WO2012115176A1

WO2012115176A1 - ３－（ビアリールオキシ）プロピオン酸誘導体

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Publication number: WO2012115176A1
Application number: PCT/JP2012/054349
Authority: WO
Inventors: 達矢西; 雄一落合; 敏雄斧田
Original assignee: 第一三共株式会社
Priority date: 2011-02-25
Filing date: 2012-02-23
Publication date: 2012-08-30

Abstract

　本発明は、優れた血小板凝集抑制作用を有し、血栓塞栓性疾患の予防及び／又は治療に有用な化合物を提供する。　一般式（Ｉ）：［Ｒ^１：ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基；Ｒ^２：水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基；Ｒ^３：水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、Ｃ_１－４アルキル基、アミノ基；Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６：水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１－４アルキル基；Ｒ^７、Ｒ^８：水素原子、Ｃ_１－４アルキル基；Ｒ^９、Ｒ^１０：水素原子、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－５シクロアルキルを形成する基；Ｘ^１－Ｘ^２：－Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ^ｃ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^ｄ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ＝ＣＨ－、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ^ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－；Ｙ：窒素原子、＝Ｃ（Ｒ^ｆ）－；Ｚ：窒素原子、＝ＣＨ－；Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ：水素原子、Ｃ_１－４アルキル基；Ｒ^ｆ：水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１－４アルキル基］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。

Description

３－（ビアリールオキシ）プロピオン酸誘導体

　本発明は、医薬品として有用な３－（ビアリールオキシ）プロピオン酸誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。さらに詳しくは、血小板凝集抑制作用を有する３－（ビアリールオキシ）プロピオン酸誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。

　近年、人口の高齢化や、食習慣、生活様式の変化に伴う循環器疾患の増加が目立っている。その中でも、脳梗塞、心筋梗塞、末梢循環障害などの血栓性疾患は、死亡率が高いばかりでなく、予後の悪さ、生活に対する制限など、患者は個人的、社会的負担を多く強いられる。これらの疾患の直接的な発症原因としては、血小板の活性化（血管傷害部位への接着、生理活性物質の放出、凝集塊の形成など）によって生じる血栓に起因する血管狭窄及び狭窄に伴う虚血が知られている。血小板の活性化を抑制する血小板凝集抑制作用を有する薬物は、これらの疾患の発症予防、再発防止又は治療において重要な役割を果たしており、血栓性疾患の増加に伴って、今後、ますますその重要性が増すと考えられる。

　ところで、血小板凝集に関与する生体内物質として、アデノシン　５’－ジホスフェート（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　５’－ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ＡＤＰ）、トロンボキサンＡ_２（ＴＸＡ_２）、コラーゲン、セロトニン（５－ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ、５－ＨＴ）等が挙げられる。このうちＡＤＰに関しては、その受容体として、Ｐ２Ｙ_１受容体及びＰ２Ｙ_１２受容体等が見出されており、幾つかの既存の抗血栓薬はこれらの受容体拮抗作用によって効果を発揮する。そのような抗血栓薬としてチクロピジンやクロピドグレルが挙げられ、これら化合物は共通してチエノピリジン構造を有することが知られているが、より安全性が高く、優れた薬効を有する薬物が求められている。

　一方、ＡＤＰ受容体に対して、非チエノピリジン構造を有する薬物としては、ＡＤＰ誘導体（特許文献１、２参照）、ニコチン酸エステル誘導体（特許文献３参照）、チエノピリミジン誘導体（特許文献４、５参照）、スルホニルウレア誘導体（特許文献６参照）、ピペラジン誘導体（特許文献７、８参照）、キノリン誘導体（特許文献９）、キノロン誘導体（特許文献１０、１１参照）、キナゾリンジオン誘導体（特許文献１２参照）等が知られている。

国際公開１９９９／００２５４２号パンフレット国際公開２００７／１４０３３３号パンフレット国際公開２００８／００２２４７号パンフレット国際公開２００３／０２２２１４号パンフレット国際公開２００６／１００５９１号パンフレット国際公開２００７／０５６１６７号パンフレット国際公開２００２／０９８８５６号パンフレット国際公開２００６／１１４７７４号パンフレット国際公開２００８／１２８６４７号パンフレット国際公開２００８／０６２７７０号パンフレット国際公開２００７／１０５７５１号パンフレット国際公開２００８／１３３１５５号パンフレット

