KR0131678B1 - 파라티로이드 호르몬류의 안정화 조성물 - Google Patents
파라티로이드 호르몬류의 안정화 조성물Info
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Abstract
유효성분으로서 PTH를 함유하고 파라티로이드 호르몬에 대한 안정화제로서 유효량의 당 및 염화 나트륨을 함유하는, 안전성이 높은 파라티로이드 호르몬(PTH)의 안정화 동결건조 제제.
Description
[발명의 명칭]
파라티로이드 호르몬류의 안정화 조성물
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 파라티로이드 호르몬(이하 통상적으로 PTH라고 지칭함)의 안정화법 및 유효성분으로서 파라티로이드 호르몬을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
[종래의 기술]
PTH는 칼시토닌 및 비타민 D류와 함께, 혈청 칼슘농도의 조절에 관한 호르몬이고, 부갑상선기능저하증의 진단약으로서 사용된다. 미량의 PTH를 함유하는 용시 주사액용 동결건조 제제 내에는, 만니톨과 같은 당 또는 젤라틴과 같은 고분자 물질을 통상적으로 배합한다(일본국 특개소 63-60940호 공보 및 특개평 2-111호 공보).
[발명이 해결하고자 하는 과제]
만니톨은 용시 주사액용 펩티드 또는 단백질의 통상적인 동결건조 제제용 안정화제로서 사용된다. 하지만, 만니톨은 용시 주사액용 PTH의 동결건조 제제용 안정화제로서 사용할 경우, 그의 안정화 효과는 만족스럽지 않다. 젤라틴과 같은 고분자 물질의 경우, 안정화 효과가 높지만 면역학적인 안전성에 문제가 있는 경우가 많다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
본 발명자들은 안정한 PTH 제제를 발명하기 위해 연구를 계속하였으며, 연구 도중에 예기치 않게도, 당에 일정한 양의 염화 나트륨을 배합하여 동결건조함으로써, 당만을 사용한 경우와 비교하여 PTH 동결건조 제제의 안정성이 현저하게 개량되었음을 발견하였다.
그 결과, PTH 동결건조제제의 안정화제로서 당 및 염화 나트륨을 병용하여 첨가함으로써, 안전하면서 열안정성이 우수한 PTH 동결건조제제를 제조할 수 있다.
본 발명의 목적은 유효성분으로서 PTH를 함유하고 안정화제로서 유효량의 당 및 염화 나트륨을 함유하는 PTH 동결건조 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 PTH 및 유효량의 당 및 염화 나트륨을 수성매체에 용해시키고 이를 동결건조함을 특징으로 하는 PTH 제제의 안정화법을 제공하는 것이다.
유효성분 PTH는 혈청 칼슘 상승 작용을 가지며, 분자량이 대략 4,000∼10,000이고, 34∼84개의 아미노산 서열을 갖는 펩티드이고, 천연 PTH 또는 그의 유사체는 공지되어 있다. 그의 예는 인체 PTH(h-PTH)(1-84)[Biochemistry, 17, 5723(1978)], h-PTH(1-38)(일본국 특개소 57-81448호 공보), h-PTH(1-4)[Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem., 355, 415(1974)], h-PTH(1-34)NH2(일본국 특개소 58-96052호 공보), [Nle8·18]h-PTH(1-4), [Nle8·18, Tyr34]h-PTH(1-34)(일본국 특개소 55-113753호 공보), [Nle8·18]h-PTH(1-34)NH2(일본국 특개소 61-24598호 공보), [Nle8·18Tyr34]h-PTH(1-34)NH2(일본국 특개소 60-24996호 공보), 쥐-PTH(1-84)[J. Biol. Chem., 259(5), 3320(1984)], 쥐-PTH(1-34)[Endocrino., 17(3), 1230(1985)], 소-PTH(1-84)[Am. J. Med., 50, 639(1971)], 소-PTH(1-34) 및 소-PTH(1-34)NH2[Phythobiology Annual, 11,53(1981)]이다.
