TW585764B - Pharmaceutical composition comprising a nucleotide analogue and one or more glass forming additives - Google Patents

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585764 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 A7 ---—__ 五、發明説明（彳） ~ 發明範圍 、本發明提供一種適合於冷凍乾燥的醫藥組合物及其製備 方法。 發明背景 冷凍乾燥是一種廣爲人知用以製備儲藏安定醫藥化合物 組合物的方法，若非經此步驟，這些化合物在水存在的情 =下儲藏時會因例如歧化及/或水解而發生降解。此類醫 藥化合物的例子包括核苷酸。問題在於冷凍乾燥並不能從 含此種醫藥化合物的組合物中除去所有的水。在冷凍乾燥 後所遺留之水分會使組合物在儲藏時不安定。 據此，目前需要在冷凍乾燥後能在長期儲藏時安定存在 的諸如核甞酸等醫藥化合物組合物。 發明概述 •根據本發明，係提供一種包含一核苷酸類似物以及一或 夕個破璃成型添加劑之醫藥組合物。 核"#故疋一種包含附著於一種戊_糖（pent〇SUgar )上的 嗓吟或咪啶鹼的化合物。在這種戊酮糖中，一或多個戊酮 糖的羥基係經一單-或聚磷酸酯磷酸化。本發明中所使用 的一核站酸類似物通常係指一種核苷酸上三個基團中有一 或多個基團係經改良的化合物，例如被一或多個取代基的 附著物以及/或一或多個骨架原子取代。 本發明中所用的核：y：酸較佳係一種在W0 94/18216中所 揭示的化合物，其係式（Ζ)化合物： __-4- 本纸張尺度適用中國國家標準( CNS ) Λ4規格（210/ 297公垃)" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 'Ι1Τ έ 585764 Μ B7 2 五、發明説明（

