HU226489B1 - Stabilised pharmaceutical compositions containing nucleotide analogs - Google Patents

Stabilised pharmaceutical compositions containing nucleotide analogs Download PDF

Info

Publication number
HU226489B1
HU226489B1 HU0002622A HUP0002622A HU226489B1 HU 226489 B1 HU226489 B1 HU 226489B1 HU 0002622 A HU0002622 A HU 0002622A HU P0002622 A HUP0002622 A HU P0002622A HU 226489 B1 HU226489 B1 HU 226489B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pharmaceutical composition
compound
dried
formula
composition according
Prior art date
Application number
HU0002622A
Other languages
English (en)
Inventor
Joanne Broadhead
Original Assignee
Astrazeneca Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20407718&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU226489(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Uk Ltd filed Critical Astrazeneca Uk Ltd
Publication of HUP0002622A2 publication Critical patent/HUP0002622A2/hu
Publication of HUP0002622A3 publication Critical patent/HUP0002622A3/hu
Publication of HU226489B1 publication Critical patent/HU226489B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

(54) Nukleotidanalógot tartalmazó stabilizált gyógyszerforma (57) Kivonat
A találmány tárgya egy nukleotidanalógot és egy vagy több, üvegszerű anyagot képező adalékot tartalmazó gyógyszerkészítmény.
A találmány szerinti készítményben a nukleotidanalóg egy
HU 226 489 Β1
NHR3
általános képletű vegyület - ahol
R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom;
R3 és R4 egymástól függetlenül fenilcsoport vagy adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;
X savcsoport vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
A leírás terjedelme 6 oldal
HU 226 489 Β1
A találmány tárgya fagyasztva szárításra alkalmas gyógyszerkészítmény.
A fagyasztva szárítás jól ismert eljárás olyan tárolható stabil készítmények előállítására, amelyek olyan gyógyszervegyületeket tartalmaznak, amelyek víz jelenlétében a tárolás során például diszproporcionálódás és/vagy hidrolízis folytán bomlást szenvednek. Az ilyen gyógyszervegyületek példái közé tartoznak a nukleotidok. A probléma az, hogy a fagyasztva szárítás nem távolít el minden vizet az ilyen gyógyszervegyületeket tartalmazó készítményből. A fagyasztva szárítás után visszamaradó víz destabilizálhatja a készítményt a tárolás során.
Ennek megfelelően szükség van gyógyszervegyületeket, így nukleotidokat tartalmazó olyan készítményekre, amelyek fagyasztva szárítva hosszú ideig tartó tárolás alatt is stabilisak.
A találmány szerint rendelkezésre bocsátunk egy nukleotidanalógot és egy vagy több üvegszerű anyagot képező adalékot tartalmazó gyógyszerkészítményt.
A nukleotid egy pentózhoz kapcsolódó purin- vagy pirimidinbázist tartalmazó vegyület, amelyben a pentóz egy vagy több hidroxicsoportja mono- vagy polifoszfátcsoporttal foszforilálva van. A találmányban alkalmazandó nukleotidanalóg általában olyan vegyület, amelyben a nukleotidot alkotó három csoport közül egy vagy több módosítva van, például egy vagy több szubsztituens hozzákapcsolásával és/vagy a vázat alkotó egy vagy több atom kicserélésével.
A JP-58074696-A számú szabadalmi iratban közölnek egy olyan készítményt, amely ATP-t és a fagyasztva szárításhoz adalékokként laktózt vagy egyéb szacharidokat tartalmaz.
A találmányban alkalmazott nukleotid előnyösen a WO 94/18216 számú szabadalmi iratban ismertetett egyik vegyület, amely egy
NHR3
általános képletű vegyület - amely képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport vagy adott esetben egy -OR5 általános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, -NR6R7 általános képletű csoport, fenilcsoport, -COOR8 általános képletű csoport és halogénatom közül választott egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R5, R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
X jelentése egy savcsoport vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
