KR100786654B1 - 신규 제제 - Google Patents

신규 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR100786654B1
KR100786654B1 KR1020007000205A KR20007000205A KR100786654B1 KR 100786654 B1 KR100786654 B1 KR 100786654B1 KR 1020007000205 A KR1020007000205 A KR 1020007000205A KR 20007000205 A KR20007000205 A KR 20007000205A KR 100786654 B1 KR100786654 B1 KR 100786654B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
formula
glass forming
treatment
Prior art date
Application number
KR1020007000205A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010021647A (ko
Inventor
조안 브로드헤드
Original Assignee
아스트라제네카 유케이 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20407718&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR100786654(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 아스트라제네카 유케이 리미티드 filed Critical 아스트라제네카 유케이 리미티드
Publication of KR20010021647A publication Critical patent/KR20010021647A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100786654B1 publication Critical patent/KR100786654B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

뉴클레오티드 동족체 및 1종 이상의 유리 형성 첨가제를 함유하는 동결 건조시키기에 적합한 제약 조성물을 제공한다.
신규 제제, 유리 형성 첨가제, 동결 건조

Description

신규 제제 {New Formulation}
본 발명은 동결 건조시키기에 적합한 제약 조성물과 이러한 조성물의 제조 방법을 제공한다.
동결 건조는 그렇지 않으면 물의 존재하에 저장할 때 예를 들어 불균형화 및(또는) 가수분해로 인해 분해하게 되는 제약 화합물의 저장시 안정한 조성물을 제조하기 위해 사용되는 잘 공지되어 있는 방법이다. 이러한 제약 화합물의 예로는 뉴클레오티드를 포함한다. 동결 건조에 의해 이러한 제약 화합물을 함유하는 조성물로부터 모든 물이 제거되지 않는 것이 문제가 된다. 동결 건조시킨 후 남아있는 물은 저장 기간 동안 조성물의 안정성을 파괴시킬 수 있다.
따라서, 동결 건조시키면 장기간의 저장에 대해 안정한, 뉴클레오티드와 같은 제약 화합물의 조성물이 요구된다.
본 발명에 따라, 뉴클레오티드 동족체 및 1종 이상의 유리 형성 첨가제를 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
뉴클레오티드는 5탄당의 히드록시기 중 하나 이상이 모노- 또는 폴리포스페이트에 의해 포스포릴화된, 5탄당에 결합된 퓨린 및 피리미딘 염기를 포함하는 화 합물이다. 본 발명에 사용하기 위한 뉴클레오티드 동족체는 일반적으로 뉴클레오티드를 형성하는 3개의 잔기 중 하나 이상이 예를 들어 하나 이상의 치환기가 결합되고(되거나) 하나 이상의 골격 원자가 치환되어 변경된 화합물이다.
본 발명에 사용되는 뉴클레오티드는 바람직하게는 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염인 국제 공개 제WO 94/18216호에 개시된 화합물이다.
Figure 112000000352756-pct00001
상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내고,
R3 및 R4는 독립적으로 페닐을 나타내거나, OR5, C1-6-알킬티오, NR6R7, 페닐, COOR8 및 할로겐 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6-알킬을 나타내며,
