JP5597202B2 - ３−（ビアリールオキシ）プロピオン酸誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、医薬品として有用な３−（ビアリールオキシ）プロピオン酸誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。さらに詳しくは、血小板凝集抑制作用を有する３−（ビアリールオキシ）プロピオン酸誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。
近年、人口の高齢化や、食習慣、生活様式の変化に伴う循環器疾患の増加が目立っている。その中でも、脳梗塞、心筋梗塞、末梢循環障害などの血栓性疾患は、死亡率が高いばかりでなく、予後の悪さ、生活に対する制限など、患者は個人的、社会的負担を多く強いられる。これらの疾患の直接的な発症原因としては、血小板の活性化（血管傷害部位への接着、生理活性物質の放出、凝集塊の形成など）によって生じる血栓に起因する血管狭窄及び狭窄に伴う虚血が知られている。血小板の活性化を抑制する血小板凝集抑制作用を有する薬物は、これらの疾患の発症予防、再発防止又は治療において重要な役割を果たしており、血栓性疾患の増加に伴って、今後、ますますその重要性が増すと考えられる。
ところで、血小板凝集に関与する生体内物質として、アデノシン ５’−ジホスフェート（adenosine 5'-diphosphate、ADP）、トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）、コラーゲン、セロトニン（5-hydroxytryptamine、5-HT）等が挙げられる。このうちＡＤＰに関しては、その受容体として、Ｐ２Ｙ１受容体及びＰ２Ｙ１２受容体等が見出されており、幾つかの既存の抗血栓薬はこれらの受容体拮抗作用によって効果を発揮する。そのような抗血栓薬としてチクロピジンやクロピドグレルが挙げられ、これら化合物は共通してチエノピリジン構造を有することが知られているが、より安全性が高く、優れた薬効を有する薬物が求められている。
一方、ＡＤＰ受容体に対して、非チエノピリジン構造を有する薬物としては、ＡＤＰ誘導体（特許文献１、２参照）、ニコチン酸エステル誘導体（特許文献３参照）、チエノピリミジン誘導体（特許文献４、５参照）、スルホニルウレア誘導体（特許文献６参照）、ピペラジン誘導体（特許文献７、８参照）、キノリン誘導体（特許文献９）、キノロン誘導体（特許文献１０、１１参照）、キナゾリンジオン誘導体（特許文献１２参照）等が知られている。
国際公開１９９９／００２５４２号パンフレット 国際公開２００７／１４０３３３号パンフレット 国際公開２００８／００２２４７号パンフレット 国際公開２００３／０２２２１４号パンフレット 国際公開２００６／１００５９１号パンフレット 国際公開２００７／０５６１６７号パンフレット 国際公開２００２／０９８８５６号パンフレット 国際公開２００６／１１４７７４号パンフレット 国際公開２００８／１２８６４７号パンフレット 国際公開２００８／０６２７７０号パンフレット 国際公開２００７／１０５７５１号パンフレット 国際公開２００８／１３３１５５号パンフレット
本発明者らは、新たな抗血栓薬を創製するため、より安全性が高く、優れた血小板凝集抑制作用を有する化合物を探索した結果、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、又はその薬理上許容される塩が、優れた血小板凝集抑制作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
本発明は、
〔１〕一般式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基を示し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、若しくはヒドロキシＣ１−４アルキル基を示し、又はＲ３及びＲ４がそれらが結合する炭素原子と一体となってＣ３−５シクロアルキルを形成する基を示し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−４アルキル基、又はアミノ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ９及びＲ１０は、各々独立に、水素原子、又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立に、水素原子、若しくはＣ１−４アルキル基を示し、又はＲ１１とＲ１２がそれらが結合する炭素原子と一体となってＣ３−５シクロアルキルを形成する基を示し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、又は−ＣＨ（Ｒｃ）−で表される基を示し、
Ｒｃは、水素原子、又は水酸基を示し、
Ｙは、窒素原子、又は＝Ｃ（Ｒａ）−で表される基を示し、
Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ｚは、窒素原子、又は＝ＣＨ−で表される基を示す。］
で表される化合物又はその薬理上許容される塩、
〔２〕Ｒ１が、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、又はトリフルオロメチル基を示す上記〔１〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔３〕Ｒ１が、塩素原子を示す上記〔１〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔４〕Ｒ２が、水素原子、塩素原子、又はメチル基を示す上記〔１〕〜〔３〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔５〕Ｒ２が、水素原子を示す上記〔１〕〜〔３〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔６〕Ｒ３及びＲ４が、各々独立に、水素原子、若しくはメチル基を示し、又はＲ３及びＲ４がそれらが結合する炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成する基を示す上記〔１〕〜〔５〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔７〕Ｒ３がメチル基を示し、Ｒ４が水素原子又はメチル基を示す上記〔１〕〜〔５〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔８〕Ｒ５が、水素原子、塩素原子、フッ素原子、水酸基、ニトロ基、メチル基、又はアミノ基を示す上記〔１〕〜〔７〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔９〕Ｒ５が、フッ素原子、メチル基、又はアミノ基を示す上記〔１〕〜〔７〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１０〕Ｒ６が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はメチル基を示す上記〔１〕〜〔９〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１１〕Ｒ６が、水素原子、又はフッ素原子を示す上記〔１〕〜〔９〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１２〕Ｒ７及びＲ８が、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はメチル基を示す上記〔１〕〜〔１１〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１３〕Ｒ７及びＲ８が、各々独立に、水素原子、又はフッ素原子を示す上記〔１〕〜〔１１〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１４〕Ｒ９及びＲ１０が、各々独立に、水素原子、メチル基、エチル基、又はｎ−プロピル基を示す上記〔１〕〜〔１３〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１５〕Ｒ９が水素原子を示し、Ｒ１０が、水素原子、メチル基、又はエチル基を示す上記〔１〕〜〔１３〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１６〕Ｒ１１及びＲ１２が、各々独立に、水素原子、メチル基、若しくはエチル基を示し、又はＲ１１とＲ１２がそれらが結合する炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成する基を示す上記〔１〕〜〔１５〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１７〕Ｘが、酸素原子を示す上記〔１〕〜〔１６〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１８〕Ｘが、−ＣＨ２−で表される基を示す上記〔１〕〜〔１６〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１９〕Ｙが、窒素原子、又は＝Ｃ（Ｒａ）−で表される基を示し、Ｒａが水素原子を示す上記〔１〕〜〔１８〕のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔２０〕Ｚが、窒素原子を示す上記〔１〕〜〔１９〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
〔２１〕上記〔１〕において、下記から選ばれる化合物又はその薬理上許容される塩、
３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸、
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］−２−メチルブタン酸、
（（２Ｓ）−２−｛［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］メチル｝ブタン酸、
（２Ｓ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］−２−メチルプロパン酸、
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，５−ジフルオロフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−メチルビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロ−３’−メチルビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［（３’−クロロ−４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
（２Ｓ）−３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸、
（２Ｓ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］−２−メチルプロパン酸、
（２Ｓ）−３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸、
（２Ｓ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］−２−メチルプロパン酸、
（３Ｒ）−３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝ブタン酸、
（３Ｒ）−３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，４−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−メチルビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ペンタン酸、
（３Ｒ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロフェノキシ］ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロフェノキシ］ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロ−３’−メチルビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
（２Ｓ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
（３Ｒ）−３−［（３’−アミノ−４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−シアノ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−エチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、及び
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロ−４−メチルビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
〔２２〕（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸又はその薬理上許容される塩、
〔２３〕（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸又はその薬理上許容される塩、
〔２４〕（３Ｒ）−３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝ブタン酸又はその薬理上許容される塩、
〔２５〕（３Ｒ）−３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝ブタン酸又はその薬理上許容される塩、
〔２６〕（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，４−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸又はその薬理上許容される塩、
〔２７〕（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−シアノ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸又はその薬理上許容される塩、
〔２８〕上記〔１〕〜〔２７〕から選ばれるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
〔２９〕上記〔１〕〜〔２７〕から選ばれるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する抗血小板剤、
〔３０〕上記〔１〕〜〔２７〕から選ばれるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓性疾患の予防及び／又は治療のための医薬、
〔３１〕上記〔１〕〜〔２７〕から選ばれるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、虚血性脳血管障害、急性冠症候群、又は冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）若しくは経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）が適用される急性冠症候群の再狭窄若しくは再閉塞の予防及び／又は治療のための医薬、
〔３２〕医薬を製造するための、上記〔１〕〜〔２７〕から選ばれるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用、
〔３３〕医薬が、血栓塞栓性疾患の予防及び／又は治療のための医薬である、上記〔３２〕に記載の使用、
〔３４〕血栓塞栓性疾患が、虚血性脳血管障害、急性冠症候群、又は冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）若しくは経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）が適用される急性冠症候群の再狭窄若しくは再閉塞である、上記〔３３〕に記載の使用、
〔３５〕上記〔１〕〜〔２７〕から選ばれるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、哺乳類に投与することからなる、血栓塞栓性疾患の予防及び／又は治療方法、
〔３６〕上記〔１〕〜〔２７〕から選ばれるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、血栓塞栓性疾患の予防及び／又は治療方法、
〔３７〕血栓塞栓性疾患の予防及び／又は治療における使用のための上記〔１〕〜〔２７〕から選ばれるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔３８〕血栓塞栓性疾患が、虚血性脳血管障害、急性冠症候群、又は冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）若しくは経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）が適用される急性冠症候群の再狭窄若しくは再閉塞である、上記〔３７〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
である。
さらに、上記〔１〕〜〔２７〕から選ばれるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、哺乳類（好適には、ヒト）に経口又は非経口的に投与することを特徴とする、虚血性脳血管障害、急性冠症候群、冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）若しくは経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）が適用される急性冠症候群の再狭窄若しくは再閉塞、血管手術及び血液体外循環に伴う血栓塞栓症、又は慢性動脈閉塞症を予防及び／又は治療する方法である。
以下に、本発明の化合物（Ｉ）にかかる置換基の定義について説明する。
本発明の化合物（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５〜Ｒ８、及びＲａの定義における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。
本発明の化合物（Ｉ）において、Ｒ１〜Ｒ１２、及びＲａの定義における「Ｃ１−４アルキル基」とは、炭素数１〜４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができる。
本発明の化合物（Ｉ）において、Ｒ３及びＲ４の定義における「Ｒ３及びＲ４がそれらが結合する炭素原子と一体となってＣ３−５シクロアルキルを形成する基」とは、Ｒ３及びＲ４と結合する炭素原子とともに炭素数３〜５個の（スピロ）シクロアルキルを形成する基を示す。具体的には、（スピロ）シクロプロピル基、（スピロ）シクロブチル基、（スピロ）シクロペンチル基を挙げることができる。
Ｒ１１及びＲ１２の定義における「Ｒ１１及びＲ１２がそれらが結合する炭素原子と一体となってＣ３−５シクロアルキルを形成する基」とは、Ｒ１１及びＲ１２と結合する炭素原子とともに炭素数３〜５個の（スピロ）シクロアルキルを形成する基を示す。具体的には、（スピロ）シクロプロピル基、（スピロ）シクロブチル基、（スピロ）シクロペンチル基を挙げることができる。
本発明の化合物（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４の定義における「ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基」とは、上記「Ｃ１−４アルキル基」の１個又は２個以上の水素原子が、上記「ハロゲン原子」に置換された基を示す。例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等を挙げることができる。
本発明の化合物（Ｉ）において、Ｒ１の定義における「Ｃ１−４アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１−４アルキル基」に酸素原子が結合した基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等を挙げることができる。
本発明の化合物（Ｉ）において、Ｒ３及びＲ４の定義における「Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基」とは、上記「Ｃ１−４アルコキシ基」が上記「Ｃ１−４アルキル基」に結合した基を示す。例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基等を挙げることができる。
本発明の化合物（Ｉ）において、Ｒ３及びＲ４の定義における「ヒドロキシＣ１−４アルキル基」とは、上記「Ｃ１−４アルキル基」の１個の水素原子が、水酸基に置換された基を示す。例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基等を挙げることができる。
本発明の化合物（Ｉ）におけるＲ１は、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、又はトリフルオロメチル基を示し、より好ましくは、Ｒ１は、塩素原子、又はシアノ基を示し、更により好ましくは、Ｒ１は、塩素原子を示す。
本発明の化合物（Ｉ）におけるＲ２は、好ましくは、水素原子、塩素原子、又はメチル基を示し、より好ましくは、Ｒ２は、水素原子を示す。
本発明の化合物におけるＲ３及びＲ４は、好ましくは、各々独立に、水素原子、若しくはメチル基を示し、又はＲ３及びＲ４がそれらが結合する炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成する基を示し、より好ましくは、Ｒ３及びＲ４が、各々独立に、水素原子、若しくはメチル基であり、さらに好ましくは、Ｒ3がメチル基を示し、Ｒ４が水素原子、又はメチル基を示す。
なお、Ｘが酸素原子を示し、Ｒ３がメチル基を示し、Ｒ４が水素原子を示す場合、Ｒ３及びＲ４が結合する炭素原子は不斉炭素となるが、Ｒ３及びＲ４の立体配置は以下のような配置（Ｓ配置）をとることが好ましい。
本発明の化合物（Ｉ）におけるＲ５は、好ましくは、水素原子、塩素原子、フッ素原子、水酸基、ニトロ基、メチル基、又はアミノ基を示し、より好ましくは、Ｒ５が、フッ素原子、メチル基、又はアミノ基を示し、更により好ましくは、Ｒ５が、フッ素原子を示す。
本発明の化合物（Ｉ）におけるＲ６は、好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はメチル基を示し、より好ましくは、Ｒ６が、水素原子、又はフッ素原子を示す。なお、Ｒ６は、下記の位置に置換されることが好ましい。
本発明の化合物（Ｉ）におけるＲ７及びＲ８は、好ましくは、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はメチル基を示し、より好ましくは、Ｒ７及びＲ８が、各々独立に、水素原子、又はフッ素原子を示す。なお、Ｒ７及びＲ８は、下記の位置に置換されることが好ましい。
本発明の化合物（Ｉ）におけるＲ９及びＲ１０は、好ましくは、各々独立に、水素原子、メチル基、エチル基、又はｎ−プロピル基を示し、より好ましくは、Ｒ９が、水素原子を示し、Ｒ１０が、水素原子、メチル基、又はエチル基を示し、更により好ましくは、Ｒ９が、水素原子を示し、Ｒ１０が、メチル基を示す。なお、Ｒ９が、水素原子を示し、Ｒ１０が、メチル基、又はエチル基を示す場合、Ｒ９及びＲ１０が結合する炭素原子は不斉炭素となるが、Ｒ９及びＲ１０の立体配置は次のような配置（Ｒ配置）をとることが好ましい。
本発明の化合物（Ｉ）におけるＲ１１及びＲ１２は、好ましくは、各々独立に、水素原子、メチル基、若しくはエチル基を示し、又はＲ１１とＲ１２がそれらが結合する炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成する基を示す。
本発明の化合物（Ｉ）におけるＸは、好ましくは、酸素原子、又は−ＣＨ２−で表される基を示す。
本発明の化合物（Ｉ）におけるＹは、好ましくは、窒素原子、又は＝Ｃ（Ｒａ）−で表される基を示し、Ｒａが水素原子を示し、より好ましくは、又は＝Ｃ（Ｒａ）−で表される基を示し、Ｒａが水素原子を示す。
本発明の化合物（Ｉ）におけるＺは、好ましくは、窒素原子を示す。
本発明の化合物（Ｉ）において、好ましくは、Ｒ１が、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、又はトリフルオロメチル基を示し、Ｒ２が、水素原子、塩素原子、又はメチル基を示し、Ｒ３及びＲ４が、各々独立に、水素原子、若しくはメチル基を示し、又はＲ３及びＲ４がそれらが結合する炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成する基を示し、Ｒ５が、水素原子、塩素原子、フッ素原子、水酸基、ニトロ基、メチル基、又はアミノ基を示し、Ｒ６が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はメチル基を示し、Ｒ７及びＲ８が、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はメチル基を示し、Ｒ９及びＲ１０が、各々独立に、水素原子、メチル基、エチル基、又はｎ−プロピル基を示し、Ｒ１１及びＲ１２が、各々独立に、水素原子、メチル基、若しくはエチル基を示し、又はＲ１１とＲ１２がそれらが結合する炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成する基を示し、Ｘが、酸素原子を示し、Ｙが、窒素原子、又は＝Ｃ（Ｒａ）−で表される基を示し、Ｒａが水素原子を示し、Ｚが、窒素原子を示し、或いは、Ｒ１が、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、又はトリフルオロメチル基を示し、Ｒ２が、水素原子、塩素原子、又はメチル基を示し、Ｒ３及びＲ４が、各々独立に、水素原子、若しくはメチル基を示し、又はＲ３及びＲ４がそれらが結合する炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成する基を示し、Ｒ５が、水素原子、塩素原子、フッ素原子、水酸基、ニトロ基、メチル基、又はアミノ基を示し、Ｒ６が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はメチル基を示し、Ｒ７及びＲ８が、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はメチル基を示し、Ｒ９及びＲ１０が、各々独立に、水素原子、メチル基、エチル基、又はｎ−プロピル基を示し、Ｒ１１及びＲ１２が、各々独立に、水素原子、メチル基、若しくはエチル基を示し、又はＲ１１とＲ１２がそれらが結合する炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成する基を示し、Ｘが、−ＣＨ２−で表される基を示し、Ｙが、窒素原子、又は＝Ｃ（Ｒａ）−で表される基を示し、Ｒａが水素原子を示し、Ｚが、窒素原子を示し、より好ましくは、Ｒ１が、塩素原子を示し、Ｒ２が、水素原子を示し、Ｒ3がメチル基を示し、Ｒ４が水素原子、又はメチル基を示し、Ｒ５が、フッ素原子、メチル基、又はアミノ基を示し、Ｒ６が、水素原子、又はフッ素原子を示し、Ｒ７及びＲ８が、各々独立に、水素原子、又はフッ素原子を示し、Ｒ９が、水素原子を示し、Ｒ１０が、水素原子、メチル基、又はエチル基を示し、Ｒ１１及びＲ１２が、各々独立に、水素原子、メチル基、若しくはエチル基を示し、又はＲ１１とＲ１２がそれらが結合する炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成する基を示し、Ｘが、酸素原子を示し、Ｙが、窒素原子、又は＝Ｃ（Ｒａ）−で表される基を示し、Ｒａが水素原子を示し、Ｚが、窒素原子を示し、或いは、Ｒ１が、塩素原子を示し、Ｒ２が、水素原子を示し、Ｒ3がメチル基を示し、Ｒ４が水素原子、又はメチル基を示し、Ｒ５が、フッ素原子、メチル基、又はアミノ基を示し、Ｒ６が、水素原子、又はフッ素原子を示し、Ｒ７及びＲ８が、各々独立に、水素原子、又はフッ素原子を示し、Ｒ９が、水素原子を示し、Ｒ１０が、水素原子、メチル基、又はエチル基を示し、Ｒ１１及びＲ１２が、各々独立に、水素原子、メチル基、若しくはエチル基を示し、又はＲ１１とＲ１２がそれらが結合する炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成する基を示し、Ｘが、−ＣＨ２−で表される基を示し、Ｙが、窒素原子、又は＝Ｃ（Ｒａ）−で表される基を示し、Ｒａが水素原子を示し、Ｚが、窒素原子を示す。
本発明において「その薬理上許容される塩」とは、本発明の化合物（Ｉ）が、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には、酸と反応させることにより、又はカルボキシル基のような酸性の基を有する場合は、塩基と反応させることにより、塩とすることができるので、その塩を示す。
塩基性基に基づく塩としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩等を挙げることができ、好ましくは、メタンスルホン酸塩である。
一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩；ｔｅｒｔ−オクチルアミン塩、ジベンジル塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロへキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及びグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルチニン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩等を挙げることができ、好ましくは、ナトリウム塩又はカリウム塩である。
本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置されることにより水分を吸収し、水和物になる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。
また、本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、溶媒中に放置されることにより、溶媒和物になる場合があり、そのような溶媒和物も本発明に包含される。
本発明の化合物（Ｉ）には、分子内の不斉中心に基づく光学異性体が存在する場合がある。本発明の化合物においては、これらの異性体及びこれらの異性体の混合物が全て単一の式、すなわち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体及びこれらの異性体の混合物をも全て含むものとする。
本発明の化合物（Ｉ）には、ベンゼン環の置換基の種類によっては、ビフェニル基の２つのベンゼン環を結ぶ結合の回転が立体障害により制限されることにより生ずる軸不斉由来のアトロプ異性体が存在する場合がある。本発明はこれらの異性体及びこれらの異性体の混合物をも含むものとする。
また、本発明の化合物（Ｉ）は、化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、又は炭素−１４（１４Ｃ）等が挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、又は炭素−１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の中で、代表的な化合物としては、例えば、以下の化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
例えば、３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸、
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］−２−メチルブタン酸、
（（２Ｓ）−２−｛［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］メチル｝ブタン酸、
（２Ｓ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］−２−メチルプロパン酸、
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，５−ジフルオロフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−メチルビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロ−３’−メチルビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［（３’−クロロ−４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
（２Ｓ）−３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸、
（２Ｓ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］−２−メチルプロパン酸、
（２Ｓ）−３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸、
（２Ｓ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］−２−メチルプロパン酸、
（３Ｒ）−３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝ブタン酸、
（３Ｒ）−３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，４−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−メチルビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ペンタン酸、
（３Ｒ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロフェノキシ］ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロフェノキシ］ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロ−３’−メチルビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
（２Ｓ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
（３Ｒ）−３−［（３’−アミノ−４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−シアノ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−エチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、及び
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロ−４−メチルビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
である。
好適には、
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
（３Ｒ）−３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝ブタン酸、
（３Ｒ）−３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝ブタン酸、
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，４−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、又は、
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−シアノ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸である。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れた血小板凝集抑制作用を有するので、医薬、特に、抗血小板剤の有効成分として有用であり、血栓塞栓性疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として有用である。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、具体的には、虚血性脳血管障害（一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、アテローム血栓性脳梗塞、ラクナ梗塞）の予防及び／又は治療剤、急性冠症候群（不安定狭心症、急性心筋梗塞）の予防及び／又は治療剤、冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）又は経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）が適用される急性冠症候群の再狭窄又は再閉塞の予防剤の有効成分として有用である。また、血管手術及び血液体外循環に伴う血栓・塞栓症の治療並びに血流障害の改善、慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感等の阻血性諸症状の改善、クモ膜下出血後の脳血管攣縮に伴う血流障害の改善にも使用可能である。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、その基本骨格或いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基として例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年）」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
以下、本発明の化合物（Ｉ）及び本発明の化合物（Ｉ）の製造に使用する原料化合物の代表的な製造法を説明する。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されず、下記の方法、公知の方法、又はそれらの変法を用いることができる。
製造法１
製造法１は、化合物（１）から本発明の化合物（Ｉ）を製造する方法である。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ、Ｙ、及びＺは前述したものと同意義を示す。ＰＧ１及びＰＧ２はカルボン酸の保護基を示し、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年）」に記載の保護基等が挙げられ、好ましくは、ＰＧ１はメチル基、エチル基、若しくはベンジル基であり、ＰＧ２はｔｅｒｔ−ブチル基若しくは２−トリメチルシリルエチル基である。Ｍ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、若しくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｍ２はボロン酸若しくはボロン酸エステルを示す。又は、Ｍ１及びＭ２が逆の組み合わせも許容される。ＬＧ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、若しくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基のような脱離基、又は水酸基を示す。