Az (I) általános képletű vegyületek létezhetnek tautomer, enantiomer és diasztereomer formákban, amelyek mindegyike a találmány oltalmi körébe tartozik.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói közé tartoznak az alkálifémsók, így a nátrium- és káliumsók; az alkáliföldfémsók, így a kalcium- és magnéziumsók; a Ili. csoport elemeinek sói, így az alumíniumsók; az ammóniumsók; a megfelelő szerves bázisokkal alkotott sók, így a hidroxil-aminnal alkotott sók; a rövid szénláncú alkil-aminokkal, így metil-aminnal vagy etil-aminnal alkotott sók; a szubsztituált rövid szénláncú alkil-aminokkal, így a hidroxiszubsztituált alkil-aminokkal alkotott sók; vagy a monociklusos nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületekkel, így a piperidinnel vagy morfolinnal alkotott sók; és az aminosavakkal, így az argininnel, lizinnel stb.-vel vagy N-alkilszármazékokkal alkotott sók; vagy egy aminocukorral, így N-metil-D-glükaminnal vagy glükózaminnal alkotott sók. A nem toxikus, fiziológiailag elfogadható sók az előnyösek, bár egyéb sók is alkalmazhatók, például a termék izolálásánál vagy tisztításánál.
Az (I) általános képletű vegyületek definícióinál szereplő alkilcsoportok közé tartoznak az egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklusos, telített vagy telítetlen alkilcsoportok.
Az R1 és R2 által képviselhető halogénatomok közé tartoznak a fluor-, klór-, bróm- és jódatomok. R1 és R2 jelentése előnyösen azonos, előnyösebben klóratom.
R3 és R4 jelentése előnyösen, adott esetben az -OR5 általános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkiltio-csoport, -NR6R7 általános képletű csoport, fenilcsoport, -COOR8 általános képletű csoport és halogénatom közül választott egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport. A halogénatomok közé, amelyekkel R3 és R4 szubsztituálva lehet, tartozik a fluor-, klór-, bróm- és jódatom, különösen a fluoratom.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport. Az R3 jelentését képezhető különösen előnyös csoportok közé tartozik az etil-, propil- és butilcsoport, különösen az etilcsoport. R3 jelentését képezhető különösen előnyös szubsztituált alkilcsoportok közé tartozik a 2-(metil-tio)-etil-csoport.
R4 jelentése előnyösen, adott esetben egy vagy több, például három halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport. Az R4 jelentését képezhető különösen előnyös csoportok közé tartozik a propilcsoport és a 3,3,3-trifluor-propíl-csoport.
Az X jelentését képezhető savcsoportok közé tartoznak a Brönsted-Lory-savak csoportjai, vagyis a protondonorként ható csoportok. A savcsoport lehet mo2
HU 226 489 Β1 no- vagy polisavcsoport. Az említhető speciális savcsoportok közé tartozik a -P(O) (OH)2, -SO3H és a -CO2H képletű csoport. X jelentése előnyösen —P(O) (OH)2 képletű csoport.
A találmány egy különösen előnyös megvalósításánál a nukleotidanalóg az
képletű vegyület, amely az N-[2-(metil-tio)-etilj2-[3,3,3-(trifluor-propil)-tio]-5'-adenilsav (diklór-metilénj-biszfoszfonsawal képzett monoanhidridje vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, különösen a tetranátriumsó.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a WO 94/18216 számú szabadalmi iratban közzétett eljárások alkalmazásával.
Az (I) általános képletű vegyületek hasznosak, mert emlősöknél farmakológiai aktivitást mutatnak, és Ρ2γ receptor antagonistákként hatnak. Ennek megfelelően, a találmány szerinti készítmények alkalmazhatók a terápiában, különösen a kisegítő terápiában, alkalmazásuk különösen javallott a thrombocytaaktiválás, az aggregáció és degranuláció inhibitoraiként, a thrombocytaszétesés elősegítőiként, antitrombotikus ágensekként, vagy a labilis angina kezelésére vagy megelőzésére, a koszorúér-plasztikában (PTCA), miokardiális infarktusban, peritrombolízisben, az atherosclerosis primer arteriás-trombotikus komplikációiban, így a trombotikus vagy embóliás rohamban, az átmeneti ischaemiás rohamban, periferikus vascularis betegségben, miokardiális infarktusban thrombolysísszel vagy anélkül; az arherosclerotikus betegségekkel kapcsolatos beavatkozásoknál, így az érplasztika, endarteroctomia, lumen-tágító behelyezése (stent piacement), koronaér és egyéb vascularis transzplantátum sebészeti beavatkozás miatti ütőeres komplikációknál; sebészeti vagy mechanikai károsodásokkal kapcsolatos trombotikus komplikációk esetében, így véletlen vagy sebészeti sérülést követő szövetmentésnél, bőr és izomlebeny rekonstruktív sebészetében; diffúz trombotikus/vérlemezke komponens pusztulással kapcsolatos