R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬을 나타내며,
X는 산성 잔기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 토토머형, 에난티오머형 및 디아스테레오머형으로 존재할 수 있고, 이들은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속염, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨염; 알칼리 토금속염, 예를 들면, 칼슘 및 마그네슘염; 제III족 원소의 염, 예를 들면, 알루미늄염; 및 암모늄염을 포함한다. 적합한 유기 염기, 예를 들면, 히드록실아민과의 염; 저급 알킬아민, 예를 들면, 메틸아민 또는 에틸아민과의 염; 치환된 저급 알킬아민, 예를 들면, 히드록시치환된 알킬아민과의 염; 또는 모노시클릭 질소 헤테로시클릭 화합물, 예를 들면, 피페리딘 또는 모르폴린과의 염; 및 아미노산, 예를 들면, 아르기닌, 라이신 등 또는 그의 N-알킬 유도체와의 염; 또는 아미노당, 예를 들면, N-메틸-D-글루카민 또는 글루코사민과의 염. 생리학적으로 적합한 무독성 염이 바람직하지만, 예를 들어 생성물을 단리시키거나 정제하는데 있어서 다른 염도 또한 유용하다.
화학식 I의 화합물의 정의에서 알킬기는 직쇄, 분지쇄 또는 환식의 포화 또는 불포화 알킬기를 포함한다.
R1 및 R2가 나타낼 수 있는 할로겐은 F, Cl, Br 및 I를 포함한다. 바람직하게는, R1 및 R2는 동일하고 더 바람직하게는 클로로를 나타낸다.
바람직하게는, R3 및 R4는 OR5, C1-6-알킬티오, NR6R 7, 페닐, COOR8 및 할로겐 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6-알킬을 나타낸다. R3 및 R4가 치환될 수 있는 할로겐은 F, Cl, Br 및 I, 특히 플루오로를 포함한다.
R3이 C1-6-알킬티오로 임의로 치환된 C1-6-알킬을 나타내는 화합물이 특히 바람직하다. R3이 나타낼 수 있는 특정한 알킬기는 에틸, 프로필 및 부틸, 특히 에틸을 포함한다. R3이 나타낼 수 있는 특정한 치환 알킬기는 2-(메틸티오)에틸을 포함한다.
바람직하게는, R4는 하나 이상의, 예를 들면, 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6-알킬을 나타낸다. R4가 나타낼 수 있는 특정한 기는 프로필 및 3,3,3-트리플루오로프로필을 포함한다.
X가 나타낼 수 있는 산성 잔기는 브론스테드-로리(Bronsted-Lowry) 산, 즉, 양자 공여체로서 작용하는 잔기를 포함한다. 산성 잔기는 일가산 또는 다가산일 수 있다. 언급할 수 있는 구체적인 산성 잔기는 -P(O)(OH)2, -SO3H 및 -CO2H를 포함한다. 바람직하게는, X는 -P(O)(OH)2를 나타낸다.
본 발명의 특히 바람직한 실시태양에서, 뉴클레오티드 동족체는 하기 화학식 Ia의 화합물 (이는 N-[2-(메틸티오)에틸]-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-5'-아데닐산의 디클로로메틸렌비스포스폰산과의 일무수물이다) 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 특히 4나트륨염이다.
Figure 112000000352756-pct00002
화학식 I의 화합물은 국제 공개 제WO 94/18216호에 개시된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 포유동물에서 약리 활성을 나타내며 P2T 수용체 길항제로서 작용하므로 유용하다. 