内。
76.如实施方案75所述的组合物，其中所述摩尔比在约2:1至约1:1的范围内。
77.如实施方案76所述的组合物，其中所述摩尔比在约1.5:1至约1:1的范围内。
78.如实施方案69-77中任一项所述的组合物，其中所述组合物是水溶液。
79.如实施方案78所述的组合物，其中所述溶液旨在用于冻干。
80.如实施方案69-77中任一项所述的组合物，其中所述组合物是固体冻干物。
81.如实施方案80所述的组合物，其包含小于5重量％的化合物(4)：
或其盐。
82.如实施方案81所述的组合物，其包含小于约4重量％、小于约3重量％、小于约2重量％、小于约1重量％或小于约0.5重量％的化合物(4)。
83.如实施方案80-82中任一项所述的组合物，其中所述组合物在25℃/60％ RH下稳定至少1个月。
84.如实施方案80-82中任一项所述的组合物，其中所述组合物在25℃/60％ RH下稳定至少3个月。
85.如实施方案80-82中任一项所述的组合物，其中所述组合物在25℃/60％ RH下稳定至少6个月。
86.如实施方案80-82中任一项所述的组合物，其中所述组合物在25℃/60％ RH下稳定至少6-12个月。
87.如实施方案80-82中任一项所述的组合物，其中所述组合物在25℃/60％ RH下稳定至少12-24个月。
88.如实施方案80-82中任一项所述的组合物，其中所述组合物在5℃下稳定至少1年。
89.如实施方案80-82中任一项所述的组合物，其中所述组合物在5℃下稳定至少2年。
90.如实施方案80-82中任一项所述的组合物，其中所述组合物在5℃下稳定至少3年。
91.如实施方案80-82中任一项所述的组合物，其中所述组合物在5℃下稳定至少4年。
92.如实施方案80-82中任一项所述的组合物，其中所述组合物在5℃下稳定至少5年。
93.如实施方案78所述的组合物，其中所述溶液是复原的冻干物。
94.如实施方案93所述的组合物，其包含约5-50mg/mL的化合物(1)。
95.如实施方案93所述的组合物，其中所述冻干物是如实施方案33-43中任一项所述的组合物。
96.如实施方案93所述的组合物，其还包含氯化钠。
97.一种制备实施方案80-92中任一项所述的冻干组合物的方法，所述方法包括：
提供包含化合物(1)和乙酸的溶液；
过滤所述溶液；
冷冻所述溶液；以及
通过低压升华从所述冷冻溶液中去除水。
98.一种制备用于通过注射施用的化合物(1)的溶液的方法，所述方法包括使如实施方案80-92中任一项所述的化合物(1)或其药学上可接受的盐或冻干物与药学上可接受的溶剂在注射器中接触。
99.如实施方案98所述的方法，其中所述注射器是单室注射器。
100.如实施方案98所述的方法，其中所述注射器是双室注射器。
101.如实施方案98所述的方法，其中所述注射器是自动注射器。
102.如实施方案98-101中任一项所述的方法，其中化合物(1)或其药学上可接受的盐或冻干物在与所述溶剂接触前存在于所述注射器中。
103.如实施方案98-102中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的溶剂包括水或盐水。
104.如实施方案103所述的方法，其中所述药学上可接受的溶剂还包含药学上可接受的酸。

Claims (104)

1.一种组合物，其包含化合物(1)：
和乙酸。
2.如权利要求1所述的组合物，其中化合物(1)与乙酸的摩尔比为约1:3.5。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为水溶液，所述水溶液具有的pH为约4.0-6.0，包括端值。
4.如权利要求3所述的组合物，其中所述pH为约4.0-5.5，包括端值。
5.如权利要求3所述的组合物，其中所述pH为约4.25-5.25，包括端值。
6.如权利要求3所述的组合物，其中所述pH为约4.25-4.75，包括端值。
7.如权利要求3所述的组合物，其中所述pH为约4.75-5.25，包括端值。
8.如权利要求1所述的组合物，其还包含附加的一种或多种酸。
9.如权利要求8所述的组合物，其中所述附加的一种或多种酸是药学上可接受的有机酸和药学上可接受的无机酸中的一种或多种。
10.如权利要求9所述的组合物，其中所述药学上可接受的无机酸是盐酸。
11.如权利要求9所述的组合物，其中所述药学上可接受的有机酸是柠檬酸。
12.如权利要求10所述的组合物，其中所述总氯离子浓度为≤35mM。
13.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为具有≥200mmol/L的重量摩尔渗透压浓度的水溶液。
14.如权利要求1所述的组合物，其包含约1-100mg/mL的化合物(1)。
