CN117597127A - 稳定的ruc-4制剂 - Google Patents
稳定的ruc-4制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117597127A CN117597127A CN202280022261.6A CN202280022261A CN117597127A CN 117597127 A CN117597127 A CN 117597127A CN 202280022261 A CN202280022261 A CN 202280022261A CN 117597127 A CN117597127 A CN 117597127A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- composition
- compound
- acetic acid
- stable
- less
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 417
- LTVKZVGAALCRFW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[5-(5-oxo-7-piperazin-1-yl-[1,3,4]thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-yl)pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound NCC(=O)NC1=CN=CC(C=2SC=3N(C(C=C(N=3)N3CCNCC3)=O)N=2)=C1 LTVKZVGAALCRFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 351
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 138
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 113
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 58
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 24
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 24
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 11
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 10
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 9
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 6
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 5
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 5
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims description 4
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- -1 for example Chemical class 0.000 description 13
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 210000000617 arm Anatomy 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011016 integrity testing Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229940090048 pen injector Drugs 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000000647 trehalose group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical class CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本公开涉及在一系列储存条件下稳定的RUC‑4的固体和液体制剂。
Description
相关申请
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2021年2月17日提交的美国临时申请号63/150,168的优先权,该临时申请全文以引用方式并入本文。
背景技术
RUC-4是血小板αIIbβ3受体的抑制剂,在美国专利号9,303,044中有所描述,该专利以引用方式并入本文。在本公开中,RUC-4被称为化合物(1)。需要在一系列储存条件下稳定的RUC-4的固体和液体制剂。
发明内容
在一方面,本文提供了一种组合物,该组合物包含化合物(1):
和乙酸。在某些实施方案中,化合物(1)与乙酸的摩尔比为约1:2。在某些实施方案中,组合物包含附加的一种或多种酸。在某些实施方案中,组合物还包含调节特性诸如重量摩尔渗透压浓度和稳定性的附加赋形剂或添加剂。在某些实施方案中,组合物是化学和物理稳定的溶液。
在另一方面,本文提供了一种组合物,该组合物包含与乙酸的加成盐形式的化合物(1)。在某些实施方案中,化合物(1)与乙酸的摩尔比在约1:0.5至约1:3的范围内。在某些实施方案中,组合物是冻干固体。
在另一方面,本文提供了一种制备冻干组合物的方法,该方法包括:制备包含化合物(1)和乙酸的溶液;过滤该溶液;冷冻该溶液;以及通过低压升华从该冷冻溶液中去除水。在某些实施方案中,溶液包含附加的一种或多种酸。在某些实施方案中,溶液还包含调节特性诸如重量摩尔渗透压浓度和稳定性的附加赋形剂或添加剂。
在另一方面,本文提供了一种制备用于通过注射施用的化合物(1)的溶液的方法,该方法包括使化合物(1)或其药学上可接受的盐或如本文所述的冻干组合物与药学上可接受的溶剂在小瓶、注射器或自动注射器中接触。
附图说明
图1描绘了在制备时(初始)、在5℃下储存1个月后和在5℃下储存3个月后在表4的制剂中观察到的脱甘氨酸分解产物的水平。
图2描绘了在制备时(初始)以及在25℃/60% RH下储存1、2或3个月后在表4的制剂中观察到的脱甘氨酸分解产物的水平。
图3描绘了在制备时(初始)以及在40℃/75% RH下储存1、2或3个月后在表4的制剂中观察到的脱甘氨酸分解产物的水平。
图4描绘了在制备时(初始)以及在5℃下储存1、2或3个月后在表4的制剂中观察到的总杂质水平。
图5描绘了在制备时(初始)以及在25℃下储存1、2或3个月后在表4的制剂中观察到的总杂质水平。
图6描绘了在制备时(初始)以及在40℃下储存1、2或3个月后在表4的制剂中观察到的总杂质水平。
图7描绘了在制备时(初始)以及在5℃下储存3周和1个月、2个月、3个月或6个月后在制剂中观察到的脱甘氨酸分解产物的水平。
图8描绘了在制备时(初始)以及在25℃/60% RH下储存3周和1个月、2个月或3个月后在制剂中观察到的脱甘氨酸分解产物的水平。
图9描绘了在制备时(初始)以及在5℃下储存3周和1个月、2个月、3个月或6个月后在制剂中观察到的总杂质水平。