따라서, 본 발명의 조성물은 치료, 특히 보조 치료에 유용하고, 구체적으로 이들은 혈소판의 활성화, 응집 및 탈과립화의 억제제; 혈소판 분리의 촉진제; 항혈전제로서; 또는 불안정성 협심증; 관상동맥 혈관성형술 (PTCA); 심근경색증; 말초혈전용해(perithrombolysis); 혈전증 또는 색전증 뇌졸중과 같은 아테롬성 동맥경화증의 일차 동맥 혈전증 복합증; 일과성 허혈 발작; 말초 혈관 질환; 혈전용해가 있거나 없는 심근경색증; 혈관성형술, 동맥내막절제술, 스텐트 설치, 관상동맥 및 다른 혈관 이식 수술과 같은 아테롬성동맥경화증에서의 개입으로 인한 동맥 합병증; 사고 또는 수술로 인한 외상에 따르는 조직 구제와 같은 외과적 또는 기계적 손상의 혈전증 복합증; 피부 및 근피판을 포함하는 복원 수술; 산재성 혈관내 응혈과 같은 확산 혈전증/혈소판 소모 성분을 갖는 질환; 혈전성 혈소판감소성 자반증; 용혈성 요독성 증후군; 패혈증의 혈전성 합병증; 성인 호흡 곤란 증후군; 항인지질 증후군; 헤파린 유래 혈소판감소증 및 자간전증/자간증; 또는 심정맥 혈전증과 같은 정맥 혈전증; 정맥폐색성 질환; 혈소판혈증과 겸상적혈구병을 포함한, 골수증식증과 같은 혈액학적 질환의 치료 또는 예방에; 또는 심폐 바이패스 및 체외막 산소화와 같은 생체내 기계적으로 유도된 혈소판 활성화의 예방(미세혈전색전증의 예방); 혈액 산물, 예를 들면, 혈소판 농축물의 보존에 사용하는 것과 같은 시험관내 기계적으로 유도된 혈소판 활성화의 예방; 또는 신장 투석법과 혈장 분리법에서와 같은 분로 폐색; 혈관 손상/염증(예를 들면, 혈관염, 동맥염, 사구체신염, 염증성 대장 질환 및 장기 이식 거부증)에 이차적인 혈전증; 편두통과 같은 질환; 레이노드(Raynaud) 현상; 혈소판이 혈관벽에서 근원적인 염증 질환 과정에 기여할 수 있는 질환, 예를 들면, 아테롬성 플라크의 형성/진전, 협착증/재협착증; 및 천식과 같은 다른 염증성 질환 (여기에서, 혈소판과 혈소판 유래 인자는 면역학적 질환 과정에 관련된다)의 예방에서의 사용을 위해 필요하다.
본 발명에 따라 본 발명에 따른 조성물의 상기 질환의 치료 용도를 또한 제공한다. 특히, 본 발명의 조성물은 급성 관상동맥 증후군, 심근경색증, 혈전성 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 말초 혈관 질환 및 협심증, 특히 불안정성 협심증의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 조성물 치료 유효량을 상기 질환으로 고통받는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 사용하기에 적합한 유리 형성 개질제는 일반적으로 건조 상태에서 실온을 초과하는, 더 특히 약 50℃를 초과하는 유리 전이 온도를 갖는 것이다. 이 는 주변 조건 하에 저장할 때 건조 조성물이 유리질 형태로 존재하도록 하기 위해서이다. 적합한 개질제의 예로는 당 (예를 들면, 수크로스, 트레할로스, 락토스 또는 소르비톨) 또는 중합체 (예를 들면, 덱스트란 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP))를 포함한다. 적합한 개질제의 특히 바람직한 예로는 수크로스를 포함한다. 본 발명에 따른 조성물에 존재하는 개질제의 양은 조성물을 안정화시키기에 충분하여야 한다. 본 발명은 또한 동결 건조형, 분무 건조형 또는 진공 건조형 및 재구성된 형태의 제약 조성물을 제공한다.
본 발명에 따라, 본 발명에 따른 조성물의 성분들을 혼합하고, 이들을 동결시키고 동결된 혼합물을 건조시키거나, 이들을 (예를 들면, 온기 내로) 분무시키는 것을 포함하는, 본 발명에 따른 조성물의 제조 방법을 또한 제공한다.
본 발명의 조성물의 잇점은 실시예에서 증명되는 바와 같이 이들이 장기간의 저장에 대해 보다 안정하다는 것이다.
건조 제형의 수분 함량은 바람직하게는 5 중량% 미만, 더 바람직하게는 3 중량% 미만이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 임의로 제약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어 킬레이트제 또는 격리제, 항산화제, 장도(tonicity) 조절제, pH 변경제 및(또는) 완충제, 예를 들면, 문헌["Review of Excipients and pH's for Parenteral Products used in the United States" Yu-Chang John Wang and R R Kowal, J Parenteral Drug Association, 34, 452-462 (1980)]에 개시된 것 1종 이상을 추가로 함유한다.