（工程１−１）
本工程はカルボキシル基の保護基を導入する工程である。後述する反応（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、又は（ｄ）から適切な方法を用いて、化合物（１）から化合物（２）を製造することができる。
反応（ａ）は、反応に不活性な溶媒中、化合物（１）に塩基及びハロゲン化アルキルを作用させることにより行われる。溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、アセトニトリルのようなニトリル類、又はアセトンのようなケトン類等が挙げられ、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又はアセトンである。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、若しくは２，６−ルチジン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムである。ハロゲン化アルキルとしては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、若しくは臭化ベンジルが挙げられる。通常、反応温度は０℃乃至１００℃であり、好ましくは２０℃乃至８０℃である。反応時間は１時間乃至２４時間であり、好ましくは、２時間乃至１２時間である。
反応（ｂ）は、ＰＧ１に対応するアルコール中、化合物（１）に酸を作用させることにより行われる。アルコールとしては、メタノール、エタノール、若しくはベンジルアルコールである。酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、若しくはリン酸等の無機酸、又は酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、若しくはトリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、好ましくは、塩酸若しくは硫酸である。通常、反応温度は２０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、５０℃乃至１００℃である。反応時間は３０分間乃至４８時間であり、好ましくは、１時間乃至２４時間である。
反応（ｃ）は、ＰＧ１に対応するアルコール中、化合物（１）に塩化チオニルを作用させることにより行われる。アルコールとしては、メタノール、エタノール、若しくはベンジルアルコールである。通常、反応温度は−２０℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。反応時間は３０分間乃至４８時間であり、好ましくは、１時間乃至２４時間である。
反応（ｄ）は、ＰＧ１がメチル基の場合に用いられ、酢酸エチル、ジエチルエーテル、又はトルエンのメタノールとの混合溶媒中、化合物（１）にトリメチルシリルジアゾメタンを作用させることにより行われる。通常、反応温度は−２０℃乃至５０℃であり、好ましくは、０℃乃至３０℃である。反応時間は１５分間乃至２４時間であり、好ましくは３０分間乃至１２時間である。
（工程１−２）
本工程は鈴木−宮浦反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物（２）及び化合物（３）に塩基及びパラジウム触媒を作用させることにより、化合物（４）を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、又はジメトキシエタン−水混合溶媒である。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、リン酸三カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられ、好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、若しくはリン酸三カリウムである。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム、〔１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ジクロロパラジウム、ビス（２，４−ペンタンジオナート）パラジウム、若しくは酢酸パラジウム等が挙げられ、好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム若しくは〔１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ジクロロパラジウムである。トリフェニルホスフィン、トリ（２−トリル）ホスフィン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、若しくは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等を添加剤として加えることが、反応を円滑に進行させる上で有用な場合がある。通常、反応温度は２０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、８０℃乃至１００℃である。反応時間は３０分間乃至２４時間であり、好ましくは、１時間乃至１２時間である。
（工程１−３）
本工程は、化合物（４）及び（５）を反応させ、化合物（６）を製造する工程であり、（工程１−３ａ）又は（工程１−３ｂ）が挙げられる。化合物（５）は、市販化合物又は公知化合物から公知の方法、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年）」若しくはＣ．Ｐ．Ｄｅｃｉｃｃｏらの「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，６０，４７８２−４７８５」等に記載の方法を準じて製造することができる。
（工程１−３ａ）
本工程は、化合物（５）のＬＧ１を脱離基とする置換反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物（４）及び化合物（５）に塩基を作用させることにより、化合物（６）を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシド若しくはスルホランのようなスルホキシド類、アセトンのようなケトン類、アセトニトリルのようなニトリル類、又はこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルである。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、若しくは２，６−ルチジン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは、炭酸セシウム若しくは炭酸カリウムである。反応によっては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、若しくはヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム等を添加剤として使用することが、反応を円滑に進行させる上で有用な場合がある。通常、反応温度は０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、５０℃乃至１００℃である。反応時間は３０分間乃至１００時間であり、好ましくは、１時間乃至４８時間である。
（工程１−３ｂ）
化合物（５）のＬＧ１が水酸基である場合、本工程は光延反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物（４）及び化合物（５）に、光延反応に使用される試薬を作用させることにより、化合物（６）を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルのようなエーテル類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフランである。光延反応に使用される試薬としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、若しくはアゾジカルボン酸ジピペリジンアミド等のアゾジカルボン酸誘導体及びトリフェニルホスフィン、トリ（２−トリル）ホスフィン、若しくはトリ−ｎ−ブチルホスフィン等のホスフィン化合物の組み合わせが挙げられ、好ましくは、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル及びトリフェニルホスフィンの組み合わせである。通常、反応温度は０℃乃至１００℃であり、好ましくは、２０℃乃至７０℃である。反応時間は３０分間乃至４８時間であり、好ましくは、１時間乃至２４時間である。
（工程１−４）
本工程は、化合物（６）のＰＧ１の脱保護である。反応に不活性な溶媒中、化合物（６）に塩基を作用させることにより、化合物（７）を製造することができる。溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、水、又はこれらの混合溶媒である。塩基としては、通常の反応に使用されるものであれば特に限定はないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、若しくはカリウムトリメチルシラノレートを使用することができる。通常、反応温度は０℃乃至１００℃であり、好ましくは、２０℃乃至６０℃である。反応時間は３０分間乃至２４時間であり、好ましくは、１時間乃至１２時間である。
ＰＧ１がベンジル基の場合、反応に不活性な溶媒中、遷移金属触媒を用いた加水素分解反応を用いても、ＰＧ１を脱保護することができる。溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、若しくは炭酸ジエチルのようなエステル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、酢酸、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、又はこれらの混合溶媒である。遷移金属触媒としては、酸化白金、白金炭素、白金黒、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素、若しくはラネーニッケルが挙げられ、好ましくは、パラジウム炭素若しくは水酸化パラジウム炭素である。通常、反応温度は１０℃乃至６０℃であり、好ましくは、２０℃乃至３５℃である。反応圧力は水素雰囲気下で常圧乃至加圧であり、好ましくは、常圧である。反応時間は１時間乃至４８時間であり、好ましくは、３時間乃至２４時間である。
（工程１−５）
本工程はアミド化反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物（７）及び後述する製造法で得られる化合物（８）に縮合剤を作用させることにより、化合物（９）を製造することができる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はこれらの混合溶媒である。縮合剤としては、１，１−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、若しくは４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド等が挙げられ、好ましくは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、若しくは４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドである。縮合剤によっては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを同時に用いることができる。反応によっては、塩基の存在下に行うことが、反応を円滑に進行させる上で、有用な場合がある。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、若しくは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸セシウム、若しくは炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン若しくはＮ−メチルモルホリンである。通常、反応温度は０℃乃至１００℃であり、好ましくは、２０℃乃至５０℃である。反応時間は２時間乃至４８時間であり、好ましくは、４時間乃至２４時間である。
（工程１−６）
本工程は、化合物（９）のＰＧ２の脱保護である。反応に不活性な溶媒中、又は溶媒を用いずに、化合物（９）に酸を作用させることにより、本発明の化合物（Ｉ）を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、若しくはシクロヘキサンのような炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、若しくは炭酸ジエチルのようなエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、ジクロロメタンである。酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、若しくはリン酸等の無機酸、又は酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、若しくはトリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、好ましくは、トリフルオロ酢酸である。通常、反応温度は−５０℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。反応時間は１５分間乃至４８時間であり、好ましくは、３０分間乃至２４時間である。
製造法２
製造法２は、製造法１における化合物（４）から本発明の化合物（Ｉ）を製造する別法である。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＰＧ１、及びＬＧ１は前述したものと同意義を示す。ＰＧ３は水酸基の保護基を示し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、若しくはトリイソプロピルシリル基のようなシリル基、又はテトラヒドロピラニル基若しくはテトラヒドロフラニル基のような環状エーテル基が挙げられ、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基若しくはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、又はテトラヒドロピラニル基である。
（工程２−１）
本工程は、化合物（１０）のＬＧ１を脱離基とする置換反応であり、ＬＧ１が水酸基の場合には光延反応である。工程１−３ａ又は１−３ｂと同様にして、化合物（４）から化合物（１１）を製造することができる。化合物（１０）は、市販化合物又は公知化合物から公知の方法、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年）」等に記載の方法を準じて製造することができる。
（工程２−２）
本工程は、化合物（１１）のＰＧ１の脱保護である。工程１−４と同様にして、化合物（１１）から化合物（１２）を製造することができる。
（工程２−３）
本工程はアミド化反応である。工程１−５と同様にして、化合物（８）及び化合物（１２）から化合物（１３）を製造することができる。
（工程２−４）
本工程は、化合物（１３）のＰＧ３の脱保護である。化合物（１３）のＰＧ３がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基若しくはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基のようなシリル基の場合、反応に不活性な溶媒中、化合物（１３）に塩基を作用させることにより、化合物（１４）を製造することができる。溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、アセトニトリルのようなニトリル類、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフランである。塩基としては、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、フッ化テトラエチルアンモニウム、若しくはフッ化ピリジニウムが挙げられ、好ましくは、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムである。化合物によっては、酢酸を添加剤として使用することが有用な場合がある。通常、反応温度は０℃乃至８０℃であり、好ましくは、２０℃乃至４０℃である。反応時間は３０分間乃至４８時間であり、好ましくは、３時間乃至２４時間である。
化合物（１３）のＰＧ３がテトラヒドロピラニル基のような環状エーテル基の場合、反応に不活性な溶媒中、化合物（１３）に酸を作用させることにより、化合物（１４）を製造することができる。溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、メタノール若しくはエタノールである。酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、若しくはリン酸等の無機酸、又は酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、若しくはトリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸であり、好ましくは、ｐ−トルエンスルホン酸である。通常、反応温度は０℃乃至７０℃であり、好ましくは、２０℃乃至４０℃である。反応時間は３０分間乃至１２時間であり、好ましくは、１時間乃至６時間である。
（工程２−５）
本工程はアルコールの酸化反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物（１４）に酸化剤を作用させることにより、本発明の化合物（Ｉ）を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、若しくはシクロヘキサンのような炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、若しくは炭酸ジエチルのようなエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類、アセトニトリルのようなニトリル類、アセトンのようなケトン類、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、アセトニトリル又は酢酸エチル−水混合溶媒である。酸化剤としては、酸化クロム（ＶＩ）／硫酸の組み合わせ、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）／オルト過ヨウ素酸の組み合わせ、又は２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジルオキシラジカル／次亜塩素酸ナトリウム／亜塩素酸ナトリウムの組み合わせ等が挙げられ、好ましくは、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジルオキシラジカル／次亜塩素酸ナトリウム／亜塩素酸ナトリウムの組み合わせである。中性リン酸塩ｐＨ標準液（ｐＨは６．５−７．０に保たれる）又は臭化カリウム／塩酸を同時に用いることが、反応を円滑に進行させる上で有用である。通常、反応温度は０℃乃至８０℃であり、好ましくは、２０℃乃至６０℃である。反応時間は１時間乃至４８時間で、好ましくは、４時間乃至２４時間である。
製造法３
製造法３は、製造法２における化合物（１１）から化合物（１４）を製造する別法である。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＰＧ１、及びＰＧ３は前述したものと同意義を示す。
（工程３−１）
本工程は、化合物（１１）のＰＧ３の脱保護である。工程２−４と同様にして、化合物（１１）から化合物（１５）を製造することができる。
（工程３−２）
本工程は、化合物（１５）のＰＧ１の脱保護である。工程１−４と同様にして、化合物（１５）から化合物（１６）を製造することができる。
（工程３−３）
本工程はアミド化反応である。工程１−５と同様にして、化合物（８）及び化合物（１６）から化合物（１４）を製造することができる。
製造法４
製造法４は、製造法１における化合物（４）を製造する別法である。
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ、ＰＧ１、Ｍ１、及びＭ２は前述したものと同意義を示す。
（工程４−１）
本工程は鈴木−宮浦反応である。工程１−２と同様にして、化合物（１）及び化合物（１７）から化合物（１８）を製造することができる。
（工程４−２）
本工程はエステル化反応である。工程１−１と同様にして、化合物（１８）から化合物（１９）を製造することができる。
（工程４−３）
本工程は、化合物（１９）のメトキシ基及びＰＧ１の脱保護である。反応に不活性な溶媒中、化合物（１９）にルイス酸を作用させることにより、化合物（２０）を製造することができる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、又はアセトニトリルのようなニトリル類等が挙げられ、好ましくは、ジクロロメタンである。ルイス酸としては、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、若しくは三臭化アルミニウム等が挙げられ、好ましくは、三臭化ホウ素である。通常、反応温度は−７８℃乃至４０℃であり、好ましくは、−２０℃乃至３０℃である。反応時間は６時間乃至４８時間であり、好ましくは、１２時間乃至２４時間である。
（工程４−４）
本工程はエステル化反応である。工程１−１と同様にして、化合物（２０）から化合物（４）を製造することができる。
製造法５
製造法５は、製造法４における化合物（２０）を製造する別法である。
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ、Ｍ１、及びＭ２は前述したものと同意義を示す。
（工程５−１）
本工程は鈴木−宮浦反応である。工程１−２と同様にして、化合物（３）及び化合物（２１）から化合物（２２）を製造することができる。
（工程５−２）
本工程はニトリルの加水分解反応である。水中で、化合物（２２）に酸又は塩基を作用させることにより、化合物（２０）を製造することができる。酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、若しくはリン酸等の無機酸、又は酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、若しくはトリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、或いは塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化リチウム等の無機塩基が挙げられる。好ましくは、無機酸であり、更に好ましくは、硫酸若しくは塩酸である。通常、反応温度は２０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、８０℃乃至１００℃である。反応時間は１時間乃至２４時間であり、好ましくは、４時間乃至１２時間である。
製造法６
製造法６は、化合物（２１）において、Ｒ５がフッ素原子であり、かつ、Ｙが窒素原子である化合物を製造する方法である。
式中、Ｒ６、及びＭ１は前述したものと同意義を示す。
（工程６−１）
本工程はニトロ基の置換反応である。Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５，７（４），５７７−５７９に記載の方法を用いて、化合物（２３）から化合物（２４）を製造することができる。
製造法７
製造法７は、化合物（８）において、Ｘが酸素原子であり、かつ、Ｚが窒素原子である化合物の製造法である。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は前述したものと同意義を示す。化合物（８ａ）は、化合物（８）のＸが酸素原子であり、かつ、Ｚが窒素原子である化合物であり、遊離アミン又はその酸付加塩を次の工程に用いることができる。ＬＧ２は脱離基を示し、塩素原子若しくは臭素原子である。
（工程７−１）
本工程はｔｅｒｔ−ブチルエステル化反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物（２５）にｔｅｒｔ−ブチル化試薬を作用させる方法により、化合物（２６）を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、若しくはシクロヘキサンのような炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、又はジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類等が挙げられ、好ましくは、ジクロロメタンである。ｔｅｒｔ−ブチル化試薬としては、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルイミドカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール、若しくはｔｅｒｔ−ブチル ２，２，２−トリクロロアセトイミデートが挙げられ、好ましくは、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルイミドカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルである。通常、反応温度は０℃乃至４０℃であり、好ましくは、２０℃乃至３５℃である。反応時間は１２時間乃至７２時間であり、好ましくは、１８時間乃至４８時間である。
（工程７−２）
本工程はエーテル化反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物（２６）及び化合物（２７）に塩基を作用させることにより、化合物（２８）を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、若しくはシクロヘキサンのような炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシド若しくはスルホランのようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられ、好ましくは、水素化ナトリウムである。通常、反応温度は−５０℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。反応時間は３０分間乃至２４時間であり、好ましくは、１時間乃至１２時間である。
（工程７−３）
本工程はニトロ基の還元反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物（２８）に金属触媒を作用させることにより、化合物（２９）を製造することができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、水、酢酸、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、酢酸又はエタノール−水混合溶媒である。金属触媒としては、鉄、亜鉛、アルミニウム、スズ、インジウム、又はラネーニッケル等が挙げられ、好ましくは、鉄である。エタノール−水混合溶媒中で反応を行う場合には、塩化アンモニウム若しくは塩化カルシウムを同時に用いることが、反応を円滑に進行させる上で有用である。通常、反応温度は０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、２０℃乃至１００℃である。反応時間は３０分間乃至２４時間であり、好ましくは、１時間乃至１２時間である。
（工程７−４）
本工程は還元的アルキル化反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物（２９）及び化合物（３０）に還元剤を作用させることにより、化合物（３１）を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、若しくはシクロヘキサンのような炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、又はこれらの混合溶媒である。還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、若しくは水素化ホウ素ナトリウムが挙げられ、好ましくは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。反応によっては、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、若しくはチタニウムテトライソプロポキシド等の酸、又はモレキュラーシーブズ等の脱水剤を添加することが、反応を円滑に進行させる上で有用な場合がある。通常、反応温度は−５０℃乃至加熱還流下であり、好ましくは、室温乃至８０℃である。反応時間は３０分間乃至４８時間であり、好ましくは、１時間乃至２４時間である。
（工程７−５）
本工程は、化合物（３１）のアミン及びカルボン酸の保護基の脱保護及びその後に続く分子内環化反応である。溶媒を用いずに、化合物（３１）に酸を作用させることにより、化合物（８ａ）を製造することができる。酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、若しくはリン酸等の無機酸、又は酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、若しくはトリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、好ましくは、有機酸であり、さらに好ましくは、トリフルオロ酢酸である。通常、反応温度は０℃乃至１００℃であり、好ましくは、２０℃乃至７５℃である。反応時間は１２時間乃至４８時間であり、好ましくは、２４時間乃至３６時間である。
製造法８
製造法８は、化合物（８）において、Ｘが酸素原子であり、かつ、Ｚが窒素原子である化合物を製造する別法である。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＬＧ２、及び化合物（８ａ）は前述したものと同意義を示す。ＬＧ３は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、若しくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基のような脱離基、又は水酸基を示す。
（工程８−１）
本工程は、化合物（３２）のＬＧ３を脱離基とする置換反応であり、ＬＧ３が水酸基の場合には光延反応である。工程１−３ａ又は１−３ｂと同様にして、化合物（３３）から化合物（３４）を製造することができる。化合物（３２）は、市販化合物又は公知化合物から公知の方法、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年）」若しくはＣ．Ｐ．Ｄｅｃｉｃｃｏらの「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，６０，４７８２−４７８５」等に記載の方法を準じて製造することができる。
（工程８−２）
本工程はｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護である。工程１−６と同様にして、化合物（３４）から化合物（３５）を製造することができる。
（工程８−３）
本工程はアミド化反応である。工程１−５と同様にして、化合物（３５）及び化合物（３６）から化合物（３７）を製造することができる。
（工程８−４）
本工程はアミド化反応である。工程１−５と同様にして、化合物（３６）及び化合物（３８）から化合物（３９）を製造することができる。
（工程８−５）
本工程は、ベンジルエーテルの加水素分解反応である。反応に不活性な溶媒中、水素雰囲気下で、化合物（３９）に遷移金属触媒を作用させることにより、化合物（４０）を製造することができる。溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、若しくは炭酸ジエチルのようなエステル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、酢酸、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、又はこれらの混合溶媒である。遷移金属触媒としては、酸化白金、白金炭素、白金黒、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素、若しくはラネーニッケルが挙げられ、好ましくは、パラジウム炭素若しくは水酸化パラジウム炭素である。通常、反応温度は０℃乃至８０℃であり、好ましくは、２０℃乃至６０℃である。反応圧力は水素雰囲気下で常圧乃至加圧であり、好ましくは、常圧である。反応時間は１時間乃至４８時間であり、好ましくは、３時間乃至２４時間である。
（工程８−６）
本工程は光延反応である。工程１−３ｂと同様にして、化合物（３３）及び化合物（４０）から化合物（３７）を製造することができる。
（工程８−７）
本工程はＳｍｉｌｅｓ転位反応及びその後に続く分子内環化反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物（３７）に塩基を作用させることにより、化合物（４１）を製造することができる。溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、アセトニトリルのようなニトリル類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、若しくは炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、好ましくは、水素化ナトリウム若しくは炭酸セシウムである。通常、反応温度は０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、１０℃乃至１００℃である。反応時間は３０分間乃至２４時間であり、好ましくは、１時間乃至１２時間である。
（工程８−８）
本工程は、アミンの保護基であるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基の脱保護である。反応に不活性な溶媒中、又は溶媒を用いずに、化合物（４１）に酸を作用させることにより、化合物（８ａ）を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、若しくはシクロヘキサンのような炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、若しくは炭酸ジエチルのようなエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、ジクロロメタンである。酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、若しくはリン酸等の無機酸、又は酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、若しくはトリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、好ましくは、トリフルオロ酢酸である。通常、反応温度は−５０℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。反応時間は１５分間乃至４８時間であり、好ましくは、３０分間乃至２４時間である。
製造法９
製造法９は、製造法８における化合物（４１）を製造する別法である。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は前述したものと同意義を示す。ＬＧ４及びＬＧ５は脱離基を示し、各々独立に、塩素原子若しくは臭素原子である。
（工程９−１）
本工程はニトロ基の還元反応である。工程７−３又は８−５と同様にして、化合物（４２）から化合物（４３）を製造することができる。
（工程９−２）
本工程は還元的アルキル化反応である。工程７−４と同様にして、化合物（３０）及び化合物（４３）から化合物（４４）を製造することができる。
（工程９−３）
本工程は分子間環化反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物（４４）及び化合物（４５）に塩基を作用させることにより、化合物（４１）を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、若しくはシクロヘキサンのような炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシド若しくはスルホランのようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、又はこれらの混合溶媒である。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、若しくは２，６−ルチジン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム又は２，６−ルチジンである。通常、反応温度は０℃乃至２００℃であり、好ましくは、２０℃乃至１５０℃である。反応時間は３０分間乃至４８時間であり、好ましくは、１時間乃至２４時間である。
製造法１０
製造法１０は、化合物（８）において、Ｘが−ＣＨ２−で表される基である化合物を製造する方法である。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、及びＬＧ２は前述したものと同意義を示す。化合物（８ｂ）は、化合物（８）のＸが−ＣＨ２−で表される化合物であり、遊離アミン又はその酸付加塩を次の工程に用いることができる。Ｒｂはメチル基若しくはエチル基である。
（工程１０−１）
本工程はＨｅｃｋ反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物（４６）及び化合物（４７）に塩基及びパラジウム触媒を作用させることにより、化合物（４８）を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、若しくはＮ−メチル−２−ピロリジノンである。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、若しくはリン酸三カリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、若しくは１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは、有機塩基であり、さらに好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン若しくはトリエチルアミンである。パラジウム触媒としては、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、若しくはパラジウム炭素等が挙げられ、好ましくは、酢酸パラジウムである。１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン及び臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを添加剤として加えることが、反応を円滑に進行させる上で有用である。通常、反応温度は６０℃乃至２００℃であり、好ましくは、１００℃乃至１４０℃である。反応時間は１２時間乃至４８時間であり、好ましくは、２０時間乃至３０時間である。
（工程１０−２）
本工程は還元的アルキル化反応である。工程７−４と同様にして、化合物（３０）及び化合物（４８）から化合物（４９）を製造することができる。
（工程１０−３）