图10描绘了在制备时(初始)以及在25℃/60% RH下储存3周和1个月、2个月或3个月后在制剂中观察到的总杂质水平。
图11描绘了制剂1在2℃-8℃下储存6个月后的稳定性报告。
图12描绘了制剂1在25℃/60% RH下储存6个月后的稳定性报告。
图13描绘了在25℃/60% RH和5℃下的冻干稳定性数据。制剂:在5mL小瓶中,110mg化合物(1),1:1.1摩尔比的化合物(1)与乙酸,和2mL无菌注射用水(SWFI)。将样品在-45℃下冷冻并在100-150mTorr下在-25℃下干燥39小时,然后在环境温度下再干燥5小时。
图14描绘了在40℃/75% RH下的冻干稳定性数据。制剂:在5mL小瓶中,110mg化合物(1),1:1.1摩尔比的化合物(1)与乙酸,和2mL SWFI。将样品在-45℃下冷冻并在100-150mTorr下在-25℃下干燥39小时,然后在环境温度下再干燥5小时。
图15描绘了在25℃/60% RH和5℃下的冻干稳定性数据。制剂:在5mL小瓶中,110mg化合物(1),1:1.1摩尔比的化合物(1)与乙酸,47.2mg蔗糖和2mL SWFI。将样品在-45℃下冷冻并在100-150mTorr下在-25℃下干燥39小时,然后在环境温度下再干燥5小时。
图16描绘了在40℃/75% RH下的冻干稳定性数据。制剂:在5mL小瓶中,110mg化合物(1),1:1.1摩尔比的化合物(1)与乙酸,47.2mg蔗糖和2mL SWFI。将样品在-45℃下冷冻并在100-150mTorr下在-25℃下干燥39小时,然后在环境温度下再干燥5小时。
图17描绘了用于冻干制剂的示例性赋形剂,包括膨松剂、缓冲剂、增溶剂和杂项。
具体实施方式
本公开部分地基于化合物(1)在乙酸中令人惊讶的高溶解度的发现。特别地,可获得大于300mg/mL的溶液。
本公开提供了稳定的组合物,该稳定的组合物包含化合物(1):
和乙酸。
在某些实施方案中,组合物包含附加的酸,其可充当增溶剂、pH调节剂或稳定剂。在某些实施方案中,附加的酸是药学上可接受的有机酸和/或药学上可接受的无机酸中的一种或多种。
在某些实施方案中,本文提供了一种组合物,该组合物包含化合物(1)、乙酸和盐酸。在某些实施方案中,化合物(1)与乙酸的摩尔比为约1:2.4、约1:2.2、约1:2、约1:1.9、约1:1.8、约1:1.6、约1:1.4、约1:1.2、约1:1、约1:0.8、约1:0.6或约1:0.4。
在某些实施方案中,本文提供了一种包含化合物(1)、乙酸、盐酸和柠檬酸的组合物。在某些实施方案中,化合物(1)与乙酸的摩尔比为约1:2.4、约1:2.2、约1:2、约1:1.9、约1:1.8、约1:1.6、约1:1.4、约1:1.2、约1:1、约1:0.8、约1:0.6或约1:0.4。
在某些实施方案中,组合物是包含水的溶液。在某些实施方案中,pH为约4.0-6.0,包括端值。在某些实施方案中,溶液具有的pH为约4.25-6.0,包括端值。在某些实施方案中,pH为约4.0-5.0,包括端值。在某些实施方案中,pH为约4.25-4.75,包括端值。在某些实施方案中,pH为约4.5-5.5,包括端值。在某些实施方案中,pH为约4.75-5.25,包括端值。在某些实施方案中,pH为约4.5-5.0,包括端值。
在某些实施方案中,组合物是溶液并且组合物中的总氯离子浓度是≤35mM。在某些具体实施方案中,总氯离子浓度为约5-35mM、约10-30mM、约15-25mM、约20-35mM或约25-35mM。在某些实施方案中,溶液包含附加的药学上可接受的溶剂。在某些实施方案中,组合物是在包含水的溶剂和另一种药学上可接受的溶剂中的溶液。
在某些实施方案中,组合物是化合物(1)和乙酸在水中的溶液,其还包含不是盐酸的附加的酸。在某些实施方案中,附加的酸的浓度是≤35mM。在某些具体实施方案中,附加的酸的浓度为约5-35mM、约10-30mM、约15-25mM、约20-35mM或约25-35mM。
在某些实施方案中,组合物是具有≥200mmol/L的重量摩尔渗透压浓度的包含水的溶液。在某些具体实施方案中,重量摩尔渗透压浓度为约200-250mmol/L、约250-300mmol/L、约300-350mmol/L或约350-400mmol/L。在某些实施方案中,组合物还包含一种或多种渗透剂,包括但不限于盐和多元醇(包括,例如糖)。
在某些实施方案中,组合物是包含约1-500mg/mL化合物(1)的溶液。在某些实施方案中,组合物包含约1-400mg/mL的化合物(1)。在某些实施方案中,组合物包含约1-300mg/mL的化合物(1)。在某些实施方案中,组合物包含约1-200mg/mL的化合物(1)。在某些实施方案中,组合物包含约1-100mg/mL的化合物(1)。在某些实施方案中,组合物是包含约1-50mg/mL化合物(1)的溶液。在某些实施方案中,组合物包含约5-25mg/mL的化合物(1)。在某些实施方案中,组合物包含约10-25mg/mL的化合物(1)。在某些实施方案中,组合物包含约10-20mg/mL的化合物(1)。在某些实施方案中,组合物包含约12-20mg/mL的化合物(1)。在某些实施方案中,组合物包含约15-20mg/mL的化合物(1)。在某些实施方案中,组合物包含约12-18mg/mL的化合物(1)。在某些实施方案中,组合物包含约15-18mg/mL的化合物(1)。
在某些实施方案中,组合物包含1-20mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含1-15mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含1-10mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含3-8mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含3-7mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含3-6mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含4-8mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含4-7mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含4-6mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含5-8mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含5-7mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含5-6mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含10-20mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含10-15mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含15-20mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含约1mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含约2mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含约3mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