　本発明者らは、新たな抗血栓薬を創製するため、より安全性が高く、優れた血小板凝集抑制作用を有する化合物を探索した結果、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、又はその薬理上許容される塩が、優れた血小板凝集抑制作用を有することを見出し、本発明を完成させた。

　本発明は、
〔１〕一般式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_１－４アルコキシ基を示し、
Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又はＣ_１－４アルキル基を示し、
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、Ｃ_１－４アルキル基又はアミノ基を示し、
Ｒ^４は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ_１－４アルキル基を示し、
Ｒ^５及びＲ^６は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子又はＣ_１－４アルキル基を示し、
Ｒ^７及びＲ^８は、各々独立に、水素原子又はＣ_１－４アルキル基を示し、
Ｒ^９及びＲ^１０は、各々独立に、水素原子若しくはＣ_１－４アルキル基を示し、又は、Ｒ^９とＲ^１０及びそれらが結合する炭素原子が一体となってＣ_３－５シクロアルキルを形成する基を示し、
Ｘ^１－Ｘ^２は、この順に、－Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ^ｃ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^ｄ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ＝ＣＨ－、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ^ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－で表される基を示し、
Ｙは、窒素原子又は＝Ｃ（Ｒ^ｆ）－で表される基を示し、
Ｚは、窒素原子又は＝ＣＨ－で表される基を示し、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、各々独立に、水素原子又はＣ_１－４アルキル基を示し、
Ｒ^ｃは、水素原子又はＣ_１－４アルキル基を示し、
Ｒ^ｄは、水素原子又はＣ_１－４アルキル基を示し、
Ｒ^ｅは、水素原子又はＣ_１－４アルキル基を示し、
Ｒ^ｆは、水素原子、ハロゲン原子又はＣ_１－４アルキル基を示す。］
で表される化合物又はその薬理上許容される塩、
〔２〕Ｒ^１が、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、又はトリフルオロメチル基を示す上記〔１〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔３〕Ｒ^１が、塩素原子を示す上記〔１〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔４〕Ｒ^２が、水素原子、塩素原子、又はメチル基を示す上記〔１〕～〔３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔５〕Ｒ^２が、水素原子を示す上記〔１〕～〔３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔６〕Ｒ^３が、水素原子、塩素原子、フッ素原子、水酸基、ニトロ基、メチル基、又はアミノ基を示す上記〔１〕～〔５〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔７〕Ｒ^３が、フッ素原子、メチル基、又はアミノ基を示す上記〔１〕～〔５〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔８〕Ｒ^４が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はメチル基を示す上記〔１〕～〔７〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔９〕Ｒ^４が、水素原子、又はフッ素原子を示す上記〔１〕～〔７〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１０〕Ｒ^５及びＲ^６が、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はメチル基を示す上記〔１〕～〔９〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１１〕Ｒ^５及びＲ^６が、各々独立に、水素原子、又はフッ素原子を示す上記〔１〕～〔９〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１２〕Ｒ^７及びＲ^８が、各々独立に、水素原子、メチル基、エチル基、又はｎ－プロピル基を示す上記〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１３〕Ｒ^７が水素原子を示し、Ｒ^８が、水素原子、メチル基、又はエチル基を示す上記〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１４〕Ｒ^９及びＲ^１０が、各々独立に、水素原子、メチル基、若しくはエチル基を示し、又はＲ^９とＲ^１０がそれらが結合する炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成する基を示す上記〔１〕～〔１３〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１５〕Ｘ^１－Ｘ^２が、－Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ^ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－で表される基（式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、各々独立に、水素原子又はメチル基を示し、Ｒ^ｅは、水素原子又はメチル基を示す。）を示す上記〔１〕～〔１４〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１６〕Ｘ^１－Ｘ^２が、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）－で表される基を示す上記〔１〕～〔１４〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１７〕Ｙが、窒素原子、又は＝Ｃ（Ｒ^ｆ）－で表される基を示し、Ｒ^ｆが水素原子を示す上記〔１〕～〔１６〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１８〕Ｚが、窒素原子を示す上記〔１〕～〔１７〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
〔１９〕上記〔１〕において、下記から選ばれる化合物又はその薬理上許容される塩、
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸、
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸、
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸、
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸、
　３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸、
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸、
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－２－オキソ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸、
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキソ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸、
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸、
　３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－２－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸、
　３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸、又は、
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－２－オキソ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］［１，３］オキサジン－１（４Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル)オキシ）ブタン酸、
〔２０〕上記〔１〕において、下記から選ばれる化合物又はその薬理上許容される塩、
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸、
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸、
　３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－２－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸、
　３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸、又は、
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－２－オキソ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］［１，３］オキサジン－１（４Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル)オキシ）ブタン酸、
〔２１〕上記〔１〕～〔２０〕から選ばれるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
〔２２〕上記〔１〕～〔２０〕から選ばれるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する抗血小板剤、
〔２３〕上記〔１〕～〔２０〕から選ばれるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓性疾患の予防及び／又は治療のための医薬、
〔２４〕上記〔１〕～〔２０〕から選ばれるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、虚血性脳血管障害、急性冠症候群、又は冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）若しくは経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）が適用される急性冠症候群の再狭窄若しくは再閉塞の予防及び／又は治療のための医薬、
〔２５〕医薬を製造するための、上記〔１〕～〔２０〕から選ばれるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用、
〔２６〕医薬が、血栓塞栓性疾患の予防及び／又は治療のための医薬である、上記〔２５〕に記載の使用、
〔２７〕血栓塞栓性疾患が、虚血性脳血管障害、急性冠症候群、又は冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）若しくは経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）が適用される急性冠症候群の再狭窄若しくは再閉塞である、上記〔２６〕に記載の使用、
〔２８〕上記〔１〕～〔２０〕から選ばれるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、哺乳類に投与することからなる、血栓塞栓性疾患の予防及び／又は治療方法、
〔２９〕上記〔１〕～〔２１〕から選ばれるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、血栓塞栓性疾患の予防及び／又は治療方法、
〔３０〕血栓塞栓性疾患の予防及び／又は治療における使用のための上記〔１〕～〔２０〕から選ばれるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、又は、
〔３１〕血栓塞栓性疾患が、虚血性脳血管障害、急性冠症候群、又は冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）若しくは経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）が適用される急性冠症候群の再狭窄若しくは再閉塞である、上記〔３０〕に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
である。