本工程はオレフィンの還元反応である。反応に不活性な溶媒中、水素雰囲気下で、化合物（４９）に遷移金属触媒を作用させることにより、化合物（５０）を製造することができる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、若しくは炭酸ジエチルのようなエステル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、メタノール若しくはエタノールである。遷移金属触媒としては、酸化白金、白金炭素、白金黒、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素、パラジウムフィブロイン、若しくはラネーニッケルが挙げられ、好ましくは、パラジウムフィブロインである。通常、反応温度は０℃乃至８０℃であり、好ましくは、２０℃乃至５０℃である。反応圧力は水素雰囲気下で常圧乃至加圧であり、好ましくは、常圧である。反応時間は３時間乃至１００時間であり、好ましくは、１８時間乃至４８時間である。
（工程１０−４）
本工程は分子内環化反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物（５０）に塩基を作用させることにより、化合物（５１）を製造することができる。溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフランである。塩基としては、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、若しくは炭酸セシウム等が挙げられ、好ましくは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。通常、反応温度は−５０℃乃至１００℃であり、好ましくは、−２０℃乃至３０℃である。反応時間は１分間乃至１２時間であり、好ましくは、１０分間乃至６時間である。
（工程１０−５）
本工程はアルキル化反応である。化合物（５２）のＲ３及びＲ４が共に水素原子である場合、この工程は行われない。反応に不活性な溶媒中、化合物（５１）に塩基及び求電子剤を作用させることにより、化合物（５２）を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフランである。塩基としては、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられ、好ましくは、リチウムヘキサメチルジシラジドである。求電子剤としては、ハロゲン化アルキル、メチルスルホン酸アルキルエステル、若しくはｐ−トルエンスルホン酸アルキルエステル等（当該アルキル基は、ハロゲン原子、アルコキシ基又は保護された水酸基が置換していてもよい。水酸基の保護基は、必要に応じて脱保護することができる。）が用いられる。通常、反応温度は−１００℃乃至８０℃であり、好ましくは、−７８℃乃至５０℃である。反応時間は５分間乃至２４時間であり、好ましくは、１０分間乃至１２時間である。
（工程１０−６）
本工程は、アミンの保護基であるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基の脱保護である。工程８−８と同様にして、化合物（５２）から化合物（８ｂ）を製造することができる。
製造法１１
製造法１１は、本発明の化合物（Ｉ）において、Ｒ５がアミノ基である化合物の製造法である。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ、Ｙ及びＺは前述したものと同意義を示す。化合物（Ｉａ）は、化合物（Ｉ）のＲ５がニトロ基で定義される化合物である。化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉ）のＲ５がアミノ基で定義される化合物である。
（工程１１−１）
本工程は、ニトロ基の還元反応である。工程７−３と同様にして、化合物（Ｉａ）から化合物（Ｉｂ）を製造することができる。
製造法１２
製造法１２は、製造法３における化合物（１５）から製造法１における化合物（６）を製造する別法である。
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ、ＰＧ１及びＰＧ２は前述したものと同意義を示す。
（工程１２−１）
本工程は、アルコールの酸化反応である。工程２−５と同様にして、化合物（１５）から化合物（５３）を製造することができる。
（工程１２−２）
本工程は、カルボキシル基の保護基を導入する工程である。ＰＧ２がｔｅｒｔ−ブチル基の場合、反応に不活性な溶媒中、化合物（５３）にｔｅｒｔ−ブチル化試薬を作用させる方法により、化合物（６）を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、若しくはシクロヘキサンのような炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、又はジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類等が挙げられ、好ましくは、トルエンである。ｔｅｒｔ−ブチル化試薬としては、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルイミドカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール、若しくはｔｅｒｔ−ブチル ２，２，２−トリクロロアセトイミデートが挙げられ、好ましくは、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルイミドカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルである。通常、反応温度は０℃乃至１００℃であり、好ましくは、２０℃乃至８０℃である。反応時間は１時間乃至２４時間であり、好ましくは、２時間乃至１２時間である。
ＰＧ２が２−トリメチルシリルエチル基の場合、反応に不活性な溶媒中、化合物（５３）及び２−トリメチルシリルエタノールに、光延反応に使用される試薬を作用させることにより、化合物（６）を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルのようなエーテル類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフランである。光延反応に使用される試薬としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、若しくはアゾジカルボン酸ジピペリジンアミド等のアゾジカルボン酸誘導体及びトリフェニルホスフィン、トリ（２−トリル）ホスフィン、若しくはトリ−ｎ−ブチルホスフィン等のホスフィン化合物の組み合わせが挙げられ、好ましくは、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル及びトリフェニルホスフィンの組み合わせである。通常、反応温度は０℃乃至１００℃であり、好ましくは、２０℃乃至７０℃である。反応時間は３０分間乃至４８時間であり、好ましくは、１時間乃至２４時間である。
製造法１３
製造法１３は、化合物（８）において、Ｘが酸素原子であり、かつ、Ｚが＝ＣＨ−で表される基である化合物の製造法である。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＬＧ４は前述したものと同意義を示す。ＬＧ６は、メトキシ基、エトキシ基若しくはｔｅｒｔ−ブトキシ基である。化合物（８ｃ）は、化合物（８）のＸが酸素原子であり、かつ、Ｚが＝ＣＨ−で表される化合物であり、遊離アミン又はその酸付加塩を次の工程に用いることができる。
（工程１３−１）
本工程は、ニトロ基の還元反応である。工程７−３又は８−５と同様にして、化合物（５４）から化合物（５５）を製造することができる。
（工程１３−２）
本工程は、還元的アルキル化反応である。工程７−４と同様にして、化合物（３０）及び化合物（５５）から化合物（５６）を製造することができる。
（工程１３−３）
本工程は、分子間環化反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物（５６）及び化合物（５７）に塩基を作用させることにより、化合物（５８）を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、若しくはシクロヘキサンのような炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシド若しくはスルホランのようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、若しくは２，６−ルチジン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは、炭酸セシウムである。通常、反応温度は２０℃乃至２００℃であり、好ましくは、６０℃乃至１６０℃である。反応時間は３０分間乃至４８時間であり、好ましくは、１時間乃至２４時間である。
（工程１３−４）
本工程は、アミンの保護基であるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基の脱保護である。工程８−８と同様にして、化合物（５８）から化合物（８ｃ）を製造することができる。
製造法１４
製造法１４は、化合物（８）において、Ｘが硫黄原子であり、かつ、Ｚが窒素原子である化合物の製造法である。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＬＧ２、ＬＧ４、及びＬＧ６は前述したものと同意義を示す。化合物（８ｄ）は、化合物（８）のＸが硫黄原子であり、かつ、Ｚが窒素原子である化合物であり、遊離アミン又はその酸付加塩を次の工程に用いることができる。
（工程１４−１）
本工程は、メルカプト基を導入する工程である。反応に不活性な溶媒中、化合物（２７）をチオ尿素（５９）と反応させた後、塩基を作用させることにより、化合物（６０）を製造することができる。チオ尿素（５９）との反応において使用される溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類が挙げられ、好ましくは、メタノール若しくはエタノールである。通常、反応温度は、２０℃乃至１００℃であり、好ましくは、４０℃乃至８０℃である。反応時間は１時間乃至２４時間であり、好ましくは、３時間乃至１２時間である。
塩基を作用させる溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、メタノール−水混合溶媒、若しくはエタノール−水混合溶媒である。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、若しくは水酸化カリウムが挙げられ、好ましくは、水酸化カリウム若しくは水酸化ナトリウムである。通常、反応温度は、０℃乃至８０℃であり、好ましくは、０℃乃至４０℃である。反応時間は、１０分間乃至１２時間であり、好ましくは、３０分間乃至６時間である。
（工程１４−２）
本工程は、メルカプト基のアルキル化反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物（５７）及び化合物（６０）に塩基を作用させることにより、化合物（６１）を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、若しくはシクロヘキサンのような炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシド若しくはスルホランのようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、若しくは２，６−ルチジン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウムである。通常、反応温度は０℃乃至１００℃であり、好ましくは、２０℃乃至８０℃である。反応時間は３０分間乃至４８時間であり、好ましくは、１時間乃至２４時間である。
（工程１４−３）
本工程は、ニトロ基の還元反応である。工程７−３と同様にして、化合物（６１）から化合物（６２）を製造することができる。
（工程１４−４）
本工程は、還元的アルキル化反応である。工程７−４と同様にして、化合物（３０）及び化合物（６２）から化合物（６３）を製造することができる。
（工程１４−５）
本工程は、分子内環化反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物（６３）に塩基を作用させることにより、化合物（６４）を製造することができる。溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。塩基としては、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、若しくは炭酸セシウム等が挙げられ、好ましくは、炭酸セシウムである。通常、反応温度は２０℃乃至２００℃であり、好ましくは、４０℃乃至１５０℃である。反応時間は２時間乃至４８時間であり、好ましくは、４時間乃至２４時間である。
（工程１４−６）
本工程は、アミンの保護基であるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基の脱保護である。工程８−８と同様にして、化合物（６４）から化合物（８ｄ）を製造することができる。
製造法１５
製造法１５は、化合物（８）において、Ｒ３がヒドロキシメチル基である化合物の製造法である。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＺは前述したものと同意義を示し、Ｒ４ａは、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、又はヒドロキシＣ１−４アルキル基を示す。化合物（８ｅ）は、化合物（８）のＲ３がヒドロキシメチル基で定義される化合物であり、遊離アミン又はその酸付加塩を次の工程に用いることができる。
（工程１５−１）
本工程は、反応に不活性な溶媒中、化合物（５１）及び炭酸ジエチル（６５）に塩基を作用させることにより、化合物（６６）を製造する工程である。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフランである。塩基としては、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられ、好ましくは、水素化ナトリウム若しくはリチウムヘキサメチルジシラジドである。通常、反応温度は−１００℃乃至１２０℃であり、好ましくは、−７８℃乃至８０℃である。反応時間は1時間乃至２４時間であり、好ましくは、３時間乃至１２時間である。
（工程１５−２）
本工程は、アルキル化反応である。化合物（６７）のＲ４ａが水素原子である場合、この工程は行われない。反応に不活性な溶媒中、化合物（６６）に塩基及び求電子剤を作用させることにより、化合物（６７）を製造することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフランである。塩基としては、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられ、好ましくは、水素化ナトリウム若しくはリチウムヘキサメチルジシラジドである。求電子剤としては、ハロゲン化アルキル、メチルスルホン酸アルキルエステル、若しくはｐ−トルエンスルホン酸アルキルエステル等（当該アルキル基は、ハロゲン原子、アルコキシ基又は保護された水酸基が置換していてもよい。水酸基の保護基は、必要に応じて脱保護することができる。）が用いられる。通常、反応温度は−１００℃乃至１２０℃であり、好ましくは、−７８℃乃至８０℃である。反応時間は２時間乃至４８時間であり、好ましくは、４時間乃至２４時間である。
（工程１５−３）
本工程は、エステルの還元反応である。反応に不活性な溶媒中、塩化カルシウムの存在下、化合物（６７）に還元剤を作用させることにより、化合物（６８）を製造することができる。溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、メタノール若しくはエタノールである。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。通常、反応温度は０℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。反応時間は１時間乃至２４時間であり、好ましくは、２時間乃至１２時間である。
（工程１５−４）
本工程は、アミンの保護基であるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基の脱保護である。工程８−８と同様にして、化合物（６８）から化合物（８ｅ）を製造することができる。
製造法１６
製造法１６は、本発明の化合物（Ｉ）において、Ｘが−ＣＨ（ＯＨ）−で表される基である化合物の製造法である。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ、Ｚ、及びＰＧ２は前述したものと同意義を示す。化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｉ）のＸが−ＣＨ（ＯＨ）−で表される化合物である。
（工程１６−１）
本工程は、反応に不活性な溶媒中、化合物（５２）にＮ−ブロモスクシンイミド及び２，２’−アゾイソブチロニトリルを作用させることにより、化合物（６９）を製造する工程である。溶媒としては、好ましくは、四塩化炭素である。通常、反応温度は２０℃乃至８０℃であり、好ましくは、５０℃乃至８０℃である。反応時間は１５分間乃至１２時間であり、好ましくは、３０分間乃至６時間である。
（工程１６−２）
本工程は、塩基の存在下、化合物（６９）に溶媒として用いるジメチルスルホキシドを作用させた後、反応に不活性な溶媒中、酸化剤を作用させることにより、化合物（７０）を製造する工程である。ジメチルスルホキシドを作用させるときに用いる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムが挙げられ、好ましくは、炭酸水素ナトリウムである。通常、反応温度は２０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、２０℃乃至１００℃である。反応時間は１時間乃至２４時間であり、好ましくは、２時間乃至１２時間である。
酸化剤を作用させる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類が挙げられ、好ましくは、ジクロロメタンである。通常、反応温度は０℃乃至１００℃であり、好ましくは、２０℃乃至４０℃である。反応時間は３０分間乃至８時間であり、好ましくは、１時間乃至４時間である。
（工程１６−３）
本工程は、アミンの保護基であるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基の脱保護である。工程８−８と同様にして、化合物（７０）から化合物（７１）を製造することができる。
（工程１６−４）
本工程はアミド化反応である。工程１−５と同様にして、化合物（７）及び化合物（７１）から化合物（７２）を製造することができる。
（工程１６−５）
本工程は、化合物（７２）のＰＧ２の脱保護である。工程１−６と同様にして、化合物（７２）から化合物（７３）を製造することができる。
（工程１６−６）
本工程は、ケトンの還元反応である。反応に不活性な溶媒中、化合物（７３）に還元剤を作用させることにより、化合物（Ｉｃ）を製造することができる。溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、又はこれらの混合溶媒である。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。通常、反応温度は０℃乃至８０℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。反応時間は３０分間乃至１２時間であり、好ましくは、１時間乃至１２時間である。
製造法１７
さらに、一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物の幾つかの官能基は、上述した製造法の最終或いは途中の何れかの工程で得られる化合物に、公知の置換反応、還元反応、酸化反応、或いはアルキル化反応等、当業者が通常採用し得る工程を適用することにより導入することもできる。
例えば、Ｒ１の臭素原子はシアノ基、エチル基又はメトキシ基に変換することができる。シアノ基への変換は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，４１（１８），３２７１−３２７３に記載の方法を用いることができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、Ｒ１が臭素原子である化合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム及びシアン化亜鉛を作用させることにより、Ｒ１がシアノ基である化合物を製造することができる。添加剤として、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン及び亜鉛を用いることが、反応を円滑に進行させる上で有用である。通常、反応温度は１００℃乃至１５０℃であり、好ましくは、１２０℃乃至１４０℃である。反応時間は１５分間乃至１２時間であり、好ましくは、４５分間乃至６時間である。
Ｒ１がエチル基である化合物は、１，４−ジオキサン中、Ｒ１が臭素原子である化合物に、〔１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ジクロロパラジウム及びジエチル亜鉛を作用させることにより、製造することができる。通常、反応温度は０℃乃至１００℃であり、好ましくは、２０℃乃至８０℃である。反応時間は１時間乃至４８時間であり、好ましくは、３時間乃至２４時間である。
Ｒ１がメトキシ基である化合物は、トルエン中、Ｒ１が臭素原子である化合物及びメタノールに、触媒及び塩基を作用させることにより、製造することができる。触媒としては、ヨウ化銅を用いることができる。塩基としては、炭酸セシウムを用いることができる。３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリンを添加剤として加えることが、反応を円滑に進行させる上で有用である。通常、反応温度は６０℃乃至加熱還流下である。反応時間は１５時間乃至３０時間である。
上記各工程の生成物は、遊離化合物又はその塩として、反応終了後、必要に応じて、常法、例えば、（１）反応液をそのまま濃縮する方法、（２）触媒等の不溶物をろ過により除去し、ろ液を濃縮する方法、（３）反応液に水及び水と混和しない溶媒（例えば、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、トルエン等）を加え、生成物を抽出する方法、（４）結晶化した又は沈殿した生成物をろ取する方法等により、反応混合物から単離することができる。単離された生成物は、必要に応じて、常法、例えば、再結晶、再沈殿、各種クロマトグラフィー等により、精製することができる。又は、各工程の生成物は、単離又は精製することなく次の工程に用いることもできる。
本発明の化合物（Ｉ）は、遊離化合物、その薬理上許容される塩、水和物、或いは溶媒和物の物質として単離され、精製される。本発明の化合物（I）の薬理上許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより、製造することができる。単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、又は各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、ラセミ混合物は、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化或いはキラルカラムを用いたクロマトグラフィー等により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。又、ジアステレオ混合物は、分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分離できる。又、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与形態としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤若しくはシロップ剤等による経口投与、又は注射剤若しくは坐剤等による非経口投与を挙げることができ、全身的又は局所的に投与することができる。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の経口用の医薬の形態としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。非経口用の医薬の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、坐剤等が挙げられる。これらの形態の医薬は、賦形剤、結合剤、希釈剤、安定化剤、防腐剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、湿潤化剤等の薬学的に許容される添加剤から、必要に応じて適宜選択した添加剤を用いて、常法に従って調製することができる。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与する際の投与量は、その投与される者（温血動物、例えばヒト）の症状、体重、年齢、投与方法等により異なる。例えば、経口投与の場合には、１回当たり、下限として０．００１ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、５００ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、５０ｍｇ／ｋｇ体重）を、１日当たり１乃至数回、症状に応じて投与することが望ましい。また、静脈内投与の場合には、１回当たり、下限として０．０００５ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０５ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、５０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、５ｍｇ／ｋｇ体重）を１日あたり１乃至数回、症状に応じて投与することが望ましい。
以下、参考例、実施例、製剤例、及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
参考例１
７’−クロロ−１’−ピペリジン−４−イルスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩
（参考例１−１）
室温遮光下で、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（９９．７５ｇ）に塩化銅（Ｉ）（１．５７ｇ）を加え、ついでｔｅｒｔ−ブタノール（８３ｍｌ）を２０分間掛けて滴下した後、４日間撹拌した。この上澄み液（４８ｍｌ）を１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸（１７．１２ｇ）のジクロロメタン懸濁液（１２０ｍｌ）に、氷浴下で１５分間掛けて滴下した。室温に戻し４０時間撹拌した後、酢酸（１１．５ｍｌ）を加え１時間撹拌した。反応懸濁液をろ過し、ろ液に氷水及び炭酸水素ナトリウムを加え中和した。沈殿物をろ去し、ろ液から分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にペンタンを加え、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮して、１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．６５ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.09 (dd, 2H, J = 8.3, 4.4 Hz), 1.21 (dd, 2H, J = 8.3, 4.4 Hz), 1.47 (s, 9H), 2.99 (br s, 1H)。
（参考例１−２）
氷冷下、６３％水素化ナトリウム（２．８１ｇ）のトルエン懸濁液（６０ｍｌ）に１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．６５ｇ）のトルエン溶液（３０ｍｌ）を１５分間掛けて滴下し、そのまま３０分間さらに室温で２時間撹拌した。再び氷浴で冷やし、２，５−ジクロロ−３−ニトロピリジン（７．１３ｇ）のトルエン溶液（３０ｍｌ）を加え、室温に戻して３時間撹拌した。１０％クエン酸水溶液を加え、分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−［（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．６１ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (dd, 2H, J = 8.5, 5.6 Hz), 1.37 (s, 9H), 1.61 (dd, 2H, J = 8.5, 5.6 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 2.4 Hz)。
（参考例１−３）
室温で、１−［（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．６１ｇ）の酢酸溶液（１００ｍｌ）に鉄粉（１３．６ｇ）を加え、７時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した後、セライトでろ過した。ろ液から分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、水層を集めて酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することで、１−［（３−アミノ−５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．８８ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.23 (dd, 2H, J = 8.3, 5.4 Hz), 1.38 (s, 9H), 1.55 (dd, 2H, J = 8.3, 5.4 Hz), 3.85 (br s, 2H), 7.26 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
（参考例１−４）
室温で、１−［（３−アミノ−５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．８８ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２８０ｍｌ）に、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２．１ｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３．５ｇ）を加えた後、７５℃に昇温し２０時間撹拌した。室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−［（２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル］オキシ｝−５−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．０９ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.23 (dd, 2H, J = 8.1, 5.6 Hz), 1.36 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.55 (dd, 2H, J= 8.1, 5.6 Hz), 2.00-2.02 (m, 2H), 2.91-2.96 (m, 2H), 3.17-3.22 (m, 0.4H), 3.31-3.38 (m, 1H), 3.71-3.75 (m, 0.4H), 4.05-4.15 (m, 3H), 6.69 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
（参考例１−５）
４−［（２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル］オキシ｝−５−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．０９ｇ）のトリフルオロ酢酸溶液（７０ｍｌ）を７０℃で２８時間撹拌した。室温に戻し減圧下濃縮し、さらにトルエンを加え減圧下濃縮した。残渣にエーテルを加え、懸濁液を２時間撹拌した後、不溶物をろ取し、７’−クロロ−１’−ピペリジン−４−イルスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩（５．３７ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ: 1.29-1.31 (m, 4H), 1.95-1.98 (m, 2H), 2.62-2.71 (m, 2H), 3.04-3.11 (m, 2H), 3.38-3.40 (m, 2H), 4.29-4.35 (m, 1H), 7.96 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.40 (br m, 1H), 8.74 (br m, 1H)。
参考例２
（３Ｓ）−７−フルオロ−３−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン
（参考例２−１）
氷冷下、５−フルオロピリジン−２−アミン（１０．３６ｇ）に濃硫酸（４８ｍｌ）を加え、１０分間撹拌した後、発煙硝酸（３．８３ｍｌ）を３０分間掛けて滴下した。室温で１時間さらに５５℃で９０分間撹拌した。氷に注ぎ入れ、１０規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン（６００ｍｌ）に溶かし、３０分間撹拌した後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−フルオロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（２．６６ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 6.61 (br s, 2H), 8.17 (dd, 1H, J = 7.6, 3.1 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 3.1 Hz)。
（参考例２−２）
濃塩酸（３５ｍｌ）に懸濁した５−フルオロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（２．６６ｇ）を−１５℃に冷やし、亜硝酸ナトリウム（２．５７ｇ）の水溶液（７ｍｌ）を１０分間掛けて滴下した。−１０℃で１時間さらに室温で１時間撹拌した後、氷冷下で３０％水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した。不溶物をろ取し、水洗し、風乾した後、酢酸エチルに再溶解させ、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、２−クロロ−５−フルオロ−３−ニトロピリジン（１．４１ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.03 (dd, 1H, J = 6.6, 2.7 Hz), 8.55 (d, 1H, J = 2.7 Hz)。
（参考例２−３）
参考例１−２の方法に準じ、参考例１−１の化合物の代わりに（２Ｓ）−２−ヒドキシプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６８ｇ）（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，６０（１５），４７８２−４７８５）を用い、２，５−ジクロロ−３−ニトロピリジンの代わりに参考例２−２の化合物を用い、（２Ｓ）−２−［（５−フルオロ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.43 (s, 9H), 1.66 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 5.26 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 8.10 (dd, 1H, J = 7.0, 2.7 Hz), 8.21 (d, 1H, J = 2.7 Hz)。
（参考例２−４）
参考例１−３の方法に準じ、参考例１−２の化合物の代わりに参考例２−３の化合物を用い、（２Ｓ）−２−［（３−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.43 (s, 9H), 1.58 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 3.98 (br s, 2H), 5.17 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 6.67 (dd, 1H, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 2.7 Hz)。
（参考例２−５）
参考例１−４の方法に準じ、参考例１−３の化合物の代わりに参考例２−４の化合物を用い、４−（｛２−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−２−オキソエトキシ］−５−フルオロピリジン−３−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.58 (d, 3H, J= 7.0 Hz), 2.01-2.05 (m, 2H), 2.91-2.97 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 0.4H), 3.30-3.36 (m, 1H), 3.70-3.76 (m, 0.4H), 4.01-4.10 (m, 2H), 4.32-4.34 (m, 1H), 5.15 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 6.49 (dd, 1H, J = 10.2, 2.7 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 2.7 Hz)。
（参考例２−６）
４−（｛２−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−２−オキソエトキシ］−５−フルオロピリジン−３−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６１ｍｇ）のトリフルオロ酢酸溶液（１０ｍｌ）を室温で２４時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣にジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。水層を食塩で飽和させた後、ジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、（３Ｓ）−７−フルオロ−３−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（４３４ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.60 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.69-1.82 (m, 2H), 2.39-2.50 (m, 2H), 2.74-2.81 (m, 2H), 3.27-3.31 (m, 2H), 4.48 (tt, 1H, J = 12.5, 3.9 Hz), 4.70 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 2.7 Hz).