含约4mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含约5mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含约6mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含约7mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含约8mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含约9mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含约10mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含约11mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含约12mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含约13mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含约14mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含约15mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含约16mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含约17mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含约18mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含约19mg/mL的乙酸。在某些实施方案中,组合物包含约20mg/mL的乙酸。
在某些实施方案中,组合物包含1-10mg/mL的柠檬酸。在某些实施方案中,组合物包含3-8mg/mL的柠檬酸。在某些实施方案中,组合物包含5-8mg/mL的柠檬酸。在某些实施方案中,组合物包含3-5mg/mL的柠檬酸。在某些具体实施方案中,组合物包含0-3mg/mL的柠檬酸。在某些实施方案中,组合物包含1-3mg/mL的柠檬酸。在某些实施方案中,组合物包含1-2mg/mL的柠檬酸。在某些实施方案中,组合物包含约2mg/mL的柠檬酸。在某些实施方案中,组合物包含约1.35mg/mL的柠檬酸。在某些实施方案中,组合物包含约1mg/mL的柠檬酸。
在某些实施方案中,组合物还包含多元醇。在某些实施方案中,多元醇是甘油,即丙三醇。在某些实施方案中,多元醇是丙二醇。在某些实施方案中,组合物包含约1-50mg/mL多元醇。在某些实施方案中,组合物包含约10-30mg/mL多元醇。在某些实施方案中,组合物包含约10-20mg/mL多元醇。在某些实施方案中,组合物包含约12-18mg/mL多元醇。
在某些实施方案中,多元醇是糖。在某些具体实施方案中,糖是蔗糖。在某些具体实施方案中,糖是甘露醇。在某些具体实施方案中,糖是海藻糖。
在某些实施方案中,组合物还包含一种或多种附加剂,诸如缓冲剂、张力剂、稳定剂或增溶剂。
各种制剂组分对稳定性的影响示于表1-表2中。图1-图10示出了具体的杂质水平或总杂质水平。
表1.制剂和稳定性
表2.制剂和稳定性
在某些实施方案中,如本文所述的组合物还包含化合物(2):
或其盐。在某些实施方案中,化合物(2)以组合物的小于约10重量%、小于约8重量%、小于约6重量%、小于约4重量%、小于约2重量%或小于约1重量%的量存在。
在某些实施方案中,如本文所述的组合物还包含化合物(3):
或其盐。在某些实施方案中,化合物(3)以组合物的小于约10重量%、小于约8重量%、小于约6重量%、小于约4重量%、小于约2重量%或小于约1重量%的量存在。
在某些具体实施方案中,本文提供了包含每毫升水以下组分的组合物。
(1)制剂1(pH为5.0±0.1)
化合物(1) | 18mg |
乙酸 | 5.59mg |
盐酸 | 适量至pH 5.0±0.1 |
甘油 | 14mg |
(2)制剂2(pH为4.75±0.1)
化合物(1) | 17.5mg |
乙酸 | 5.43mg |
盐酸 | 1.53mg |
甘油 | 14.6mg |
(3)制剂3(pH为4.75±0.1)
化合物(1) | 15mg |
乙酸 | 4.66mg |
盐酸 | 1.31mg |
甘油 | 16.3mg |
(4)制剂4(pH为5.0±0.1)
化合物(1) | 15mg |
乙酸 | 4.66mg |
盐酸 | 0.88mg |
甘油 | 18.5mg |
(5)制剂5(pH为4.75±0.1)
化合物(1) | 18mg |
乙酸 | 5.6mg |
无水柠檬酸 | 1.35mg |
盐酸 | 0.93mg(适量至pH 4.75) |
甘油 | 16mg |
(6)制剂6(pH为4.5±0.1)
化合物(1) | 18mg |
乙酸 | 5.6mg |
无水柠檬酸 | 1.35mg |
盐酸 | 1.4mg(适量至pH 4.5) |
甘油 | 16.3mg |
(7)制剂7(pH为4.25±0.1)
化合物(1) | 18mg |
乙酸 | 5.6mg |
无水柠檬酸 | 1.35mg |
盐酸 | 1.97mg(适量至pH 4.25) |
甘油 | 18.5mg |
在某些实施方案中,如本文所述的组合物在25℃/60%相对湿度(RH)下稳定至少1个月。在某些实施方案中,如本文所述的组合物在25℃/60% RH下稳定至少3个月。在某些实施方案中,如本文所述的组合物在25℃/60% RH下稳定至少6个月。在某些实施方案中,如本文所述的组合物在25℃/60% RH下稳定至少6-18个月。在某些实施方案中,如本文所述的组合物在25℃/60% RH下稳定至少6-12个月。在某些实施方案中,如本文所述的组合物在25℃/60% RH下稳定至少12-24个月。
在某些实施方案中,如本文所述的组合物在5℃下稳定至少1年。在某些实施方案中,如本文所述的组合物在5℃下稳定至少2年。在某些实施方案中,如本文所述的组合物在5℃下稳定至少3年。在某些实施方案中,如本文所述的组合物在5℃下稳定至少4年。在某些实施方案中,如本文所述的组合物在5℃下稳定至少5年。
在某些实施方案中,本文所述的液体组合物(例如,溶液)被配制用于注射。在某些实施方案中,注射是肌内注射。在某些实施方案中,注射是皮下注射,例如注射到手臂、腿、大腿、背部、臀部和腹部。在某些实施方案中,注射通过预填充的注射器、笔或自动注射器进行。在某些实施方案中,注射通过自动注射器自我施用。
在某些实施方案中,注射的体积为2mL或更少。在某些实施方案中,注射的体积为1mL或更少,例如约0.9mL、约0.8mL、约0.7mL、约0.6mL、约0.5mL、约0.4mL、约0.3mL、约0.2mL或约0.1mL。
在另一方面,本文提供了一种组合物,该组合物包含化合物(1):
所述化合物呈乙酸盐的形式。在某些实施方案中,化合物(1)与乙酸的摩尔比在约1:0.2至约1:2.5的范围内。在某些实施方案中,化合物(1)与乙酸的摩尔比在约1:0.2至约1:3.5的范围内。在某些实施方案中,化合物(1)与乙酸的摩尔比为约1:0.25。在某些实施方案中,化合物(1)与乙酸的摩尔比为约1:0.5。在某些实施方案中,化合物(1)与乙酸的摩尔比为约1:1。在某些实施方案中,化合物(1)与乙酸的摩尔比为约1:2。在某些实施方案中,化合物(1)与乙酸的摩尔比为约1:2.5。在某些实施方案中,化合物(1)与乙酸的摩尔比为约1:3。在某些实施方案中,化合物(1)与乙酸的摩尔比为约1:3.5。