N 體 經濟部中央標隼局負工消费合作社印製 鋁 低 其中R1和R2各代表氫或鹵素， R3和R4各代表苯基、或視需要經_或多個 烷基硫代、NR6R7、苯基、ec)f)R875 & I 卜6 丞C00R及_素的取代基所取代 的C 1 _ 6 -甲基， R，R6’ R7以及R8各代表氫或甲基，及 X代表一基，或其之醫藥可接受鹽類。 式（I)化合物可存在於互變異構的、對映體的、二立 異構聚合之形式，皆在本發明的範圍之内。 式（I)化合物<醫藥可接受鹽類包括鹼金屬鹽，如鈉 鉀鹽；鹼土金屬鹽、如鈣和鎂鹽；第ΙΠ族金屬鹽，如 鹽；及銨鹽。合適的有機鹼鹽，如含有羥胺的鹽；含有低 碳烷基胺的鹽，如甲基胺或乙基胺；含有取代的低碳烷基 胺的鹽，如哌啶或嗎啉；以及含有胺基酸的鹽，如含有精 胺酸、賴胺酸等，或其一種Ν_甲基衍生物；或含有一種^ -5- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X 297公ft ) 585764 A7 _______B7 五、發明説明（3 ) 基糖的鹽，如N-甲基·右旋葡糖胺或葡糖胺。儘管其它鹽 類亦係有用，但以無毒性生理上可接受鹽類係較佳，如於 產品之單離和純化所得者。 式（I)化合物定義中的甲基代表含直鏈、支鏈的或環狀 的、飽和的或不飽和的曱基。 R1和R2所能代表的鹵素包括氟、氯、溴和碘。較佳地， R1和R2係相同的，更佳係其代表氣。 較佳的R3和R4代表視需要經一或多個選自〇R5、。^烷 基硫代、NR0R7、苯基、C00R8及鹵素的取代基所取代的 烷基。取代反3和R4的鹵素包括氟、氯、溴和碘，尤其 是氟*。 特佳< R3是代表視需要經Ci ^烷基硫代基取代的C^6_烷 基的化合物。R3所能代表的特定烷基包括乙基、丙基和丁 基，尤其是乙基，R3所能代表的特定經取代烷基包括2_ (甲基硫代）乙基。 較佳地，R4代表視需要經一或多個如三個_素原子所取 代的C!·6-烷基。R4可代表的特定基團包括丙基和三 氟丙基。 ’ 經满部中央標準局負工消费合作社印¾ J-I.---·--_衣—— (請先閱讀背面之注意事項再攻寫本頁) X所能代表的酸基包括布魯斯特-羅雷酸，即，反應時 作爲供質子之部分。該酸基可以是單-或多元酸的一部 分。可提及的特定的酸基包括_p(〇)(〇H)2，_s〇3H以及 -co2H。較佳的 x 代表·Ρ(0)(0Η)2。 在本發明的一種特佳具體實施例中，該核苷酸類似物是 一種式（la)化合物： _______- 6 _ 本纸張尺度適用) Λ4規格（ 585764 ΑΊ Β7 樣 些 板 經漪部中央標準局負工消费合作社印製 五、發明説明（5 靜脈血栓形成如深度靜脈血栓形成、靜脈閉塞症，血液學 症狀如骨質增生症，包括血小板增多、鐮形血胞疾病引起 的不安足绞痛、冠狀血管成型術（pTCA)、心肌梗塞、 pedthrombolysis、粥樣硬化的主動脈血脈形成併發症如血 栓形成的或栓塞的中風、快速性缺血發作、末梢脈管疾 病冠狀動脈梗塞伴隨/不伴隨血栓破壞，動脈併發症的 治療與預防中’·或用於體内機械性血小板減少的預防，如 心臟-肺分流術和體外膜充氧（防止微血栓栓塞），在玻璃 試管内機械性血小板減少，如血製品例如血小板提濃物的 保存、，或分流閉合如腎透析和血衆除去法，對於脈管破壞 /炎症所引起的二次血栓如血管分布、動脈炎、血球性腎 火、腸炎和器耳結合排斥，症狀如偏頭痛、雷諾氏現象、 血小板所料致血管壁潛在的炎症反應之症狀如動脈粥 硬化斑的形成增多、血管狹窄症/在狹窄症以及其它一 =如哮喘病，在這些症狀中，血小板和所產生的血小 參數與免疫學疾病有關。 根據本發明，其中進一步提供本發明的一種組合物在上 ::Γ::之應用。特別是本發明之組合物對於冠狀動 血栓形成的中風、後天缺血發作、末梢脈管疾病 和、.父痛’尤其是不安定絞痛。本發明亦提供—種 ^病的万法’這種方法包括有效數量的投於本發明之^ 物於此疾病的患者治療應用。 ，口 室用=發明之改良劑的玻璃成型劑—般是一種在 尤其在乾燥狀態下、及大於贼時，具有玻璃 -8 (請先閱讀背面之注意事項再亦寫本頁) ▼ Μ氏張尺度適财_家縣（⑽）^規格 (210X 297公犮） 585764 A7 B7 五、發明説明（6 經濟部中央標準局負工消f合作社印製 化溫度的玻璃成型劑。其目的在於使乾燥的組合物於環境 條件下儲藏時能處於玻璃態。合適的改良劑之實例包括糖 類（如蔗糖、海藻糖、乳糖或山梨糖醇）或聚合物（如葡聚 糖或聚乙烯吡咯烷酮（p VP ))，特別佳的合適的改良劑包 括蔗糖。根據本發明，組合物中的改良劑之用量應該足以 使組合物安定D 本發明進一步規定了 一種處於冷凍乾燥、噴霧乾燥或眞 空乾燥狀態或處於再造狀態的組合物。 根據本發明，進一步提供本發明之組合物的製備方法 其包含混合聚合物的組分以及或其進行冷凍和乾燥冷康 混合物，或將它們噴射（噴入暖氣中）。 本發明之組合物之優點在於，如實例中所述，能在長期 狀態下更爲安定。 乾燥分子結構中含水量較佳係小於5重量％。更佳係 於3重量％。 根據本發明之醫藥組合物，另非限制地尚包括—種醫 上可接受賦形劑。例如一種螯合或價螯合劑、抗氧化劑 張力調節劑、PH調節劑以及/或缓衝劑，例如一或多種 現在"在美國使用的賦形劑和p H的非腸道產品之 於常（YU_Chang)約翰（㈣王（Wang)和R.R.考渥嗎 广wal)，非腸道藥劑協會會語(jdASS〇clation)，M，452_462 (198〇)。 6 二lit明二製備該醫藥組合物的步驟可視情況而使用 曰用於醫樂項域的冷壤乾燥、眞空乾燥或噴射乾燥技 之 小 藥 出 爾 (請先閱讀背面之注意事項再皮寫本頁) • m ^—ϋ ——.I Mmmti mu mu —4— ·ϋϋ· ·