körülmények, így elterjedt intravaszkuláris koaguláció, trombotikus thrombocytopaeniás purpura, hemolitikus uremiás szindróma, a szeptikémia trombotikus komplikációi esetében, felnőttkori légzési nehézség szindróma esetében; antifoszfolipid szindrómában; a heparin által kiváltott thrombocytopaenia és a preeclampsia/eclampsia esetében; vagy vénatrombózis, így mélyvénatrombózis esetében, vénaelzáródásos betegségben, hematológiai körülményekben, így mieloproliferatív betegségekben, köztük thrombocytaemiaban, sarlósejtes megbetegedésben; vagy a mechanikai úton kiváltott in vivő vérlemezke-aktivitás megelőzésében, így a szív-tüdő bypass és a testen kívüli membrán oxigénezés esetében (a mikrothromboembolizmus megelőzésére); mechanikailag előidézett in vitro vérlemezke-aktiválás esetében, így a vértermékek, például vérlemezke-koncentrátumok tartósításában; vagy sönt-elzáródás esetében, így vesedialízis és plazmaferézis során; vascularis károsodást/gyulladást, így vasculitist, arteritist, glomerulonephritist követő trombózis esetében; gyulladásos bélbetegségben és szervtranszplantátum kilökődése esetében; az olyan állapotokban, mint a migrén, a Raynaud-jelenség; az olyan állapotokban, amelyekben a vérlemezkék hozzájárulhatnak az érfal alapul szolgáló gyulladásos megbetegedési folyamatához, így az atheromás plakk-képződés/progresszió, sztenózis/resztenózis esetében és egyéb gyulladásos állapotokban, így az asztmában, amelyben a vérlemezkéknek és a vérlemezke-származék tényezőknek szerepük van a betegség immunológiai folyamatában.
A találmány szerinti készítmények alkalmazhatók a fenti rendellenességek kezelésére. A találmány szerinti készítmények különösen alkalmasak az akut koszorúér szindrómák, a miokardiális infarktus, trombózisos gutaütés, a múlékony ischaemiás rohamok esetében, a perifériás vascularis betegségben és az anginában, különösen a labilis anginában. A találmány eljárást is rendelkezésre bocsát a fenti rendellenességek kezelésére, amely abból áll, hogy az ilyen rendellenességben szenvedő betegnek a találmány szerinti készítmény terápiásán hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmányban való felhasználásra alkalmas, üvegszerű anyagot képező módosítóágens általában olyan, amelynek az üvegszerű állapotba való átmeneti hőmérséklete a szobahőmérséklet fölött, speciálisabban száraz állapotban körülbelül 50 °C fölött van. Ennek célja az, hogy környezeti körülmények közötti tárolásnál a szárított készítmény üvegszerű állapotban legyen. Az alkalmas módosítószerek példái közé tartoznak a cukrok (így a szacharóz, trehalóz, laktóz vagy szorbit) vagy a polimerek (így a dextrán). Az alkalmas módosítószerek különösen előnyös példái közé tartozik a szacharóz. A találmány szerinti készítményekben jelen lévő módosítószer mennyiségének elégnek kell lenni a készítmény stabilizálására.
A találmány rendelkezésre bocsát továbbá egy gyógyszerkészítményt fagyasztva szárított, porlasztva szárított vagy vákuumban szárított és helyreállított (rekonstituált) formában.
A találmány szerinti készítmény előállítható úgy, hogy a készítmény alkotórészeit összekeverjük, és/vagy megfagyasztjuk azokat, és a fagyasztott keveréket megszárítjuk, vagy pedig porlasztjuk (például meleg levegőbe).
A találmány szerinti készítmény előnye az, hogy hosszú ideig tartó tárolás során stabilisabb, miként azt a példa mutatja.
A szárított készítmény víztartalma előnyösen 5 tömeg%-nál kisebb, előnyösebben 3 tömeg%-nál kisebb.
HU 226 489 Β1
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény adott esetben tartalmaz még egy gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagot, így egy kelátképző vagy komplexképző szert, antioxidánst, tonicitást beállító szert, pH-t módosító ágenst és/vagy pufferolószert, például a Yu-Chang John Wang és R. R. Kowal által a J. Parenteral Drug Association, 34, 452-462 (1980)-ban megjelent „Review of Excipients and pH's fór Parenteral Products used in the United States”-ben ismertetettek közül egyet vagy többet.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállítható a gyógyszeripar területén általában alkalmazott bármely fagyasztva szárító, vákuumban szárító vagy porlasztva szárító, vákuumban szárító vagy porlasztva szárító technika alkalmazásával.