본 발명에 따른 제약 조성물의 제조 방법은 제약 분야에 흔히 이용되는 임의의 동결 건조, 진공 건조 또는 분무 건조 기법을 이용하여 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 방법은 바이알 동결 건조법이다. 이 방법은 멸균 바이알에 본 발명에 따른 조성물의 멸균 여과 용액을 충전시키는 것을 포함한다. 멸균 동결 건조 스토퍼(stopper)를 바이알에 부분적으로 삽입하고, 이를 예를 들어 -30 내지 -50℃로 동결시킨 후, 동결 상태에서 진공 건조시킨다. 건조시킨 후, 스토퍼를 완전히 삽입한 다음 동결건조 유닛으로부터 바이알을 제거한다.
투여하기전 사용시, 본 발명에 따른 제약 조성물은 일반적으로 제약학적으로 허용되는 희석제에 재구성시킨다. 제약학적으로 허용되는 주사용 또는 주입용 희석제의 예로는 물, 염수(예를 들면, 주사용 0.9% w/v 염화나트륨 용액) 및 덱스트로스(예를 들면, 주입용 5% w/v 덱스트로스 용액)를 포함한다. 바람직하게는, 희석제로서 물을 사용한다.
재구성시킨 후 얻은 본 발명에 따른 제약 조성물의 용액은 등장 용액일 수 있다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명의 조성물의 pH는 6 내지 10, 더 바람직하게는 7 내지 9이다.
재구성시킨 본 발명에 따른 제약 조성물은 바람직하게는 정맥내, 피하 또는 근육내로, 바람직하게는 정맥내 투여한다.
본 발명에 따른 조성물은 적합하게 개조된 제약학적 적용 장치, 예를 들면, 시린지, 바이알 또는 앰플에, 물을 첨가하여 환자에게 즉시 투여하기에 적합한 형 태로 활성 성분의 수용액을 적소 제조할 수 있도록 포장할 수 있다.
이제 본 발명을 하기 실시예에 의해 보다 상세히 설명할 것이다.
실시예 1
하기 표 1에 나열한 동결 건조 조성물을 다음과 같이 제조하였다. 각각의 배치에 대해, 성분들을 특정 부피의 물에 용해시키고, Virtis Genesis 25EL 동결 건조기에 넣었다. 이들을 -40℃ 내지 -50℃로 동결시킨 다음, -35℃ 내지 -40℃에서 60 내지 80시간 동안 1차 건조시켰다. 이어서, 저장 온도를 서서히 35℃로 증가시켰고, 이 온도에서 12 내지 14시간 동안 유지하여 완전히 건조시켰다. 진공은 1차 및 2차 건조 전기간 동안 100 mTorr에서 유지하였다.
화합물 Ia는 N-[2-(메틸티오)에틸]-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-5'-아데닐산의 디클로로메틸렌비스포스폰산과의 일무수물을 나타낸다.
배치 성분 양 % w/v
1 화합물 Ia 물 3.7% w/v 2㎖ 까지
2 화합물 Ia 수크로스 물 1.85% w/v 13.12% w/v 3㎖ 까지
3 화합물 Ia 수크로스 물 3.7% w/v 11.28% w/v 3㎖ 까지
4 화합물 Ia 수크로스 물 3.33% w/v 3.33% w/v 3㎖ 까지
5 화합물 Ia 수크로스 물 10% w/v 10% w/v 3㎖ 까지
6 화합물 Ia 소르비톨 물 3.33% w/v 11.17% w/v 3㎖ 까지
7 화합물 Ia 락토스 물 3.33% w/v 11.17% w/v 3㎖ 까지
8 화합물 Ia 트레할로스 물 3.33% w/v 11.17% w/v 3㎖ 까지
9 화합물 Ia 트레할로스 물 1.67% w/v 13.03% w/v 3㎖ 까지
여기에서, 동족체는 화학식 Ia의 화합물의 나트륨염이다.
이어서, 각각의 배치를 40℃ 및 75% 상대 습도에서 저장하였고, 하기 표 2에 나타낸 바와 같이 분해되었다.
배치 저장시간 불순물 A 불순물 B 총 불순물
1 0 4 12 26 0.08 0.50 0.82 1.32 0.16 0.44 0.57 0.67 0.82 1.59 1.99 2.67
2 0 4 12 26 0.06 0.07 0.06 0.08 0.08 0.07 0.07 0.07 0.82 0.70 0.72 0.77
3 0 4 12 26 0.07 0.07 0.08 0.13 0.07 0.07 0.07 0.08 0.72 0.72 0.74 0.83
4 0 4 12 0.09 0.2 0.35 0.11 0.11 0.12 0.51 0.63 0.80
5 0 4 12 0.18 0.19 0.33 0.11 0.12 0.12 0.77 0.62 0.77
6 0 4 12 0.05 0.2 0.35 0.07 0.08 0.19 0.38 0.56 0.73
7 0 4 12 0.09 0.17 0.26 0.11 0.1 0.10 0.5 0.64 0.73