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ϋ^ϋ · 585764 A7 B7 7 五、發明説明（ 術0 根據本發明，較好的方法是小瓶冷束乾燥法，根據本養 明’ μ過程包括將—無菌經過滤的組合物溶液裝入益菌小 瓶中。-無菌冷;東乾燥塞被部分塞人冷康的小瓶中，如冷 康溫度在-30至-5〇r ’之後在冷康狀態下行眞空乾燥，^ 燥後的瓶塞在將小瓶移離於冷;東乾燥設 入瓶中乂使財但在投藥前，本發明之醫藥組 係經再造局醫藥可接受之稀釋劑。注射用或輸送用液體之 醫藥可接受稀釋劑之實例包括水'鹽水(如一種注射用的 〇.9〇/。重量/體積氣化納溶液）和葡萄糖（如一種輸送液用5% 重量/體積的葡萄糖溶液）^較佳係以水作稀釋劑。 本發明於再造後所包括的該種醫藥组合物溶液可 壓溶液。 / 本發明之組合物的pH値較佳係自6至1〇，更佳係自了至 9 〇 、 根據本發明，經再造的醫藥組合物較佳係以靜脈注射、 皮下注射或肌肉注射，靜脈注射係最佳。 根據本發明，該組合物可放置於合適的經改良的醫藥品 經濟部中央標率局员工消费合作社印製 使用裝置中，如注射器、小瓶或安瓶，因此，水的加入允 許一合適於對病人立即注射的形式存在的活性成分之水溶 液於原處製備。 如 本發明以下列實例作更詳盡之闡述。 實例1 表1中所列的冷凍乾燥組合物係依下列步驟製備。對每 _ -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 2970^1 -~一- -- 585764

A B 五、發明説明（9 ) 6 化合物la 山梨糖醇 水 3.33%重量/體積 11.17%重量/體積 至3毫升 7 化合物la 乳糖 水 3.33%重量/體積 11.17%重量/體積 至3毫升 8 化合物la 海藻糖 水 3.33%重量/體積 11.17%重量/體積 至3毫升 9 化合物la 海藻糖 水 1.67%重量/體積 13.03%重量/體積 至3毫升 (請先閱讀背面之注意事項再4*寫本頁) 經濟部中央標嗥局負工消费合作社印製 此後每一組在40°C、75%相對濕度下儲存，所發生的降 解如表2所示。 表2 批號 儲存時間 雜質A 雜質B 雜質總量 1 0 0.08 0.16 0.82 4 0.50 0.44 1.59 12 0.82 0.57 1.99 26 1.32 0.67 2.67 2 0 0.06 0.08 0.82 4 0.07 0.07 0.70 12 0.06 0.07 0.72 26 0.08 0.07 0.77 3 0 0.07 0.07 0.72 4 0.07 0.07 0.72 12 0.08 0.07 0.74 26 0.13 0.08 0.83 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公垃） 585764 五、發明説明（10 ) 4 0 0.09 0.11 0.51 4 0.2 0.11 0.63 5 0 0.18 0.11 0.77 4 0.19 0.12 0.62 6 0 0.05 0.07 0.38 4 0.2 0.08 0.56 7 0 0.09 0.11 0.5 4 0.17 0.1 0.64 8 0 0.09 0.11 0.49 4 0.24 0.1 0.69 9 0 0.09 0.08 0.56 4 0.14 1 0.08 0.54 其中每種雜質的量以重量百分比計，雜質A係式（lb)化 (請先閲讀背面之注意1事項再填寫本頁) 合物 經濟部中央標苹局負工消费合作社印¾ 0