参考例３
７−クロロ−３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩
（参考例３−１）
２，５-ジクロロピリジン−３−オール（２０．０ｇ）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９０，６，４９９−５０１）及び２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４．４ｇ）のアセトニトリル溶液（４００ｍｌ）に、室温で炭酸カリウム（３０．３ｇ）を加え、加熱還流下で１２時間撹拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製し、２−［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１．１ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (s, 9H), 1.63 (s, 6H), 7.19 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 2.2 Hz)。
（参考例３−２）
２−［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９．１ｇ）のジクロロメタン溶液（１５７ｍｌ）に、０℃でトリフルオロ酢酸（１５７ｍｌ）を加えた。反応液を室温に戻し一晩撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶解し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をトルエンで共沸させ、２−［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（８１．１ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.71 (s, 6H), 7.39 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 2.2 Hz)。
（参考例３−３）
２−［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（８１．１ｇ）及び４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７．３ｇ）のジクロロメタン溶液（１５００ｍｌ）に、氷冷下でジイソプロピルエチルアミン（１６１ｍｌ）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（１２７ｇ）を加えた。反応液を室温に戻し一晩撹拌した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製した後、ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒中で加熱撹拌し、ろ取することで、４−（｛２−［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）オキシ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９７．１ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32-1.44 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.62 (s, 6H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.84-2.98 (m, 2H), 3.90-4.17 (m, 3H), 6.91 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 2.2 Hz)。
（参考例３−４）
室温で、４−（｛２−［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）オキシ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９７．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０００ｍｌ）に炭酸セシウム（１４６ｇ）を加え、１００℃で４時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製し、４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４．２ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (s, 9H), 1.53 (s, 6H), 1.65-1.79 (m, 2H), 2.36-2.52 (m, 2H), 2.74-2.91 (m, 2H), 4.19-4.50 (m, 3H), 7.37 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 2.2 Hz)。
（参考例３−５）
氷冷下、４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４．２ｇ）のジクロロメタン溶液（１４５ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（１４５ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にエーテルを加え、一晩スラリー撹拌した。不溶物をろ取し、７−クロロ−３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩（７６．１ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.42 (s, 6H), 1.84-1.96 (m, 2H), 2.61-2.75 (m, 2H), 3.00-3.15 (m, 2H), 3.33-3.45 (m, 2H), 4.32-4.44 (m, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.45 (br m, 1H), 8.81 (br m, 1H)。
参考例４
（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩
（参考例４−１）
（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）プロピオン酸（５１．７ｇ）と４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３．２ｇ）のジクロロメタン溶液（１０００ｍｌ）に、室温で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（６０．５ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（４２．７ｇ）を加え、一晩撹拌した。反応液を０．５規定塩酸水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−｛［（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）プロパノイル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24-1.37 (m, 2H), 1.41 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.45 (s, 9H), 1.86-1.87 (m, 2H), 2.85-2.88 (m, 2H), 3.86-4.11 (m, 4H), 4.50 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.59 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.32-7.40 (m, 5H)。
（参考例４−２）
室温で、４−｛［（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）プロパノイル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．９０ｇ）のメタノール溶液（２００ｍｌ）に１０％パラジウム炭素（２．０３ｇ）を加え、水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応液をセライトで濾過した後、減圧下濃縮し、４−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．１９ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.30-1.38 (m, 2H), 1.44 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.46 (s, 9H), 1.89-1.91 (m, 2H), 2.69 (br s, 1H), 2.86-2.89 (m, 2H), 3.87-3.97 (m, 1H), 4.09-4.13 (m, 2H), 4.19-4.26 (m, 1H), 6.47 (d, 1H, J= 7.4 Hz)。
（参考例４−３）
４−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．１３ｇ）、２，５−ジクロロピリジン−３−オール（３．４０ｇ）及びトリフェニルホスフィン（６．４１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１４８ｍｌ）に、室温でアゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（５．６３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍｌ）を１０分間掛けて滴下した。反応液を室温で１時間撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（｛（２Ｓ）−２−［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）オキシ］プロパノイル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．４０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.28-1.32 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.66 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.89-2.91 (m, 2H), 3.90-4.10 (m, 3H), 4.70 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 6.58 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 1.6 Hz)。
（参考例４−４）
６３％水素化ナトリウム（１．５９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１２９ｍｌ）に、４−（｛（２Ｓ）−２−［（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）オキシ］プロパノイル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．７４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（８０ｍｌ）を、８℃で１５分間掛けて滴下した。反応液を室温で１時間撹拌した後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．００ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (s, 9H), 1.60 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.70-1.75 (m, 2H), 2.40-2.45 (m, 2H), 2.80-2.83 (m, 2H), 4.33-4.40 (m, 3H), 4.71 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
（参考例４−５）
参考例３−５の方法に準じ、参考例３−４の化合物の代わりに参考例４−４の化合物を用い、（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.45 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.89-1.92 (m, 2H), 2.65-2.70 (m, 2H), 2.97-3.14 (m, 2H), 3.36-3.39 (m, 2H), 4.32-4.35 (m, 1H), 4.87 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 7.96 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.40 (br m, 1H), 8.71 (br m, 1H)。
参考例５
３，３，７−トリメチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩
（参考例５−１）
室温で、５−メチル−３−ニトロピリジン−２−オール（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）及びメタノール（２００ｍｌ）の混合溶液に１０％パラジウム炭素（０．５ｇ）を加え、水素雰囲気下で２４時間撹拌した。反応液をセライトでろ過した後、ろ液を減圧濃縮して、３−アミノ−５−メチルピリジン−２−オール（４．０３ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.03(s, 3H), 4.11 (br s, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 12.21 (br s, 1H)。
（参考例５−２）
室温で、３−アミノ−５−メチルピリジン−２−オール（４．０３ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）及び１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）の混合溶液に、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．０４ｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３．８７ｇ）及び酢酸（３．７５ｍｌ）を加え、１６時間加熱還流した。室温に戻した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、４−［（２−ヒドロキシ−５−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．６ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40-1.50 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.92-3.02 (m, 2H), 3.32-3.41 (m, 1H), 3.95-4.10 (m, 2H), 4.78-4.83 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 11.5-11.8 (br m, 1H)。
（参考例５−３）
室温で、４−［（２−ヒドロキシ−５−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０８ｇ）のジクロロメタン溶液（１５ｍｌ）に、２，６−ルチジン（２．２５ｍｌ）及び２−ブロモイソブチリルブロミド（１．７４ｍｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（３，３，７−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (s, 9H), 1.50 (s, 6H), 1.62-1.74 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.40-2.55 (m, 2H), 2.75-2.90 (m, 2H), 4.20-4.50 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.76 (s, 1H)。
（参考例５−４）
参考例３−５の方法に準じ、参考例３−４の化合物の代わりに参考例５−３の化合物を用い、３，３，７−トリメチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.38 (s, 6H), 1.85-1.88 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.65-2.75 (m, 2H), 3.02-3.11 (m, 2H), 3.38-3.41 (m, 2H), 4.34-4.42 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.42 (br m, 1H), 8.66 (br m, 1H)。
参考例６
３，３−ジメチル−７−トリフルオロメチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩
参考例５の方法に準じ、５−メチル−３−ニトロピリジン−２−オールの代わりに３−ニトロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−オールを用い、３，３−ジメチル−７−トリフルオロメチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.46 (s, 6H), 1.91-1.94 (m, 2H), 2.64-2.74 (m, 2H), 3.06-3.12 (m, 2H), 3.38-3.41 (m, 2H), 4.40-4.47 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.40 (br m, 1H), 8.70 (br m, 1H)。
参考例７
３，７−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩
参考例５の方法に準じ、２−ブロモイソブチリルブロミドの代わりに２−ブロモプロパノイルブロミドを用い、３，７−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.42 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.85-1.91 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.62-2.79 (m, 2H), 2.98-3.13 (m, 2H), 3.37-3.41 (m, 2H), 4.32-4.38 (m, 1H), 4.75 (q, 1H, J= 6.6 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.39 (br m, 1H), 8.64 (br m, 1H)。
参考例８
７−クロロ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩
（参考例８−１）
５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−オール（１５．０ｇ）及び塩化カルシウム（９．５４ｇ）の８０％エタノール水懸濁液（１５０ｍｌ）に鉄粉（２４．０ｇ）を加え、室温で３０分間さらに加熱還流下で１時間撹拌した。室温に戻した後、反応懸濁液をセライトでろ過した。ろ液に水を加え、メタノール−ジクロロメタン（１：１０）混合溶媒で８回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、３−アミノ−５−クロロピリジン−２−オール（８．８６ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 5.43 (s, 2H), 6.38 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 11.52 (s, 1H)。
（参考例８−２）
３−アミノ−５−クロロピリジン−２−オール（８．８５ｇ）及び４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４．４ｇ）の１，２−ジクロロエタン懸濁液（１７７ｍｌ）に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６．０ｇ）を加え、加熱還流下で４時間撹拌した。４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．４ｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３．７ｇ）を追加し、加熱還流下で２時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水及びジクロロメタンを加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−［（５−クロロ−２−ヒドロキシピペリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．７ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.43-1.50 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 2.00-2.03 (m, 2H), 2.95-3.01 (m, 2H), 3.32-3.35 (m, 1H), 4.03-4.06 (m, 2H), 4.98-5.00 (m, 1H), 6.25 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 12.37 (br s, 1H)。
（参考例８−３）
４−［（５−クロロ−２−ヒドロキシピペリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ）及び炭酸カリウム（３．７９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（６０ｍｌ）にクロロアセチルクロリド（１．０９ｍｌ）を加え、室温で３０分間、１４０℃で４時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水及び酢酸エチルを加え分液した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３３ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (s, 9H), 1.73-1.76 (m, 2H), 2.39-2.50 (m, 2H), 2.78-2.85 (m, 2H), 4.22-4.40 (br m, 3H), 4.71 (s, 2H), 7.39 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 2.3 Hz)。
（参考例８−４）
参考例３−５の方法に準じ、参考例３−４の化合物の代わりに参考例８−３の化合物を用い、７−クロロ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ: 1.92-1.94 (m, 2H), 2.65-2.73 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 2H), 3.38-3.40 (m, 2H), 4.32 (tt, 1H, J = 12.0, 3.4 Hz), 4.77 (s, 2H), 7.94 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.38 (br m, 1H), 8.70 (br m, 1H)。
参考例９
７−クロロ−１−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン ２トリフルオロ酢酸塩
（参考例９−１）
２，５−ジクロロピリジン−３−アミン（８１．２ｇ）、酢酸パラジウム（１１．２ｇ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（４２．５ｇ）、アクリル酸エチル（１０９ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１７４ｍｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（１６１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（４０６ｍｌ）を、１４０℃で３０時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチル及び水を加え分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣に５０％酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒を加え、撹拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（２Ｅ）−３−（３−アミノ−５−クロロピリジン−２−イル）アクリル酸エチル（５０．６ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 4.04 (br s, 2H), 4.27 q, 2H, J = 7.0 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
（参考例９−２）
（２Ｅ）−３−（３−アミノ−５−クロロピリジン−２−イル）アクリル酸エチル（３７．７ｇ）及びトリフルオロ酢酸（１２．７ｍｌ）のジクロロメタン（３７７ｍｌ）溶液に、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９．７ｇ）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７０．５ｇ）を加え、４０℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温に戻し、ジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、水層をジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、１．７％パラジウム−フィブロイン（１０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１８時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−｛［５−クロロ−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５．３ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.25 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.41-1.45 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.99-2.04 (m, 2H), 2.79-2.88 (m, 4H), 2.95-3.01 (m, 2H), 3.33-3.41 (m, 1H), 4.01-4.09 (m, 2H), 4.14 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.24 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
（参考例９−３）
氷冷下、４−｛［５−クロロ−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４．７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５００ｍｌ）にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１５９ｍｌ）を１５分間掛けて滴下した。同温にて１５分間撹拌した後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（７−クロロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１．２ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (s, 9H), 1.68-1.72 (m, 2H), 2.38-2.48 (m, 2H), 2.67-2.71 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 2H), 3.02-3.06 (m, 2H), 4.26-4.37 (m, 3H), 7.35 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
（参考例９−４）
参考例３−５の方法に準じ、参考例３−４の化合物の代わりに参考例９−３の化合物を用い、７−クロロ−１−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン ２トリフルオロ酢酸塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.87-1.91 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.69-2.78 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 2H), 3.35-3.38 (m, 2H), 4.17-4.23 (m, 1H), 4.88 (br m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.35 (br m, 1H), 8.67 (br m, 1H)。
参考例１０
７−クロロ−３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩
（参考例１０−１）
４−（７−クロロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１９５ｍｌ）に、−７８℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、３９．１ｍｌ）を滴下した。同温にて３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（２．６５ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６５ｍｌ）を滴下した。同温にて１０分間、氷冷下で１時間撹拌した後、反応液に酢酸エチル及び水を加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．２ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.25 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.49 (s, 9H), 1.61-1.76 (m, 2H), 2.36-2.48 (m, 2H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 2H), 2.82 (dd, 1H, J = 15.6, 11.7 Hz), 3.07 (dd, 1H, J = 15.6, 5.5 Hz), 4.23-4.38 (m, 3H), 7.34 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
（参考例１０−２）
４−（７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１６１ｍｌ）に、−７８℃でリチウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液、３１．０ｍｌ）を滴下した。同温にて１５分間、氷冷下で２０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（２．１０ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５４ｍｌ）を滴下した。同温にて１０分間、室温にて３０分間撹拌した後、反応液に酢酸エチル及び水を加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．３１ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13 (s, 6H), 1.49 (s, 9H), 1.65-1.68 (m, 2H), 2.38-2.49 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 4.27-4.39 (m, 3H), 7.33 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
（参考例１０−３）
参考例３−５の方法に準じ、参考例３−４の化合物の代わりに参考例１０−２の化合物を用い、７−クロロ−３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.03 (s, 6H), 1.83-1.86 (m, 2H), 2.66-2.77 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 3.03-3.12 (m, 2H), 3.35-3.38 (m, 2H), 4.22-4.30 (m, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.23 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 8.39 (br m, 1H), 8.73 (br m, 1H)。
実施例１
３−｛［３’−フルオロ−４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸
（実施例１−１）
室温遮光下で、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（９９．７５ｇ）に塩化銅（I）（１．５７ｇ）を加え、ついでｔｅｒｔ−ブタノール（８３ｍｌ）を２０分間掛けて滴下した後、４日間撹拌した。この上澄み液（７８ｍｌ）を３−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン酸（４９．４ｇ）のジクロロメタン懸濁液（２７０ｍｌ）に、室温で３０分間掛けて滴下し、１８時間撹拌した。酢酸（１８．８ｍｌ）を加え、１時間撹拌した。反応懸濁液をろ過し、ろ液に氷水及び炭酸水素ナトリウムを加え、中和した。沈殿物をろ去し、ろ液から分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣にペンタンを加え、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮して、３−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．８１ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 3.47 (s, 2H)。
（実施例１−２）
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（５０．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４００ｍｌ）に、炭酸カリウム（６３．５ｇ）及び臭化ベンジル（２７．３ｍｌ）を室温で加え、６０℃で３時間撹拌した。沈殿物をろ去し、ろ液を１００ｍｌまで濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。これを飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸ベンジル（７０．５ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.37 (s, 2H), 7.33-7.46 (m, 7H), 7.84 (t, 1H, J = 8.4 Hz)。
（実施例１−３）
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸ベンジル（６７．０ｇ）及び２−ヒドロキシフェニルボロン酸（３１．３ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（７５０ｍｌ）及び水（２５０ｍｌ）の混合溶液に、炭酸ナトリウム（６８．７ｇ）及びテトラキス（トリフェニルフホスフィン）パラジウム（１２．５ｇ）を加え、加熱還流下で５時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、さらにヘキサンで洗浄することにより、３−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸ベンジル(６２．５ｇ)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 5.07 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 6.95 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.03 (td, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.34-7.42 (m, 5H), 7.48-7.49 (m, 2H), 8.06 (t, 1H, J = 8.0 Hz)。
（実施例１−４）
３−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸ベンジル（１４．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２００ｍｌ）に、室温で炭酸セシウム（３７．５ｇ）を加え、３０分間撹拌した。これに３−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２００ｍｌ）を加え、６０℃で３日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水及び酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２’−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸ベンジル（１５．０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.17 (s, 6H), 1.31 (s, 9H), 3.94 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.98 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.03 (td, 1H, J = 7.4, 0.8 Hz), 7.31-7.42 (m, 7H), 7.47-7.49 (m, 2H), 7.96 (t, 1H, J= 8.0 Hz)。
（実施例１−５）
２’−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸ベンジル（１５．０ｇ）の水（７５ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）の混合溶液に１０％パラジウム炭素（４．５０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で７時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、メタノールで洗浄した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、２’−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（８．３８ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.19 (s, 6H), 1.34 (s, 9H), 3.96 (s, 2H), 7.00 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.05 (td, 1H, J = 7.4, 0.8 Hz), 7.33-7.42 (m, 4H), 8.04 (t, 1H, J= 8.0 Hz)。
（実施例１−６）
室温で、（３Ｓ）−７−フルオロ−３−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（参考例２）（４３４ｍｇ）及び２’−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（６３６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（６８３ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．８５５ｍｌ）を加え、２４時間撹拌した。反応液を水（４０ｍｌ）に注ぎ入れ、６時間撹拌した。析出物をろ取し、乾燥することで、３−｛［３’−フルオロ−４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９４０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.15 (s, 6H), 1.31 (s, 9H), 1.60-1.95 (m, 5H), 2.50-2.59 (m, 2H), 2.80-3.36 (br m, 3H), 3.81-3.86 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 4.67-4.72 (m, 1H), 4.99-5.04 (m, 1H), 6.69-7.06 (m, 2H), 7.30-7.45 (m, 6H), 7.81-7.82 (m, 1H)。
（実施例１−７）
３−｛［３’−フルオロ−４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９４０ｍｇ）のトリフルオロ酢酸溶液（１０ｍｌ）を、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル−ヘキサンを加え、析出物をろ取した。これをエタノールに再溶解させ、水を加えて生じた析出物をろ取し、３−｛［３’−フルオロ−４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸（６６８ｍｇ）を得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ: 1.21 (s, 6H), 1.60 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 2H), 2.83-2.89 (m, 1H), 3.09-3.18 (m, 2H), 3.80-3.82 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 4.33-4.63 (br m, 1H), 4.67-4.71 (m, 1H), 4.98-5.00 (m, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.24-7.40 (m, 6H), 7.82 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
実施例２
３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸
実施例１の方法に準じ、実施例１−６で参考例２の化合物の代わりに参考例４の化合物を用い、３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.21 (s, 6H), 1.60 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.69-1.77 (m, 1H), 1.87-1.94 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 2H), 2.82-2.89 (m, 1H), 3.13-3.23 (m, 1H), 3.78-3.82 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 4.33-4.63 (br m, 1H), 4.71 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 4.98-5.01 (m, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.24-7.44 (m, 6H), 7.91 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
実施例３
３−｛［４’−（｛４−［３，３−ジメチル−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸
実施例１の方法に準じ、実施例１−６で参考例２の化合物の代わりに参考例６の化合物を用い、３−｛［４’−（｛４−［３，３−ジメチル−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.19 (s, 6H), 1.52 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.78-1.82 (m, 1H), 1.93-1.96 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 2H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.73-3.76 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 4.40-4.55 (m, 1H), 7.01-7.10 (m, 2H), 7.33-7.42 (m, 5H), 8.02 (s, 1H), 8.23 (s, 1H)。
実施例４
３−［（４’−｛［４−（３，７−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸
実施例１の方法に準じ、実施例１−６で参考例２の化合物の代わりに参考例７の化合物を用い、３−［（４’−｛［４−（３，７−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.21 (s, 6H), 1.58 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.66-1.75 (m, 1H), 1.85-1.94 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.54-2.61 (m, 2H), 2.83-2.89 (m, 1H), 3.15-3.21 (m, 1H), 3.76-3.79 (m, 1H), 3.96 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 3.99 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 4.36-4.83 (m, 1H), 4.67 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 4.97-5.00 (m, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.04 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.25-7.41 (m, 6H), 7.77 (s, 1H)。
実施例５
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸
（実施例５−１）
氷冷下、（Ｓ）−１，３−ブタンジオール（５１９ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２０.０ｍｌ）にトリエチルアミン（１．０４ｍｌ）とｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１．６３ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製し、（２Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブタン−２−オール（１．６９ｇ）を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ: 1.05 (9H, s), 1.22 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.58-1.68 (1H, m), 1.69-1.81 (1H, m), 3.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.80-3.91 (2H, m), 4.07-4.15 (1H, m), 7.37-7.50 (6H, m), 7.69 (4H, d, J = 6.2 Hz)。
（実施例５−２）
３−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸ベンジル（実施例１−３）（９６８ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２４ｍｌ）に、室温で（２Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブタン−２−オール（１．４８ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．１８ｇ）及びアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４ｇ）を加え、一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２’−｛［（１Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−メチルプロピル］オキシ｝−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸ベンジル（２．２５ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.02 (s, 9H), 1.24 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.71-1.77 (m, 1H), 1.88-1.94 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.71-4.77 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.24-7.40 (m, 15H), 7.55-7.66 (m, 4H), 7.88-7.91 (m, 1H)。
（実施例５−３）
水素雰囲気下、２’−｛［（１Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−メチルプロピル］オキシ｝−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸ベンジル（２．２３ｇ）及び２０％水酸化パラジウム炭素（２．２３ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（４５ｍｌ）を室温で一晩撹拌した。反応液をセライトでろ過し、メタノールで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を乾燥することで、２’−｛［（１Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−メチルプロピル］オキシ｝−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（１．３１ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.03 (s, 9H), 1.26 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.73-1.79 (m, 1H), 1.90-1.96 (m, 1H), 3.66-3.76 (m, 2H), 4.72-4.78 (m, 1H), 7.03 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26-7.43 (m, 10H), 7.56-7.63 (m, 4H), 7.96 (t, 1H, J = 7.8 Hz)。
（実施例５−４）
２’−｛［（１Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−メチルプロピル］オキシ｝−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（３８７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（６ｍｌ）に、室温で７−クロロ−３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩（参考例１０）（２９１ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４９７ｍｌ）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（２９８ｍｇ）を加え、一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−｛１−［（２’−｛［（１Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−メチルプロピル］オキシ｝−３−フルオロビフェニル−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−７−クロロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.03 (m, 9H), 1.14 (s, 6H), 1.26 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.64-1.97 (m, 4H), 2.54-2.61 (m, 2H), 2.83-2.96 (m, 3H), 3.13-3.19 (m, 1H), 3.67-3.81 (m, 3H), 4.15-4.71 (br m, 1H), 4.73-4.79 (m, 1H), 4.97-5.00 (m, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.22-7.43 (m, 12H), 7.56-7.64 (m, 4H), 8.19 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
（実施例５−５）
１−｛１−［（２’−｛［（１Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−メチルプロピル］オキシ｝−３−フルオロビフェニル−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−７−クロロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５２５ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１１ｍｌ）に、室温でフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１M、１．２８ｍｌ）を加え、３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、７−クロロ−１−｛１−［（３−フルオロ−２’−｛［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３０１ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.14 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.29 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.69-1.73 (m, 1H), 1.78-1.94 (m, 3H), 2.58-2.62 (m, 2H), 2.85-2.92 (m, 3H), 3.17-3.25 (m, 1H), 3.65-3.73 (m, 2H), 3.81-3.85 (m, 1H), 4.23-4.67 (br m, 1H), 4.58-4.66 (m, 1H), 4.98-5.01 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.28-7.47 (m, 6H), 8.19 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