在某些实施方案中,组合物还包含多元醇。在某些实施方案中,多元醇是糖。在某些实施方案中,糖是非还原糖。在某些实施方案中,非还原糖是蔗糖。在某些具体实施方案中,糖是蔗糖、海藻糖或甘露醇。在某些实施方案中,化合物(1)与糖的摩尔比在约2:1至约1:2的范围内。在某些实施方案中,摩尔比在约2:1至约1:1的范围内。在某些实施方案中,摩尔比在约1.5:1至约1:1的范围内。
在某些实施方案中,组合物是水溶液。在某些实施方案中,溶液旨在用于冻干。在某些实施方案中,溶液是复原的冻干物,其中冻干物如本文所述。在某些实施方案中,复原的冻干物还包含氯化钠。
在某些实施方案中,组合物是固体冻干物。
其他赋形剂是本领域已知的。此类赋形剂包括膨松剂、缓冲剂、张力改性剂、抗微生物剂和增溶剂。可用于冻干制剂的代表性赋形剂描绘于图17中。还参见,A.Baheti等人J.Excipients and Food Chem.1(1)2010。
在某些实施方案中,组合物是喷雾干燥的固体。在某些实施方案中,组合物是微粉化固体。
在某些实施方案中,如本文所述的组合物包含小于25重量%的化合物(4):
或其盐。
在某些实施方案中,组合物包含小于约20重量%、小于约15重量%、小于约10重量%、小于约5重量%、小于约4重量%、小于约3重量%、小于约2重量%、小于约1重量%或小于约0.5重量%的化合物(4)或其盐。在任一前述实施方案中,组合物包含可检测量的化合物(4)或其盐。
在某些实施方案中,组合物在25℃/60% RH下稳定至少1个月。在某些实施方案中,组合物在25℃/60% RH下稳定至少3个月。在某些实施方案中,组合物在25℃/60% RH下稳定至少6个月。在某些实施方案中,组合物在25℃/60% RH下稳定至少6-18个月。在某些实施方案中,如本文所述的组合物在25℃/60% RH下稳定至少6-12个月。在某些实施方案中,如本文所述的组合物在25℃/60% RH下稳定至少12-24个月。
在某些实施方案中,组合物在5℃下稳定至少1年。在某些实施方案中,组合物在5℃下稳定至少2年。在某些实施方案中,组合物在5℃下稳定至少3年。在某些实施方案中,组合物在5℃下稳定至少4年。在某些实施方案中,组合物在5℃下稳定至少5年。
在另一方面,本文提供了一种制备如本文所述的冻干组合物(即,冻干物)的方法,该方法包括:制备包含化合物(1)和乙酸的溶液;过滤该溶液;冷冻该溶液;以及通过低压升华从该冷冻溶液中去除水。在某些实施方案中,溶液还包含附加的组分,诸如一种或多种无机和/或有机酸、缓冲剂、多元醇(例如糖)或防腐剂。在某些实施方案中,溶液包含化合物(1)、乙酸和非还原糖。在某些实施方案中,非还原糖是蔗糖。在某些实施方案中,将溶液在-10℃与-78℃之间的温度下冷冻。
在另一方面,本文提供了一种制备用于通过注射施用的化合物(1)的溶液的方法,该方法包括使如本文所述的化合物(1)或其药学上可接受的盐或冻干组合物(即,冻干物)与药学上可接受的溶剂在合适的容器诸如小瓶、注射器或自动注射器中接触。在某些实施方案中,注射器是单室注射器。在某些实施方案中,注射器是双室注射器。合适的双室注射器的实例是由Credence MedSystems制造的安全注射器。
在某些实施方案中,化合物(1)或其药学上可接受的盐或冻干组合物在与溶剂接触前存在于注射器中。在某些实施方案中,药学上可接受的溶剂包括无菌注射用水、盐水或用于构成冻干物的其他合适的稀释剂。在某些实施方案中,药学上可接受的溶剂还包含药学上可接受的酸。
定义
“药学上可接受的”意指可用于制备药物组合物,其通常是安全的、无毒的并且既不是生物学上的也不是其他方面不期望的,并且包括对于兽医用途以及人药物用途是可接受的。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与人和非人动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如,Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19(以引入方式并入本文)中详细描述了药学上可接受的盐。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括由合适的无机和有机酸和碱所衍生的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的示例是氨基基团与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、丙二酸或甲磺酸或通过使用本领域已知的其他方法诸如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4 -盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其他药学上可接受的盐包括,在适当时,使用抗衡离子诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。
如果在相同条件(包括例如时间、温度和相对湿度(RH))下,本文所述的化合物(1)的固体制剂比未配制的固体化合物(1)或其盐经历更少的降解,则其被表征为“稳定的”。如果在相同条件(包括例如时间、温度和相对湿度)下,本文所述的化合物(1)的液体制剂比化合物(1)或其盐的未配制的液体制剂(例如溶液或悬浮液)经历更少的降解,则其被表征为“稳定的”。
实施例
设备和材料
RUC-4(化合物(1))由CeleCor Therapeutics提供。所有可商购获得的化学品和材料均从商业供应商处获得,并且按原样使用而无需进一步纯化。适于HPLC分析的水为Barnstead NanoPure或等同物。甲醇为Fisher或等同物。异丙醇为Fisher HLPC级或等同物。乙腈为Fisher/>或等同物。三氟乙酸(TFA)为Fisher/>或等同物。本文报告的HPLC分析利用能够进行UV检测并配备有恒温柱烘箱、恒温自动进样器和四元或二元泵的HPLC系统。/>
实施例1.制剂稳定性测试
制备如下表3中所述的制剂溶液并分成三等份,分别在-20℃、5℃和20℃下储存过夜(约18小时)。对于RT立即、在从冰箱中取出5℃制剂后立即以及在-20℃制剂解冻后观察制剂,并记录表3中报告的特征。在pH 4.75下以≤17.5mg/mL的浓度获得化合物(1)的澄清溶液。通过在较低的药物浓度(<17.5mg/mL)下配制,改善了在较低pH(4.75至5.00)下的物理不稳定性,从而保持了化学(例如,低Ds-Gly形成)和物理(例如,低晶体形成)稳定性特征。
表3.制剂和稳定性
以毫克列出的量;所有制剂用水适量至1.0mL
G:在RT下、在5℃下储存过夜后或在冻融循环后产生澄清溶液。
Y:目视检测到轻微浑浊。
R:在RT下在5℃下储存过夜后或在冻融循环后产生浑浊溶液。
实施例2.制剂稳定性测试
制备如表4中所述的制剂溶液并将其储存在-20℃、5℃和室温下,并且监测稳定性持续延长的时间段(六个月并且在一些情况下更长)。观察制剂的物理和化学稳定性。
表4.制剂可行性研究
实施例3.冻干制剂的制备
第一步是确定批次大小所需的RUC-4(100%纯度)、乙酸、蔗糖和无菌WFI(注射用水)的量。这些计算基于给定批次大小的55mg/mL RUC-4浓度的制备。将一部分无菌WFI称重到具有混合器的容器中。接下来添加所需量的乙酸并将混合物混合5分钟。将蔗糖添加到乙酸溶液中并混合溶解。然后添加RUC-4并混合直至其完全溶解。添加剩余量的无菌WFI并混合溶液以完成溶液制备过程。
通过Millipak-20 0.22微米膜滤器过滤最终的药物溶液。成功进行过滤器完整性测试后,将经过滤的溶液无菌填充到5-mL透明玻璃USP 1型小瓶中(2.06g+/-0.04g填充/小瓶),以产生110mg RUC-4/小瓶。