HO〆/ \〇Q OH 同時雜質B係式（Ic)化合物 其中Q表示

-13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公垃） 585764 A7 B7 五、發明説明（11 、〜Η

表2中的數據顯示本發明之化合物在長期儲存中比僅含 類似物之組合物更安定。 (請先閱讀背面之注意家項再％寫本頁) 經濟部中央標苹局員工消費合作社印製 -14- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4坭格（210Χ 297公筇） 公告表 申請曰期 案 號 087109890 類 別 W / η 以上各欄由本局填註） I修正 ί補先 中文說明書替換本(92年3月） 585764 發明 I!名稱 中 文 英 文 包含一核甞酸類似物以及一或多種玻璃成型添加劑之醫藥组人 物 ' σ

PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A NUCLEOTIDE ANALOGUE AND ONE OR MORE GLASS FORMING ADDITIVES M 姓 名 國 籍 壤尼布羅哈德 英國 發明 創作 人 住、居所 英國雷克斯郡勞伯羅夫市貝克威路亞斯托區 裝 訂 姓 名 (名稱） 申請人 國 籍 住、居所 (事務所) 英商艾斯壯製藥有限公司 英國 英國赫佛斯市金石路家公園 線 代表人 姓 名 尼克拉斯·彼得·菲高特

(該化合物是Ν·[2-(甲基硫代）乙基]·2七 三氟丙基）硫 代]-5·-腺嘌呤酸，有二氯亞甲基雙磷 ^ 叉拜I的早酐）或一種其 醫藥上可接受鹽類，特別是四鈉鹽。 、 裝 式（I)化合物可用W0 94/18216中所楹；认、 丁尸揭7F的方法製備。 訂 因為式(I)化合物在哺乳動物中存在醫藥活性，且可作 為Ρπ受體對抗劑，所以該化合物係有用於治療中，尤其 是附加治療，特別的，其經描出可用於血小板活化、集合 和去顆粒作用的抑制劑、血小板解集的促進劑、抗凝血素 劑或用在由在粥樣硬化疾病中的干涉如血管成型術、動脈 内模切除術、展伸堆放、冠狀的及其它脈管結合手術，外 科的血栓形成併發症或機械損傷如在事故或外傷後的細胞 組織搶救，包括皮膚及肌肉瓣的外科再造，一些症狀伴隨 著擴散血栓形成/血小板消耗部分出現如被傳播的血管内凝 血劑、血栓形成的血小板減少症紫癜病、溶血性尿毒症併 發症、敗血性血栓形成併發症、成人呼吸窘迫併發症、抗 磷脂併發症、肝磷脂致血小板減少症和先天性癲癇/驚疵或 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 585764 第087109890號專利申請案 中文說明書替換頁(92年3月） A7 一 _ B7____ 五、發明説明（8 ) I正 補充） 一_____________^ 一批次而言，各組分係溶於一定體積的水中，然後置於一 Virtis Genesis 25EL冷凍乾燥器中。將之於-40°C及-50°C間 之溫度下冷凍，'然後接續於初始溫度-35 °C〜-40 °C下乾燥 6 0〜8 0小時。將表層溫度緩慢增至35 °C，保持此溫度經 12〜14時後完成乾燥，在第一和第二乾燥過程中，真空度 係控制在100毫托。 化合物la代表N-[2-(甲基硫代）乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基） 硫代]-5’-腺嘌呤酸，含二氯亞甲基雙磷酸的單酐，其中類 似物是一種式（I a)化合物之納鹽。 表1 批次 組分 百分含量（重量/體 積） 1 化合物I a 水 3.7%重量/體積 至2毫升 2 化合物I a 蔗糖 水 1.85%重量/體積 13.12%重量/體積 至3毫升 3 化合物I a 蔗糖 水 3.7%重量/體積 11.28°/。重量/體積 至3毫升 4 化合物I a 蔗糖 水 3.33%重量/體積 3.33%重量/體積 至3毫升 5 化合物la 蔗糖 水 10%重量/體積 10%重量/體積 至3毫升 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