（実施例５−６）
氷冷下、７−クロロ−１−｛１−［（３−フルオロ−２’−｛［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２９６ｍｇ）の酢酸エチル（６ｍｌ）及び水（２ｍｌ）の混合溶液に、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジルオキシラジカル（４．０ｍｇ）及び臭化カリウム（６０．７ｍｇ）を加えた。これに５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（０．８１２ｍｌ）を滴下し、１時間撹拌した。１規定塩酸を加え、ｐＨを４付近に調整した後、７９％亜塩素酸ナトリウム（７３．０ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液及び１０％クエン酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸（２０２ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.14 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.33 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.69-1.72 (m, 1H), 1.83-1.87 (m, 1H), 2.53 (dd, 1H, J = 15.6, 5.5 Hz), 2.57-2.65 (m, 2H), 2.72 (dd, 1H, J = 15.6, 7.0 Hz), 2.84-2.92 (m, 3H), 3.17-3.26 (m, 1H), 3.82-3.85 (m, 1H), 3.90-4.70 (br m, 1H), 4.75-4.81 (m, 1H), 4.96-5.00 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.26-7.43 (m, 6H), 8.19 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
実施例６
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸
実施例５の方法に準じ、実施例５−４で参考例１０の化合物の代わりに参考例３の化合物を用い、（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.54 (s, 6H), 1.72-1.75 (m, 1H), 1.89-1.91 (m, 1H), 2.54 (dd, 1H, J = 15.9, 5.6 Hz), 2.52-2.68 (br m, 2H), 2.74 (dd, 1H, J = 15.9, 7.1 Hz), 2.86-2.92 (m, 1H), 3.17-3.28 (br m, 1H), 3.85-3.87 (m, 1H), 4.30-4.67 (br m, 1H), 4.76-4.80 (m, 1H), 5.00-5.03 (m, 1H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 4H), 7.38-7.45 (br, 2H), 7.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
実施例７
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸
実施例５の方法に準じ、実施例５−４で参考例１０の化合物の代わりに参考例８の化合物を用い、（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.75-1.78 (m, 1H), 1.92-1.95 (m, 1H), 2.53 (dd, 1H, J = 15.8, 5.7 Hz), 2.56-2.65 (m, 2H), 2.73 (dd, 1H, J = 15.8, 7.2 Hz), 2.85-2.92 (m, 1H), 3.15-3.26 (m,1H), 3.84-3.87 (m, 1H), 4.00-4.71 (br m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.77-4.82 (m, 1H), 4.99-5.03 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.26-7.45 (m, 6H), 7.91 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
実施例８
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸
実施例５の方法に準じ、実施例５−４で参考例１０の化合物の代わりに参考例９の化合物を用い、（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.87-1.91 (m, 1H), 2.50-2.76 (m, 6H), 2.84-2.91 (m, 1H), 3.03-3.07 (m, 2H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.82-3.85 (m, 1H), 3.85-4.76 (br m, 1H), 4.76-4.84 (m, 1H), 4.97-5.00 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.26-7.40 (m, 6H), 8.18 (d, 1H, J = 1.6 Hz)。
実施例９
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］−２−メチルブタン酸
（実施例９−１）
実施例５−１、５−２及び１−５の方法に準じ、（Ｓ）−１，３−ブタンジオールの代わりに（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチルブタン−１，３−ジオール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，４７（７），１２１３−１２１５）を用い、２’−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１，２−ジメチルプロピル］オキシ｝−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.87 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.04 (s, 9H), 1.16 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 2.04-2.09 (m, 1H), 3.49 (dd, 1H, J= 10.3, 6.6 Hz), 3.63 (dd, 1H, J= 10.3, 4.9 Hz), 4.68-4.73 (m, 1H), 7.02 (td, 1H, J = 7.3, 1.0 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.27-7.42 (m, 10H), 7.56-7.63 (m, 4H), 7.96 (t, 1H, J = 8.3 Hz)。
（実施例９−２）
実施例５−４、５−５及び５−６の方法に準じ、実施例５−３の化合物の代わりに実施例９−１の化合物を用い、参考例１０の化合物の代わりに参考例３の化合物を用い、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］−２−メチルブタン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.13-1.15 (m, 3H), 1.25 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.88-1.91 (m, 1H), 2.57-2.64 (m, 2H), 2.75 (dq, 1H, J = 11.2, 6.8 Hz), 2.86-2.91 (m, 1H), 3.16-3.25 (m, 1H), 3.82-3.85 (m, 1H), 4.31-4.66 (br m, 2H), 5.00-5.02 (m, 1H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.25-7.42 (m, 6H), 7.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
実施例１０
（（２Ｓ）−２−｛［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］メチル｝ブタン酸
（実施例１０−１）
実施例５−２及び５−３の方法に準じ、実施例５−１の化合物の代わりに（２Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ブタン−１−オール（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，５９（１８），５３１７−５３２３）を用い、２’−｛［（２Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ブチル］オキシ｝−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -0.04 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 0.91 (t, 3H, J= 7.4 Hz), 1.32-1.44 (m, 2H), 1.76-1.85 (m, 1H), 3.53 (dd, 1H, J = 9.8, 6.3 Hz), 3.59 (dd, 1H, J = 9.8, 4.7 Hz), 4.00 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.33-7.42 (m, 4H), 8.07 (t, 1H, J= 7.8 Hz)。
（実施例１０−２）
実施例５−４、５−５及び５−６の方法に準じ、参考例１０の化合物の代わりに参考例３の化合物を用い、（（２Ｓ）−２−｛［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］メチル｝ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.95 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.57-1.74 (m, 3H), 1.87-1.90 (m, 1H), 2.58-2.61 (m, 2H), 2.72-2.78 (m, 1H), 2.83-2.90 (m, 1H), 3.15-3.23 (m, 1H), 3.81-3.85 (m, 1H), 4.08-4.46 (m, 3H), 4.97-5.00 (m, 1H), 6.98-7.06 (m, 2H), 7.26-7.42 (m, 6H), 7.92 (d, 1H, J = 2.3 Hz)。
実施例１１
（２Ｓ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］−２−メチルプロパン酸
（実施例１１−１）
（２Ｒ）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール（７．６３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５０．０ｍｌ）に、氷冷下でイミダゾール（７．１３ｇ）とｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１４．８ｍｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製し、｛［（２Ｒ）−３−ブロモ−２−メチルプロピル］オキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン（１９．２ｇ）を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 1.00 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.06(s, 9H), 1.98-2.12 (m, 1H), 3.50-3.67 (m, 4H), 7.37-7.49 (m, 6H), 7.64-7.72 (m, 4H)。
（実施例１１−２）
３−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸ベンジル（実施例１−３）（１．０ｇ）及び｛［（２Ｒ）−３−ブロモ−２−メチルプロピル］オキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン（１．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３０ｍｌ）に、室温で炭酸セシウム（２．４ｇ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２’−｛［（２Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロピル］オキシ｝−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸ベンジル（１．５ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:0.95 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.01 (s, 9H), 2.07-2.15 (m, 1H), 3.54-3.64 (m, 2H), 3.93 (dd, 1H, J = 9.0, 5.5 Hz), 4.05 (dd, 1H, J = 9.0, 5.9 Hz), 5.40 (s, 2H), 6.98-7.06 (m, 2H), 7.22-7.42 (m, 13H), 7.47-7.49 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 4H), 7.87 (t, 1H, J = 8.0 Hz)。
（実施例１１−３）
実施例５−３の方法に準じ、実施例５−２の化合物の代わりに実施例１１−２の化合物を用い、２’−｛［（２Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロピル］オキシ｝−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.96 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.02 (s, 9H), 2.10-2.16 (m, 1H), 3.57 (dd, 1H, J= 9.8, 6.3 Hz), 3.63 (dd, 1H, J= 9.8, 4.9 Hz), 3.95 (dd, 1H, J= 8.8, 5.4 Hz), 4.06 (dd, 1H, J= 8.8, 5.9 Hz), 7.00 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.25-7.40 (m, 10H), 7.59 (m, 4H), 7.93 (t, 1H, J = 8.1 Hz)。
（実施例１１−４）
実施例５−４、５−５及び５−６の方法に準じ、実施例５−３の化合物の代わりに実施例１１−３の化合物を用い、（２Ｓ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］−２−メチルプロパン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13-1.14 (m, 6H), 1.22 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.68-1.71 (m, 1H), 1.83-1.86 (m, 1H), 2.59-2.62 (m, 2H), 2.83-2.92 (m, 3H), 3.16-3.23 (m, 1H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 2H),4.20-4.80(m,1H), 4.95-4.99 (m, 1H), 6.98-7.07 (m, 2H), 7.29-7.41 (m, 6H), 8.19 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
実施例１２
（２Ｓ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］−２−メチルプロパン酸
実施例１１の方法に準じ、参考例１０の化合物の代わりに参考例９の化合物を用い、（２Ｓ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］−２−メチルプロパン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.22 (d, 3H, J = 7.4 Hz), 1.71-1.73 (m, 1H), 1.86-1.89 (m, 1H), 2.49-2.66 (m, 2H), 2.68-2.71 (m, 2H), 2.81-2.91 (m, 2H), 3.03-3.07 (m, 2H), 3.11-3.26 (m, 1H), 3.79-3.83 (m, 1H), 4.06-4.16 (m, 2H), 4.17 -4.41 (m, 1H), 4.95-4.98 (m, 1H), 6.98-7.07 (m, 2H), 7.26-7.39 (m, 6H), 8.18 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
実施例１３
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，５−ジフルオロフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸
（実施例１３−１）
実施例１−３の方法に準じ、２−ヒドロキシフェニルボロン酸の代わりに５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルボロン酸を用い、３，５’−ジフルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸ベンジルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.96 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 6.89-6.90 (m, 1H), 6.98-7.00 (m, 2H), 7.32-7.42 (m, 5H), 7.47-7.48 (m, 2H), 8.06 (t, 1H, J = 8.0 Hz)。
（実施例１３−２）
実施例５−２の方法に準じ、実施例１−３の化合物の代わりに実施例１３−１の化合物を用い、２’−｛［（１Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−メチルプロピル］オキシ｝−３，５’−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸ベンジルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.05 (s, 9H), 1.23 (d, 3H, J=6.3Hz), 1.69-1.78 (m, 1H), 1.84-1.94 (m, 1H), 3.65-3.77 (m, 2H), 4.61-4.69 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 7.01-7.08 (m, 3H), 7.25-7.33 (m, 4H), 7.34-7.45 (m, 7H), 7.50 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.57-7.60 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.93 (t, 1H, J = 7.8 Hz)。
（実施例１３−３）
実施例１−５の方法に準じ、実施例１−４の化合物の代わりに実施例１３−２の化合物を用い、２’−｛［（１Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−メチルプロピル］オキシ｝−３，５’−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.01 (s, 9H), 1.19 (d, 3H, J = 5.9Hz), 1.65-1.78 (m, 1H), 1.81-1.94 (m, 1H), 3.60-3.76 (m, 2H), 4.56-4.68 (m, 1H), 6.97-7.06 (m, 3H), 7.23-7.44 (m, 8H), 7.52-7.66 (m, 4H), 7.95 (t, 1H, J = 8.0 Hz)。
（実施例１３−４）
室温で、２’−｛［（１Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−メチルプロピル］オキシ｝−３，５’−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸（１８０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、７−クロロ−３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩（参考例３）（１３２ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２８０ｍｌ）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（１８３ｍｇ）を加え、一晩撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−｛１−［（２’−｛［（１Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−メチルプロピル］オキシ｝−３，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−７−クロロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（２５６ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.02 (s, 9H), 1.20 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.60-1.76 (m, 2H), 1.81-1.94 (m, 2H), 2.46-2.65 (m, 2H), 2.79-2.91 (m, 1H), 3.05-3.24 (m, 1H), 3.61-3.82 (m, 3H), 4.20-5.04 (br m, 3H), 6.95-7.04 (m, 3H), 7.18-7.43 (m, 10H), 7.52-7.64 (m, 4H), 7.87-7.92 (m, 1H)。
（実施例１３−５）
実施例５−５の方法に準じ、実施例５−４の化合物の代わりに実施例１３−４の化合物を用い、７−クロロ−１−｛１−［（３，５’−ジフルオロ−２’−｛［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.22 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.56-1.94 (m, 4H), 2.48-2.68 (m, 2H), 2.80-2.94 (m, 1H), 3.10-3.29 (m, 1H), 3.60-3.74 (m, 2H), 3.75-3.87 (br m, 1H), 4.20-4.80 (m, 2H), 4.93-5.05 (br m, 1H), 6.95-7.05 (m, 3H), 7.24-7.50 (m, 4H), 7.91 (d, 1H, J = 1.2 Hz)。
（実施例１３−６）
実施例５−６の方法に準じ、実施例５−５の化合物の代わりに実施例１３−５の化合物を用い、（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，５−ジフルオロフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.25 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.52 (s, 6H), 1.66-1.77 (m, 1H), 1.83-1.94 (m, 1H), 2.43-2.72 (m, 4H), 2.80-2.94 (m, 1H), 3.11-3.29 (br m, 1H), 3.75-3.87 (m, 1H), 4.25-4.72 (br m, 2H), 4.94-5.05 (m, 1H), 6.97-7.04 (m, 3H), 7.22-7.47 (m, 4H), 7.91 (s, 1H)。
実施例１４
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸
実施例１３の方法に準じ、参考例３の化合物の代わりに参考例１０の化合物を用い、（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.14 (m, 6H), 1.27 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.69-1.72 (m, 1H), 1.84-1.88 (m, 1H), 2.47-2.71 (m, 4H), 2.85-2.92 (m, 3H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.79-3.82 (m, 1H),3.40-4.60 (br m, 1H), 4.62-4.68 (m, 1H), 4.96-5.00 (m, 1H), 7.00-7.03 (m, 3H), 7.26-7.44 (m, 4H), 8.20 (d, 1H, J = 1.6 Hz)。
実施例１５
３−［（４’−｛［４−（７’−クロロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−１’（２’Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−メチルビフェニル−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸
（実施例１５−１）
実施例１−２の方法に準じ、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸の代わりに４−ブロモ−２−メチル安息香酸を用い、４−ブロモ−２−メチル安息香酸ベンジルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.58 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 7.32-7.45 (m, 7H), 7.82 (d, 1H, J = 8.2Hz)。
（実施例１５−２）
４−ブロモ−２−メチル安息香酸ベンジル（６．６３ｇ）の１，４−ジオキサン溶液（９９ｍｌ）に、室温で２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（４．８６ｍｌ）、リン酸三カリウム水和物（１６．８ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体（８６０ｍｇ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５８４ｍｇ）を加え、８０℃で８時間撹拌した。反応液を室温に戻し、１０％クエン酸水溶液及びジクロロメタンを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２’−ヒドロキシ−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸ベンジル（６．０１ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.66 (s, 3H), 5.26 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.23-7.47 (m, 9H), 8.06 (d, 1H, J = 8.6 Hz)。
（実施例１５−３）
実施例１−４及び１−５の方法に準じ、実施例１−３の化合物の代わりに実施例１５−２の化合物を用い、２’−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ: 1.13 (s, 6H), 1.21 (s, 9H), 2.56 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 7.03-7.11 (m, 2H), 7.34-7.42 (m, 4H), 7.82 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 12.79 (br s, 1H)。
（実施例１５−４）
実施例５−４の方法に準じ、参考例１０の化合物の代わりに参考例１の化合物を用い、実施例５−３の化合物の代わりに実施例１５−３の化合物を用い、３−［（４’−｛［４−（７’−クロロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−１’（２’Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−メチルビフェニル−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.15 (s, 6H), 1.29 (s, 9H), 1.32-1.46 (m, 4H), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.95-1.98 (m, 1H), 2.33 & 2.48 (s, total 3H), 2.53-2.67 (m, 2H), 2.84-2.89 (m, 1H), 3.08-3.15 (m, 1H), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 4.29-4.33 (m, 1H), 5.05-5.08 (m, 1H), 6.94-7.05 (m, 2H), 7.26-7.41 (m, 6H), 7.87 (d, 1H, J = 1.6 Hz)。
（実施例１５−５）
３−［（４’−｛［４−（７’−クロロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−１’（２’Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−メチルビフェニル−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４２ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１３ｍｌ）に、室温でトリフルオロ酢酸（６．５ｍｌ）を加え、一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した後、１０％クエン酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−［（４’−｛［４−（７’−クロロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−１’（２’Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−メチルビフェニル−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸（４４０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.20 (s, 6H), 1.31-1.45 (m, 4H), 1.69-1.72 (m, 1H), 1.93-1.96 (m, 1H), 2.26 & 2.44 (s, total 3H), 2.48-2.67 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 1H), 3.04-3.10 (m, 1H), 3.68-3.73 (m, 1H), 3.92-3.97 (m, 2H), 4.24-4.27 (m, 1H), 5.01-5.04 (m, 1H), 6.95-7.12 (m, 2H), 7.26-7.37 (m, 6H), 7.87-7.88 (m, 1H)。
実施例１６
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−メチルビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸
（実施例１６−１）
実施例５−２及び５−３の方法に準じ、実施例１−３の化合物の代わりに実施例１５−２の化合物を用い、２’−｛［（１Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−メチルプロピル］オキシ｝−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.03 (s, 9H), 1.25 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.89-1.97 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.66-3.78 (m, 2H), 4.70-4.75 (m, 1H), 7.03 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.25-7.43 (m, 10H), 7.57-7.64 (m, 4H), 8.00 (d, 1H, J = 7.8 Hz)。
（実施例１６−２）
実施例１３−４、５−５及び５−６の方法に準じ、実施例１３−３の化合物の代わりに実施例１６−１の化合物を用い、（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−メチルビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.31 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.67-1.71 (m, 1H), 1.90-1.93 (m, 1H), 2.32 & 2.49 (s, total 3H), 2.51-2.71 (m, 4H), 2.84-2.91 (m, 1H), 3.11-3.16 (m, 1H), 3.75-3.84 (br m, 1H), 4.33-4.45 (m, 1H), 4.68-4.72 (m, 1H), 5.03-5.07 (m, 1H), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 6H), 7.91-7.92 (m, 1H)。
実施例１７
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロ−３’−メチルビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸
（実施例１７−１）
実施例１−３の方法に準じ、実施例１−２の化合物の代わりに実施例１５−１の化合物を用い、２−ヒドロキシフェニルボロン酸の代わりに５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルボロン酸を用い、５’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸ベンジルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.66(s, 3H), 5.13(br s, 1H), 5.38(s, 2H), 7.02-7.31(m, 3H), 7.31-7.50(m, 7H), 8.07(d, 1H, J = 8.6 Hz)。
（実施例１７−２）
実施例５−２及び５−３の方法に準じ、実施例１−３の化合物の代わりに実施例１７−１の化合物を用い、２’−｛［（１Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−メチルプロピル］オキシ｝−５’ −フルオロ−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.03 (s, 9H), 1.20 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.69-1.75 (m, 1H), 1.85-1.91 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.56-4.63 (m, 1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.28-7.43 (m, 9H), 7.57-7.63 (m, 4H), 8.00 (d, 1H, J = 8.3 Hz)。
（実施例１７−３）
実施例１３−４、５−５及び５−６の方法に準じ、実施例１３−３の化合物の代わりに実施例１７−２の化合物を用い、（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.67-1.72 (m, 1H), 1.90-1.94 (m, 1H), 2.32 & 2.49 (s, total 3H), 2.45-2.67 (m, 4H), 2.85-2.91 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.71-3.84 (m, 1H), 4.30-4.46 (m, 1H), 4.50-4.58 (m, 1H), 5.03-5.07 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 3H), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.93 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
実施例１８
３−［（３’−クロロ−４’−｛［４−（７’−クロロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−１’（２’Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ビフェニル−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸
（実施例１８−１）
実施例１−２及び１５−２の方法に準じ、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸の代わりに４−ブロモ−２−クロロ安息香酸を用い、３−クロロ−２’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸ベンジルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.70 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 6.93 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.24-7.48 (m, 8H), 7.64 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 7.8 Hz)。
（実施例１８−２）
実施例１−４の方法に準じ、実施例１−３の化合物の代わりに実施例１８−１の化合物を用い、２’−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）−３−クロロビフェニル−４−カルボン酸ベンジルを得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.18 (s, 6H), 1.29 (s, 9H), 3.94 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.98 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.26-7.49 (m, 8H), 7.65 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 8.3 Hz)。
（実施例１８−３）
２’−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）−３−クロロビフェニル−４−カルボン酸ベンジル（２．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（４８ｍｌ）及び水（２４ｍｌ）混合懸濁液に、水酸化リチウム１水和物（２２４ｍｇ）を加えた。反応液を６０℃で１７時間撹拌した後、水酸化リチウム１水和物（１１２ｍｇ）を追加し、６０℃で６時間攪拌した。テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）を追加し、６０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻し、塩化アンモニウム水溶液とジクロロメタンを加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノールを加え、大量の水で希釈した。析出した固体をろ取し乾燥することで、２’−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）−３−クロロビフェニル−４−カルボン酸（１．６９ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.15 (s, 6H), 1.20 (s, 9H), 3.97 (s, 2H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.65-7.66 (m, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 13.35 (br s, 1H)。
（実施例１８−４）
実施例５−４及び１５−５の方法に準じ、参考例１０の化合物の代わりに参考例１の化合物を用い、実施例５−３の化合物の代わりに実施例１８−３の化合物を用い、３−［（３’−クロロ−４’−｛［４−（７’−クロロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−１’（２’Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ビフェニル−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.21 (s, 6H), 1.31-1.36 (m, 2H), 1.40-1.47 (m, 2H), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.50-2.71 (m, 2H), 2.82-2.92 (m, 1H), 3.08-3.26 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 3.94-3.99 (m, 2H), 4.16-4.23 (m, 0.5H), 4.66-4.72 (m, 0.5H), 4.98-5.05 (m, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.22-7.42 (m, 4H), 7.49-7.50 (m, 1H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H)。
実施例１９
（３Ｒ）−３−［（３’−クロロ−４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸
（実施例１９−１）
４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（５．０ｇ）のメタノール溶液（２５ｍｌ）に塩酸／１，４−ジオキサン溶液（４規定、２５ｍｌ）を加え、９０分間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮した。残渣にジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、４−ブロモ−２−クロロ安息香酸メチル（５．３ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.93 (s, 3H), 7.46 (dd, 1H, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.2 Hz)。
（実施例１９−２）
実施例１５−２の方法に準じ、実施例１５−１の化合物の代わりに実施例１９−１の化合物を用い、３−クロロ−２’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸メチルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.96 (s, 3H), 5.03 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H, J= 8.3, 1.5 Hz), 7.65 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 8.3 Hz)。
（実施例１９−３）
実施例５−２の方法に準じ、実施例１−３の化合物の代わりに実施例１９−２の化合物を用い、２’−｛［（１Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−メチルプロピル］オキシ｝−３−クロロビフェニル−４−カルボン酸メチルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.01 (s, 9H), 1.23 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.69-1.80 (m, 1H), 1.83-1.96 (m, 1H), 3.60-3.78 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.67-4.80 (m, 1H), 7.00 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.21-7.43 (m, 9H), 7.51-7.64 (m, 5H), 7.76 (d, 1H, J = 8.2 Hz)。
（実施例１９−４）
２’−｛［（１Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−メチルプロピル］オキシ｝−３−クロロビフェニル−４−カルボン酸メチル（５６５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）、エタノール（５．０ｍｌ）及び水（５．０ｍｌ）の溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．４８ｍｌ）を加え、６０℃で８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に１０％クエン酸水溶液及びジクロロメタンを加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、２’−｛［（１Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−メチルプロピル］オキシ｝−３−クロロビフェニル−４−カルボン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.06 (s, 9H), 1.29 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 3.69-3.81 (m, 2H), 4.75-4.83 (m, 1H), 7.06 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.27-7.47 (m, 9H), 7.58-7.68 (m, 5H), 8.00 (d, 1H, J = 8.3 Hz)。
（実施例１９−５）
実施例１３−４、５−５及び５−６の方法に準じ、実施例１３−３の化合物の代わりに実施例１９−４の化合物を用い、（３Ｒ）−３−［（３’−クロロ−４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl３) δ: 1.35 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.54-1.59 (m, 6H), 1.67-1.76 (m, 1H), 1.89-1.98 (m, 1H), 2.50-2.73 (m, 2H), 2.56 (dd, 1H, J = 15.6, 5.4 Hz), 2.76 (dd, 1H, J = 15.6, 7.3 Hz), 2.86-2.99 (m, 1H), 3.13-3.29 (m, 1H), 3.69-3.79 (m, 1H), 4.25-4.35 (m, 0.5H), 4.75-4.90 (m, 1.5H), 5.00-5.12 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.27-7.64 (m, 6H), 7.92-7.97 (m, 1H)。
実施例２０
３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸
（実施例２０−１）
実施例１−３、１−４及び１−５の方法に準じ、実施例１−２の化合物の代わりに４−ヨード安息香酸ベンジル（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，５９（２３），７０９６−７０９８）を用い、２’−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）ビフェニル−４−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.16 (s, 6H), 1.30 (s, 9H), 3.93 (s, 2H), 6.93-7.07 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.58-7.65 (m, 2H), 8.07-8.14 (m, 2H)。
（実施例２０−２）
実施例１３−４及び１５−５の方法に準じ、参考例３の化合物の代わりに参考例４の化合物を用い、実施例１３−３の化合物の代わりに実施例２０−１の化合物を用い、３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ビフェニル−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.18 (s, 6H), 1.58 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.62-1.99 (br m, 2H), 2.40-3.26 (br m, 5H), 3.78-5.07 (br m, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.68 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.37-7.45 (m, 3H), 7.49 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 2.3 Hz)。
実施例２１
３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸
（実施例２１−１）
実施例１５−２、１−４及び１−５の方法に準じ、実施例１５−１の化合物の代わりに２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ安息香酸ベンジル（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，３９（１），１１−２６）を用い、２’−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）−３−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.18 (s, 6H), 1.31 (s, 9H), 3.93 (s, 2H), 6.96 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.01 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.29-7.40 (m, 2H), 7.89 (d, 1H, J = 8.2 Hz)。
（実施例２１−２）
実施例１３−４及び１５−５の方法に準じ、実施例１３−３の化合物の代わりに実施例２１−１の化合物を用い、３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.26 (s, 6H), 1.56 (s, 6H), 1.82-1.90 (br m, 2H), 2.64-2.76 (br m, 2H), 3.00-3.11 (br m, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.35-4.46 (br m, 1H), 4.54-4.66 (br m, 2H), 6.99 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.06 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.16 (s, 1H), 7.26-7.37 (br m, 3H), 7.44 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
実施例２２
３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−ニトロビフェニル−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸
（実施例２２−１）
４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸（２．５４ｇ）のメタノール溶液（５０ｍｌ）に濃硫酸（１．０ｍｌ）を加え、４時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水（２０ｍｌ）を加えた。氷冷下、５規定水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸メチル（６１９ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.95 (s, 3H), 7.69 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.84 (dd, 1H, J = 8.3, 2.0 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
（実施例２２−２）
実施例１５−２、１−４及び１９−４の方法に準じ、実施例１５−１の化合物の代わりに実施例２２−１の化合物を用い、２’−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）−３−ニトロビフェニル−４−カルボン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.23 (s, 6H), 1.34 (s, 9H), 4.01 (s, 2H), 7.05 (dd, 1H, J = 8.3, 1.0 Hz), 7.11 (ddd, 1H, J = 7.3, 7.3, 1.0 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 7.3, 2.0 Hz), 7.44 (ddd, 1H, J = 8.3, 7.3, 2.0 Hz), 7.87 (dd, 1H, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