A találmány szerinti egyik előnyös eljárás a fiolában fagyasztva szárító eljárás. Egy ilyen eljárás abból áll, hogy a találmány szerinti készítmény sterilre szűrt oldatát steril fiolákba töltjük. Steril, fagyasztva szárításnál alkalmazott dugót lazán a fiolába helyezünk, amelyet például -30 ’C és -50 ’C közötti hőmérsékleten megfagyasztunk, és azután fagyasztott állapotban vákuumszárítunk. Szárítás után a fiolának a liofilizálóegységből való kivétele előtt a dugót teljesen helyére illesztjük.
Használatkor, de az alkalmazás előtt a találmány szerinti gyógyszerkészítményt egy gyógyszerészetileg elfogadható hígítószerben oldjuk. Az injekciós vagy infúziós célokra szolgáló hígítószerek példái közé tartozik a víz, nátrium-klorid-oldat (például az injekciós célokra szolgáló 0,9 tömeg/térfogat%-os nátrium-kloridoldat), glükóz (például az infúziós célokra szolgáló 5 tömeg/térfogat%-os glükózoldat). Hígítószerként előnyösen vizet alkalmazunk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény feloldás után kapott oldata lehet izotóniás oldat.
Egy előnyös megvalósításnál a találmány szerinti készítmény pH-ja 6 és 10 között, előnyösebben 7 és 9 között van.
A találmány szerinti feloldott gyógyszerkészítményt előnyösen intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris, előnyösen intravénás injekcióként alkalmazzuk.
A találmány szerinti készítményeket megfelelően kiképzett gyógyszerészeti tároló eszközökbe, így fecskendőkbe, fiolákba vagy ampullákba tölthetjük úgy, hogy víz hozzáadása a hatóanyag vizes oldatának in situ elkészítését teszi lehetővé olyan formában, amely alkalmas a betegnek való azonnali beadásra.
A találmányt részletesebben az alábbi példában írjuk le.
1. példa
Az 1. táblázatban felsorolt fagyasztva szárított készítményeket a következőképpen készítjük el. Minden egyes sarzs alkotórészeit oldjuk a megadott térfogat vízben, és egy Virtis Genesis 25EL liofilizáló készülékbe helyezzük. Ezeket -40 ’C és -50 ’C között fagyasztjuk, és azután 60-80 órára -35 ’C és -40 ’C közötti hőmérsékleten előszárításnak vetjük alá. A polc hőmérsékletét azután lassan 35 ’C-ra emeljük, és a szárítást ezen a hőmérsékleten 12-14 órán át tartva teljessé tesszük. A vákuumot mind az elő- mind a másodlagos szárítás alatt 0,013 kPa-on (100 mtorr) tartjuk.
Az (la) képletű vegyület a (diklór-metilén)-biszfoszfonsav és N-[2-(metil-tio)-etil]-2-[(3,3,3-trifluor-propil)tio]-5'-adenilsav monoanhidridje.
1. táblázat
Sarzs Vegyület Mennyiség tömeg/térfogat%-ban
1. (la) képletű vegyület víz 3,7 2 ml-re
2. (la) képletű vegyület szacharóz víz 1,85 13,12 3 ml-re
3. (la) képletű vegyület szacharóz víz 3,7 11,28 3 ml-re
4. (la) képletű vegyület szacharóz víz 3,33 3,33 3 ml-re
5. (la) képletű vegyület szacharóz víz 10 10 3 ml-re
6. (la) képletű vegyület szorbit víz 3,33 11,17 3 ml-re
7. (la) képletű vegyület laktóz víz 3,33 11,17 3 ml-re
8. (la) képletű vegyület trehalóz víz 3,33 11,17 3 ml-re
9. (la) képletű vegyület trehalóz víz 1,67 13,03 3 ml-re
amelyekben az analóg az (la) képletű vegyület nátriumsója.
Minden egyes sarzsot azután 40 ’C-on és 75% relatív nedvességtartalomnál tárolunk, és azok a 2. táblázatban feltüntetett bomlást szenvedik.
2. táblázat
—η sarzs Tárolási idő A szennye- zés B szennye- zés Össz- szennye- zés
1 0 0,08 0,16 0,82
4 0,50 0,44 1,59
12 0,82 0,57 1,99
26 1,32 0,67 2,67
HU 226 489 Β1
2. táblázat (folytatás)
sarzs Tárolási idő A szennye- zés B szennye- zés össz- szennye- zés
2 0 0,06 0,08 0,82
4 0,07 0,07 0,70
12 0,06 0,07 0,72
26 0,08 0,07 0,77
3 0 0,07 0,07 0,72
4 0,07 0,07 0,72
12 0,08 0,07 0,74
26 0,13 0,08 0,83
4 0 0,09 0,11 0,51
4 0,2 0,11 0,63
12 0,35 0,12 0,80
5 0 0,18 0,11 0,77
4 0,19 0,12 0, 62
12 0,33 0,12 0,77
6 0 0,05 0,07 0,38
4 0,2 0,08 0,56
12 0,35 0,19 0,73
7 0 0,09 0,11 0,5
4 0,17 0,1 0,64
12 0,26 0,10 0,73
8 0 0,09 0,11 0,49
4 0,24 0,1 0,69
12 0,47 0,11 0,87
9 0 0,09 0,08 0,56
4 0,14 0,08 0,54
12 0,30 0,08 0,71
Az A szennyezés az
II
OH (lb) képletű vegyület, a B szennyezés pedig az
0 0 0 (I II II II
QO^^O^CClJ^O^OQ OH OH OH OH (le) képletű vegyület, amelyekben Q jelentése
A 2. táblázat adatai világosan mutatják, hogy a találmány szerinti készítmények a hosszú tárolás során stabilisabbak a csupán az analógot tartalmazó készítménynél.