每20分钟进行一次填充重量检查。将小瓶置于托盘中,然后装入冷冻干燥器中。冷冻干燥包括以下步骤:
(i)将溶液在保持在-45℃的搁板上冷冻八小时。
(ii)在冷冻和保持步骤之后,将搁板升温至-30℃的温度,并在约100mTorr的室压下进行冰升华(初级干燥)24小时。
(iii)然后将搁板升温至-25℃的温度,并在约100mTorr的室压下再进行冰升华(初级干燥)24小时。
(iv)在初级干燥结束时,将搁板加热至+25℃,并在约100mTorr的室压下进行次级干燥11小时以去除吸收的水并实现约1%的残余水含量。
(v)用干燥氮气吹扫该室。
(vi)将小瓶加塞并卷曲。
(vii)将小瓶储存在-5℃下直至完成目视检查。
(viii)将成品小瓶储存在-20℃下直至使用。
上述处理参数可根据批次大小和冻干机的容量而改变。而且,存储条件也可根据需要而改变。
上述赋形剂的添加顺序是关键的,因为如果将RUC-4添加到乙酸溶液中,它会迅速溶解。在RUC-4溶液的无菌过滤之后,测试过滤器的物理完整性以确保其完整性在过滤期间不受损害。该步骤对于确保溶液和最终冻干产物的微生物纯度是关键的。冻干过程是稳健的,因为根据几个开发批次的结果,所选择的初级和次级温度以及初级和次级干燥的持续时间已显示是保守的。另外,所选择的冻干参数应确保成品中的低水分含量。
表5.RUC-4 110mg/小瓶冻干药物产品的定量组成
NF=国家处方集;USP=美国药典;qs=适量,足够的量;wt%=重量百分比
1根据药物物质的纯度进行调整
2在干燥过程期间去除
实施方案
1.一种组合物,其包含化合物(1):
和乙酸。
2.如实施方案1所述的组合物,其中化合物(1)与乙酸的摩尔比为约1:3.5。
3.如前述实施方案中任一项所述的组合物,其中所述组合物为水溶液,所述水溶液具有的pH为约4.0-6.0,包括端值。
4.如实施方案3所述的组合物,其中所述pH为约4.0-5.5,包括端值。
5.如实施方案3所述的组合物,其中所述pH为约4.25-5.25,包括端值。
6.如实施方案3所述的组合物,其中所述pH为约4.25-4.75,包括端值。
7.如实施方案3所述的组合物,其中所述pH为约4.75-5.25,包括端值。
8.如实施方案1-7中任一项所述的组合物,其还包含附加的一种或多种酸。
9.如实施方案8所述的组合物,其中所述附加的一种或多种酸是药学上可接受的有机酸和药学上可接受的无机酸中的一种或多种。
10.如实施方案9所述的组合物,其中所述药学上可接受的无机酸是盐酸。
11.如实施方案9所述的组合物,其中所述药学上可接受的有机酸是柠檬酸。
12.如实施方案10所述的组合物,其中所述总氯离子浓度为≤35mM。
13.如前述实施方案中任一项所述的组合物,其中所述组合物为具有≥200mmol/L的重量摩尔渗透压浓度的水溶液。
14.如前述实施方案中任一项所述的组合物,其包含约1-100mg/mL的化合物(1)。
15.如实施方案14所述的组合物,其包含约5-25mg/mL的化合物(1)。
16.如实施方案14所述的组合物,其包含约10-25mg/mL的化合物(1)。
17.如实施方案14所述的组合物,其包含约10-20mg/mL的化合物(1)。
18.如实施方案14所述的组合物,其包含约12-20mg/mL的化合物(1)。
19.如实施方案14所述的组合物,其包含约15-20mg/mL的化合物(1)。
20.如实施方案14所述的组合物,其包含约12-18mg/mL的化合物(1)。
21.如实施方案14所述的组合物,其包含约15-18mg/mL的化合物(1)。
22.如前述实施方案中任一项所述的组合物,其包含约3-15mg/mL的乙酸。
23.如实施方案22所述的组合物,其包含约3-8mg/mL的乙酸。
24.如实施方案22所述的组合物,其包含约3-7mg/mL的乙酸。
25.如实施方案22所述的组合物,其包含约3-6mg/mL的乙酸。
26.如实施方案22所述的组合物,其包含约4-8mg/mL的乙酸。
27.如实施方案22所述的组合物,其包含约4-7mg/mL的乙酸。
28.如实施方案22所述的组合物,其包含约4-6mg/mL的乙酸。
29.如实施方案22所述的组合物,其包含约5-8mg/mL的乙酸。
30.如实施方案22所述的组合物,其包含约5-7mg/mL的乙酸。
31.如实施方案22所述的组合物,其包含约5-6mg/mL的乙酸。
32.如实施方案22所述的组合物,其包含约10-15mg/mL的乙酸。
33.如前述实施方案中任一项所述的组合物,其还包含多元醇。
34.如实施方案33所述的组合物,其中所述多元醇是甘油(即,丙三醇)。
35.如实施方案33-34中任一项所述的组合物,所述组合物包含约1-50mg/mL多元醇。
36.如实施方案35所述的组合物,其包含约10-30mg/mL多元醇。
37.如实施方案35所述的组合物,其包含约10-20mg/mL多元醇。
38.如实施方案35所述的组合物,其包含12-18mg/mL多元醇。
39.如前述实施方案中任一项所述的组合物,其还包含约1-10mg/mL的柠檬酸。
40.如实施方案39所述的组合物,其包含约3-8mg/mL的柠檬酸。
41.如实施方案39所述的组合物,其包含约5-8mg/mL的柠檬酸。
42.如实施方案39所述的组合物,其包含约3-5mg/mL的柠檬酸。
43.如实施方案39所述的组合物,其包含约0-3mg/mL的柠檬酸。
44.如实施方案39所述的组合物,其包含约1-3mg/mL的柠檬酸。
45.如实施方案39所述的组合物,其包含约1-2mg/mL的柠檬酸。
46.如实施方案39所述的组合物,其包含约2mg/mL的柠檬酸。
47.如实施方案39所述的组合物,其包含约1.35mg/mL的柠檬酸。
48.如实施方案39所述的组合物,其包含约1mg/mL的柠檬酸。
49.如前述实施方案中任一项所述的组合物,其还包含化合物(2):
或其盐。
50.如实施方案49所述的组合物,其中化合物(2)或其盐以所述组合物的小于约10重量%、小于约8重量%、小于约6重量%、小于约4重量%、小于约2重量%或小于约1重量%的量存在。
51.如前述实施方案中任一项所述的组合物,其还包含化合物(3):
或其盐。
52.如实施方案51所述的组合物,其中化合物(3)以所述组合物的小于约10重量%、小于约8重量%、小于约6重量%、小于约4重量%、小于约2重量%或小于约1重量%的量存在。
53.如实施方案1所述的组合物,其包含每毫升水的以下组分:
化合物(1) | 18mg |
乙酸 | 5.59mg |
盐酸 | 适量至pH 5.0±0.1 |
甘油 | 14mg |
其中所述组合物具有5.0±0.1的pH。
54.如实施方案1所述的组合物,其包含每毫升水的以下组分:
化合物(1) | 17.5mg |
乙酸 | 5.43mg |
盐酸 | 1.53mg |
甘油 | 14.6mg |
其中所述组合物具有4.75±0.1的pH。
55.如实施方案1所述的组合物,其包含每毫升水的以下组分:
化合物(1) | 15mg |
乙酸 | 4.66mg |
盐酸 | 1.31mg |
甘油 | 16.3mg |
其中所述组合物具有4.75±0.1的pH。
56.如实施方案1所述的组合物,其包含每毫升水的以下组分:
化合物(1) | 15mg |
乙酸 | 4.66mg |
盐酸 | 0.88mg |
甘油 | 18.5mg |
其中所述组合物具有5.0±0.1的pH。
57如实施方案1所述的组合物,其包含每毫升水的以下组分:
化合物(1) | 18mg |
乙酸 | 5.6mg |
无水柠檬酸 | 1.35mg |
盐酸 | 0.93mg(适量至pH 4.75) |
甘油 | 16mg |
其中所述组合物具有4.75±0.1的pH。