（実施例２２−３）
実施例１３−４及び実施例１５−５の方法に準じ、実施例１３−３の化合物の代わりに実施例２２−２の化合物を用い、３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−ニトロビフェニル−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.18 (s, 6H), 1.50 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.57-1.72 (br m, 1H), 1.74-1.99 (br m, 1H), 2.27-2.80 (br m, 2H), 2.80-3.02 (br m, 1H), 3.03-3.32 (br m, 1H), 3.48-3.70 (br m, 1H), 3.96 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 3.98 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 4.00-5.10 (br m, 2H), 6.99 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.29-7.83 (m, 4H), 7.90 (s, 1H), 8.32 (br s, 1H)。
実施例２３
１−｛［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸
（実施例２３−１）
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチル（９．３１ｇ）のエタノール溶液（９３ｍｌ）に１規定水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、室温で９時間撹拌した。エタノールを減圧下留去し、残った水溶液をジクロロメタンで洗浄した。氷冷下、水層に５規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、１−（エトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸（６．３８ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.72-1.77 (m, 2H), 1.81-1.86 (m, 2H), 4.24 (q, 2H, J = 7.0 Hz)。
（実施例２３−２）
室温遮光下で、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（９９．７５ｇ）に塩化銅（I）（１．５７ｇ）を加え、ついでｔｅｒｔ−ブタノール（８３ｍｌ）を２０分間掛けて滴下した後、４日間撹拌した。この上澄み液（１２．７ｍｌ）を１−（エトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸（６．３７ｇ）のジクロロメタン溶液（４０ｍｌ）に加え、３時間加熱還流した。反応液にヘキサン（５０ｍｌ）を加え、析出物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加え、析出物をろ去し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をテトラヒトロフラン（２５ｍｌ）に溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を加え、ジクロロメタンで洗浄した。水層に１０％クエン酸水溶液を加え酸性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸（１．８０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (s, 9H), 1.60-1.66 (m, 2H), 1.73-1.80 (m, 2H)。
（実施例２３−３）
氷冷下、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸（１．７９ｇ）及びトリエチルアミン（１．４８ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）にクロロ炭酸イソブチル（１．３７ｍｌ）を滴下し、１時間撹拌した。氷冷下、この上澄み液を水素化ホウ素ナトリウム（１．０９ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）の混合溶液に滴下し、３０分間撹拌した。１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２８ｇ）を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 0.75-1.21 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 2.66 (br s, 1H), 3.56 (br s, 2H)。
（実施例２３−４）
実施例５−２及び実施例１−５の方法に準じ、実施例５−１の化合物の代わりに実施例２３−３の化合物を用い、２’−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル］メトキシ｝−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.81-0.87 (m, 2H), 1.18-1.25 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 4.10 (s, 2H), 6.97 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.37-7.45 (m, 2H), 8.00 (t, 1H, J = 7.2 Hz)。
（実施例２３−５）
実施例１３−４及び実施例１５−５の方法に準じ、実施例１３−３の化合物の代わりに実施例２３−４の化合物を用いて、１−｛［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.92-0.98 (m, 2H), 1.29-1.35 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.66-1.76 (m, 1H), 1.83-1.93 (m, 1H), 2.49-2.68 (m, 2H), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.11-3.27 (m, 1H), 3.34-4.72 (br m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.92-5.05 (m, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.04 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.28-7.46 (m, 6H), 7.90 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
実施例２４
（２Ｓ）−３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸
（実施例２４−１）
実施例１３−４の方法に準じ、参考例３の化合物の代わりに参考例４の化合物を用い、実施例１３−３の化合物の代わりに実施例１１−３の化合物を用い、（３Ｓ）−１−｛１−［（２’−｛［（２Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロピル］オキシ｝−３−フルオロビフェニル−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.94-0.97 (m, 3H), 1.02 (s, 9H), 1.61 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.63-1.69 (m, 1H), 1.86-1.95 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 2.47-2.62 (m, 2H), 2.83-2.92 (m, 1H), 3.05-3.22 (br m, 1H), 3.55-3.68 (m, 2H), 3.73-3.77 (m, 1H), 3.90-3.94 (m, 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 4.33-4.66 (br m, 1H), 4.72 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 4.99-5.03 (m, 1H), 6.99-7.06 (m, 2H), 7.22-7.41 (m, 12H), 7.58-7.61 (m, 4H), 7.90-7.92 (br s, 1H)。
（実施例２４−２）
（３Ｓ）−１−｛１−［（２’−｛［（２Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロピル］オキシ｝−３−フルオロビフェニル−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（１．５２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）に、室温で酢酸（０．２２ｍｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１M、３．７６ｍｌ）を加え、一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（３Ｓ）−７−クロロ−１−｛１−［（３−フルオロ−２’−｛［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（９２０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.96-0.98 (m, 3H), 1.61 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.67-1.78 (m, 1H), 1.87-1.97 (m, 1H), 2.11-2.16 (m, 1H), 2.54-2.63 (m, 2H), 2.85-2.92 (m, 1H), 3.16-3.27 (br m, 1H), 3.51-3.59 (m, 2H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.92-4.03 (m, 2H), 4.32-4.63 (br m, 1H), 4.72 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 4.99-5.05 (m, 1H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.27-7.47 (m, 6H), 7.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
（実施例２４−３）
（３Ｓ）−７−クロロ−１−｛１−［（３−フルオロ−２’−｛［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（９２０ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）及び中性リン酸塩ｐＨ標準液（ｐＨ６．８６）（８ｍｌ）の混合溶液に、室温で２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジルオキシラジカル（２５．３ｍｇ）、７９％亜塩素酸ナトリウム（３７１ｍｇ）及び５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（０．０４１ｍｌ）を加えた。反応液を５０℃で一晩撹拌した後、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジルオキシラジカル（２５．３ｍｇ）及び５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（０．０４１ｍｌ）を加え、さらに４時間撹拌した。反応液を室温に戻し、亜硫酸ナトリウム水溶液及び１０％クエン酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（２Ｓ）−３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸（７０１ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.23 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.61 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.70-1.77 (m, 1H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.52-2.67 (br m, 2H), 2.85-2.93 (m, 2H), 2.94-3.32 (br m, 2H), 3.83-3.85 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 2H), 4.71 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 4.99-5.03 (m, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.06 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.25-7.46 (m, 6H), 7.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
実施例２５
（２Ｓ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］−２−メチルプロパン酸
実施例２４の方法に準じ、参考例４の化合物の代わりに参考例３の化合物を用い、（２Ｓ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］−２−メチルプロパン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.23 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.71-1.73 (m, 1H), 1.87-1.91 (m, 1H), 2.54-2.66 (m, 2H), 2.84-2.93 (m, 2H), 3.12-3.28 (br m, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 4.06-4.16 (m, 2H), 4.30-4.66 (br m, 1H), 4.98-5.01 (m, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.06 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.26-7.47 (m, 6H), 7.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
実施例２６
（２Ｓ）−３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸
（実施例２６−１）
実施例１１−１、１１−２及び１１−３の方法に準じ、実施例１−３の化合物の代わりに実施例１３−１の化合物を用い、２’−｛［（２Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロピル］オキシ｝−３，５’−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.95 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.02 (s, 9H), 2.08-2.14 (m, 1H), 3.55 (dd, 2H, J = 10.0, 6.6 Hz), 3.62 (dd, 2H, J = 10.0, 4.7 Hz), 3.91 (dd, 2H, J = 8.6, 5.5 Hz), 4.00 (dd, 2H, J = 8.6, 5.9 Hz), 6.91-6.95 (m, 1H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.22-7.42 (m, 7H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.58-7.60 (m, 4H), 7.94 (t, 1H, J = 8.0 Hz)。
（実施例２６−２）
実施例２４の方法に準じ、実施例１１−３の化合物の代わりに実施例２６−１の化合物を用い、（２Ｓ）−３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.21 (d, 3H, J = 7.4 Hz), 1.61 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.52-2.67 (m, 2H), 2.85-2.91 (m, 2H), 3.16-3.28 (br m, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 2H), 4.25-4.67 (br m, 1H), 4.72 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 4.98-5.02 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.25-7.50 (m, 4H), 7.93 (d, 1H, J = 2.4 Hz)。
実施例２７
（２Ｓ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］−２−メチルプロパン酸
実施例２４の方法に準じ、参考例４の化合物の代わりに参考例３の化合物を用い、実施例１１−３の化合物の代わりに実施例２６−１の化合物を用い、（２Ｓ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］−２−メチルプロパン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.22 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.88-1.92 (m, 1H), 2.55-2.67 (m, 2H), 2.84-2.92 (m, 2H), 3.17-3.27 (br m, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 4.01-4.10 (m, 2H), 4.18-4.80 (br m, 1H), 4.98-5.02 (m, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.29-7.45 (m, 4H), 7.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
実施例２８
（３Ｒ）−３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝ブタン酸
実施例２４の方法に準じ、実施例１１−３の化合物の代わりに実施例５−３の化合物を用い、（３Ｒ）−３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝ブタン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.61 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.51-2.61 (m, 3H), 2.73 (dd, 1H, J = 15.6, 7.3 Hz), 2.85-2.92 (m, 1H), 3.15-3.28 (m, 1H), 3.84-3.87 (m, 1H), 4.26-4.80 (br m, 1H), 4.70-4.80 (m, 2H), 4.99-5.03 (m, 1H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 4H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.91-7.93 (m, 1H)。
実施例２９
（３Ｒ）−３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝ブタン酸
実施例２４の方法に準じ、実施例１１−３の化合物の代わりに実施例１３−３の化合物を用い、（３Ｒ）−３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.61 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.71-1.80 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.46-2.70 (m, 4H), 2.85-2.92 (m, 1H), 3.13-3.30 (m, 1H), 3.85-4.70 (br m, 1H), 3.81-3.85 (m, 1H), 4.61-4.67 (m, 1H), 4.72 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 4.98-5.03 (m, 1H), 7.01-7.03 (m, 3H), 7.27-7.47 (m, 4H), 7.93 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
実施例３０
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（３，３，７−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸
実施例１３−４、５−５及び２４−３の方法に準じ、参考例３の化合物の代わりに参考例５の化合物を用い、実施例１３−３の化合物の代わりに実施例５−３の化合物を用い、（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（３，３，７−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.51 (s, 6H), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.88-1.91 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.53 (dd, 1H, J = 15.6, 5.5 Hz), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.73 (dd, 1H, J = 15.6, 7.0 Hz), 2.86-2.92 (m, 1H), 3.18-3.26 (m, 1H), 3.82-3.85 (m, 1H), 4.34-4.88 (br m, 1H), 4.75-4.83 (m, 1H), 4.98-5.01 (m, 1H), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.26-7.43 (m, 6H), 7.78 (s, 1H)。
実施例３１
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸
実施例１３−４、５−５及び２４−３の方法に準じ、参考例３の化合物の代わりに参考例８の化合物を用い、（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.28 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.75-1.81 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 1H), 2.51 (dd, 1H, J = 16.0, 5.1 Hz), 2.56-2.72 (m, 3H), 2.86-2.94 (m, 1H), 3.17-3.30 (br m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 4.31-4.69 (br m, 1H), 4.61-4.68 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.99-5.04 (m, 1H), 7.02-7.04 (m, 3H), 7.28-7.49 (m, 4H), 7.92 (d, 1H, J = 2.4 Hz)。
実施例３２
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸
実施例１３−４、５−５及び２４−３の方法に準じ、参考例３の化合物の代わりに参考例９の化合物を用い、（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.72-2.00 (m, 2H), 2.47-2.72 (m, 6H), 2.86-2.93 (m, 1H), 3.04-3.08 (m, 2H), 3.17-3.29 (br m, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 4.20-4.64 (br m, 1H), 4.57-4.64 (m, 1H), 4.97-5.01 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 3H), 7.29-7.47 (m, 4H), 8.19 (d, 1H, J = 1.6 Hz)。
実施例３３
（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］−２−メチルブタン酸
（実施例３３−１）
氷冷下、（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（４−メチルフェニル）スルフォニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル （２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルブタノエート（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９６，１１８，２５２７−２５２８）（５７９ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を、水素化リチウムアルミニウム（１３６ｍｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（１５ｍｌ）に滴下した。室温で１時間半攪拌した後、硫酸ナトリウム１０水和物、酢酸エチル、水を加え、さらに１時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチルブタン−１，３−ジオール（８５．３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.86 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.25 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.64-1.73 (m, 1H), 2.54-2.61 (br s, 1H), 2.61-2.69 (br s, 1H), 3.61-3.66 (m, 1H), 3.71-3.77 (m, 2H)。
（実施例３３−２）
実施例５−１、５−２及び実施例５−３の方法に準じ、（Ｓ）−１，３−ブタンジオールの代わりに実施例３３−１の化合物を用い、２’−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１，２−ジメチルプロピル］オキシ｝−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.82 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.00 (s, 9H), 1.25 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.84-1.91 (m, 1H), 3.47-3.49 (m, 2H), 4.82-4.88 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.20-7.38 (m, 10H), 7.49-7.60 (m, 4H), 7.94 (t, 1H, J = 8.2 Hz)。
（実施例３３−３）
実施例１３−４、５−５及び実施例２４−３の方法に準じ、実施例１３−３の化合物の代わりに実施例３３−２の化合物を用い、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］−２−メチルブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.17 (d, 3H, J = 7.4 Hz), 1.27 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.54 (s, 6H), 1.70-1.76 (m, 1H), 1.87-1.93 (m, 1H), 2.55-2.72 (m, 3H), 2.85-2.93 (m, 1H), 3.16-3.28 (br m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 4.32-4.73 (br m, 1H), 4.68-4.73 (m, 1H), 4.99-5.03 (m, 1H), 7.03-7.06 (m, 2H), 7.25-7.43 (m, 6H), 7.92 (d, 1H, J = 2.4 Hz)。
実施例３４
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸
（実施例３４−１）
実施例１−２、１−３、５−２及び１−５の方法に準じ、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸の代わりに４−クロロ−２，５−ジフルオロ安息香酸を用い、２’−｛［（１Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−メチルプロピル］オキシ｝−２，５−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.04 (s, 9H), 1.24 (d, 3H, J = 5.8 Hz), 1.67-1.79 (m, 1H), 1.82-1.97 (m, 1H), 3.62-3.74 (m, 2H), 4.72-4.81 (m, 1H), 6.99-7.14 (m, 3H), 7.23-7.45 (m, 8H), 7.55-7.74 (m, 5H)。
（実施例３４−２）
実施例１３−４、５−５及び２４−３の方法に準じ、実施例１３−３の化合物の代わりに実施例３４−１の化合物を用い、（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.35 (d, 3H, J = 5.8 Hz), 1.54 (s, 6H), 1.70-1.94 (m, 2H), 2.47-2.73 (m, 4H), 2.83-2.97 (m, 1H), 3.18-3.33 (m, 1H), 3.81-3.93 (m, 1H), 4.29-4.58 (br m, 1H), 4.76-4.84 (m, 1H), 4.95-5.03 (m, 1H), 7.02-7.20 (m, 4H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.93 (d, 1H, J = 1.9 Hz)。
実施例３５
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，４−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸
（実施例３５−１）
実施例１−３、５−２及び１−５の方法に準じ、２−ヒドロキシフェニルボロン酸の代わりに４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルボロン酸を用い、２’−｛［（１Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−メチルプロピル］オキシ｝−３，４’−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.04 (s, 9H), 1.28 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.72-1.84 (m, 1H), 1.84-2.01 (m, 1H), 3.64-3.80 (m, 2H), 4.65-4.79 (m, 1H), 6.74 (td, 1H, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 11.0, 2.3 Hz), 7.19-7.46 (m, 9H), 7.56-7.66 (m, 4H), 7.96 (t, 1H, J = 8.2 Hz)。
（実施例３５−２）
実施例１３−４、５−５及び２４−３の方法に準じ、実施例１３−３の化合物の代わりに実施例３５−１の化合物を用い、（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，４−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.54 (s, 6H), 1.66-1.79 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 2.52-2.74 (m, 4H), 2.83-2.96 (m, 1H), 3.14-3.33 (m, 1H), 3.79-3.91 (m, 1H), 4.04-4.65 (br m, 1H), 4.69-4.84 (m, 1H), 4.96-5.05 (m, 1H), 6.71-6.83 (m, 2H), 7.18-7.34 (m, 3H), 7.37-7.48 (m, 2H), 7.93 (d, 1H, J = 2.4 Hz)。
実施例３６
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−メチルビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸
実施例５−４、５−５及び実施例２４−３の方法に準じ、実施例５−３の化合物の代わりに実施例１６−１を用い、（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−メチルビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.14 (s, 6H), 1.31 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.64-1.68 (m, 1H), 1.86-1.89 (m, 1H), 2.31 & 2.49 (s, total 3H), 2.48-2.69 (m, 4H), 2.83-2.89 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 3.09-3.15 (m, 1H), 3.73-3.82 (m, 1H), 4.22-4.42 (br m, 1H), 4.65-4.72 (m, 1H), 5.00-5.04 (m, 1H), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 6H), 8.19 (d, 1H, J = 1.2 Hz)。
実施例３７
３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］プロパン酸
（実施例３７−１）
実施例１１−２及び１−５の方法に準じ、実施例１１−１の化合物の代わりに２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用い、実施例１−３の化合物の代わりに実施例１３−１の化合物を用い、３，５’−ジフルオロ−２’−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］ビフェニル−４−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40-1.85 (m, 6H), 1.95-2.04 (m, 2H), 3.41-3.51 (m, 2H), 3.75-3.86 (m, 2H), 4.05 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 4.51-4.54 (m, 1H), 6.94 (dd, 1H, J = 8.4, 4.5 Hz), 6.99-7.09 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 8.03 (t, 1H, J = 7.8 Hz)。
（実施例３７−２）
実施例５−４の方法に準じ、実施例５−３の化合物の代わりに実施例３７−１の化合物を用い、７−クロロ−１−［１−（｛３，５’−ジフルオロ−２’−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13 (s, 6H), 1.41-1.88 (m, 8H), 1.95-2.03 (m, 2H), 2.49-2.67 (br m, 2H), 2.79-2.92 (br m, 1H), 2.91 (s, 2H), 3.13-3.26 (br m, 1H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.68-3.86 (m, 3H), 4.05 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 4.18-4.63 (m, 2H), 4.93-5.02 (br m, 1H), 6.93 (dd, 1H, J = 8.6, 4.3 Hz), 6.97-7.05 (m, 2H), 7.29-7.48 (m, 4H), 8.17 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
（実施例３７−３）
７−クロロ−１−［１−（｛３，５’−ジフルオロ−２’−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に、室温でｐ−トルエンスルホン酸１水和物（８．７ｍｇ）を加え、４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びジクロロメタンを加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、７−クロロ−１−（１−｛［３，５’−ジフルオロ−２’−（３−ヒドロキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２３１ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13 (s, 6H), 1.64-1.73 (br m, 1H), 1.79-1.88 (br m, 1H), 1.91-1.99 (m, 2H), 2.50-2.67 (br m, 2H), 2.79-2.94 (br m, 1H), 2.90 (s, 2H), 3.11-3.27 (br m, 1H), 3.70 (t, 2H, J= 5.9 Hz), 3.74-3.83 (br m, 1H), 4.07 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 4.17-4.64 (br m, 1H), 4.92-5.02 (br m, 1H), 6.94 (dd, 1H, J = 9.8, 4.7 Hz), 6.98-7.05 (m, 2H), 7.24-7.37 (m, 3H), 7.40-7.50 (br m, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
（実施例３７−４）
実施例２４−３の方法に準じ、実施例２４−２の化合物の代わりに実施例３７−３の化合物を用い、３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］プロパン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.16 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.69-1.78 (m, 1H), 1.84-1.93 (m, 1H), 2.58-2.72 (m, 2H), 2.73 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.86-2.96 (br m, 1H), 2.95 (s, 2H), 3.15-3.32 (br m, 1H), 3.46-4.62 (br m, 2H), 4.23 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 4.95-5.04 (br m, 1H), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.02-7.09 (m, 2H), 7.26-7.51 (m, 4H), 8.22 (d, 1H, J = 1.5 Hz)。
実施例３８
（３Ｒ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ブタン酸
（実施例３８−１）
室温で、５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（６．００ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（６０ｍｌ）にフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、５２．８ｍｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−カルボニトリルを得た。この１，２−ジメトキシエタン（１２０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）の混合溶液に、２−ヒドロキシフェニルボロン酸（４．３７ｇ）、炭酸ナトリウム（８．３９ｇ）及びテトラキス（トリフェニルフホスフィン）パラジウム（１．５２ｇ）を加え、加熱還流下で２時間撹拌した。反応液を室温に戻し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−フルオロ−５−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−カルボニトリル（２．７３ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.12 (br s, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.00 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.27-7.39 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H, J = 11.2, 1.6 Hz), 8.77 (t, 1H, J = 1.6 Hz)。
（実施例３８−２）
氷冷下、３−フルオロ−５−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−カルボニトリル（２．７３ｇ)の水溶液（４０ｍｌ）に濃硫酸（４０ｍｌ）を加え、加熱還流下で４時間撹拌した。氷冷下、反応液に氷水を滴下し、析出物をろ取し、乾燥させた。このメタノール溶液（６０ｍｌ）に濃硫酸を触媒量加え、加熱還流下で２時間撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン／酢酸エチルから再結晶することで、３−フルオロ−５−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（２．８０ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 4.01 (s, 3H), 5.74 (br s, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H, J = 11.2, 1.6 Hz), 8.75 (t, 1H, J = 1.6 Hz)。
（実施例３８−３）
実施例５−２の方法に準じ、実施例１−３の化合物の代わりに実施例３８−２の化合物を用い、５−（２−｛［（１Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−メチルプロピル］オキシ｝フェニル）−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸メチルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.03 (s, 9H), 1.27 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.71-1.79 (m, 1H), 1.89-1.97 (m, 1H), 3.64-3.75 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.78-4.86 (m, 1H), 7.05-7.14 (m, 2H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.32-7.42 (m, 6H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 3H), 8.67 (t, 1H, J = 1.6 Hz)。
（実施例３８−４）
５−（２−｛［（１Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−メチルプロピル］オキシ｝フェニル）−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸メチル（４．７９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（９６ｍｌ）に、室温で水酸化リチウム１水和物（１９２ｍｇ）の水溶液（４８ｍｌ）を加え、９０分間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加え中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−（２−｛［（１Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−メチルプロピル］オキシ｝フェニル）−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸（３．２７ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.03 (s, 9H), 1.29 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.89-1.97 (m, 1H), 3.68-3.71 (m, 2H), 4.79-4.86 (m, 1H), 7.06-7.15 (m, 2H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.33-7.43 (m, 6H), 7.52-7.71 (m, 5H), 8.51 (s, 1H)。
（実施例３８−５）
実施例５−４、５−５及び２４−３の方法に準じ、実施例５−３の化合物の代わりに実施例３８−４の化合物を用い、（３Ｒ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.38 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.69-1.73 (m, 1H), 1.84-1.88 (m, 1H), 2.53-2.74 (m, 4H), 2.88-2.95 (m, 3H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.77-3.81 (m, 1H), 4.46-4.54 (m, 1H), 4.80-4.88 (m, 1H), 4.96-4.99 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.68 (ddd, 1H, J= 10.2, 2.7, 1.6 Hz), 8.19 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 8.57 (d, 1H, J = 1.6 Hz)。
実施例３９
（３Ｒ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ブタン酸
実施例３８の方法に準じ、参考例１０の化合物の代わりに参考例３の化合物を用い、（３Ｒ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.38 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.89-1.92 (m, 1H), 2.53-2.74 (m, 4H), 2.89-2.96 (m, 1H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.79-3.83 (m, 1H), 4.51-4.61 (m, 1H), 4.80-4.89 (m, 1H), 4.98-5.02 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.47 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.68 (ddd, 1H, J = 10.2, 3.1, 1.6 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.56-8.57 (m, 1H)。
実施例４０
（３Ｒ）−３−｛２−［６−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−５−フルオロピリジン−３−イル］フェノキシ｝ブタン酸
実施例３８の方法に準じ、参考例１０の化合物の代わりに参考例４の化合物を用い、（３Ｒ）−３−｛２−［６−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−５−フルオロピリジン−３−イル］フェノキシ｝ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.38 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.60 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.53-2.74 (m, 4H), 2.89-2.95 (m, 1H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.79-3.83 (m, 1H), 4.51-4.58 (m, 1H), 4.69-4.74 (m, 1H), 4.82-4.88 (m, 1H), 4.98-5.02 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H, J= 7.8, 1.6 Hz), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 2.0, 1.6 Hz), 7.68 (ddd, 1H, J = 10.2, 2.7, 1.6 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 2.0, 1.6 Hz), 8.55-8.57 (m, 1H)。
実施例４１
（３Ｒ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ペンタン酸
（実施例４１−１）
実施例５−２の方法に準じ、実施例１−３の化合物の代わりに実施例３８−２の化合物を用い、実施例５−１の化合物の代わりに（３Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ペンタン−３−オール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，４７（７），１２１３−１２１５）を用い、５−（２−｛［（１Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−エチルプロピル］オキシ｝フェニル）−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸メチルを得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 0.86 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.04 (s, 9H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.74-1.91 (m, 2H), 3.65-3.72 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.62-4.67 (m, 1H), 7.05 (t, 1H, J= 7.4 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.25-7.43 (m, 8H), 7.54-7.66 (m, 5H), 8.67-8.68 (m, 1H)。
（実施例４１−２）
５−（２−｛［（１Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−エチルプロピル］オキシ｝フェニル）−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸メチル（４４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（７．０ｍｌ）に、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．６９ｍｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、５−（２−｛［（１Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−エチルプロピル］オキシ｝フェニル）−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸（４２９ｍｇ）を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 0.88 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.04 (s, 9H), 1.61-1.68 (m, 2H), 1.78-1.90 (m, 2H), 3.73-3.76 (m, 2H), 4.62-4.68 (m, 1H), 7.07 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.26-7.44 (m, 8H), 7.55-7.62 (m, 4H), 7.72 (dd, 1H, J = 10.9, 1.6 Hz), 8.52 (dd, 1H, J = 1.6, 1.2 Hz)。
（実施例４１−３）
実施例１３−４、５−５及び２４−３の方法に準じ、実施例１３−３の化合物の代わりに実施例４１−２の化合物を用い、（３Ｒ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ペンタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.93 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.68-1.81 (m, 3H), 1.89-1.92 (m, 1H), 2.55-2.96 (m, 5H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.79-3.82 (m, 1H), 4.51-4.62 (m, 1H), 4.66-4.73 (m, 1H), 4.99-5.02 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.32 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 10.2, 1.2 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.57 (s, 1H)。