Claims (6)

1. Fagyasztva szárított, porlasztva szárított vagy vákuumban szárított gyógyszerkészítmény, amely egy nukleotidanalógot és egy vagy több, a szacharóz, trehalóz, laktóz, szorbit és dextrán által alkotott csoportból választott, üvegszerű anyagot képező adalékot tartalmaz, ahol a nukleotidanalóg egy
NHR3 általános képletű vegyület - amely képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport vagy adott esetben egy -OR5 általános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, -NR6R7 általános képletű csoport, fenilcsoport, -C00R8 általános képletű csoport és halogénatom közül választott egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R5, R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
X jelentése egy savcsoport vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
HU 226 489 Β1
2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a nukleotidanalóg egy képletű vegyület vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az üvegszerű anyagot képező szacharóz.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény gyógyászatban való alkalmazásra.
5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény akut koszorúér szindrómák és perkután transzluminális koszorúér-plasztika kezelésében való alkalmazásra.
6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény angina kezelésében való alkalmazásra.
HU0002622A 1997-07-11 1998-06-29 Stabilised pharmaceutical compositions containing nucleotide analogs HU226489B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9702680A SE9702680D0 (sv) 1997-07-11 1997-07-11 New formulation
PCT/SE1998/001287 WO1999002542A1 (en) 1997-07-11 1998-06-29 New formulation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0002622A2 HUP0002622A2 (hu) 2001-05-28
HUP0002622A3 HUP0002622A3 (en) 2002-04-29
HU226489B1 true HU226489B1 (en) 2009-03-02