15.如权利要求14所述的组合物，其包含约5-25mg/mL的化合物(1)。
16.如权利要求14所述的组合物，其包含约10-25mg/mL的化合物(1)。
17.如权利要求14所述的组合物，其包含约10-20mg/mL的化合物(1)。
18.如权利要求14所述的组合物，其包含约12-20mg/mL的化合物(1)。
19.如权利要求14所述的组合物，其包含约15-20mg/mL的化合物(1)。
20.如权利要求14所述的组合物，其包含约12-18mg/mL的化合物(1)。
21.如权利要求14所述的组合物，其包含约15-18mg/mL的化合物(1)。
22.如权利要求1所述的组合物，其包含约3-15mg/mL的乙酸。
23.如权利要求22所述的组合物，其包含约3-8mg/mL的乙酸。
24.如权利要求22所述的组合物，其包含约3-7mg/mL的乙酸。
25.如权利要求22所述的组合物，其包含约3-6mg/mL的乙酸。
26.如权利要求22所述的组合物，其包含约4-8mg/mL的乙酸。
27.如权利要求22所述的组合物，其包含约4-7mg/mL的乙酸。
28.如权利要求22所述的组合物，其包含约4-6mg/mL的乙酸。
29.如权利要求22所述的组合物，其包含约5-8mg/mL的乙酸。
30.如权利要求22所述的组合物，其包含约5-7mg/mL的乙酸。
31.如权利要求22所述的组合物，其包含约5-6mg/mL的乙酸。
32.如权利要求22所述的组合物，其包含约10-15mg/mL的乙酸。
33.如权利要求1所述的组合物，其还包含多元醇。
34.如权利要求33所述的组合物，其中所述多元醇是甘油(即，丙三醇)。
35.如权利要求33所述的组合物，其包含约1-50mg/mL多元醇。
36.如权利要求35所述的组合物，其包含约10-30mg/mL多元醇。
37.如权利要求35所述的组合物，其包含约10-20mg/mL多元醇。
38.如权利要求35所述的组合物，其包含12-18mg/mL多元醇。
39.如权利要求1所述的组合物，其还包含约1-10mg/mL柠檬酸。
40.如权利要求39所述的组合物，其包含约3-8mg/mL的柠檬酸。
41.如权利要求39所述的组合物，其包含约5-8mg/mL的柠檬酸。
42.如权利要求39所述的组合物，其包含约3-5mg/mL的柠檬酸。
43.如权利要求39所述的组合物，其包含约0-3mg/mL的柠檬酸。
44.如权利要求39所述的组合物，其包含约1-3mg/mL的柠檬酸。
45.如权利要求39所述的组合物，其包含约1-2mg/mL的柠檬酸。
46.如权利要求39所述的组合物，其包含约2mg/mL的柠檬酸。
47.如权利要求39所述的组合物，其包含约1.35mg/mL的柠檬酸。
48.如权利要求39所述的组合物，其包含约1mg/mL的柠檬酸。
49.如权利要求1所述的组合物，其还包含化合物(2)：
或其盐。
50.如权利要求49所述的组合物，其中化合物(2)或其盐以所述组合物的小于约10重量％、小于约8重量％、小于约6重量％、小于约4重量％、小于约2重量％或小于约1重量％的量存在。
51.如权利要求1或49中任一项所述的组合物，其还包含化合物(3)：
或其盐。
52.如权利要求51所述的组合物，其中化合物(3)以所述组合物的小于约10重量％、小于约8重量％、小于约6重量％、小于约4重量％、小于约2重量％或小于约1重量％的量存在。
53.如权利要求1所述的组合物，其包含每毫升水的以下组分：
化合物(1) 18mg 乙酸 5.59mg 盐酸 适量至pH 5.0±0.1 甘油 14mg
其中所述组合物具有5.0±0.1的pH。
54.如权利要求1所述的组合物，其包含每毫升水的以下组分：
化合物(1) 17.5mg 乙酸 5.43mg 盐酸 1.53mg 甘油 14.6mg
其中所述组合物具有4.75±0.1的pH。
55.如权利要求1所述的组合物，其包含每毫升水的以下组分：
化合物(1) 15mg 乙酸 4.66mg 盐酸 1.31mg 甘油 16.3mg
其中所述组合物具有4.75±0.1的pH。
56.如权利要求1所述的组合物，其包含每毫升水的以下组分：
化合物(1) 15mg 乙酸 4.66mg 盐酸 0.88mg 甘油 18.5mg
其中所述组合物具有5.0±0.1的pH。
57.如权利要求1所述的组合物，其包含每毫升水的以下组分：
化合物(1) 18mg 乙酸 5.6mg 无水柠檬酸 1.35mg 盐酸 0.93mg(适量至pH 4.75) 甘油 16mg
其中所述组合物具有4.75±0.1的pH。
58.如权利要求1所述的组合物，其包含每毫升水的以下组分：
其中所述组合物具有4.5±0.1的pH。
59.如权利要求1所述的组合物，其包含每毫升水的以下组分：