58.如实施方案1所述的组合物,其包含每毫升水的以下组分:
其中所述组合物具有4.5±0.1的pH。
59.如实施方案1所述的组合物,其包含每毫升水的以下组分:
化合物(1) | 18mg |
乙酸 | 5.6mg |
无水柠檬酸 | 1.35mg |
盐酸 | 1.97mg(适量至pH 4.25) |
甘油 | 18.5mg |
其中所述组合物具有4.25±0.1的pH。
60.如前述实施方案中任一项所述的组合物,其中所述组合物在25℃/60% RH下稳定至少1个月。
61.如前述实施方案中任一项所述的组合物,其中所述组合物在25℃/60% RH下稳定至少3个月。
62.如前述实施方案中任一项所述的组合物,其中所述组合物在25℃/60% RH下稳定至少6个月。
63.如前述实施方案中任一项所述的组合物,其中所述组合物在25℃/60% RH下稳定至少12-18个月。
64.如前述实施方案中任一项所述的组合物,其中所述组合物在5℃下稳定至少1年。
65.如前述实施方案中任一项所述的组合物,其中所述组合物在5℃下稳定至少2年。
66.如前述实施方案中任一项所述的组合物,其中所述组合物在5℃下稳定至少3年。
67.如前述实施方案中任一项所述的组合物,其中所述组合物在5℃下稳定至少4年。
68.如前述实施方案中任一项所述的组合物,其中所述组合物在5℃下稳定至少5年。
69.一种组合物,其包含化合物(1):
所述化合物呈乙酸盐的形式。
70.如实施方案69所述的组合物,其中化合物(1)与乙酸的摩尔比在约1:0.5至约1:35的范围内。
71.如实施方案70所述的组合物,其中化合物(1)与乙酸的摩尔比为约1:1。
72.如实施方案69-71中任一项所述的组合物,其还包含糖。
73.如实施方案72所述的组合物,其中所述糖是非还原糖。
74.如实施方案73所述的组合物,其中所述非还原糖是蔗糖。
75.如实施方案72-74中任一项所述的组合物,其中化合物(1)与所述糖的摩尔比在约2:1至约1:2的范围内。
76.如实施方案75所述的组合物,其中所述摩尔比在约2:1至约1:1的范围内。
77.如实施方案76所述的组合物,其中所述摩尔比在约1.5:1至约1:1的范围内。
78.如实施方案69-77中任一项所述的组合物,其中所述组合物是水溶液。
79.如实施方案78所述的组合物,其中所述溶液旨在用于冻干。
80.如实施方案69-77中任一项所述的组合物,其中所述组合物是固体冻干物。
81.如实施方案80所述的组合物,其包含小于5重量%的化合物(4):
或其盐。
82.如实施方案81所述的组合物,其包含小于约4重量%、小于约3重量%、小于约2重量%、小于约1重量%或小于约0.5重量%的化合物(4)。
83.如实施方案80-82中任一项所述的组合物,其中所述组合物在25℃/60% RH下稳定至少1个月。
84.如实施方案80-82中任一项所述的组合物,其中所述组合物在25℃/60% RH下稳定至少3个月。
85.如实施方案80-82中任一项所述的组合物,其中所述组合物在25℃/60% RH下稳定至少6个月。
86.如实施方案80-82中任一项所述的组合物,其中所述组合物在25℃/60% RH下稳定至少6-12个月。
87.如实施方案80-82中任一项所述的组合物,其中所述组合物在25℃/60% RH下稳定至少12-24个月。
88.如实施方案80-82中任一项所述的组合物,其中所述组合物在5℃下稳定至少1年。
89.如实施方案80-82中任一项所述的组合物,其中所述组合物在5℃下稳定至少2年。
90.如实施方案80-82中任一项所述的组合物,其中所述组合物在5℃下稳定至少3年。
91.如实施方案80-82中任一项所述的组合物,其中所述组合物在5℃下稳定至少4年。
92.如实施方案80-82中任一项所述的组合物,其中所述组合物在5℃下稳定至少5年。
93.如实施方案78所述的组合物,其中所述溶液是复原的冻干物。
94.如实施方案93所述的组合物,其包含约5-50mg/mL的化合物(1)。
95.如实施方案93所述的组合物,其中所述冻干物是如实施方案33-43中任一项所述的组合物。
96.如实施方案93所述的组合物,其还包含氯化钠。
97.一种制备实施方案80-92中任一项所述的冻干组合物的方法,所述方法包括:
提供包含化合物(1)和乙酸的溶液;
过滤所述溶液;
冷冻所述溶液;以及
通过低压升华从所述冷冻溶液中去除水。
98.一种制备用于通过注射施用的化合物(1)的溶液的方法,所述方法包括使如实施方案80-92中任一项所述的化合物(1)或其药学上可接受的盐或冻干物与药学上可接受的溶剂在注射器中接触。
99.如实施方案98所述的方法,其中所述注射器是单室注射器。
100.如实施方案98所述的方法,其中所述注射器是双室注射器。
101.如实施方案98所述的方法,其中所述注射器是自动注射器。
102.如实施方案98-101中任一项所述的方法,其中化合物(1)或其药学上可接受的盐或冻干物在与所述溶剂接触前存在于所述注射器中。
103.如实施方案98-102中任一项所述的方法,其中所述药学上可接受的溶剂包括水或盐水。
104.如实施方案103所述的方法,其中所述药学上可接受的溶剂还包含药学上可接受的酸。
Claims (104)
1.一种组合物,其包含化合物(1):
和乙酸。
2.如权利要求1所述的组合物,其中化合物(1)与乙酸的摩尔比为约1:3.5。
3.如权利要求1所述的组合物,其中所述组合物为水溶液,所述水溶液具有的pH为约4.0-6.0,包括端值。
4.如权利要求3所述的组合物,其中所述pH为约4.0-5.5,包括端值。
5.如权利要求3所述的组合物,其中所述pH为约4.25-5.25,包括端值。
6.如权利要求3所述的组合物,其中所述pH为约4.25-4.75,包括端值。
7.如权利要求3所述的组合物,其中所述pH为约4.75-5.25,包括端值。
8.如权利要求1所述的组合物,其还包含附加的一种或多种酸。
9.如权利要求8所述的组合物,其中所述附加的一种或多种酸是药学上可接受的有机酸和药学上可接受的无机酸中的一种或多种。
10.如权利要求9所述的组合物,其中所述药学上可接受的无机酸是盐酸。
11.如权利要求9所述的组合物,其中所述药学上可接受的有机酸是柠檬酸。
12.如权利要求10所述的组合物,其中所述总氯离子浓度为≤35mM。
13.如权利要求1所述的组合物,其中所述组合物为具有≥200mmol/L的重量摩尔渗透压浓度的水溶液。
14.如权利要求1所述的组合物,其包含约1-100mg/mL的化合物(1)。
15.如权利要求14所述的组合物,其包含约5-25mg/mL的化合物(1)。
16.如权利要求14所述的组合物,其包含约10-25mg/mL的化合物(1)。
17.如权利要求14所述的组合物,其包含约10-20mg/mL的化合物(1)。
18.如权利要求14所述的组合物,其包含约12-20mg/mL的化合物(1)。
19.如权利要求14所述的组合物,其包含约15-20mg/mL的化合物(1)。
20.如权利要求14所述的组合物,其包含约12-18mg/mL的化合物(1)。
21.如权利要求14所述的组合物,其包含约15-18mg/mL的化合物(1)。
22.如权利要求1所述的组合物,其包含约3-15mg/mL的乙酸。
23.如权利要求22所述的组合物,其包含约3-8mg/mL的乙酸。
24.如权利要求22所述的组合物,其包含约3-7mg/mL的乙酸。
25.如权利要求22所述的组合物,其包含约3-6mg/mL的乙酸。
26.如权利要求22所述的组合物,其包含约4-8mg/mL的乙酸。
27.如权利要求22所述的组合物,其包含约4-7mg/mL的乙酸。
28.如权利要求22所述的组合物,其包含约4-6mg/mL的乙酸。
29.如权利要求22所述的组合物,其包含约5-8mg/mL的乙酸。