8 0 4 12 0.09 0.24 0.47 0.11 0.1 0.11 0.49 0.69 0.87
9 0 4 12 0.09 0.14 0.30 0.08 0.08 0.08 0.56 0.54 0.71
여기에서, 각각의 불순물의 양은 중량%이고, 불순물 A는 하기 화학식 Ib의 화합물이고 불순물 B는 하기 화학식 Ic의 화합물이다.
Figure 112000000352756-pct00003
Figure 112000000352756-pct00004
상기 각 식에서,
Q는
Figure 112000000352756-pct00005
를 나타낸다.
상기 표 2의 데이타는 본 발명에 따른 조성물이 동족체만을 함유하는 조성물 보다 장기간의 저장에 대해 더 안정하다는 것을 명백히 보여준다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 뉴클레오티드 동족체 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 및 1종 이상의 유리 형성 첨가제를 포함하는 동결 건조형, 분무 건조형 또는 진공 건조형 제약 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112005035520745-pct00006
    상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내고,
    R3 및 R4는 독립적으로 페닐을 나타내거나, OR5, C1-6-알킬티오, NR6R7, 페닐, COOR8 및 할로겐 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6-알킬을 나타내며,
    R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬을 나타내며,
    X는 산성 잔기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 뉴클레오티드 동족체가 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염인 제약 조성물.
    <화학식 Ia>
    Figure 112005035520745-pct00007
  3. 삭제
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 재구성된(reconstituted) 형태인 제약 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유리 형성 첨가제가 수크로스인 제약 조성물.
  6. 삭제
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 급성 관상동맥 증후군 및 경피경관 관상동맥 혈관성형술의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 협심증의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 혈소판 응집증의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  10. 제1항에 따른 조성물의 성분들을 혼합하고, 이들을 동결시키고 동결된 혼합물을 건조시키거나, 이들을 분무 건조시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 제약 조성물의 제조 방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유리 형성 첨가제가 수크로스, 트레할로스, 락토스, 소르비톨, 덱스트란 또는 폴리비닐피롤리돈인 제약 조성물.
KR1020007000205A 1997-07-11 1998-06-29 신규 제제 KR100786654B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9702680A SE9702680D0 (sv) 1997-07-11 1997-07-11 New formulation
SE9702680-1 1997-07-11
PCT/SE1998/001287 WO1999002542A1 (en) 1997-07-11 1998-06-29 New formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010021647A KR20010021647A (ko) 2001-03-15
KR100786654B1 true KR100786654B1 (ko) 2007-12-21

Family

ID=20407718

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007000205A KR100786654B1 (ko) 1997-07-11 1998-06-29 신규 제제

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6130208A (ko)
EP (1) EP1000079B1 (ko)
JP (1) JP4950380B2 (ko)
KR (1) KR100786654B1 (ko)
CN (2) CN1864696A (ko)
AR (1) AR013157A1 (ko)
AT (1) ATE340801T1 (ko)
AU (1) AU8362598A (ko)
BR (1) BR9810703A (ko)
CA (1) CA2295628C (ko)
CY (1) CY1105805T1 (ko)
CZ (1) CZ298110B6 (ko)
DE (1) DE69836023T2 (ko)
DK (1) DK1000079T3 (ko)
EE (1) EE04119B1 (ko)
ES (1) ES2273425T3 (ko)
HK (1) HK1026429A1 (ko)
HU (1) HU226489B1 (ko)
ID (1) ID24716A (ko)
IL (2) IL133868A0 (ko)
IS (1) IS2439B (ko)
MY (1) MY116421A (ko)
NO (1) NO329918B1 (ko)
NZ (1) NZ502073A (ko)
PL (1) PL192768B1 (ko)
PT (1) PT1000079E (ko)
RU (1) RU2216330C2 (ko)
SA (1) SA98190328B1 (ko)
SE (1) SE9702680D0 (ko)
SI (1) SI1000079T1 (ko)
SK (1) SK285766B6 (ko)
TR (1) TR200000006T2 (ko)
TW (1) TW585764B (ko)
UA (1) UA65576C2 (ko)
WO (1) WO1999002542A1 (ko)
ZA (1) ZA985669B (ko)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4986281B2 (ja) * 2004-10-05 2012-07-25 旭化成ファーマ株式会社 補酵素の安定化方法およびその組成物
US20130303477A1 (en) 2008-05-13 2013-11-14 The Medicines Company Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy
US9427448B2 (en) 2009-11-11 2016-08-30 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
US8759316B2 (en) 2008-05-13 2014-06-24 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US20120141468A1 (en) 2008-05-13 2012-06-07 Lisa Ruderman Chen Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
WO2009140092A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
JP5597202B2 (ja) 2009-08-28 2014-10-01 第一三共株式会社 ３−（ビアリールオキシ）プロピオン酸誘導体
SI2498731T1 (sl) 2009-11-11 2020-05-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Postopki zdravljenja ali preprečevanja tromboze stenta
US10376532B2 (en) 2009-11-11 2019-08-13 Chiesi Farmaceutici, S.P.A. Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
CN103338754A (zh) * 2010-12-10 2013-10-02 西格玛制药实验有限责任公司 口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的高度稳定组合物
RU2599490C2 (ru) 2011-02-09 2016-10-10 Зе Медисинс Компани Способы лечения легочной гипертензии
ES2657019T3 (es) 2011-08-17 2018-03-01 Samuel Shiber Catéter giratorio adaptativo para abrir vasos corporales obstruidos
ES2904256T3 (es) 2013-03-09 2022-04-04 Chiesi Farm Spa Métodos para tratar, reducir la incidencia de y/o prevenir eventos isquémicos
CN103772461A (zh) * 2014-01-06 2014-05-07 南京正科制药有限公司 一种坎格雷洛晶型ⅰ
BR112017014996A2 (pt) 2015-01-14 2018-03-20 Chiesi Farm Spa formulações farmacêuticas e recipientes selados
CA3060345A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Method of preventing of systemic-to-pulmonary-artery shunt thrombosis
TW202016088A (zh) 2018-06-19 2020-05-01 德商Ｕｃｂ製藥有限公司 吡啶基及吡基-（氮）吲哚磺醯胺

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5874696A (ja) * 1981-10-30 1983-05-06 株式会社　ヤトロン アデノシン三リン酸の安定化方法
WO1994018216A1 (en) * 1993-02-10 1994-08-18 Astra Pharmaceuticals Limited N-alkyl-2-substituted atp analogues

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5637967B2 (ko) * 1973-05-17 1981-09-03
JPS5874966A (ja) * 1981-10-28 1983-05-06 Mikuni Jukogyo Kk 高圧往復動機の軸封装置
AU659645B2 (en) * 1991-06-26 1995-05-25 Inhale Therapeutic Systems Storage of materials
AU3095092A (en) * 1991-12-09 1993-07-19 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Stabilized parathyroid hormone composition
NZ270077A (en) * 1993-12-14 1996-04-26 Lilly Co Eli Aqueous complexes of benzothiophenes and cyclodextrins
DE4405426A1 (de) * 1994-02-21 1995-08-24 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutisches Präparat enthaltend Plasminogenaktivator (t-PA) oder dessen Derivate
CA2223921A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Francis C. Szoka, Jr. Stabilization of polynucleotide complexes
FR2740686B1 (fr) * 1995-11-03 1998-01-16 Sanofi Sa Formulation pharmaceutique lyophilisee stable
ID21635A (id) * 1996-12-20 1999-07-08 Astra Pharma Prod Komposisi farmasi untuk pengeringan beku

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5874696A (ja) * 1981-10-30 1983-05-06 株式会社　ヤトロン アデノシン三リン酸の安定化方法
WO1994018216A1 (en) * 1993-02-10 1994-08-18 Astra Pharmaceuticals Limited N-alkyl-2-substituted atp analogues

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
일본공개특허공보 소58-74696호

Also Published As

Publication number Publication date
IL133868A0 (en) 2001-04-30
JP2001509512A (ja) 2001-07-24
EP1000079A1 (en) 2000-05-17
AR013157A1 (es) 2000-12-13
CZ200083A3 (cs) 2000-06-14
ZA985669B (en) 1999-01-11
PL192768B1 (pl) 2006-12-29
IL133868A (en) 2010-05-17
EP1000079B1 (en) 2006-09-27
HUP0002622A2 (hu) 2001-05-28
HU226489B1 (en) 2009-03-02
SI1000079T1 (sl) 2007-08-31
CY1105805T1 (el) 2011-02-02
HK1026429A1 (en) 2000-12-15
NO329918B1 (no) 2011-01-24
HUP0002622A3 (en) 2002-04-29
DE69836023D1 (de) 2006-11-09
RU2216330C2 (ru) 2003-11-20
CZ298110B6 (cs) 2007-06-27
NZ502073A (en) 2001-09-28
CN1864696A (zh) 2006-11-22
BR9810703A (pt) 2000-08-08
ID24716A (id) 2000-08-03
KR20010021647A (ko) 2001-03-15
DK1000079T3 (da) 2006-11-20
CN1263533A (zh) 2000-08-16
SK285766B6 (sk) 2007-07-06
SA98190328B1 (ar) 2006-08-15
DE69836023T2 (de) 2007-04-12
CA2295628A1 (en) 1999-01-21
WO1999002542A1 (en) 1999-01-21
NO20000123D0 (no) 2000-01-10
AU8362598A (en) 1999-02-08
EE200000022A (et) 2000-10-16
SK183699A3 (en) 2000-07-11
IS2439B (is) 2008-11-15
ES2273425T3 (es) 2007-05-01
NO20000123L (no) 2000-03-03
UA65576C2 (uk) 2004-04-15
MY116421A (en) 2004-01-31
SE9702680D0 (sv) 1997-07-11
TW585764B (en) 2004-05-01
JP4950380B2 (ja) 2012-06-13
CA2295628C (en) 2008-07-29
ATE340801T1 (de) 2006-10-15
IS5331A (is) 1999-12-30
US6130208A (en) 2000-10-10
PL337970A1 (en) 2000-09-11
TR200000006T2 (tr) 2000-07-21
EE04119B1 (et) 2003-08-15
PT1000079E (pt) 2006-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100786654B1 (ko) 신규 제제
EP1007094B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising a nucleotide analogue suitable for freeze drying
CZ271894A3 (en) Lyophilized preparation containing 1,1,1-phosphinothioylidintrisaziridine and process for preparing thereof
AU2003257524B2 (en) New formulation
MXPA00000100A (en) New formulation
MXPA99005664A (en) Pharmaceutical compositions for freeze drying

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application
N231 Notification of change of applicant
J201 Request for trial against refusal decision
S901 Examination by remand of revocation
GRNO Decision to grant (after opposition)
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121122

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131119

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141124

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151118

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161123

Year of fee payment: 10

EXPY Expiration of term