実施例４２
（３Ｒ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロフェノキシ］ブタン酸
（実施例４２−１）
実施例３８−１及び３８−２の方法に準じ、２−ヒドロキシフェニルボロン酸の代わりに５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルボロン酸を用い、３−フルオロ−５−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸メチルを得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 4.05 (s, 3H), 6.93 (dd, 1H, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H, J = 11.2, 1.6 Hz), 8.80 (s, 1H)。
（実施例４２−２）
実施例５−２、４１−２、１３−４、５−５及び２４−３の方法に準じ、実施例１−３の化合物の代わりに実施例４２−１の化合物を用い、（３Ｒ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロフェノキシ］ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.54 (s, 6H), 1.72-1.76 (m, 1H), 1.90-1.94 (m, 1H), 2.51-2.73 (m, 4H), 2.90-2.97 (m, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 3.79-3.82 (m, 1H), 4.51-4.61 (m, 1H), 4.68-4.77 (m, 1H), 4.99-5.03 (m, 1H), 7.03-7.12 (m, 3H), 7.45 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.68 (ddd, 1H, J = 10.2, 2.7, 1.6 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.55-8.56 (m, 1H)。
実施例４３
（３Ｒ）−３−｛２−［６−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−4-フルオロフェノキシ｝ブタン酸
実施例４２の方法に準じ、実施例３の化合物の代わりに実施例４の化合物を用い、（３Ｒ）−３−｛２−［６−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−4-フルオロフェノキシ｝ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.60 (d, 3H, J= 6.6 Hz), 1.73-1.77 (m, 1H), 1.90-1.94 (m, 1H), 2.51-2.71 (m, 4H), 2.91-2.94 (m, 1H), 3.24-3.27 (m, 1H), 3.77-3.80 (m, 1H), 4.50-4.58 (m, 1H), 4.70-4.72 (m, 2H), 4.97-5.01 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 3H), 7.49 (dd, 1H, J = 3.5, 2.0 Hz), 7.68 (dt, 1H, J = 10.2, 1.6 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 2.0, 1.2 Hz), 8.55-8.56 (m, 1H)。
実施例４４
（３Ｒ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロフェノキシ］ブタン酸
実施例４２の方法に準じ、実施例３の化合物の代わりに実施例１０の化合物を用い、（３Ｒ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロフェノキシ］ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.33 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.70-1.73 (m, 1H), 1.86-1.89 (m, 1H), 2.50-2.71 (m, 4H), 2.89-2.96 (m, 3H), 3.22-3.29 (m, 1H), 3.77-3.80 (m, 1H), 4.47-4.53 (m, 1H), 4.68-4.74 (m, 1H), 4.97-5.00 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 3H), 7.41 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.56 (s, 1H)。
実施例４５
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロ−３’−メチルビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸
（実施例４５−１）
実施例５−２の方法に準じ、実施例１−３の化合物の代わりに実施例１７−１の化合物を用い、２’−｛［（１Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−メチルプロピル］オキシ｝−５’−フルオロ−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸ベンジルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.02 (s, 9H), 1.18 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.66-1.74 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3.63-3.75 (m, 2H), 4.54-4.61 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 6.96-7.04 (m, 3H), 7.28-7.41 (m, 11H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, 4H), 7.92 (d, 1H, J = 7.8 Hz)。
（実施例４５−２）
実施例５−５の方法に準じ、実施例５−４の化合物の代わりに実施例４５−１の化合物を用い、５’−フルオロ−２’−｛［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸ベンジルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.19 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.74-1.88 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.63-3.74 (m, 2H), 4.39-4.47 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.97-7.04 (m, 3H), 7.33-7.48 (m, 7H), 8.00 (dd, 1H, J = 6.6, 2.0 Hz)。
（実施例４５−３）
実施例１−５の方法に準じ、実施例１−４の化合物の代わりに実施例４５−２の化合物を用い、５’−フルオロ−２’−｛［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.22 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.77-1.90 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.65-3.76 (m, 2H), 4.41-4.48 (m, 1H), 6.97-7.06 (m, 3H), 7.39-7.42 (m, 2H), 8.08 (d, 1H, J= 7.8 Hz)。
（実施例４５−４）
５’−フルオロ−２’−｛［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸（６３７ｍｇ）と７−クロロ−３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩（参考例１０）（８７６ｍｇ）のメタノール−テトラヒドロフラン（１：１）混合溶液（２０．０ｍｌ）に、室温でＮ−メチルモルホリン（０．６６０ｍｌ）と４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（９４０ｍｇ）を加え、１時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製し、７−クロロ−１−｛１−［（５’−フルオロ−２’−｛［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−３−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８２０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.14 (s, 6H), 1.21 (d, 3H, J = 6.3 Hz),1.53-1.71(m, 1H), 1.77-1.89 (m, 3H), 2.34-2.69 (br m, 5H), 2.83-2.90 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 3.08-3.15 (m, 1H), 3.59-3.76 (m, 3H), 4.24-4.44 (m, 2H), 4.47-4.99 (m, 1H), 6.97-7.03 (m, 3H), 7.33-7.46 (m, 4H), 8.19 (s, 1H)。
（実施例４５−５）
実施例２４−３の方法に準じ、実施例２４−２の化合物の代わりに実施例４５−４の化合物を用い、（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロ−３’−メチルビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.14 (s, 6H), 1.24 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.62-1.71 (m, 1H), 1.83-1.92 (m, 1H), 2.31 & 2.49 (s, total 3H), 2.22-2.73 (m, 4H), 2.81-2.96 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 3.07-3.19 (m, 1H), 3.69-3.81 (m, 1H), 4.21-4.44 (m, 1H), 4.49-4.61 (m, 1H), 4.97-5.08 (m, 1H), 6.94-7.06 (m, 3H), 7.12-7.41 (m, 4H), 8.20 (s, 1H)。
実施例４６
（２Ｓ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
（実施例４６−１）
実施例１１−２、５−５及び４１−２の方法に準じ、実施例１−３の化合物の代わりに実施例３８−２の化合物を用い、３−フルオロ−５−（２−｛［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.00 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 2.10-2.17 (m, 1H), 3.55-3.64 (m, 2H), 3.99-4.07 (m, 2H), 7.06-7.12 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 8.64 (s, 1H)。
（実施例４６−２）
実施例４５−４及び２４−３の方法に準じ、実施例４５−３の化合物の代わりに実施例４６−１の化合物を用い、（２Ｓ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.22 & 1.23 (d, total 3H, J = 7.0 Hz), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.85-1.88 (m, 1H), 2.58-2.90 (m, 4H), 2.92 (s, 2H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.76-3.80 (m, 1H), 4.09-4.17 (m, 2H), 4.41-4.51 (m, 1H), 4.95-4.99 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.32-7.42 (m, 3H), 7.68 (dd, 1H, J = 10.0, 1.6 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.58 (s, 1H)。
実施例４７
（２Ｓ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸
実施例４６の方法に準じ、参考例１０の化合物の代わりに参考例３の化合物を用い、（２Ｓ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.21 & 1.23 (d, total 3H, J = 7.0 Hz), 1.53 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.72-1.76 (m, 1H), 1.89-1.93 (m, 1H), 2.57-2.75 (m, 2H), 2.86-2.96 (m, 2H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.79-3.82 (m, 1H), 4.08-4.17 (m, 2H), 4.47-4.60 (m, 1H), 4.98-5.02 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 7.4, 1.2 Hz), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H, J = 5.1, 2.3 Hz), 7.69 (dd, 1H, J = 10.2, 1.6 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.58 (s, 1H)。
実施例４８
（２Ｓ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロフェノキシ］−２−メチルプロパン酸
（実施例４８−１）
実施例１１−２、５−５及び４１−２の方法に準じ、実施例１−３の化合物の代わりに実施例４２−１の化合物を用い、３−フルオロ−５−（５−フルオロ−２−｛［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−２−カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.87 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.89-1.97 (m, 1H), 3.31-3.32 (m, 2H), 3.91 (dd, 1H, J = 9.0, 5.9 Hz), 3.97 (dd, 1H, J = 9.4, 5.5 Hz), 4.58 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 9.4, 4.7 Hz), 7.29 (ddd, 1H, J = 9.0, 8.2, 3.1 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 9.4, 3.1 Hz), 8.06 (dd, 1H, J = 11.7, 1.6 Hz), 8.71 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 13.61 (br s, 1H)。
（実施例４８−２）
実施例４５−４及び２４−３の方法に準じ、実施例４５−３の化合物の代わりに実施例４８−１の化合物を用い、（２Ｓ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロフェノキシ］−２−メチルプロパン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.20 & 1.22 (d, total 3H, J = 7.0 Hz), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.85-1.88 (m, 1H), 2.59-2.73 (m, 2H), 2.83-2.96 (m, 4H), 3.21-3.27 (m, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 4.04-4.12 (m, 2H), 4.42-4.48 (m, 1H), 4.95-4.99 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H, J = 8.8, 4.5 Hz), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.41 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 9.8, 1.6 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.56 (s, 1H)。
実施例４９
（２Ｓ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロフェノキシ］−２−メチルプロパン酸
実施例４８の方法に準じ、参考例１０の化合物の代わりに参考例３の化合物を用い、（２Ｓ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロフェノキシ］−２−メチルプロパン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.20 & 1.22 (d, total 3H, J = 7.0 Hz), 1.53 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.72-1.76 (m, 1H), 1.89-1.93 (m, 1H), 2.59-2.73 (m, 2H), 2.82-2.97 (m, 2H), 3.22-3.29 (m, 1H), 3.77-3.81 (m, 1H), 4.02-4.12 (m, 2H), 4.49-4.58 (m, 1H), 4.97-5.01 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H, J = 9.0, 4.3 Hz), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.47 (d, 1H, J= 2.3 Hz), 7.68 (dt, 1H, J = 10.2, 1.6 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.56 (s, 1H)。
実施例５０
（３Ｒ）−３−［（３’−アミノ−４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸
（実施例５０−１）
実施例１５−２、５−２及び５−５の方法に準じ、実施例１５−１の化合物の代わりに実施例２２−１の化合物を用い、２’−｛［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−３−ニトロビフェニル−４−カルボン酸メチルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.30 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.79-1.97 (m, 2H), 3.74 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.94 (s, 3H), 4.65-4.73 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.76-7.82 (m, 2H), 8.12 (s, 1H)。
（実施例５０−２）
２’−｛［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−３−ニトロビフェニル−４−カルボン酸メチル（７９３ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０．０ｍｌ）に、室温でカリウムトリメチルシラノレート（９８２ｍｇ）を加え、７時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、２’−｛［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−３−ニトロビフェニル−４−カルボン酸（７６１ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.85-2.01 (m, 2H), 3.73-3.83 (m, 2H), 4.66-4.73 (m, 1H), 4.89 (br s, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H, J= 7.8, 1.6 Hz), 7.91 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 1.6 Hz)。
（実施例５０−３）
実施例４５−４及び２４−３の方法に準じ、実施例４５−３の化合物の代わりに実施例５０−２の化合物を用い、（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−ニトロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.33-1.44 (m, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.61-1.78 (m, 1H), 1.82-2.03 (m, 1H), 2.06-2.82 (m, 4H), 2.89-3.06 (m, 1H), 3.11-3.39 (m, 1H), 3.61-3.79 (m, 1H), 4.78-4.90 (m, 1H), 4.92-5.18 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.25-7.46 (m, 4H), 7.80-7.88 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。
（実施例５０−４）
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝３’−ニトロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸（１３２ｍｇ）の８０％エタノール水溶液（７．５０ｍｌ）に、室温で塩化アンモニウム（１１．３ｍｇ）と鉄粉（５９．０ｍｇ）を加えて、加熱還流下１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製し、（３Ｒ）−３−［（３’−アミノ−４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸（４０．５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.75-1.85 (m, 2H), 2.00-2.70 (m, 7H), 2.90-3.10 (m, 2H), 4.41-4.52 (m, 2H), 4.64-4.74 (m, 1H), 6.87 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.99-7.07 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 2.2 Hz)。
実施例５１
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸
実施例３４の方法に準じ、４−クロロ−２，５−ジフルオロ安息香酸の代わりに４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸を用い、（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.356 & 1.359 (d, total 3H, J = 5.6 Hz), 1.54 (s, 6H), 1.71-1.81 (m, 1H), 1.86-1.95 (m, 1H), 2.50-2.66 (m, 3H), 2.74 (dd, 1H, J = 15.6, 7.4 Hz), 2.85-2.98 (m, 1H), 3.20-3.33 (m, 1H), 3.79-3.89 (m, 1H), 4.55-4.69 (m, 1H), 4.75-4.87 (m, 1H), 4.98-5.08 (m, 1H), 7.02-7.18 (m, 4H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
実施例５２
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−シアノ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸
（実施例５２−１）
参考例３の方法に準じ、２，５−ジクロロピリジン−３−オールの代わりに５-ブロモ−２−クロロピリジン−３−オールを用い、４−（７−ブロモ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (s, 9H), 1.53 (s, 6H), 1.69-1.71 (m, 2H), 2.38-2.48 (m, 2H), 2.78-2.85 (m, 2H), 4.21-4.43 (br m, 3H), 7.47 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
（実施例５２−２）
参考例３−５の方法に準じ、参考例３−４の化合物の代わりに実施例５２−１の化合物を用い、７−ブロモ−３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.54 (s, 6H), 1.98-2.02 (m, 2H), 2.88-2.99 (m, 2H), 3.11-3.20 (m, 2H), 3.68-3.72 (m, 2H), 4.55-4.62 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.63 (br m, 1H), 9.25 (br m, 1H)。
（実施例５２−３）
実施例１３−４及び５−５の方法に準じ、実施例１３−３の化合物の代わりに実施例５−３の化合物を用い、参考例３の化合物の代わりに実施例５２−２の化合物を用い、７−ブロモ−１−｛１−［（３−フルオロ−２’−｛［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.54 (s, 6H), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.79-1.94 (m, 3H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.85-2.92 (m, 1H), 3.18-3.26 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 2H), 3.83-3.88 (m, 1H), 4.39-4.66 (br m, 2H), 4.99-5.04 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.29-7.38 (m, 4H), 7.43-7.53 (m, 2H), 8.01 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
（実施例５２−４）
７−ブロモ−１−｛１−［（３−フルオロ−２’−｛［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（１３５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３．０ｍｌ）に、室温で１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２３９ｍｇ）、亜鉛粉末（１．７ｍｇ）、シアン化亜鉛（１５．５ｍｇ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１９．８ｍｇ）を加え、１３０℃で３時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−｛１−［（３−フルオロ−２’−｛［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボニトリル（１１１ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 & 1.30 (d, total 3H, J = 6.3 Hz), 1.58 (s, 6H), 1.72-1.76 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 3H), 2.56-2.67 (m, 2H), 2.86-2.92 (m, 1H), 3.18-3.27 (m, 1H), 3.67-3.72 (br m, 2H), 3.85-3.90 (m, 1H), 4.41-4.66 (br m, 2H), 5.00-5.06 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.27-7.49 (m, 5H), 7.64 (br s, 1H), 8.28 (d, 1H, J= 2.0 Hz)。
（実施例５２−５）
実施例２４−３の方法に準じ、実施例２４−２の化合物の代わりに実施例５２−４の化合物を用い、（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−シアノ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 & 1.34 (d, total 3H, J = 6.2 Hz), 1.57-1.58 (m, 6H), 1.67-1.76 (m, 1H), 1.87-1.95 (br m, 1H), 2.53-2.76 (m, 4H), 2.86-2.93 (m, 1H), 3.17-3.31 (br m, 1H), 3.83-3.90 (m, 1H), 4.30-4.71 (br m, 1H), 4.75-4.87 (m, 1H), 5.00-5.05 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.27-7.45 (m, 5H), 7.66-7.71 (m, 1H), 8.28 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
実施例５３
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−エチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸
（実施例５３−１）
室温で、４−（７−ブロモ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５２−１）（１５０ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（１０．０ｍｌ）に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体（６９．５ｍｇ）を加えた後、ジエチル亜鉛のヘキサン溶液（１Ｍ、０．６８１ｍｌ）を滴下し、一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（７−エチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８４．８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.26 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.49 (s, 9H), 1.51 (s, 6H), 1.68-1.74 (m, 2H), 2.39-2.50 (m, 2H), 2.63 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 2.78-2.85 (m, 2H), 4.23-4.34 (br m, 2H), 4.42-4.50 (m, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.78 (d, 1H, J= 1.6 Hz)。
（実施例５３−２）
室温で、４−（７−エチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１．４ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．５ｍｌ）に、トリフルオロ酢酸（０．７ｍｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液にトルエンを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン（２．０ｍｌ）、２’−｛［（１Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−メチルプロピル］オキシ｝−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（実施例５−３）（９９．５ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９６ｍｌ）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（８３．５ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−｛１−［（２’−｛［（１Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−メチルプロピル］オキシ｝−３−フルオロビフェニル−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−７−エチル−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（４１．７ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.03 (s, 9H), 1.25-1.29 (m, 6H), 1.52 (s, 6H), 1.66-1.79 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.52-2.68 (m, 4H), 2.85-2.91 (m, 1H), 3.14-3.21 (m, 1H), 3.65-3.81 (m, 4H), 4.71-4.81 (m, 1H), 4.98-5.02 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.22-7.43 (m, 12H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.81 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
（実施例５３−３）
実施例５−５及び２４−３の方法に準じ、実施例５−４の化合物の代わりに実施例５３−２の化合物を用い、（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−エチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.32 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.52 (s, 6H), 1.69-1.78 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.66 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 2.48-2.79 (m, 4H), 2.83-2.96 (m, 1H), 3.15-3.30 (m, 1H), 3.80-3.89 (m, 1H), 4.76-4.86 (m, 1H), 4.86-4.95 (m, 1H), 5.09-5.62 (br m, 1H), 7.01-7.12 (m, 2H), 7.23-7.46 (m, 6H), 7.81 (d, 1H, J = 1.6 Hz)。
実施例５４
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２’，５’−ジメチルビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸
（実施例５４−１）
氷冷下、２，５−ジメチル−４−メトキシ安息香酸（１．６５ｇ）のジクロロメタン溶液（２７．０ｍｌ）に三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、２７.０ｍｌ）を１５分間掛けて滴下し、６時間撹拌した後、一晩室温で静置した。反応液にメタノール（１．８２ｍｌ）を加え、１時間撹拌した後、酢酸エチル及び水を加え分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣にジクロロメタン及びヘキサンを加え、析出物をろ取した。この析出物（５００ｍｇ）のメタノール溶液（５．０ｍｌ）に、室温で塩化チオニル（０．６６ｍｌ）を滴下した。反応液を一晩撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した２，５−ジメチル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（４４１ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５．０ｍｌ）に、氷冷下でピリジン（０．２３８ｍｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４５３ｍｌ）を加え、６時間撹拌した後、一晩室温で静置した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２，５−ジメチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルフォニル］オキシ｝安息香酸メチル（６９２ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.37 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.87 (s, 1H)。
（実施例５４−２）
実施例１−３、５−２、５−５、１９−４、４５−４及び２４−３の方法に準じ、実施例１−２の化合物の代わりに実施例５４−１の化合物を用い、参考例１０の化合物の代わりに参考例３の化合物を用い、（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２’，５’−ジメチルビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.20-1.35 (br m, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.91-1.97 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.27 & 2.45 (s, total 3H), 2.35-2.70 (m, 4H), 2.87-2.93 (m, 1H), 3.12-3.22 (br m, 1H), 3.43-4.77 (br m, 3H), 5.03-5.12 (br m, 1H), 7.01-7.14(m, 5H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.94 (s, 1H)。
実施例５５
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロ−４−メチルビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸
（実施例５５−１）
室温で、２−メトキシ−４−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホナート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，４３（３９），７０７７−７０７８）（２．７０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３０．０ｍｌ）に、４−カルボキシ−３−フルオロフェニルボロン酸（１．８４ｇ）、炭酸カリウム（４．１５ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１６ｇ）を加え、１００℃で１０時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール（４０．０ｍｌ）及び酢酸エチル（４．０ｍｌ）を加えた。氷冷下、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液（２Ｍ、２０．７ｍｌ）を滴下し、室温で４０分間撹拌した。酢酸エチルで希釈した反応液を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−フルオロ−２’−メトキシ−４’−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（１．７３ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.41 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.86 (dd, 1H, J = 7.8, 0.8 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 7.94 (t, 1H, J = 7.8 Hz)。
（実施例５５−２）
氷冷下、３−フルオロ−２’−メトキシ−４’−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（９１０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０．０ｍｌ）に、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、９．９５ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール（３０．０ｍｌ）及び酢酸エチル（３．０ｍｌ）を加えた。氷冷下、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液（２Ｍ、８．３０ｍｌ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−フルオロ−２’−ヒドロキシ−４’−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（１３７ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.35 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 11.7, 1.6 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 8.2, 1.6 Hz), 8.00 (t, 1H, J = 7.4 Hz)。
（実施例５５−３）
実施例５−２、５−５、４１−２、４５−４及び２４−３の方法に準じ、実施例１−３の化合物の代わりに実施例５５−２の化合物を用い、参考例１０の化合物の代わりに参考例３の化合物を用い、（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロ−４−メチルビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.87-1.91 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.52 (dd, 1H, J = 15.6, 5.5 Hz), 2.54-2.64 (m, 2H), 2.73 (dd, 1H, J = 15.6, 7.0 Hz), 2.85-2.91 (m, 1H), 3.17-3.25 (m, 1H), 3.83-3.86 (m, 1H), 4.31-4.68 (br m, 1H), 4.75-4.83 (m, 1H), 4.98-5.01 (m, 1H), 6.85-6.87 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
実施例５６
（３Ｒ）−３−｛［４’−（｛４−［７−クロロ−２−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝ブタン酸
（実施例５６−１）
参考例１０−１の方法に準じ、ヨウ化メチルの代わりに１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタンを用い、４−［７−クロロ−２−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (s, 9H), 1.60-1.63 (m, 1H), 1.76-1.79 (m, 1H), 2.14-2.28 (m, 1H), 2.33-2.49 (m, 2H), 2.75-3.12 (m, 5H), 3.32 (dd, 1H, J = 15.3, 4.7 Hz), 4.30-4.36 (m, 3H), 7.38 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.21 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
（実施例５６−２）
実施例５３−２、５−５及び２４−３の方法に準じ、実施例５３−１の化合物の代わりに実施例５６−１の化合物を用い、（３Ｒ）−３−｛［４’−（｛４−［７−クロロ−２−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.65-1.97 (m, 2H), 2.15-2.29 (m, 1H), 2.50-2.75 (m, 4H), 2.80-3.36 (m, 6H), 3.82-3.87 (m, 1H), 4.33-4.53 (br m, 1H), 4.77-4.82 (m, 1H), 4.96-5.03 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.27-7.42 (m, 6H), 8.22-8.23 (m, 1H)。
実施例５７
（３Ｒ）−３−｛［４’−（｛４−［７−クロロ−３−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝ブタン酸
（実施例５７−１）
参考例１０−１の方法に準じ、ヨウ化メチルの代わりに１−ブロモ−２−メトキシエタンを用い、４−［７−クロロ−３−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (s, 9H), 1.61-1.74 (m, 3H), 2.12 (dq, 1H, J = 14.5, 6.3 Hz), 2.35-2.47 (m, 2H), 2.67-2.88 (m, 4H), 3.15 (dd, 1H, J = 15.7, 5.1 Hz), 3.30 (s, 3H), 3.49 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 4.21-4.40 (m, 3H), 7.33 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
（実施例５７−２）
実施例５３−２、５−５及び２４−３の方法に準じ、実施例５３−１の化合物の代わりに実施例５７−１の化合物を用い、（３Ｒ）−３−｛［４’−（｛４−［７−クロロ−３−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.57-1.92 (m, 3H), 2.09-2.18 (m, 1H), 2.48-2.64 (m, 3H), 2.71-2.76 (m, 2H), 2.83-2.92 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.50 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.82-3.85 (m, 1H), 4.22-4.69 (br m, 1H), 4.78-4.83 (m, 1H), 4.97-5.00 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.27-7.45 (m, 6H), 8.18 (s, 1H)。
実施例５８
（３Ｒ）−３−［（３’−フルオロ−４’−｛［４−（７−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸
（実施例５８−１）
４−（７−ブロモ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５２−１）（１．１１ｇ）、ヨウ化銅（２４．０ｍｇ）、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（５９．６ｍｇ）及び炭酸セシウム（１．２３ｇ）のトルエン懸濁液（５．６ｍｌ）に、メタノール（０．２０４ｍｌ）を加え、８０℃で２１時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（７−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４６ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (s, 9H), 1.50 (s, 6H), 1.68-1.71 (m, 2H), 2.39-2.50 (m, 2H), 2.77-2.82 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.28-4.45 (m, 3H), 7.01 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 2.7 Hz)。
（実施例５８−２）
実施例５３−２、５−５及び２４−３の方法に準じ、実施例５３−１の化合物の代わりに実施例５８−１の化合物を用い、（３Ｒ）−３−［（３’−フルオロ−４’−｛［４−（７−メトキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.50 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.72-1.75 (m, 1H), 1.87-1.90 (m, 1H), 2.52 (dd, 1H, J = 15.6, 5.9 Hz), 2.53-2.66 (br m, 2H), 2.73 (dd, 1H, J = 15.6, 6.8 Hz), 2.84-2.89 (m, 1H), 3.17-3.22 (m, 1H), 3.82-3.85 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.47-4.69 (br m, 1H), 4.76-4.82 (m, 1H), 4.98-5.00 (m, 1H), 7.03-7.06 (m, 3H), 7.25-7.35 (m, 4H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 2.4 Hz)。
実施例５９
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸
（実施例５９−１）
参考例９−２、９−３、１０−１及び１０−２の方法に準じ、参考例９−１の化合物の代わりに（２Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）アクリル酸エチル（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，６８（１０），４１０４−４１０７）を用い、４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.09 (s, 6H), 1.49 (s, 9H), 1.65-1.68 (m, 2H), 2.48-2.58 (m, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.73-2.85 (br m, 2H), 4.14-4.42 (br m, 2H), 4.28 (tt, 1H, J = 12.1, 3.9 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 7.8 Hz)。
（実施例５９−２）
実施例５３−２、５−５及び２４−３の方法に準じ、実施例５３−１の化合物の代わりに実施例５９−１の化合物を用い、（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.09 (s, 6H), 1.32 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.69-1.72 (m, 1H), 1.84-1.87 (m, 1H), 2.50-2.55 (m, 1H), 2.64-2.76 (m, 3H), 2.67 (s, 2H), 2.84-2.90 (m, 1H), 3.13-3.27 (br m, 1H), 3.80-3.83 (m, 1H), 3.89-4.49 (br m, 1H), 4.73-4.82 (m, 1H), 4.95-4.98 (m, 1H), 6.99-7.08 (m, 5H), 7.24-7.35 (m, 4H), 7.40-7.44 (m, 1H)。
実施例６０
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（６−クロロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸
（実施例６０−１）
参考例５−２の方法に準じ、参考例５−１の化合物の代わりに２−アミノ−４−クロロフェノールを用い、酢酸の代わりにトリフルオロ酢酸を用い、４−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.22-1.32 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.83-1.87 (m, 2H), 2.76-2.98 (br m, 2H), 3.36-3.46 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 2H), 4.62 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 6.39 (dd, 1H, J = 8.2, 2.7 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 9.52 (s, 1H)。
（実施例６０−２）
４−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２３ｍｌ）に、室温で炭酸セシウム（５．７３ｇ）及び２−ブロモ−２−メチルプロパン酸メチル（１．２７ｇ）を加え、１４０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（６−クロロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44 (s, 6H), 1.49 (s, 9H), 1.68-1.71 (m, 2H), 2.46-2.56 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 2H), 4.18-4.39 (br m, 1H), 4.34 (tt, 1H, J = 12.3, 3.9 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 2.3 Hz)。
（実施例６０−３）