化合物(1) 18mg 乙酸 5.6mg 无水柠檬酸 1.35mg 盐酸 1.97mg(适量至pH 4.25) 甘油 18.5mg
其中所述组合物具有4.25±0.1的pH。
60.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物在25℃/60％RH下稳定至少1个月。
61.如权利要求60所述的组合物，其中所述组合物在25℃/60％RH下稳定至少3个月。
62.如权利要求61所述的组合物，其中所述组合物在25℃/60％RH下稳定至少6个月。
63.如权利要求62所述的组合物，其中所述组合物在25℃/60％RH下稳定至少12-18个月。
64.如权利要求63所述的组合物，其中所述组合物在5℃下稳定至少1年。
65.如权利要求64所述的组合物，其中所述组合物在5℃下稳定至少2年。
66.如权利要求65所述的组合物，其中所述组合物在5℃下稳定至少3年。
67.如权利要求66所述的组合物，其中所述组合物在5℃下稳定至少4年。
68.如权利要求67所述的组合物，其中所述组合物在5℃下稳定至少5年。
69.一种组合物，其包含化合物(1)：
所述化合物呈乙酸盐的形式。
70.如权利要求69所述的组合物，其中化合物(1)与乙酸的摩尔比在约1:0.5至约1:35的范围内。
71.如权利要求70所述的组合物，其中化合物(1)与乙酸的摩尔比为约1:1。
72.如权利要求69所述的组合物，其还包含糖。
73.如权利要求72所述的组合物，其中所述糖是非还原糖。
74.如权利要求73所述的组合物，其中所述非还原糖是蔗糖。
75.如权利要求72所述的组合物，其中化合物(1)与所述糖的摩尔比在约2:1至约1:2的范围内。
76.如权利要求75所述的组合物，其中所述摩尔比在约2:1至约1:1的范围内。
77.如权利要求76所述的组合物，其中所述摩尔比在约1.5:1至约1:1的范围内。
78.如权利要求69所述的组合物，其中所述组合物是水溶液。
79.如权利要求78所述的组合物，其中所述溶液旨在用于冻干。
80.如权利要求69-77中任一项所述的组合物，其中所述组合物是固体冻干物。
81.如权利要求80所述的组合物，其包含小于5重量％的化合物(4)：
或其盐。
82.如权利要求81所述的组合物，其包含小于约4重量％、小于约3重量％、小于约2重量％、小于约1重量％或小于约0.5重量％的化合物(4)。
83.如权利要求80所述的组合物，其中所述组合物在25℃/60％RH下稳定至少1个月。
84.如权利要求83所述的组合物，其中所述组合物在25℃/60％RH下稳定至少3个月。
85.如权利要求84所述的组合物，其中所述组合物在25℃/60％RH下稳定至少6个月。
86.如权利要求85所述的组合物，其中所述组合物在25℃/60％RH下稳定至少6-12个月。
87.如权利要求86所述的组合物，其中所述组合物在25℃/60％RH下稳定至少12-24个月。
88.如权利要求87所述的组合物，其中所述组合物在5℃下稳定至少1年。
89.如权利要求88所述的组合物，其中所述组合物在5℃下稳定至少2年。
90.如权利要求89所述的组合物，其中所述组合物在5℃下稳定至少3年。
91.如权利要求90所述的组合物，其中所述组合物在5℃下稳定至少4年。
92.如权利要求91所述的组合物，其中所述组合物在5℃下稳定至少5年。
93.如权利要求78所述的组合物，其中所述溶液是复原的冻干物。
94.如权利要求93所述的组合物，其包含约5-50mg/mL的化合物(1)。
95.如权利要求93所述的组合物，其中所述冻干物是如权利要求33-52中任一项所述的组合物。
96.如权利要求93所述的组合物，其还包含氯化钠。
97.一种制备权利要求80所述的冻干组合物的方法，所述方法包括：
提供包含化合物(1)和乙酸的溶液；
过滤所述溶液；
冷冻所述溶液；以及
通过低压升华从所述冷冻溶液中去除水。
98.一种制备用于通过注射施用的化合物(1)的溶液的方法，所述方法包括使根据权利要求80所述的化合物(1)或其药学上可接受的盐或冻干物与药学上可接受的溶剂在注射器中接触。
99.如权利要求98所述的方法，其中所述注射器是单室注射器。
100.如权利要求98所述的方法，其中所述注射器是双室注射器。
101.如权利要求98所述的方法，其中所述注射器是自动注射器。
102.如权利要求98所述的方法，其中化合物(1)或其药学上可接受的盐或所述冻干物在与所述溶剂接触前存在于所述注射器中。
103.如权利要求98所述的方法，其中所述药学上可接受的溶剂包括水或盐水。
104.如权利要求103所述的方法，其中所述药学上可接受的溶剂还包含药学上可接受的酸。
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