30.如权利要求22所述的组合物,其包含约5-7mg/mL的乙酸。
31.如权利要求22所述的组合物,其包含约5-6mg/mL的乙酸。
32.如权利要求22所述的组合物,其包含约10-15mg/mL的乙酸。
33.如权利要求1所述的组合物,其还包含多元醇。
34.如权利要求33所述的组合物,其中所述多元醇是甘油(即,丙三醇)。
35.如权利要求33所述的组合物,其包含约1-50mg/mL多元醇。
36.如权利要求35所述的组合物,其包含约10-30mg/mL多元醇。
37.如权利要求35所述的组合物,其包含约10-20mg/mL多元醇。
38.如权利要求35所述的组合物,其包含12-18mg/mL多元醇。
39.如权利要求1所述的组合物,其还包含约1-10mg/mL柠檬酸。
40.如权利要求39所述的组合物,其包含约3-8mg/mL的柠檬酸。
41.如权利要求39所述的组合物,其包含约5-8mg/mL的柠檬酸。
42.如权利要求39所述的组合物,其包含约3-5mg/mL的柠檬酸。
43.如权利要求39所述的组合物,其包含约0-3mg/mL的柠檬酸。
44.如权利要求39所述的组合物,其包含约1-3mg/mL的柠檬酸。
45.如权利要求39所述的组合物,其包含约1-2mg/mL的柠檬酸。
46.如权利要求39所述的组合物,其包含约2mg/mL的柠檬酸。
47.如权利要求39所述的组合物,其包含约1.35mg/mL的柠檬酸。
48.如权利要求39所述的组合物,其包含约1mg/mL的柠檬酸。
49.如权利要求1所述的组合物,其还包含化合物(2):
或其盐。
50.如权利要求49所述的组合物,其中化合物(2)或其盐以所述组合物的小于约10重量%、小于约8重量%、小于约6重量%、小于约4重量%、小于约2重量%或小于约1重量%的量存在。
51.如权利要求1或49中任一项所述的组合物,其还包含化合物(3):
或其盐。
52.如权利要求51所述的组合物,其中化合物(3)以所述组合物的小于约10重量%、小于约8重量%、小于约6重量%、小于约4重量%、小于约2重量%或小于约1重量%的量存在。
53.如权利要求1所述的组合物,其包含每毫升水的以下组分:
其中所述组合物具有5.0±0.1的pH。
54.如权利要求1所述的组合物,其包含每毫升水的以下组分:
其中所述组合物具有4.75±0.1的pH。
55.如权利要求1所述的组合物,其包含每毫升水的以下组分:
其中所述组合物具有4.75±0.1的pH。
56.如权利要求1所述的组合物,其包含每毫升水的以下组分:
其中所述组合物具有5.0±0.1的pH。
57.如权利要求1所述的组合物,其包含每毫升水的以下组分:
其中所述组合物具有4.75±0.1的pH。
58.如权利要求1所述的组合物,其包含每毫升水的以下组分:
其中所述组合物具有4.5±0.1的pH。
59.如权利要求1所述的组合物,其包含每毫升水的以下组分:
其中所述组合物具有4.25±0.1的pH。
60.如权利要求1所述的组合物,其中所述组合物在25℃/60%RH下稳定至少1个月。
61.如权利要求60所述的组合物,其中所述组合物在25℃/60%RH下稳定至少3个月。
62.如权利要求61所述的组合物,其中所述组合物在25℃/60%RH下稳定至少6个月。
63.如权利要求62所述的组合物,其中所述组合物在25℃/60%RH下稳定至少12-18个月。
64.如权利要求63所述的组合物,其中所述组合物在5℃下稳定至少1年。
65.如权利要求64所述的组合物,其中所述组合物在5℃下稳定至少2年。
66.如权利要求65所述的组合物,其中所述组合物在5℃下稳定至少3年。
67.如权利要求66所述的组合物,其中所述组合物在5℃下稳定至少4年。
68.如权利要求67所述的组合物,其中所述组合物在5℃下稳定至少5年。
69.一种组合物,其包含化合物(1):
所述化合物呈乙酸盐的形式。
70.如权利要求69所述的组合物,其中化合物(1)与乙酸的摩尔比在约1:0.5至约1:35的范围内。
71.如权利要求70所述的组合物,其中化合物(1)与乙酸的摩尔比为约1:1。
72.如权利要求69所述的组合物,其还包含糖。
73.如权利要求72所述的组合物,其中所述糖是非还原糖。
74.如权利要求73所述的组合物,其中所述非还原糖是蔗糖。
75.如权利要求72所述的组合物,其中化合物(1)与所述糖的摩尔比在约2:1至约1:2的范围内。
76.如权利要求75所述的组合物,其中所述摩尔比在约2:1至约1:1的范围内。
77.如权利要求76所述的组合物,其中所述摩尔比在约1.5:1至约1:1的范围内。
78.如权利要求69所述的组合物,其中所述组合物是水溶液。
79.如权利要求78所述的组合物,其中所述溶液旨在用于冻干。
80.如权利要求69-77中任一项所述的组合物,其中所述组合物是固体冻干物。
81.如权利要求80所述的组合物,其包含小于5重量%的化合物(4):
或其盐。
82.如权利要求81所述的组合物,其包含小于约4重量%、小于约3重量%、小于约2重量%、小于约1重量%或小于约0.5重量%的化合物(4)。
83.如权利要求80所述的组合物,其中所述组合物在25℃/60%RH下稳定至少1个月。
84.如权利要求83所述的组合物,其中所述组合物在25℃/60%RH下稳定至少3个月。
85.如权利要求84所述的组合物,其中所述组合物在25℃/60%RH下稳定至少6个月。
86.如权利要求85所述的组合物,其中所述组合物在25℃/60%RH下稳定至少6-12个月。
87.如权利要求86所述的组合物,其中所述组合物在25℃/60%RH下稳定至少12-24个月。
88.如权利要求87所述的组合物,其中所述组合物在5℃下稳定至少1年。
89.如权利要求88所述的组合物,其中所述组合物在5℃下稳定至少2年。
90.如权利要求89所述的组合物,其中所述组合物在5℃下稳定至少3年。
91.如权利要求90所述的组合物,其中所述组合物在5℃下稳定至少4年。
92.如权利要求91所述的组合物,其中所述组合物在5℃下稳定至少5年。
93.如权利要求78所述的组合物,其中所述溶液是复原的冻干物。
94.如权利要求93所述的组合物,其包含约5-50mg/mL的化合物(1)。
95.如权利要求93所述的组合物,其中所述冻干物是如权利要求33-52中任一项所述的组合物。
96.如权利要求93所述的组合物,其还包含氯化钠。
97.一种制备权利要求80所述的冻干组合物的方法,所述方法包括:
提供包含化合物(1)和乙酸的溶液;
过滤所述溶液;
冷冻所述溶液;以及
通过低压升华从所述冷冻溶液中去除水。
98.一种制备用于通过注射施用的化合物(1)的溶液的方法,所述方法包括使根据权利要求80所述的化合物(1)或其药学上可接受的盐或冻干物与药学上可接受的溶剂在注射器中接触。
99.如权利要求98所述的方法,其中所述注射器是单室注射器。
100.如权利要求98所述的方法,其中所述注射器是双室注射器。
101.如权利要求98所述的方法,其中所述注射器是自动注射器。
102.如权利要求98所述的方法,其中化合物(1)或其药学上可接受的盐或所述冻干物在与所述溶剂接触前存在于所述注射器中。
103.如权利要求98所述的方法,其中所述药学上可接受的溶剂包括水或盐水。
104.如权利要求103所述的方法,其中所述药学上可接受的溶剂还包含药学上可接受的酸。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202163150168P | 2021-02-17 | 2021-02-17 | |
US63/150,168 | 2021-02-17 | ||
PCT/US2022/016564 WO2022177962A1 (en) | 2021-02-17 | 2022-02-16 | Stable ruc-4 formulations |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN117597127A true CN117597127A (zh) | 2024-02-23 |