実施例５３−２、５−５及び２４−３の方法に準じ、実施例５３−１の化合物の代わりに実施例６０−２の化合物を用い、（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（６−クロロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.44 (s, 6H), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.88-1.90 (m, 1H), 2.52 (dd, 1H, J = 15.6, 5.4 Hz), 2.63-2.76 (m, 3H), 2.85-2.90 (m, 1H), 3.13-3.28 (br m, 1H), 3.82-3.84 (m, 1H), 4.25-4.60 (br m, 1H), 4.75-4.81 (m, 1H), 4.98-5.00 (m, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.03-7.09 (m, 3H), 7.25-7.34 (m, 4H), 7.41-7.43 (m, 1H)。
実施例６１
（３Ｒ）−３−｛［４’−（｛４−［７−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝ブタン酸
（実施例６１−１）
実施例５−５の方法に準じ、実施例５−４の化合物の代わりに実施例５−２の化合物を用い、３−フルオロ−２’−｛［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸ベンジルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.78-1.93 (m, 2H), 3.66-3.74 (m, 2H), 4.56-4.68 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 7.03 (dd, 1H, J = 7.8, 6.8 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.28-7.43 (m, 7H), 7.48 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.98 (t, 1H, J = 7.8 Hz)。
（実施例６１−２）
３−フルオロ−２’−｛［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸ベンジル（１３．４ｇ）のアセトニトリル（２５２ｍｌ）及び中性リン酸塩ｐＨ標準液（ｐＨ６．８６）（１９８ｍｌ）の混合溶液に、室温で２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジルオキシラジカル（５３３ｍｇ）、７９％亜塩素酸ナトリウム（７．８３ｇ）及び５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）を加えた。反応液を５０℃で４．５時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、亜硫酸ナトリウム水溶液及び１０％クエン酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣（１１．０ｇ）のトルエン溶液（８０ｍｌ）に、実施例１−１に記載した方法で調製したＮ，Ｎ’−ジイソプロピルイミドカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを含む上澄み液（３４ｍｌ）を室温で加え、６０℃で４．５時間撹拌した。反応液を氷水に注いだ後、セライトでろ過した。ろ液を分液した後、水層を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２’−｛［（１Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−３−オキソプロピル］オキシ｝−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸ベンジル（１２．８ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.39 (s, 9H), 2.38 (dd, 1H, J = 15.4, 5.9 Hz), 2.65 (dd, 1H, J = 15.4, 7.1 Hz), 4.81 (dq, 1H, J = 12.7, 6.3 Hz), 5.40 (s, 2H), 7.03 (t, 1H, J= 7.3 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.30-7.41 (m, 7H), 7.48 (d, 2H, J= 6.8 Hz), 7.96 (t, 1H, J = 7.8 Hz)。
（実施例６１−３）
２’−｛［（１Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−３−オキソプロピル］オキシ｝−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸ベンジル（１２．８ｇ）のエタノール溶液（８０ｍｌ）に、１０％パラジウム炭素（２．５４ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で７時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２’−｛［（１Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−３−オキソプロピル］オキシ｝−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（９．８７ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.30 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.40 (s, 9H), 2.41 (dd, 1H, J = 15.6, 5.6 Hz), 2.67 (dd, 1H, J = 15.6, 7.3 Hz), 4.84 (dq, 1H, J = 12.7, 5.9 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 8.3, 7.3 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.35-7.40 (m, 4H), 8.04 (t, 1H, J= 8.3 Hz)。
（実施例６１−４）
４−（７−クロロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（参考例９−３）（４３８ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）に、−２０℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのヘキサン溶液（１．０Ｍ、１．３２ｍｌ）を１０分間掛けて滴下した。反応液を３０分間撹拌した後、１−（２−ブロモエトキシメチル）−４−メトキシベンゼン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，５０（２６），６５８０−６５９５）（３２４ｍｇ）及び１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３１５ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下した。反応液を３０分間掛けて０℃にした後、９０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−［７−クロロ−３−｛２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］エチル｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８９ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (s, 9H), 1.60-1.70 (m, 3H), 2.15 (td, 1H, J= 13.4, 6.9 Hz), 2.31-2.47 (m, 2H), 2.67-2.89 (m, 2H), 2.83 (dd, 2H, J = 15.3, 11.0 Hz), 3.14 (dd, 1H, J = 15.3, 5.1 Hz), 3.57 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.79 (s, 3H), 4.14-4.41 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 6.85 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
（実施例６１−５）
４−［７−クロロ−３−｛２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］エチル｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９．２ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１ｍｌ）に、−７８℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル（３５．２ｍｇ）のジクロロメタン溶液（０．５ｍｌ）を加えた。反応液を０ ℃まで上昇させ、１時間撹拌した後、メタノール、水、２規定水酸化ナトリウム水溶液を順次加え、ジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）及びメタノール（０．５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、２’−｛［（１Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−３−オキソプロピル］オキシ｝−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（２０．１ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（１８．０ｍｇ）及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（１８．３ｍｇ）を加えた。反応液を室温で５時間撹拌した後、１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を１規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製し、（３Ｒ）−３−｛［４’−（｛４−［７−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．９ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24-1.40 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.68-2.04 (m, 6H), 2.40 (dd, 1H, J = 15.6, 5.9 Hz), 2.59 (br s, 1H), 2.67 (dd, 1H, J = 15.6, 7.3 Hz), 2.78-2.95 (m, 3H), 3.08-3.32 (m, 2H), 3.72-3.86 (m, 3H), 4.19-4.74 (m, 1H), 4.75-5.10 (m, 2H), 6.97-7.11 (m, 2H), 7.28-7.50 (m, 6H), 8.16-8.22 (m, 1H)。
（実施例６１−６）
（３Ｒ）−３−｛［４’−（｛４−［７−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８．３ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１ｍｌ）に、室温でトリエチルシラン（２０．２ｍｇ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加えた。反応液を６時間撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製し、（３Ｒ）−３−｛［４’−（｛４−［７−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝ブタン酸（２５．０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.67-2.05 (m, 4H), 2.51-3.19 (m, 11H), 3.70-3.84 (m, 3H), 4.40 (br s, 1H), 4.74-4.81 (m, 1H), 4.95-4.99 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.23-7.50 (m, 5H), 8.19 (s, 1H)。
実施例６２
（３Ｒ）−３−｛［４’−（｛４−［７−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝ブタン酸
（実施例６２−１）
４−（７−クロロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（参考例９−３）（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、０℃で水素化ナトリウム（１６１ｍｇ）及び炭酸ジエチル（０．６６ｍｌ）を加えた。反応液を７０℃で４時間撹拌した後、０℃でヨウ化メチル（０．１７１ｍｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に０℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（２８６ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.06 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.49 (s, 9H), 1.52 (s, 3H), 1.64 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 1.79 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 2.36-2.54 (m, 2H), 2.82 (br s, 2H), 3.00 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 3.49 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 3.96-4.08 (m, 2H), 4.16-4.47 (m, 3H), 7.35 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
（実施例６２−２）
１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１６３ｍｇ）のメタノール溶液（４ｍｌ）に、０℃で塩化カルシウム（１６２ｍｇ）を加え、１５分間撹拌した。ついで、水素化ホウ素ナトリウム（１１５ｍｇ）を加え、２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、４−［７−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０．８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.97 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.63 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 1.77 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 2.40 (dq, 1H, J = 4.4, 12.2 Hz), 2.48 (dq, 1H, J = 4.4, 12.7 Hz), 2.65 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 2.72-2.93 (m, 3H), 3.31 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 11.2, 6.3 Hz), 3.83 (dd, 1H, J = 11.2, 6.8 Hz), 4.33 (s, 3H), 7.35 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
（実施例６２−３）
４−［７−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９．１ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２ｍｌ）に、室温でトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、ジクロロメタン、メタノール、トルエンで順次共沸した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）及びメタノール（０．５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、室温で２’−｛［（１Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−３−オキソプロピル］オキシ｝−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（３５．７ｍｇ）、N−メチルモルホリン（０．０４２ｍｌ）及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（２９．０ｍｇ）を加えた。反応液を１時間撹拌した後、１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を１規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（３Ｒ）−３−｛［４’−（｛４−［７−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９．３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.98 (s, 3H), 1.29 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.40 (s, 9H), 1.65 (d, 0.5H, J = 12.1 Hz), 1.80 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 1.95 (d, 0.5H, J = 12.5 Hz), 2.40 (dd, 1H, J = 15.3, 5.9 Hz), 2.46-2.75 (m, 5H), 2.81-2.96 (m, 1H), 3.11-3.27 (m, 1H), 3.32 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 3.59 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.85 (dd, 2H, J = 11.0, 4.5 Hz), 4.46 (br s, 1H), 4.83 (m, 1H), 5.00 (t, 1H, J = 12.5 Hz), 6.98-7.09 (m, 2H), 7.29-7.46 (m, 6H), 8.22 (s, 1H)。
（実施例６２−４）
実施例６１−６の方法に準じ、実施例６１−５の化合物の代わりに実施例６２−３の化合物を用い、（３Ｒ）−３−｛［４’−（｛４−［７−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝ブタン酸（４６．８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.96 (s, 3H), 1.32 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.64-1.93 (m, 2H), 2.50-2.75 (m, 6H), 2.82-2.92 (m, 1H), 3.06-3.29 (m, 1H), 3.33 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 3.54 (dd, 1H, J = 11.2, 4.9 Hz), 3.80-3.87 (m, 2H), 4.40 (br s, 1H), 4.76-4.85 (m, 1H), 4.97 (t, 1H, J = 14.6 Hz), 6.98-7.08 (m, 2H), 7.23-7.46 (m, 6H), 8.22 (s, 1H)。
実施例６３
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸
（実施例６３−１）
２，５−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１．１１ｇ）及びチオ尿素（９１６ｍｇ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）を、５時間加熱還流した。反応液を０℃に冷却し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（８ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応液に２規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣（９７２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、室温で炭酸カリウム（１．２５ｇ）及び２−ブロモ−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７７４ｍｌ）を加えた。反応液を５時間撹拌した後、２−ブロモ−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７７４ｍｌ）を加え、さらに一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−［（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）チオ］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８９ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H), 1.66 (s, 6H), 8.48 (dd, 1H, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.56 (dd, 1H, J = 2.3, 0.8 Hz)。
（実施例６３−２）
２−［（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）チオ］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４２ｍｇ）のエタノール溶液（６ｍｌ）に、室温で酢酸（６ｍｌ）及び鉄粉（４１８ｍｇ）を加え、４．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、セライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム及び酢酸エチルを加え、セライトでろ過した後、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−［（３−アミノ−５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４２ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H), 1.59 (s, 6H), 4.25 (br s, 2H), 6.92 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.88 (d, 1H, J= 2.4 Hz)。
（実施例６３−３）
２−［（３−アミノ−５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３４ｍｇ）及び４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７２ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２ｍｌ）に、室温でトリフルオロ酢酸（０．０８４ｍｌ）を加え、１５分間撹拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５６ｍｇ）を加え、４５℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６４ｍｇ）及びトリフルオロ酢酸（０．０８４ｍｌ）を加えた。反応液を１０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４５ｍｇ）を加え、４５℃でさらに一晩撹拌した。反応液を室温に冷却した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（｛２−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）チオ］−５−クロロピリジン−３−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 9H), 1.41-1.47 (br m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.57 (s, 6H), 1.93-2.04 (br m, 2H), 2.92-3.05 (br m, 2H), 3.28-3.43 (m, 1H), 4.03 (br s, 2H), 4.73 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
（実施例６３−４）
４−（｛２−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）チオ］−５−クロロピリジン−３−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）に、室温で炭酸セシウム（８３５ｍｇ）を加え、１１０℃で一晩撹拌した。反応液を０℃に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (s, 6H), 1.49 (s, 9H), 1.64-1.78 (br m, 2H), 2.37 (tdd, 2H, J = 12.2, 12.7, 4.4 Hz), 2.80 (br s, 2H), 4.27-4.38 (m, 3H), 7.41 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
（実施例６３−５）
参考例３−５、実施例５−４及び１５−５の方法に準じ、参考例３−４の化合物の代わりに実施例６３−４の化合物を用い、実施例５−３の化合物の代わりに実施例６１−３の化合物を用い、（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.43 (s, 6H), 1.73 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 1.90 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.52 (dd, 2H, J = 15.6, 5.4 Hz), 2.47-2.62 (br m, 1H), 2.73 (dd, 1H, J = 15.6, 7.3 Hz), 2.87 (t, 1H, J = 12.9 Hz), 3.12-3.28 (br m, 1H), 3.82 (d, 1H, J= 12.7 Hz), 4.44 (br s, 1H), 4.74-4.85 (m, 1H), 4.98 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 5.63 (br s, 1H), 7.04 (dd, 1H, J = 7.8, 7.3 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.21-7.52 (m, 6H), 8.21 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
実施例６４
（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸
（実施例６４−１）
４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（参考例１０−２）（１．０ｇ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（９０３ｍｇ）及び２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（４３．２ｍｇ）の四塩化炭素溶液（２５ｍｌ）を、４０分間加熱還流した。反応液を０℃に冷却した後、ジエチルエーテルを加え、セライトでろ過した。ろ液を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（４−ブロモ−７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９２ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (s, 9H), 1.50 (s, 6H), 1.60-1.71 (m, 1H), 1.77-1.91 (m, 1H), 2.31-2.59 (m, 2H), 2.71-2.93 (m, 2H), 4.30 (br s, 3H), 4.96 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.22 (d, 1H, J= 2.0 Hz)。
（実施例６４−２）
４−（４−ブロモ−７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７５ｍｇ）のジメチルスルホキシド溶液（８ｍｌ）に、炭酸水素ナトリウム（８７１ｍｇ）を加え、１００℃で６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（１４ｍｌ）に溶解し、二酸化マンガン（６８４ｍｇ）を加えて５０分間撹拌し、さらに二酸化マンガン（６９０ｍｇ）を加えて１時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.496 (s, 6H), 1.499 (s, 9H), 1.65-1.75 (m, 2H), 2.53 (dq, 2H, J = 4.4, 12.7 Hz), 2.72-2.99 (m, 2H), 4.15-4.58 (m, 3H), 7.64 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.46 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
（実施例６４−３）
４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２．０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１ｍｌ）に、室温でトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加え、９０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、ジクロロメタン、メタノール、トルエンで順次共沸した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解し、２’−｛［（１Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−３−オキソプロピル］オキシ｝−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（２９．３ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５４６ｍｌ）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（３７．７ｍｇ）を加え、一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の化合物を含む溶液を集め、減圧下濃縮した。得られた残渣（４９．１ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、１０％クエン酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール（１ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（４．５ｍｇ）を加え、２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで２回精製し、（３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸（２９．８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.86 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.31 (s, 1.5H), 1.33 (s, 1.5H), 1.36 (s, 3H), 1.58-1.97 (m, 2H), 2.46-2.95 (m, 5H), 3.11-3.30 (br m, 1H), 3.83 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 4.47 (br s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.73-4.85 (m, 1H), 4.91-5.05 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.20-7.48 (m, 6H), 8.23 (s, 1H)。
（製剤例１）散剤
本発明の化合物５ｇ、乳糖８９５ｇ及びトウモロコシデンプン１００ｇをブレンダーで混合することにより、散剤を得ることができる。
（製剤例２）錠剤
本発明の化合物５ｇ、乳糖９０ｇ、トウモロコシデンプン３４ｇ、結晶セルロース２０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｇをブレンダーで混合した後、打錠機で打錠し、錠剤を得ることができる。
（製剤例３）顆粒剤
本発明の化合物５ｇ、乳糖８９５ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１００ｇをブレンダーで混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液３００ｇを加えて練合する。これを押し出し造粒機で造粒し、乾燥すると顆粒剤を得ることができる。
（製剤例４）注射剤
１．５重量％の本発明の化合物を１０容量％のプロピレングリコール中で攪拌し、次いで注射用水で一定容量に調整し、滅菌した後、シリンジに充填し、注射剤を得ることができる。
（試験例１）ヒト血小板凝集阻害活性測定方法
１／１０容の３．８％クエン酸ナトリウム溶液を入れた採血用シリンジを用いて、健常人の橈骨静脈より採血した。採取した血液を室温で１８０×ｇで１０分間遠心し、上清 (多血小板血漿；ＰＲＰ) を分離した。ＰＲＰを分取後、残りの血液を１，６００×ｇで１０分間遠心して上層の乏血小板血漿（ＰＰＰ）を分取した。ＰＲＰは１６℃で３０分静置した後、測定に用いた。
分取したＰＲＰを凝集試験用キュベットに２００μＬ分注し、ジメチルスルホキシド溶液（対照）又はジメチルスルホキシドで希釈した被験化合物溶液を１μＬ添加し、３７℃で２分間インキュベート後、２ｍＭ ＡＤＰを２μＬ添加（終濃度２０μＭ）して血小板凝集を誘起した。
血小板凝集は血小板凝集計（ＭＣＭ ＨＥＭＡ ＴＲＡＣＥＲ ３１３Ｍ；エム・シー・メディカル社）を用いて８分間測定した。ＰＰＰの光透過率を１００％凝集値とし、被験化合物の各濃度における最大凝集率を求め、ＩＣ５０値を算出した。
（表１）
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被験化合物 ＩＣ５０ 被験化合物 ＩＣ５０
（μＭ） （μＭ）
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実施例１ １５ 実施例２９ ４．３
実施例２ ３．５ 実施例３０ ２
実施例３ ３．８ 実施例３１ １８
実施例４ ４ 実施例３２ １７
実施例５ ３．４ 実施例３３ １６
実施例６ ２．４ 実施例３４ ２．３
実施例７ ７．９ 実施例３５ ３．６
実施例８ １４ 実施例３６ ５．２
実施例９ ２．１ 実施例３７ ６．６
実施例１０ ８．４ 実施例３８ ２
実施例１１ ６．１ 実施例３９ １
実施例１２ １６ 実施例４０ １．１
実施例１３ ４．１ 実施例４１ ５．７
実施例１４ ３．４ 実施例４２ １．４
実施例１５ ５．８ 実施例４３ ２．６
実施例１６ ６．５ 実施例４４ ３．４
実施例１７ ９．８ 実施例４５ １１
実施例１８ １０ 実施例４６ １．８
実施例１９ ７．５ 実施例４７ ２
実施例２０ ２．８ 実施例４８ ３．７
実施例２１ ８．７ 実施例４９ １．７
実施例２２ ５．７ 実施例５０ ０．８７
実施例２３ ５．２ 実施例５１ ７．７
実施例２４ ３．１ 実施例５２ ２．３
実施例２５ ５．１ 実施例５３ ６．４
実施例２６ ７．３ 実施例５４ １１．４
実施例２７ ６．５ 実施例５５ ８．４
実施例２８ １．８
―――――――――――――――――――――――――――――――――
（試験例２）ラット経口投与時の血小板凝集阻害活性測定方法
１ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇの被験化合物を、一晩絶食した雄性ラット（Ｓｌｃ：Ｗｉｓｔａｒ、８〜９週齢）にゾンデを用いて経口投与した。投与４時間後に１／１０容の３．１３％クエン酸ナトリウム溶液を入れたシリンジを用いて麻酔下のラット腹大動脈より採血した。採取した血液はヒト血小板凝集阻害活性測定方法に記載した方法と同様にして多血小板血漿（ＰＲＰ）、乏血小板血漿（ＰＰＰ）を調製した。ＰＲＰは１６℃で３０分静置した後、測定に用いた。
分取したＰＲＰを凝集試験用キュベットに２００μＬ分注し、３７℃で２分間インキュベート後、０．３ｍＭ ＡＤＰを２μＬ添加（終濃度３μＭ）して血小板凝集を誘起した。
血小板凝集は血小板凝集計（ＭＣＭ ＨＥＭＡ ＴＲＡＣＥＲ ３１３Ｍ；エム・シー・メディカル社）を用いて８分間測定した。ＰＰＰの光透過率を１００％凝集値とし、ＰＲＰの最大凝集率を求め、対照ＰＲＰ（溶媒のみを投与したラット）の最大凝集率と比較して阻害率を算出した。
（表２）
―――――――――――――――――――――――――――――――――
被験化合物 阻害率（％） 被験化合物 阻害率（％）
―――――――――――――――――――――――――――――――――
実施例２ ６６ 実施例２９ ７５
実施例５ ７０ 実施例３４ ５５
実施例６ ５４ 実施例３５ ９６
実施例９ ５２ 実施例３６ ４７
実施例１０ ４７ 実施例３８ ５２
実施例１１ ４５ 実施例４１ ５６
実施例１３ ６３ 実施例４２ ５４
実施例１４ ７９ 実施例４４ ５５
実施例１６ ４０ 実施例４５ ５１
実施例１７ ５２ 実施例４６ ３１
実施例１９ ６４ 実施例５０ ５３
実施例２４ ４４ 実施例５１ ７５
実施例２５ ４６ 実施例５２ ７１
実施例２６ ５５ 実施例５３ ４４
実施例２７ ３６ 実施例５５ ６８
実施例２８ ７４
―――――――――――――――――――――――――――――――――
本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、優れた血小板凝集抑制作用を有する。従って、本発明により、新たな虚血性脳血管障害や急性冠症候群等の血栓塞栓性疾患の予防及び／又は治療剤を提供することができるので有用である。

Claims (36)

  1. 一般式（Ｉ）：
    ［式中、
    Ｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、又はＣ１−４アルコキシ基を示し、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、又はＣ１−４アルキル基を示し、
    Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、若しくはヒドロキシＣ１−４アルキル基を示し、又はＲ３及びＲ４がそれらが結合する炭素原子と一体となってＣ３−５シクロアルキルを形成する基を示し、
    Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−４アルキル基、又はアミノ基を示し、
    Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−４アルキル基を示し、
    Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−４アルキル基を示し、
    Ｒ９及びＲ１０は、各々独立に、水素原子、又はＣ１−４アルキル基を示し、
    Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立に、水素原子、若しくはＣ１−４アルキル基を示し、又はＲ１１とＲ１２がそれらが結合する炭素原子と一体となってＣ３−５シクロアルキルを形成する基を示し、
    Ｘは、酸素原子、硫黄原子、又は−ＣＨ（Ｒｃ）−で表される基を示し、
    Ｒｃは、水素原子、又は水酸基を示し、
    Ｙは、窒素原子、又は＝Ｃ（Ｒａ）−で表される基を示し、
    Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−４アルキル基を示し、
    Ｚは、窒素原子、又は＝ＣＨ−で表される基を示す。］
    で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
  2. Ｒ１が、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、又はトリフルオロメチル基を示す請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  3. Ｒ１が、塩素原子を示す請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  4. Ｒ２が、水素原子、塩素原子、又はメチル基を示す請求項１〜請求項３のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  5. Ｒ２が、水素原子を示す請求項１〜請求項３のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  6. Ｒ３及びＲ４が、各々独立に、水素原子、若しくはメチル基を示し、又はＲ３及びＲ４がそれらが結合する炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成する基を示す請求項１〜請求項５のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  7. Ｒ３がメチル基を示し、Ｒ４が水素原子又はメチル基を示す請求項１〜請求項５のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  8. Ｒ５が、水素原子、塩素原子、フッ素原子、水酸基、ニトロ基、メチル基、又はアミノ基を示す請求項１〜請求項７のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  9. Ｒ５が、フッ素原子、メチル基、又はアミノ基を示す請求項１〜請求項７のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  10. Ｒ６が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はメチル基を示す請求項１〜請求項９のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  11. Ｒ６が、水素原子、又はフッ素原子を示す請求項１〜請求項９のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  12. Ｒ７及びＲ８が、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はメチル基を示す請求項１〜請求項１１のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  13. Ｒ７及びＲ８が、各々独立に、水素原子、又はフッ素原子を示す請求項１〜請求項１１のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  14. Ｒ９及びＲ１０が、各々独立に、水素原子、メチル基、エチル基、又はｎ−プロピル基を示す請求項１〜請求項１３のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  15. Ｒ９が水素原子を示し、Ｒ１０が、水素原子、メチル基、又はエチル基を示す請求項１〜請求項１３のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  16. Ｒ１１及びＲ１２が、各々独立に、水素原子、メチル基、若しくはエチル基を示し、又はＲ１１とＲ１２がそれらが結合する炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成する基を示す請求項１〜請求項１５のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  17. Ｘが、酸素原子を示す請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  18. Ｘが、−ＣＨ２−で表される基を示す請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  19. Ｙが、窒素原子、又は＝Ｃ（Ｒａ）−で表される基を示し、Ｒａが水素原子を示す請求項１〜請求項１８のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  20. Ｚが窒素原子を示す請求項１〜請求項１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  21. 請求項１において、下記から選ばれる化合物又はその薬理上許容される塩；
    ３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸、
    （３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
    （３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
    （２Ｒ，３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］−２−メチルブタン酸、
    （（２Ｓ）−２−｛［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］メチル｝ブタン酸、
    （２Ｓ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］−２−メチルプロパン酸、
    （３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，５−ジフルオロフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
    （３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
    （３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−メチルビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
    （３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロ−３’−メチルビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
    （３Ｒ）−３−［（３’−クロロ−４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
    （２Ｓ）−３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸、
    （２Ｓ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］−２−メチルプロパン酸、
    （２Ｓ）−３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸、
    （２Ｓ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］−２−メチルプロパン酸、
    （３Ｒ）−３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝ブタン酸、
    （３Ｒ）−３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝ブタン酸、
    （３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
    （３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，４−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
    （３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−メチルビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
    （３Ｒ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ブタン酸、
    （３Ｒ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ペンタン酸、
    （３Ｒ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロフェノキシ］ブタン酸、
    （３Ｒ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロフェノキシ］ブタン酸、
    （３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロ−３’−メチルビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
    （２Ｓ）−３−［２−（６−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
    （３Ｒ）−３−［（３’−アミノ−４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
    （３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
    （３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−シアノ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、
    （３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−エチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸、及び
    （３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロ−４−メチルビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸。
  22. （３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸又はその薬理上許容される塩。
  23. （３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸又はその薬理上許容される塩。
  24. （３Ｒ）−３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’−フルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝ブタン酸又はその薬理上許容される塩。
  25. （３Ｒ）−３−｛［４’−（｛４−［（３Ｓ）−７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３’，５−ジフルオロビフェニル−２−イル］オキシ｝ブタン酸又はその薬理上許容される塩。
  26. （３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−クロロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’，４−ジフルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸又はその薬理上許容される塩。
  27. （３Ｒ）−３−［（４’−｛［４−（７−シアノ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３’−フルオロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタン酸又はその薬理上許容される塩。
  28. 請求項１〜請求項２７から選ばれるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  29. 請求項１〜請求項２７から選ばれるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する抗血小板剤。
  30. 請求項１〜請求項２７から選ばれるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓性疾患の予防及び／又は治療のための医薬。
  31. 請求項１〜請求項２７から選ばれるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、虚血性脳血管障害、急性冠症候群、又は冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）若しくは経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）が適用される急性冠症候群の再狭窄若しくは再閉塞の予防及び／又は治療のための医薬。
  32. 医薬を製造するための、請求項１〜請求項２７から選ばれるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
  33. 医薬が、血栓塞栓性疾患の予防及び／又は治療のための医薬である、請求項３２に記載の使用。
  34. 血栓塞栓性疾患が、虚血性脳血管障害、急性冠症候群、又は冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）若しくは経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）が適用される急性冠症候群の再狭窄若しくは再閉塞である、請求項３３に記載の使用。
  35. 血栓塞栓性疾患の予防及び／又は治療における使用のための請求項１〜請求項２７から選ばれるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  36. 血栓塞栓性疾患が、虚血性脳血管障害、急性冠症候群、又は冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）若しくは経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）が適用される急性冠症候群の再狭窄若しくは再閉塞である、請求項３５に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
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