바람직한 예는, 분자량이 약 4,400이고, 34개의 아미노산 서열을 갖는 h-PTH(1-34)이다.
본 발명의 당으로는, 단당류 또는 이당류가 바람직하다. 단당류의 예는 만니톨, 글루코스, 소르비톨 또는 이시노톨이고, 이 중, 만니톨이 가장 바람직하다. 이당류의 예는, 수크로스, 말토오스, 락토오스 또는 트레하로스이다. 상기 이당류는 단독으로, 또는 2종 이상의 당과 병용하여 사용할 수 있다. 이당류의 가장 바람직한 예는 수크로스, 말토오스 및 락토오스이다.
당의 첨가량은, PTH 1중량부당 당 1중량부 이상이 바람직하고, 더욱 바람직하게는, PTH 1중량부당 당 50~1,000중량부이다.
당의 첨가량에 대해 염화 나트륨의 첨가량이 많을 수록, PTH가 더욱 안정하다. 하지만, 염화 나트륨의 양이 당의 양의 20중량%를 초과할 경우, 제제의 동결건조 케이크가 수축되고 안정성이 감소되는 경향을 나타내므로, 염화 나트륨의 첨가량은 당 1중량부당 1/1,000~1/중량부이고, 바람직하게는 1/100~1/10중량부이다.
수성 매체의 예는 주사용 증류수, 생리 식염액 또는 완충액이다. 상기 수성 매체에 비독성 량의 에탄올과 같은 수용성 유기 용매를 첨가할 수 있다.
본 발명의 동결건조 조성물은, 예를 들어 상기 조성의 PTH, 당 및 염화 나트륨에, 필요에 따라 공지의 pH 조절제, 등장화제, 안정화제, 부형제 및 방부제 등을 혼합하여, 그 혼합물을 상기 수성매체에 용해시킨 다음, 무균 여과하여 통상적인 방법으로 동결건조함으로써 제조할 수 있다. 동결건조는, 트레이 동결건조 또는 바이알 내 동결건조와 같은 통상적인 동결건조 조건 하에서 수행될 수 있다.
상기와 같이 제조한 동결건조 조성물은 예를 들어, 주사용 동결건조 제제 내에 PTH, 바람직하게는 h-PTH(1-3)를 1-150μg 함유하도록 하는 제제형태 설계에 의해 제제화 될 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시하지만, 본 발명을 제한하지 않는다.
[실시예 1]
h-PTH(1-34)(Asahi Chemical Industry Co.) 2.16 mg, 만니톨 300mg 및 염화 나트륨 30mg을 멸균 증류수 30ml에 용해시킨다. 무균 여과 후, 상기 용액 0.5ml씩을 각각의 유리 바이알에 붓고, 동결건조하고, 질소치환하고, 마개를 완전히 삽입하고 알루미늄으로 봉인하여, 용시 주사액용 동결건조 제제를 제조한다(이하, 제제 1이라 지칭함).
[실시예 2]
실시예 1에서 만니톨 대신에 하기 표 1에 나타낸 당을 사용하고, 표 1에 나타낸 양의 염화 나트륨을 첨가하는 것을 제외하고 그 외의 것은 실시예 1에서와 동일하게 처리하여 하기 나타낸 동결건조 제제를 제조한다.
[실시예 3]
소 PTH(1-34)(Sigma corp.) 0.3mg, 만니톨 240mg 및 염화 나트륨 24mg을 멸균 증류수 12ml에 용해시킨다. 무균 여과 후, 용액 0.5ml씩을 각각 유리 앰플에 붓고, 동결건조하고, 용융-밀폐하여 용시 주사액용 제제를 제조한다.
[실시예 4]
쥐 PTH(1-34)(Asahi Chem. Ind. Co.) 0.2mg, 트레하로스 160mg 및 염화 나트륨 10mg을 멸균 증류수 8ml에 용해시킨다. 용액 0.1ml씩을 각각 유리 앰플에 붓고, 동결건조하고, 용융-밀폐하여 함량 측정용 표준폼을 제조한다.