　さらに、上記〔１〕～〔２０〕から選ばれるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、哺乳類（好適には、ヒト）に経口又は非経口的に投与することを特徴とする、虚血性脳血管障害、急性冠症候群、冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）若しくは経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）が適用される急性冠症候群の再狭窄若しくは再閉塞、血管手術及び血液体外循環に伴う血栓塞栓症、又は慢性動脈閉塞症を予防及び／又は治療する方法である。

　以下に、本発明の化合物（Ｉ）にかかる置換基の定義について説明する。

　本発明の化合物（Ｉ）において、Ｒ^１～Ｒ^６、及びＲ^ｆの定義における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。

　本発明の化合物（Ｉ）において、Ｒ^１～Ｒ^１０、及びＲ^ａ～Ｒ^ｆの定義における「Ｃ_１－４アルキル基」とは、炭素数１～４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等を挙げることができる。

　Ｒ^９及びＲ^１０の定義における「Ｒ^９及びＲ^１０がそれらが結合する炭素原子と一体となってＣ_３－５シクロアルキルを形成する基」とは、Ｒ^９及びＲ^１０と結合する炭素原子とともに炭素数３～５個の（スピロ）シクロアルキルを形成する基を示す。具体的には、（スピロ）シクロプロピル基、（スピロ）シクロブチル基、（スピロ）シクロペンチル基を挙げることができる。

　本発明の化合物（Ｉ）において、Ｒ^１の定義における「ハロゲン化Ｃ_１－４アルキル基」とは、上記「Ｃ_１－４アルキル基」の１個又は２個以上の水素原子が、上記「ハロゲン原子」に置換された基を示す。例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基等を挙げることができる。

　本発明の化合物（Ｉ）において、Ｒ^１の定義における「Ｃ_１－４アルコキシ基」とは、上記「Ｃ_１－４アルキル基」に酸素原子が結合した基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基等を挙げることができる。

　本発明の化合物（Ｉ）におけるＲ^１は、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、又はトリフルオロメチル基を示し、より好ましくは、Ｒ^１は、塩素原子、又はシアノ基を示し、更により好ましくは、Ｒ^１は、塩素原子を示す。

　本発明の化合物（Ｉ）におけるＲ^２は、好ましくは、水素原子、塩素原子、又はメチル基を示し、より好ましくは、Ｒ^２は、水素原子を示す。

　本発明の化合物（Ｉ）におけるＲ^３は、好ましくは、水素原子、塩素原子、フッ素原子、水酸基、ニトロ基、メチル基、又はアミノ基を示し、より好ましくは、Ｒ^３が、フッ素原子、メチル基、又はアミノ基を示し、更により好ましくは、Ｒ^３が、フッ素原子を示す。

　本発明の化合物（Ｉ）におけるＲ^４は、好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はメチル基を示し、より好ましくは、Ｒ^４が、水素原子、又はフッ素原子を示す。なお、Ｒ^４は、下記の位置に置換されることが好ましい。

　本発明の化合物（Ｉ）におけるＲ^５及びＲ^６は、好ましくは、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はメチル基を示し、より好ましくは、Ｒ^５及びＲ^６が、各々独立に、水素原子、又はフッ素原子を示す。なお、Ｒ^５及びＲ^６は、下記の位置に置換されることが好ましい。

　本発明の化合物（Ｉ）におけるＲ^７及びＲ^８は、好ましくは、各々独立に、水素原子、メチル基、エチル基、又はｎ－プロピル基を示し、より好ましくは、Ｒ^７が、水素原子を示し、Ｒ^８が、水素原子、メチル基、又はエチル基を示し、更により好ましくは、Ｒ^７が、水素原子を示し、Ｒ^８が、メチル基を示す。なお、Ｒ^７が、水素原子を示し、Ｒ^８が、メチル基、又はエチル基を示す場合、Ｒ^７及びＲ^８が結合する炭素原子は不斉炭素となるが、Ｒ^７及びＲ^８の立体配置は次のような配置（Ｒ配置）をとることが好ましい。

　本発明の化合物（Ｉ）におけるＲ^９及びＲ^１０は、好ましくは、各々独立に、水素原子、メチル基、若しくはエチル基を示し、又はＲ^９とＲ^１０がそれらが結合する炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成する基を示す。

　本発明の化合物（Ｉ）におけるＸ^１－Ｘ^２は、好ましくは、－Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ^ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－で表される基（式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、各々独立に、水素原子又はメチル基を示し、Ｒ^ｅは、水素原子又はメチル基を示す。）を示し、より好ましくは、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）－で表される基を示す。

　本発明の化合物（Ｉ）におけるＹは、好ましくは、窒素原子、又は＝Ｃ（Ｒ^ｆ）－で表される基を示し、Ｒ^ｆが水素原子を示し、より好ましくは、＝Ｃ（Ｒ^ｆ）－で表される基を示し、Ｒ^ｆが水素原子を示す。

　本発明の化合物（Ｉ）におけるＺは、好ましくは、窒素原子を示す。

　本発明の化合物（Ｉ）において、好ましくは、Ｒ^１が、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、又はトリフルオロメチル基を示し、Ｒ^２が、水素原子、塩素原子、又はメチル基を示し、Ｒ^３が、水素原子、塩素原子、フッ素原子、水酸基、ニトロ基、メチル基、又はアミノ基を示し、Ｒ^４が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はメチル基を示し、Ｒ^５及びＲ^６が、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はメチル基を示し、Ｒ^７及びＲ^８が、各々独立に、水素原子、メチル基、エチル基、又はｎ－プロピル基を示し、Ｒ^９及びＲ^１０が、各々独立に、水素原子、メチル基、若しくはエチル基を示し、又はＲ^９とＲ^１０がそれらが結合する炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成する基を示し、Ｘ^１－Ｘ^２が、－Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ^ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－で表される基を示し、Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、各々独立に、水素原子又はメチル基を示し、Ｒ^ｅが、水素原子又はメチル基を示し、Ｙが、窒素原子、又は＝Ｃ（Ｒ^ｆ）－で表される基を示し、Ｒ^ｆが水素原子を示し、Ｚが、窒素原子を示し、より好ましくは、Ｒ^１が、塩素原子を示し、Ｒ^２が、水素原子を示し、Ｒ³が、フッ素原子、メチル基、又はアミノ基を示し、Ｒ^４が、水素原子、又はフッ素原子を示し、Ｒ^５及びＲ^６が、各々独立に、水素原子、又はフッ素原子を示し、Ｒ^７が、水素原子を示し、Ｒ^８が、水素原子、メチル基、又はエチル基を示し、Ｒ^９及びＲ^１０が、各々独立に、水素原子、メチル基、若しくはエチル基を示し、又はＲ^９とＲ^１０がそれらが結合する炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成する基を示し、Ｘ^１－Ｘ^２が、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）－で表される基を示し、Ｙが、窒素原子、又は＝Ｃ（Ｒ^ｆ）－で表される基を示し、Ｒ^ｆが水素原子を示し、Ｚが、窒素原子を示す。

　本発明において「その薬理上許容される塩」とは、本発明の化合物（Ｉ）が、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には、酸と反応させることにより、又はカルボキシル基のような酸性の基を有する場合は、塩基と反応させることにより、塩とすることができるので、その塩を示す。

　塩基性基に基づく塩としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩等を挙げることができ、好ましくは、メタンスルホン酸塩である。

　一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩；ｔｅｒｔ－オクチルアミン塩、ジベンジル塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロへキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及びグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルチニン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩等を挙げることができ、好ましくは、ナトリウム塩又はカリウム塩である。

　本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置されることにより水分を吸収し、水和物になる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。

　また、本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、溶媒中に放置されることにより、溶媒和物になる場合があり、そのような溶媒和物も本発明に包含される。

　本発明の化合物（Ｉ）には、分子内の不斉中心に基づく光学異性体が存在する場合がある。本発明の化合物においては、これらの異性体及びこれらの異性体の混合物が全て単一の式、すなわち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体及びこれらの異性体の混合物をも全て含むものとする。

　本発明の化合物（Ｉ）には、ベンゼン環の置換基の種類によっては、ビフェニル基の２つのベンゼン環を結ぶ結合の回転が立体障害により制限されることにより生ずる軸不斉由来のアトロプ異性体が存在する場合がある。本発明はこれらの異性体及びこれらの異性体の混合物をも含むものとする。

　また、本発明の化合物（Ｉ）は、化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（^２Ｈ）、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）、又は炭素－１４（^１４Ｃ）等が挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）、又は炭素－１４（^１４Ｃ）等の放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。

　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の中で、代表的な化合物としては、例えば、以下の化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。

　例えば、
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸、
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸、
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸、
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸、
　３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸、
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸、
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－２－オキソ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸、
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキソ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸、
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸、
　３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－２－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸、
　３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸、又は、
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－２－オキソ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］［１，３］オキサジン－１（４Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル)オキシ）ブタン酸である。

　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れた血小板凝集抑制作用を有するので、医薬、特に、抗血小板剤の有効成分として有用であり、血栓塞栓性疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として有用である。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、具体的には、虚血性脳血管障害（一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、アテローム血栓性脳梗塞、ラクナ梗塞）の予防及び／又は治療剤、急性冠症候群（不安定狭心症、急性心筋梗塞）の予防及び／又は治療剤、冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）又は経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）が適用される急性冠症候群の再狭窄又は再閉塞の予防剤の有効成分として有用である。また、血管手術及び血液体外循環に伴う血栓・塞栓症の治療並びに血流障害の改善、慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感等の阻血性諸症状の改善、クモ膜下出血後の脳血管攣縮に伴う血流障害の改善にも使用可能である。

　本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、その基本骨格或いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基として例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年）」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。

　以下、本発明の化合物（Ｉ）及び本発明の化合物（Ｉ）の製造に使用する原料化合物の代表的な製造法を説明する。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されず、下記の方法、公知の方法、又はそれらの変法を用いることができる。

　製造法１
　製造法１は、化合物（１）から本発明の化合物（Ｉ）を製造する方法である。

　式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｘ^１－Ｘ^２、Ｙ及びＺは、前述したものと同意義を示す。

　（工程１－１）
　本工程は、化合物（１）におけるｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基を酸で除去した後、反応に不活性な溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、化合物（２）と反応させることにより、化合物（３）を製造する工程である。

　化合物（１）におけるｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基の除去に使用される酸としては、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年）」等に記載されている酸が挙げられ、好ましくは、塩酸の１，４－ジオキサン溶液又はトリフルオロ酢酸である。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、若しくはシクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、若しくは炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；水；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、ハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、より好ましくは、ジクロロメタン又は１,４－ジオキサンである。反応温度は、通常、－５０℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。反応時間は、通常、１５分間乃至４８時間であり、好ましくは、３０分間乃至２４時間である。

　化合物（２）との反応に使用される溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；水；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、又はこれらの混合溶媒であり、より好ましくは、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又はこれらの混合溶媒である。縮合剤としては、１，１’－カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド　塩酸塩、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート、（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム　ヘキサフルオロホスフェート、若しくは４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド等が挙げられ、好ましくは、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド　塩酸塩、又は２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェートである。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、若しくは４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン等の有機塩基；又は炭酸カリウム、炭酸セシウム、若しくは炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、好ましくは、有機塩基であり、より好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンである。反応を円滑に進行させるために、添加剤として、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いてもよい。反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好ましくは、２０℃乃至５０℃である。反応時間は、通常、２時間乃至４８時間であり、好ましくは、４時間乃至２４時間である。