Family

ID=20407718

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0002622A HU226489B1 (en) 1997-07-11 1998-06-29 Stabilised pharmaceutical compositions containing nucleotide analogs

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6130208A (hu)
EP (1) EP1000079B1 (hu)
JP (1) JP4950380B2 (hu)
KR (1) KR100786654B1 (hu)
CN (2) CN1864696A (hu)
AR (1) AR013157A1 (hu)
AT (1) ATE340801T1 (hu)
AU (1) AU8362598A (hu)
BR (1) BR9810703A (hu)
CA (1) CA2295628C (hu)
CY (1) CY1105805T1 (hu)
CZ (1) CZ298110B6 (hu)
DE (1) DE69836023T2 (hu)
DK (1) DK1000079T3 (hu)
EE (1) EE04119B1 (hu)
ES (1) ES2273425T3 (hu)
HK (1) HK1026429A1 (hu)
HU (1) HU226489B1 (hu)
ID (1) ID24716A (hu)
IL (2) IL133868A0 (hu)
IS (1) IS2439B (hu)
MY (1) MY116421A (hu)
NO (1) NO329918B1 (hu)
NZ (1) NZ502073A (hu)
PL (1) PL192768B1 (hu)
PT (1) PT1000079E (hu)
RU (1) RU2216330C2 (hu)
SA (1) SA98190328B1 (hu)
SE (1) SE9702680D0 (hu)
SI (1) SI1000079T1 (hu)
SK (1) SK285766B6 (hu)
TR (1) TR200000006T2 (hu)
TW (1) TW585764B (hu)
UA (1) UA65576C2 (hu)
WO (1) WO1999002542A1 (hu)
ZA (1) ZA985669B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7879567B2 (en) * 2004-10-05 2011-02-01 Asahi Kasei Pharma Corporation Method for stabilizing coenzyme and composition therefor
US9427448B2 (en) 2009-11-11 2016-08-30 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
US20130303477A1 (en) 2008-05-13 2013-11-14 The Medicines Company Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy
WO2009140092A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US8759316B2 (en) 2008-05-13 2014-06-24 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US20120141468A1 (en) * 2008-05-13 2012-06-07 Lisa Ruderman Chen Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
JP5597202B2 (ja) 2009-08-28 2014-10-01 第一三共株式会社 ３−（ビアリールオキシ）プロピオン酸誘導体
PT2498731T (pt) 2009-11-11 2020-02-21 Chiesi Farm Spa Métodos de tratamento ou prevenção de uma trombose de endoprótese
US10376532B2 (en) 2009-11-11 2019-08-13 Chiesi Farmaceutici, S.P.A. Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
RU2606845C2 (ru) * 2010-12-10 2017-01-10 СИГМАФАРМ ЛЭБОРЭТОРИЗ, ЭлЭлСи Высокостабильные композиции перорально активных аналогов нуклеотидов или перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов
CN103582480B (zh) 2011-02-09 2016-03-16 医药公司 治疗肺高压的方法
ES2657019T3 (es) 2011-08-17 2018-03-01 Samuel Shiber Catéter giratorio adaptativo para abrir vasos corporales obstruidos
PL2964233T3 (pl) 2013-03-09 2022-04-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Sposoby leczenia, zmniejszania częstości występowania i(lub) profilaktyki zdarzeń niedokrwiennych
CN103772461A (zh) * 2014-01-06 2014-05-07 南京正科制药有限公司 一种坎格雷洛晶型ⅰ
WO2016114818A1 (en) 2015-01-14 2016-07-21 The Medicines Company Pharmaceutical formulations comprising high purity cangrelor and methods for preparing and using the same
KR20200018481A (ko) 2017-06-23 2020-02-19 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 체폐동맥 션트 혈전증의 예방 방법
TW202016088A (zh) 2018-06-19 2020-05-01 德商Ｕｃｂ製藥有限公司 吡啶基及吡基-（氮）吲哚磺醯胺

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5637967B2 (hu) * 1973-05-17 1981-09-03
JPS5874966A (ja) * 1981-10-28 1983-05-06 Mikuni Jukogyo Kk 高圧往復動機の軸封装置
JPS5874696A (ja) * 1981-10-30 1983-05-06 株式会社　ヤトロン アデノシン三リン酸の安定化方法
AU659645B2 (en) * 1991-06-26 1995-05-25 Inhale Therapeutic Systems Storage of materials
KR0131678B1 (ko) * 1991-12-09 1998-04-17 유미꾸라 레이이찌 파라티로이드 호르몬류의 안정화 조성물
PL175623B1 (pl) * 1993-02-10 1999-01-29 Astra Pharma Prod N-alkilo-2-podstawione analogi ATP, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca
ZA949715B (en) * 1993-12-14 1996-06-06 Lilly Co Eli Aqueous solution inclusion complexes of benzothiophene compounds with water soluble cyclodextrins and pharmaceutical formulations and methods thereof
DE4405426A1 (de) * 1994-02-21 1995-08-24 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutisches Präparat enthaltend Plasminogenaktivator (t-PA) oder dessen Derivate
CA2223921A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Francis C. Szoka, Jr. Stabilization of polynucleotide complexes
FR2740686B1 (fr) * 1995-11-03 1998-01-16 Sanofi Sa Formulation pharmaceutique lyophilisee stable
ID21635A (id) * 1996-12-20 1999-07-08 Astra Pharma Prod Komposisi farmasi untuk pengeringan beku