Family
ID=82931621
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202280022261.6A Pending CN117597127A (zh) | 2021-02-17 | 2022-02-16 | 稳定的ruc-4制剂 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP4294401A1 (zh) |
JP (1) | JP2024507293A (zh) |
KR (1) | KR20230157353A (zh) |
CN (1) | CN117597127A (zh) |
AU (1) | AU2022223560A1 (zh) |
BR (1) | BR112023016440A2 (zh) |
CA (1) | CA3211206A1 (zh) |
MX (1) | MX2023009618A (zh) |
WO (1) | WO2022177962A1 (zh) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2861350C (en) * | 2012-01-16 | 2020-12-15 | The Rockefeller University | Thiadiazolo-pyrimidin-5-one derivatives as aiib.beta.3 antagonists |
US11684622B2 (en) * | 2018-06-19 | 2023-06-27 | Celecor Therapeutics, Inc. | Deuterated RUC-4 |
-
2022
- 2022-02-16 WO PCT/US2022/016564 patent/WO2022177962A1/en active Application Filing
- 2022-02-16 JP JP2023574301A patent/JP2024507293A/ja active Pending
- 2022-02-16 CN CN202280022261.6A patent/CN117597127A/zh active Pending
- 2022-02-16 EP EP22756816.9A patent/EP4294401A1/en active Pending
- 2022-02-16 BR BR112023016440A patent/BR112023016440A2/pt unknown
- 2022-02-16 CA CA3211206A patent/CA3211206A1/en active Pending
- 2022-02-16 AU AU2022223560A patent/AU2022223560A1/en active Pending
- 2022-02-16 MX MX2023009618A patent/MX2023009618A/es unknown
- 2022-02-16 KR KR1020237031647A patent/KR20230157353A/ko unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4294401A1 (en) | 2023-12-27 |
WO2022177962A9 (en) | 2022-10-13 |
BR112023016440A2 (pt) | 2023-10-10 |
JP2024507293A (ja) | 2024-02-16 |
KR20230157353A (ko) | 2023-11-16 |
CA3211206A1 (en) | 2022-08-25 |
WO2022177962A1 (en) | 2022-08-25 |
AU2022223560A1 (en) | 2023-08-24 |
MX2023009618A (es) | 2023-10-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2016203246B2 (en) | Liquid formulations of bendamustine | |
CA2617920C (en) | Argatroban formulation comprising an acid as solubilizer | |
EP1809253B1 (en) | Stabilized freeze-dried formulation for cephalosporin derivatives | |
RU2345772C2 (ru) | Лиофилизированные композиции cci-779 | |
KR20130136466A (ko) | 카스포펀진 조성물 | |
JP4142149B2 (ja) | バンコマイシンの凍結乾燥製剤 | |
EP2958554B1 (en) | Stable compositions of bendamustine | |
CA3040018A1 (en) | Pharmaceutical parenteral formulation containing carglumic acid | |
WO2009051626A1 (en) | Cephalosporin derivative formulation | |
JP6426410B2 (ja) | 室温保存用凍結乾燥製剤 | |
CN117597127A (zh) | 稳定的ruc-4制剂 | |
JP4326148B2 (ja) | ダルホプリスチンおよびキヌプリスチンに基づく医薬組成物ならびに調製 | |
KR100807650B1 (ko) | N-[o-(p-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물의 동결 건조 제제 및 그 제조 방법 | |
BG63621B1 (bg) | Стабилизирани фармацевтични състави на база хинупристин и далфопристин и тяхното получаване | |
US20100210681A1 (en) | Aqueous pharmaceutical composition | |
US6187746B1 (en) | Pharmaceutical compositions based on dalfopristine and on quinupristine, and preparation thereof | |
US20140275122A1 (en) | Voriconazole Formulations | |
US20130217653A1 (en) | Formulations of canfosfamide and their preparation | |
EP4364566A1 (en) | Anti-fungal composition | |
TW202416947A (zh) | 液體達巴萬星組成物 | |
WO2015092813A2 (en) | Lyophilized compositions comprising isomalt | |
JP2018024584A (ja) | ボルテゾミブを含有する医薬製剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |