DE69836023T2 - Neue Formulierung - Google Patents

Description

• Gebiet der Erfindung
• Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die für die Gefriertrocknung geeignet ist, und ein Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung bereit.
• Hintergrund der Erfindung
• Gefriertrocknung ist ein allgemein bekanntes Verfahren, das verwendet wird, um lagerstabile Zusammensetzungen aus pharmazeutischen Verbindungen, die sonst unter Abbau leiden, wenn sie in Gegenwart von Wasser gelagert werden, beispielsweise aufgrund von Disproportionierung und/oder Hydrolyse, herzustellen. Beispiele von solchen pharmazeutischen Verbindungen umfassen Nucleotide. Das Problem ist, daß die Gefriertrocknung nicht alles Wasser aus einer Zusammensetzung entfernt, die eine solche pharmazeutische Verbindung enthält. Das Wasser, das nach der Gefriertrocknung verbleibt, kann die Zusammensetzung während der Lagerung destabilisieren.
• Folglich besteht die Notwendigkeit für Zusammensetzungen aus pharmazeutischen Verbindungen wie Nucleotiden, die, wenn sie gefriergetrocknet sind, bei der Langzeitlagerung stabil sind.
• Zusammenfassung der Erfindung
• Gemäß der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 bereitgestellt, umfassend ein Nucleotidanalogon und ein oder mehrere glasbildende Additive.
• Ein Nucleotid ist eine Verbindung, umfassend eine Purin- oder Pyrimidinbase, die an einen Fünffachzucker angelagert ist, wobei eine oder mehrere der Hydroxygruppen des Fünffachzuckers durch ein Mono- oder Polyphosphat phosphoryliert sind. Ein Nucleotidanalogon zur Verwendung in der Erfindung ist im allgemeinen eine Verbindung, bei der eine oder mehrere der drei Einheiten, aus denen ein Nucleotid besteht, modifiziert ist/sind, beispielsweise durch Anlagerung von einem oder mehreren Substituenten und/oder durch Ersatz von einem oder mehreren der Gerüstatome.
• JP-58074696-A offenbart eine Zusammensetzung, umfassend ATP und Lactose oder andere Saccharide als Additive zur Gefriertrocknung.
• Das Nucleotid, das in der Erfindung verwendet wird, ist bevorzugt eine Verbindung, offenbart in WO 94/18216, die eine Verbindung der Formel (I):

  

  wobei R¹ und R² unabhängig Wasserstoff oder Halogen darstellen,
  R³ und R⁴ unabhängig Phenyl oder C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus OR⁵, C_1-6-Alkylthio, NR⁶R⁷, Phenyl, COOR⁸ und Halogen, darstellen,
  R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl darstellen und
  X eine Säureeinheit darstellt,
  oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
• Die Verbindungen der Formel (I) können in tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen vorliegen, wobei alle im Umfang der Erfindung enthaften sind.
• Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen Alkalimetallsalze, z. B. Natrium- und Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- und Magnesiumsalze; Salze der Elemente der Gruppe III, z. B. Aluminiumsalze; und Ammoniumsalze. Salze mit geeigneten organischen Basen sind beispielsweise Salze mit Hydroxylamin; Niederalkylaminen, z. B. Methylamin oder Ethylamin; mit substituierten Niederalkylaminen, z. B. Hydroxy-substituierten Alkylaminen; oder mit monocyclischen, Stickstoff-heterocyclischen Verbindungen, z. B. Piperidin oder Morpholin; und Salze mit Aminosäuren, z. B. mit Arginin, Lysin usw., oder einem N-Alkylderivat davon; oder mit einem Aminozucker, z. B. N-Methyl-D-glucamin oder Glucosamin. Die nicht-toxischen physiologisch verträglichen Salze sind bevorzugt, obwohl andere Salze ebenso nützlich sind, z. B. beim Isolieren oder Reinigen des Produktes.
• Alkylgruppen in den Definitionen der Verbindungen der Formel (I) umfassend gerade, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppen.
• Halogene, die R¹ und R² darstellen können, umfassen F, Cl, Br und I. Bevorzugt sind R¹ und R² dieselben und stellen stärker bevorzugt Chlor dar.
• Bevorzugt stellen R³ und R⁴ C_1-6-Alkyl dar, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus OR⁵, C_1-6-Alkyllthio, NR⁶R⁷, Phenyl, COOR⁸ und Halogen. Halogene, mit denen R³ und R⁴ substituiert sein können, umfassen F, Cl, Br und I, und speziell Fluor.
• Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R³ C_1-6-Alkyl darstellt, gegebenenfalls substituiert mit C_1-6-Alkylthio. Besondere Alkylgruppen, die R³ darstellen können, umfassen Ethyl, Propyl und Butyl, und speziell Ethyl. Besondere substituierte Alkylgruppen, die R³ darstellen können, umfassen 2-(Methylthio)ethyl.
• Bevorzugt stellt R⁴ C_1-6-Alkyl dar, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren, z. B. drei, Halogenatomen. Besondere Gruppen, die R⁴ darstellen können, umfassen Propyl und 3,3,3-Trifluorpropyl.
• Säureeinheiten, die X darstellen können, umfassen Brönsted-Säuren, d. h. Einheiten, die als Protonendonatoren fungieren. Die Säureeinheit kann ein- oder mehrsäurig sein. Spezielle Säureeinheiten, die erwähnt werden können, umfassen -P(O)(OH)₂, -SO₃H und -CO₂H. Bevorzugt stellt X -P(O)(OH)₂ dar.
• In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Nucleotidanalogon eine Verbindung der Formel (Ia):

  

  (die N-[2-(Methylthio)ethyl]-2-[(3,3,3-trifluorpropyl)thioj-5'-adenylsäure, Monoanhydrid mit Dichlormethylenbisphosphonsäure ist) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, besonders das Tetranatriumsalz.
• Verbindungen der Formel (I) können unter Verwendung des Verfahrens, das in WO 94/18216 offenbart ist, hergestellt werden.
• Die Verbindungen der Formel (I) sind nützlich, weil sie pharmakologische Aktivität bei Säugern zeigen und als P_2T-Rezeptorantagonisten fungieren. Folglich sind die Zusammensetzungen der Erfindung in der Therapie, speziell begleitenden Therapie, nützlich, insbesondere werden sie angegeben zur Verwendung als: Inhibitoren der Blutplättchenaktivierung, -aggregation und -degranulation, Promotoren der Blutplättchendisaggregation, Antithrombotika oder bei der Behandlung oder Prophylaxe von instabiler Angina, Koronarangioplastie (PTCA), Myokardinfarkt, Perithrombolyse, primäre arterielle Thrombosekomplikationen von Atherosklerose, wie thrombotischer oder embolischer Anfall, transitorische ischämische Attacken, periphere Gefäßkrankheit, Myokardinfarkt mit oder ohne Thrombolyse, arterielle Komplikationen auf grund von Interventionen bei atherosklerotischer Krankheit, wie Angioplastie, Endarteriektomie, Stentplazierung, Koronar- und andere Gefäßersatzchirurgie, thrombotische Komplikationen von chirurgischen oder mechanischen Schäden, wie Geweberückgewinnung nach Unfall- oder OP-Trauma, Wiederherstellungschirurgie, einschließlich Haut- und Muskellappen, Zustände mit einer diffusen thrombotischen/Blutplättchen-Verbrauchskomponente, wie disseminierte intravaskuläre Gerinnung, thrombotische thrombozytopenische Purpura, hämolytisches Urämiesyndrom, thrombotische Komplikationen von Septilämie, Schocklunge, Anti-Phospholipid-Syndrom, Heparin-induzierte Thrombozytopeni und Preeklampsie/Eklampsie, oder Venenthrombose, wie tiefe Venenthrombose, Venenverschlußkrankheit, hämatologische Zustände, wie Knochenmarkbildungsstörung, einschließlich Thrombozythämie, Sichelzellenanämie; oder bei der Vorbeugung von mechanisch-induzierter Blutplättchenaktivierung in vivo, wie kardiopulmonarer Bypass und extrakorporale Membranoxygenation (Vorbeugung von Mikrothromboembolie), mechanisch-induzierter Blutplättchenaktivierung in vitro, wie Verwendung bei der Vorbeugung von Blutprodukten, z. B. Blutplättchenkonzentrate, oder Shunt-Verschluß, wie bei Nierendialyse und Plasmapherese, Thrombose, sekundär zu Gefäßschäden/Entzündung, wie Vaskulitis, Arteritis, Glomerulonephritis, entzündliche Darmerkrankung und Organtransplantatabstoßung, Zustände, wie Migräne, Raynaud'sches Phänomen, Zustände, bei denen Blutplättchen zu dem zugrunde liegenden Entzündungskrankheitsprozeß in der Gefäßwand beitragen, wie atheromatöse Plaquebildung/Progression, Stenose/Restenose und bei anderen entzündlichen Zuständen, wie Asthma, bei dem Blutplättchen und Blutplättchen-abgeleitete Faktoren in den immunologischen Krankheitsprozeß verwickelt sind.
• Gemäß der Erfindung wird außerdem die Verwendung einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung für die Behandlung der obigen Störungen bereitgestellt. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zum Behandeln von akuten Koronarsyndromen, Myokardinfarkt, thrombotischem Anfall, transitorischen ischämischen Attacken, peripherer Gefäßkrankheit und Angina, speziell instabiler Angina, nützlich. Die Erfindung stellt ebenso ein Verfahren zur Behandlung der obigen Störungen bereit, die die Verabreichung an einen Patienten, der unter einer sol chen Störung leidet, einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung umfaßt.
• Ein glasbildender Modifikator, der zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet ist, ist im allgemeinen einer, der eine Glasübergangstemperatur über Raumtemperatur, spezieller über etwa 50 °C in dem getrockneten Zustand aufweist. Dies ist so, da bei der Lagerung unter Umgebungsbedingungen die getrocknete Zusammensetzung in glasiger Form vorliegt. Beispiele von geeigneten Modifikatoren umfassen Zucker (beispielsweise Saccharose, Trehalose, Lactose oder Sorbitol) oder Polymere (wie Dextran). Besonders bevorzugte Beispiele von geeigneten Modifikatoren umfassen Saccharose. Die Menge des Modifikators, der in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorliegt, sollte ausreichend sein, um die Zusammensetzung zu stabilisieren.
• Die Erfindung stellt außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung in gefriergetrockneter, sprühgetrockneter oder vakuumgetrockneter Form und in wiederhergestellter Form bereit.
• Gemäß der Erfindung wird außerdem ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend das Mischen der Inhaltsstoffe der Zusammensetzung und entweder deren Gefriertrocknen und Trocknen des gefrorenen Gemisches oder deren Sprühen (beispielsweise in warme Luft).
• Der Vorteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist der, daß sie für die Langzeitlagerung stabiler ist, wie durch das Beispiel dargestellt.
• Der Wassergehalt der getrockneten Formulierung beträgt bevorzugt weniger als 5 Gew.-%, stärker bevorzugt weniger als 3 Gew.-%.
• Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt gegebenenfalls außerdem einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, beispielsweise einen Chelat- oder Komplexbildner, ein Antioxidationsmittel, ein Tonizitätseinstellmittel, einen pH-Modifikator und/oder eine Puffersubstanz, beispielsweise eines oder mehrere von denen, die in „Review of Excipients and pH's for Parenteral Products used in the United States" Yu-Chang John Wang und R. R. Kowal, J. Parenteral Drug Association, 34, 452-462 (1980) offenbart sind.
• Das Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann unter Verwendung jeglicher Gefriertrocknungs-, Vakuumtrocknungs- oder Sprühtrocknungstechnik, die üblicherweise in dem Pharmaziebereich verwendet wird, durchgeführt werden.
• Ein bevorzugtes Verfahren gemäß der Erfindung ist ein Phiolen-Gefriertrocknungsverfahren. Ein solches Verfahren umfaßt das Füllen steriler Phiolen mit einer sterilen filtrierten Lösung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung. Ein steriler Gefriertrocknungsstopfen wird teilweise in die Phiole eingeführt, die gefroren wurde, beispielsweise bei einer Temperatur von –30 bis –50 °C, und danach in dem gefrorenen Zustand vakuumgetrocknet. Nach dem Trocknen wird der Stopfen vollständig eingeführt, bevor die Phiole von der Lyophilisierungseinheit entfernt wird.
• Bei der Verwendung, aber vor der Verabreichung, werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen im allgemeinen in einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel rekonstituiert. Beispiele von pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln zur Injektion oder Infusion umfassen Wasser, Kochsalzlösung (z. B. eine 0,9%ige (Gewicht/Volumen) Natriumchloridlösung zur Injektion) und Dextrose (z. B. eine 5%ige (Gewicht/Volumen) Dextroselösung zur Infusion). Bevorzugt wird Wasser als das Verdünnungsmittel verwendet.
• Die Lösung der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung, erhalten nach der Rekonstitution, kann eine isotonische Lösung sein.
• In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt der pH der erfindungsgemäßen Zusammensetzung 6 bis 10, stärker bevorzugt 7 bis 9.
• Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wird, wenn rekonstituiert, bevorzugt durch Injektion intravenös, subkutan oder intramuskulär, bevorzugt intravenös, verabreicht.
• Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in geeignet angepaßte pharmazeutische Applikationsvorrichtungen gepackt werden, beispielsweise Spritzen, Phiolen oder Ampullen, so daß die Zugabe von Wasser die in-situ-Herstellung einer wässerigen Lösung des Wirkstoffes in einer Form erlaubt, die zur direkten Verabreichung an den Patienten geeignet ist.
• Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele ausführlicher beschrieben.
• Beispiel 1
• Die gefriergetrockneten Zusammensetzungen, aufgelistet in Tabelle 1, wurden folgendermaßen hergestellt. Für jede Charge wurden die Inhaltsstoffe in dem spezifizierten Volumen an Wasser gelöst und in einen Virtis Genesis 25EL Gefriertrockner gegeben. Sie wurden auf –40 °C bis –50 °C gefroren und dann 60 bis 80 Stunden primärer Trocknung bei –35 °C bis –40 °C unterzogen. Die Plattentemperatur wurde dann langsam auf 35 °C erhöht und die Trocknung wurde durch Halten bei dieser Temperatur für 12 bis 14 Stunden beendet. Das Vakuum wurde durch die primäre und sekundäre Trocknung hindurch bei 100 mTorr gehalten.
• Die Verbindung Ia bezieht sich auf N-[2-(Methylthio)ethyl]-2-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-5'-adenylsäure, Monoanhydrid mit Dichlormethylenbisphosphonsäure, Tabelle 1

  

  wobei das Analogon ein Natriumsalz einer Verbindung der Formel (Ia) ist.
• Jede Charge wurde dann bei 40 °C und 75 % relativer Feuchte gelagert und unterlag dem Abbau, gezeigt in Tabelle 2, Tabelle 2

  

  

  wobei die Menge jeder Verunreinigung in Gew.-% angegeben ist und Verunreinigung A eine Verbindung der Formel (Ib) ist, die

  

  ist, und Verunreinigung B eine Verbindung der Formel (Ic) ist,

  

  worin Q

  

  darstellt.
• Die Daten in Tabelle 2 zeigen deutlich, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die Langzeitlagerung stabiler sind als Zusammensetzungen, die nur das Analogon umfassen.

Claims (6)

1. Gefriergetrocknete, sprühgetrocknete oder vakuumgetrocknete pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Nucleotidanalogon und ein oder mehrere glasbildende Additive, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Saccharose, Trehalose, Lactose, Sorbitol und Dextran, wobei das Nucleotid eine Verbindung der Formel (I) ist:

   

   wobei R¹ und R² unabhängig Wasserstoff oder Halogen darstellen, R³ und R⁴ unabhängig Phenyl oder C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus OR⁵, C_1-6-Alkylthio, NR⁶R⁷, Phenyl, COOR⁸ und Halogen, wobei R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl darstellen und X eine Säureeinheit darstellt, darstellen, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Nucleotidanalogon eine Verbindung der Formel (Ia) ist:

   

   oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, in welcher das glasbildende Additiv Saccharose ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung in der Therapie.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung in der Behandlung von akuten Koronarsyndromen und perkutaner transluminaler Koronarangioplastie.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung in der Behandlung von Angina.