Also Published As

Publication number Publication date
NO20000123L (no) 2000-03-03
ES2273425T3 (es) 2007-05-01
SK183699A3 (en) 2000-07-11
HUP0002622A2 (hu) 2001-05-28
CN1864696A (zh) 2006-11-22
DE69836023D1 (de) 2006-11-09
WO1999002542A1 (en) 1999-01-21
PL192768B1 (pl) 2006-12-29
SK285766B6 (sk) 2007-07-06
TW585764B (en) 2004-05-01
JP2001509512A (ja) 2001-07-24
DK1000079T3 (da) 2006-11-20
AU8362598A (en) 1999-02-08
NO329918B1 (no) 2011-01-24
CA2295628C (en) 2008-07-29
IL133868A0 (en) 2001-04-30
SA98190328B1 (ar) 2006-08-15
CA2295628A1 (en) 1999-01-21
ID24716A (id) 2000-08-03
NZ502073A (en) 2001-09-28
RU2216330C2 (ru) 2003-11-20
CZ298110B6 (cs) 2007-06-27
SI1000079T1 (sl) 2007-08-31
IL133868A (en) 2010-05-17
IS2439B (is) 2008-11-15
HUP0002622A3 (en) 2002-04-29
KR20010021647A (ko) 2001-03-15
US6130208A (en) 2000-10-10
EP1000079A1 (en) 2000-05-17
DE69836023T2 (de) 2007-04-12
PT1000079E (pt) 2006-12-29
TR200000006T2 (tr) 2000-07-21
IS5331A (is) 1999-12-30
SE9702680D0 (sv) 1997-07-11
EE200000022A (et) 2000-10-16
ATE340801T1 (de) 2006-10-15
PL337970A1 (en) 2000-09-11
AR013157A1 (es) 2000-12-13
HK1026429A1 (en) 2000-12-15
ZA985669B (en) 1999-01-11
UA65576C2 (uk) 2004-04-15
EE04119B1 (et) 2003-08-15
CN1263533A (zh) 2000-08-16
EP1000079B1 (en) 2006-09-27
JP4950380B2 (ja) 2012-06-13
CY1105805T1 (el) 2011-02-02
CZ200083A3 (cs) 2000-06-14
MY116421A (en) 2004-01-31
NO20000123D0 (no) 2000-01-10
BR9810703A (pt) 2000-08-08
KR100786654B1 (ko) 2007-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226489B1 (en) Stabilised pharmaceutical compositions containing nucleotide analogs
JP3083156B2 (ja) Ｎ−アルキル−２−置換ａｔｐ類似体
RU2733409C2 (ru) Фармацевтические составы, включающие кангрелор высокой чистоты, и способы их получения и применения
AU758857B2 (en) Pharmaceutical compositions for freeze drying
CZ271894A3 (en) Lyophilized preparation containing 1,1,1-phosphinothioylidintrisaziridine and process for preparing thereof
AU2003257524B2 (en) New formulation
MXPA00000100A (en) New formulation
CZ280278B6 (cs) Způsob výroby lyofilizovaného preparátu 6-(3-dimethylaminopropio nyl)forskolinu
MXPA99005664A (en) Pharmaceutical compositions for freeze drying

Legal Events

Date Code Title Description
FH91 Appointment of a representative

Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): RATHONYI ZOLTAN, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZI SZABADALMI IRODA, HU

Representative=s name: RATHONYI ZOLTAN, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETK, HU

FH92 Termination of representative

Representative=s name: RATHONYI ZOLTAN, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETK, HU

GB9A Succession in title

Owner name: ASTRAZENECA UK LIMITED, GB

Free format text: FORMER OWNER(S): ASTRA PHARMACEUTICALS LTD., GB