[실시예 5]
[Nle ]-h-PTH(1-34)(Asahi Chemical Industry Co.) 0.6mg, 트레하로스 160mg 및 염화 나트륨 24mg을 멸균 증류수 24ml에 용해시킨다. 무균 여과 후, 용액 0.5ml씩을 각각 유리 바이알에 붓고, 동결건조하고, 마개를 완전히 삽입하고 알루미늄으로 봉인하여 용시 주사액용 동결건조 제제를 제조한다.
[실시예 6]
h-PTH(1-84)(Sigma corp.) 0.15mg, 트레하로스 100mg 및 염화 나트륨 10mg을 멸균 증류수 10ml에 용해시킨다. 용액 0.2ml씩을 각각 유리 앰플에 붓고, 동결건조하고, 용융-밀폐하여 활성 측정용 표준품을 제조한다.
[실시예 7]
h-PTH(1-34)(Asahi Chemical Industry Co.) 0.54mg, 글루코스 75mg 및 염화 나트륨 7.5mg을 멸균 증류수 15ml에 용해시킨다. 무균 여과 후, 용액 1ml씩을 각각 유리 바이알에 붓고, 동결건조하고, 마개를 완전히 삽입하고 알루미늄으로 봉인하여 용시 주사액용 동결건조 제제를 제조한다.
[실시예 8]
h-PTH(1-34)(Asahi Chemical Industry Co.) 1.08mg, 소르비톨 300mg 및 염화 나트륨 15mg을 멸균 증류수 15ml에 용해시킨다. 무균 여과 후, 용액 0.5ml씩을 각각 유리 바이알에 붓고, 동결건조하고, 마개를 완전히 삽입하고 알루미늄으로 봉인하고 용시 주사액용 동결건조 제제를 제조한다.
[실시예 9]
h-PTH(1-34)(Asahi Chemical Industry Co.) 1.08mg, 이노시톨 300mg 및 염화 나트륨 30mg을 멸균 증류수 15ml에 용해시킨다. 무균 여과 후, 용액 0.5ml씩을 각각 유리 바이알에 붓고, 동결건조하고, 마개를 완전히 삽입하고 알루미늄으로 봉인하여 용시 주사액용 동결건조 제제를 제조한다.
[실시예 10]
PTH에 대한 안전성 시험 :
[시험 물질]
실시예 1 및 2에서 수득한 제제 1~9 및 하기 대조 제제 1~7을 안정성 시험에 사용한다.
[대조 제제의 제조]
(1) h-PTH(1-34)(Asahi Chemical Industry Co.) 2.16mg 및 염화 나트륨 30mg을 멸균 증류수 30ml에 용해시킨다. 무균 여과 후, 용액 0.5ml씩을 각각 유리 바이알에 붓고, 동결건조하고, 질소 치환하고, 마개를 완전히 삽입하고 알루미늄으로 봉인하여 용시 주사액용 동결건조 제제를 제조한다(대조 제제1).
(2) h-PTH(1-34)(Asahi Chemical Industry Co.) 2.16mg 및 수크로스 300mg을 사용하고 그 외의 공정은 상기와 동일하게 수행하여 용시 주사액용 제제를 제조한다(대조 제제 3).
(3) h-PTH(1-34)(Asahi Chemical Industry Co.) 2.16mg 및 수크로스 300mg을 사용하고 그 외의 공정은 상기와 동일하게 수행하여 용시 주사액용 제제를 제조한다(대조 제제 3).
(4) h-PTH(1-34)(Asahi Chemical Industry Co.) 2.16mg 및 말토오스 300mg을 사용하고 그 외의 공정은 상기와 동일하게 수행하여 용시 주사액용 제제를 제조한다(대조 제제 4).
(5) h-PTH(1-34)(Asahi Chemical Industry Co.) 2.16mg 및 락토오스 300mg을 사용하고 그 외의 공정은 상기와 동일하게 수행하여 용시 주사액용 제제를 제조한다(대조 제제 5).
(6) h-PTH(1-34)(Asahi Chemical Industry Co.) 2.16mg 및 수크로스 600mg을 사용하고 그 외의 공정은 상기와 동일하게 수행하여 용시 주사액용 제제를 제조한다(대조 제제 6).
(7) h-PTH(1-34)(Asahi Chemical Industry Co.) 2.16mg 및 만니톨 600mg을 사용하고 그 외의 공정은 상기와 동일하게 수행하여 용시 주사액용 제제를 제조한다(대조 제제 7).
[시험 방법]
실시예 1 및 2에서 수득한 제제 1~9 및 대조 제제 1~8을 40℃에서 보존한다. 각 시료를 경시적으로 수거하고, 하기 조건하에서 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 PTH 함량을 측정한다.
HPLC 측정 조건
컬럼 : YMC AM-303 ODS S-5 120Å(YMC Co.) 내경 4.6×250mm
이동상 : 0.1% TFA : 아세토니트릴=73 : 27~68 : 32(17분)
유속 : 1.0ml/분
검출 : UV 280nm
[시험 결과]
각 시료의 조성 및 40℃에서 3개월간 보존한 PTH의 잔류율을 표 2에 나타낸다.
* 첨가량은 1 바이알 당 환산한 수치로 나타낸다.
** 개월
표 2에서 나타낸 바와 같이, 염화 나트륨만을 함유하는 대조제제 또는 당만을 함유하는 대조제제 보다 염화 나트륨 및 당의 배합물을 함유하는 본 발명의 제제가 더 안정하며, 염화 나트륨 및 당의 배합의 효과가 확인된다. 당만을 첨가할 경우, 40℃에서 3개월간 보존 시 안정성이 매우 저하된다.
또한, 염화 나트륨 단독만을 첨가할 경우, 동결건조 케이크가 수축되어 바람직하지 않고 안정성이 저하된다.
[발명의 효과]
상술한 바와 같이, 유효성분으로서 PTH를 함유하고 PTH에 대한 안정화제로서 유효량의 당 및 염화 나트륨을 함유하는, 안정성이 높은 파라티로이드 호르몬(PTH)의 안정화 동결건조 제제를 수득할 수 있다.
Claims (20)
- 유효성분으로서 파라티로이드 호르몬 및 파라티로이드 호르몬에 대한 안정화제로서 유효량의 당 및 염화 나트륨을 함유함을 특징으로 하는 동결건조 조성물.
- 제1항에 있어서, 당이 단당류 또는 이당류인 조성물.
- 제2항에 있어서, 단당류가 만니톨인 조성물.
- 제2항에 있어서, 단당류가 글루코스인 조성물.
- 제2항에 있어서, 단당류가 소르비톨인 조성물.
- 제2항에 있어서, 단당류가 이노시톨인 조성물.
- 제2항에 있어서, 이당류가 수크로스인 조성물.
- 제2항에 있어서, 이당류가 말토오스인 조성물.
- 제2항에 있어서, 이당류가 락토오스인 조성물.
- 제2항에 있어서, 이당류가 트레하로스인 조성물.
- 파라로이드 호르몬 및 유효량의 당 및 염화 나트륨을 수성매체 내에 용해시키고, 이를 동결건조함을 특징으로 하는 파라티로이드 호르몬의 안정화법.
- 제11항에 있어서, 당이 단당류 또는 이당류인 방법.
- 제12항에 있어서, 단당류가 만니톨인 방법.
- 제12항에 있어서, 단당류가 글루코스인 방법.
- 제12항에 있어서, 단당류가 소르비톨인 방법.
- 제12항에 있어서, 단당류가 이노시톨인 방법.
- 제12항에 있어서, 이당류가 수크로스인 방법.
- 제12항에 있어서, 이당류가 말토오스인 방법.
- 제12항에 있어서, 이당류가 락토오스인 방법.
- 제12항에 있어서, 이당류가 트레하로스인 방법.
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