裝 訂

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Claims (1)

1. 585764 8 8 8 8 A B c D 第087109890號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(93年3月） 六 twm,么告本J 修正補充 衊 1· 一種經冷凍乾燥' 噴霧乾燥或真空乾燥之醫藥組入物 其包含核芬酸類似物及一或多種玻璃成型添加劑，其中 核菩酸係式（I)化合物：

   其中R1和R2獨自代表氫或画素， R3和R4獨自代表苯基或視需要經一或多個選自〇R5、 π燒基硫代、NR6R7、苯基、c〇OR8及鹵素的取代基所取 代之Ci.6-烷基， R5，R6，R7及R8獨自代表氫或Ci6_烷基，及 X代表酸基團，或其醫藥上可接受鹽類。 2 ·根據申请專利範圍第1項之醫藥組合物，其中核芬酸係 式（la)化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 585764 A8 B8 C8 D8

   申請專利範圍 Ο

   (la) 或其醫藥上可接受鹽類。 裝 3. 根據申請專利範圍第項之醫藥組合物 液 乾燥、喷霧乾燥或真空乾燥形式。 ....... 4. 根據申請專利範圍第i或2項之醫藥組合物， 劑為薦糖。 訂 5·根據申清專利範圍第1或2項之醫藥組合物， ，、 ,Ββ . ’具係用於治 療選自以下群組者：血小板活化、集合和去顆粒作用之 抑制、血小板解集的促進、作為抗凝血素劑或用於治療或 預防粥樣硬化疾病中的干涉如血管成型術、動脈内模切除 術、展伸堆放、冠狀的及其它脈管結合手術，不安定絞 痛、冠狀血管成型術（PTCA)、心肌梗塞、 pedthrombolysis、粥樣硬化的主動脈血脈形成併發症如 血栓形成的或栓塞的中風、快速性缺血發作、末梢脈管 疾病、冠狀動脈梗塞伴隨/不伴隨血栓破壞，因為粥樣硬 化疾病的干涉如血管成型術、動脈内模切除術、展伸堆 放、冠狀的及其它脈管結合手術的動脈併發症，外科或機 -2-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 585764

   械損傷的血栓形成併發症如在事故或外傷後的細胞組織搶 救，包括皮膚及肌肉瓣的外科再造，伴隨著擴散血栓形成/ 血小板消耗部分出現的症狀如被傳播的血管内凝血劑、血 检开> 成的血小板減少症紫癜病、溶血性尿毒症併發症、敗 血性血检形成併發症、成人呼吸窘迫併發症、抗磷脂併發 症、肝磷脂致血小板減少症和先天性癲癇/驚癜或靜脈血栓 形成如深度靜脈血栓形成、靜脈閉塞症，血液學症狀如 月貝增生症，包括血小板增多、鐮形血胞疾病，用於預 防體内機械性血小板減少，如心臟-肺分流術和體外膜 充氧（防止微血栓栓塞），對於脈管破壞/炎症所引起的二 次血栓如血管分布、動脈炎、血球性腎炎、腸炎和器官 結合排斥，症狀如偏頭痛、雷諾氏現象、血小板所能導 致血管壁潛在的炎症反應之症狀如動脈粥樣硬化斑的形 成增多、血管狹窄症/在狹窄症以及其它一些炎症如哮 喘病’其中血小板和所產生的血小板參數與免疫學疾病 有關。6·根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物， 其係用治療急性冠狀併發症及經皮經管腔冠狀血管成型 術。 7·根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其係用於治 療血小板凝聚症。 8 ·根據申請專利範圍第丨或2項之醫藥組合物，其係用於活 體外治療機械性血小板減少，包括血製品例如血小板提 濃物的保存，或治療分流閉合如腎透析和血漿除去法。 _ _3, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）