　（工程１－２）
　本工程は、反応に不活性な溶媒中、酸の存在下、化合物（３）におけるｔｅｒｔ－ブチル基を除去することにより、本発明の化合物（Ｉ）を製造する工程である。

　溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、若しくはシクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、若しくは炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；水；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、ハロゲン化炭化水素類であり、より好ましくは、ジクロロメタンである。酸としては、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年）」などに記載されている酸が挙げられ、好ましくは、トリフルオロ酢酸である。反応温度は、通常、－５０℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。反応時間は、通常、１５分間乃至４８時間であり、好ましくは、３０分間乃至２４時間である。

　製造法２
　製造法２は、化合物（１）におけるＸ^１－Ｘ^２が、この順に、－Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）－Ｃ（＝Ｏ）－で表される化合物（１ａ）を製造する方法である。

　式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、及びＺは、前述したものと同意義を示す。ＬＧ^１は、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のような脱離基を示す。

　（工程２－１）
　本工程は、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、化合物（４）を化合物（５）と反応させることにより、化合物（６）を製造する工程である。

　溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、アミド類であり、より好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。塩基としては、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、又はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等が挙げられ、好ましくは、水素化ナトリウムである。反応温度は、通常、－７８℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。反応時間は、通常、１時間乃至２４時間であり、好ましくは、４時間乃至１２時間である。

　（工程２－２）
　本工程は、反応に不活性な溶媒中、金属触媒の存在下、化合物（６）を還元することにより、化合物（７）を製造する工程である。

　溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；水；酢酸；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、アルコール類、水、酢酸、又はこれらの混合溶媒であり、より好ましくは、酢酸又はエタノール－水混合溶媒である。金属触媒としては、鉄、亜鉛、アルミニウム、スズ、インジウム、又はラネーニッケル等が挙げられ、好ましくは、鉄である。エタノール－水混合溶媒中で反応を行う場合には、塩化アンモニウム又は塩化カルシウムを同時に用いることが、反応を円滑に進行させる上で有用である。反応温度は、通常、０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、２０℃乃至１００℃である。反応時間は、通常、３０分間乃至２４時間であり、好ましくは、１時間乃至１２時間である。

　（工程２－３）
　本工程は、反応に不活性な溶媒中、還元剤及び酸の存在下、化合物（７）を化合物（８）と反応させることにより、化合物（９）を製造する工程である。

　溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、若しくはシクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、ハロゲン化炭化水素類であり、より好ましくは、ジクロロメタン又は１，２－ジクロロエタンである。還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又は水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、好ましくは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。酸としては、トリフルオロ酢酸、酢酸、塩酸、又はリン酸等が挙げられ、好ましくは、トリフルオロ酢酸又は酢酸である。反応温度は、通常、－５０℃乃至１００℃であり、好ましくは、２０℃乃至８０℃である。反応時間は、通常、３０分間乃至２４時間であり、好ましくは、１時間乃至１２時間である。

　（工程２－４）
　本工程は、反応に不活性な溶媒中、化合物（９）を酸と反応させた後、塩基の存在下、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル化剤と反応させることにより、化合物（１０）を製造する工程である。

　酸との反応に使用される溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；水；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、芳香族炭化水素類、エーテル類、水、又はこれらの混合溶媒であり、より好ましくは、トルエン－１，４－ジオキサン－水の混合溶媒である。酸としては、酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられ、好ましくは、ｐ－トルエンスルホン酸である。反応温度は、通常、２０℃乃至１２０℃であり、好ましくは、５０℃乃至１００℃である。反応時間は、通常、３０分間乃至８時間であり、好ましくは、１時間乃至４時間である。

　ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル化剤との反応に用いる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；水；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類、水、又はこれらの混合溶媒であり、より好ましくは、メタノール又はトルエン－１，４－ジオキサン－水の混合溶媒である。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、若しくは４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン等の有機塩基；又は炭酸カリウム、炭酸セシウム、若しくは炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、好ましくは、有機塩基であり、より好ましくは、トリエチルアミンである。ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル化剤としては、二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチルが用いられる。反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好ましくは、２０℃乃至５０℃である。反応時間は、通常、１時間乃至３０時間であり、好ましくは、２時間乃至１５時間である。

　（工程２－５）
　本工程は、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、化合物（１０）をアルキル化剤と反応させることにより、化合物（１ａ）を製造する工程である。化合物（１ａ）のＲ^ａ及びＲ^ｂがともに水素原子である場合、化合物（１ａ）は化合物（１０）であるので、本工程は行われない。

　溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、エーテル類であり、より好ましくは、テトラヒドロフランである。塩基としては、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、又はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等が挙げられ、好ましくは、リチウムヘキサメチルジシラジドである。アルキル化剤としては、ハロゲン原子が置換したＣ_１－４アルカン（当該Ｃ_１－４アルカンは、炭素数１～４個の直鎖又は分枝鎖アルカンを示す。）が用いられる。ハロゲン原子は、臭素原子又はヨウ素原子が好ましい。反応温度は、通常、－１００℃乃至８０℃であり、好ましくは、－７８℃乃至５０℃である。反応時間は、通常、１５分間乃至２４時間であり、好ましくは、３０分間乃至１２時間である。

　製造法３
　製造法３は、化合物（１）におけるＸ^１－Ｘ^２が、この順に、－Ｎ（Ｒ^ｃ）－Ｃ（＝Ｏ）－で表される化合物（１ｂ）を製造する方法である。

　式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ｃ、及びＺは、前述したものと同意義を示す。

　（工程３－１）
　本工程は、工程２－３と同様にして、化合物（１１）を化合物（８）と反応させることにより、化合物（１２）を製造する工程である。

　（工程３－２）
　本工程は、反応に不活性な溶媒中、化合物（１２）を化合物（１３）と反応させることにより、化合物（１４）を製造する工程である。

　溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；アセトニトリルのようなニトリル類；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、ニトリル類であり、より好ましくは、アセトニトリルである。反応温度は、通常、２０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、６０℃乃至１００℃である。反応時間は、通常、１５分間乃至１２時間であり、好ましくは、３０分間乃至６時間である。

　（工程３－３）
　本工程は、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、化合物（１４）をアルキル化剤と反応させることにより、化合物（１ｂ）を製造する工程である。化合物（１ｂ）のＲ^ｃが水素原子である場合、化合物（１ｂ）は化合物（１４）であるので、本工程は行われない。

　溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、アミド類であり、より好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。塩基としては、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、又はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等が挙げられ、好ましくは、水素化ナトリウムである。アルキル化剤としては、ハロゲン原子が置換したＣ_１－４アルカン（当該Ｃ_１－４アルカンは、炭素数１～４個の直鎖又は分枝鎖アルカンを示す。）が用いられる。ハロゲン原子は、臭素原子又はヨウ素原子が好ましい。反応温度は、通常、０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、２０℃乃至１００℃である。反応時間は、通常、１５分間乃至２４時間であり、好ましくは、３０分間乃至１２時間である。

　製造法４
　製造法４は、化合物（１）におけるＸ^１－Ｘ^２が、この順に、－Ｎ＝ＣＨ－で表される化合物（１ｃ）を製造する方法である。

　式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＺは、前述したものと同意義を示す。

　（工程４－１）
　本工程は、化合物（１５）を溶媒として用い、酸の存在下、化合物（１２）を反応させた後、塩基の存在下、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル化剤と反応させることにより、化合物（１ｃ）を製造する工程である。

　酸としては、酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられ、好ましくは、ギ酸である。反応温度は、通常、２０℃乃至１４０℃であり、好ましくは、５０℃乃至１２０℃である。反応時間は、通常、３０分間乃至１２時間であり、好ましくは、１時間乃至６時間である。

　ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル化剤との反応は、工程２－４と同様の方法を用いることができる。

　製造法５
　製造法５は、化合物（１）におけるＸ^１－Ｘ^２が、この順に、－ＣＨ＝ＣＨ－で表される化合物（１ｄ）を製造する方法である。

　式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｚ、及びＬＧ^１は、前述したものと同意義を示す。

　（工程５－１）
　本工程は、工程２－３と同様にして、化合物（１６）を化合物（８）と反応させることにより、化合物（１７）を製造する工程である。

　（工程５－２）
　本工程は、反応に不活性な溶媒中、パラジウム触媒、塩基及び添加剤の存在下、化合物（１７）を化合物（１８）と反応させることにより、化合物（１９）を製造する工程である。

　溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；アセトニトリルのようなニトリル類；水；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、ニトリル類であり、より好ましくは、アセトニトリルである。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム、〔１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ジクロロパラジウム、又はビス（２，４－ペンタンジオナート）パラジウム等が挙げられ、好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、若しくはピリジン等の有機塩基；又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、若しくはリン酸三カリウム等の無機塩基が挙げられ、好ましくは、有機塩基であり、より好ましくは、トリエチルアミンである。添加剤としては、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）又はヨウ化銅（Ｉ）等が挙げられ、好ましくは、ヨウ化銅（Ｉ）である。反応温度は、通常、２０℃乃至１００℃であり、好ましくは、４０℃乃至８０℃である。反応時間は、通常、１時間乃至２４時間であり、好ましくは、２時間乃至１２時間である。

　（工程５－３）
　本工程は、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、化合物（１９）を反応させることにより、化合物（１ｄ）を製造する工程である。

　溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；アセトニトリルのようなニトリル類；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、エーテル類であり、より好ましくは、テトラヒドロフランである。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、又はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等が挙げられ、好ましくは、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好ましくは、２０℃乃至６０℃である。反応時間は、通常、１時間乃至２４時間であり、好ましくは、２時間乃至１２時間である。

　製造法６
　製造法６は、化合物（１）におけるＸ^１－Ｘ^２が、この順に、－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^ｄ）－Ｃ（＝Ｏ）－で表される化合物（１ｅ）を製造する方法である。

　式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ｄ、Ｚ、及びＬＧ^１は、前述したものと同意義を示す。
（工程６－１）
　本工程は、反応に不活性な溶媒中、パラジウム触媒、塩基及び添加剤の存在下、化合物（１６）を化合物（２０）と反応させることにより、化合物（２１）を製造する工程である。

　溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；水；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、アミド類であり、より好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、又はＮ－メチル－２－ピロリジノンである。パラジウム触媒としては、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、又はパラジウム炭素等が挙げられ、好ましくは、酢酸パラジウムである。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、若しくはリン酸三カリウム等の無機塩基；又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、若しくは１，４－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは、有機塩基であり、より好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである。添加剤としては、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン及び臭化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムが用いられる。反応温度は、通常、６０℃乃至２００℃であり、好ましくは、１００℃乃至１４０℃である。反応時間は、通常、１２時間乃至４８時間であり、好ましくは、２０時間乃至３０時間である。

　（工程６－２）
　本工程は、工程２－３と同様にして、化合物（２１）を化合物（８）と反応させることにより、化合物（２２）を製造する工程である。

　（工程６－３）
　本工程は、反応に不活性な溶媒中、遷移金属触媒の存在下、化合物（２２）を水素と反応させることにより、化合物（２３）を製造する工程である。

　溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、若しくは炭酸ジエチルのようなエステル類；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、アルコール類であり、より好ましくは、メタノール又はエタノールである。遷移金属触媒としては、酸化白金、白金炭素、白金黒、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素、パラジウムフィブロイン、又はラネーニッケル等が挙げられ、好ましくは、パラジウムフィブロインである。反応温度は、通常、０℃乃至８０℃であり、好ましくは、２０℃乃至５０℃である。反応圧力は水素雰囲気下で、通常、常圧乃至加圧であり、好ましくは、常圧である。反応時間は、通常、３時間乃至１００時間であり、好ましくは、１８時間乃至４８時間である。

　（工程６－４）
　本工程は、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、化合物（２３）を反応させることにより、化合物（２４）を製造する工程である。

　溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、エーテル類であり、より好ましくは、テトラヒドロフランである。塩基としては、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸セシウム等が挙げられ、好ましくは、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。反応温度は、通常、－５０℃乃至１００℃であり、好ましくは、－２０℃乃至３０℃である。反応時間は、通常、１分間乃至１２時間であり、好ましくは、１０分間乃至６時間である。
（工程６－５）
　本工程は、工程２－５と同様にして、化合物（２４）を反応させることにより、化合物（２５）を製造する工程である。化合物（２５）のＲ^ｄが水素原子である場合、化合物（２５）は化合物（２４）であるので、本工程は行われない。

　（工程６－６）
　本工程は、反応に不活性な溶媒中、酸化剤の存在下、化合物（２５）を反応させることにより、化合物（１ｅ）を製造する工程である。

　溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；ピリジンのような芳香族アミン類；水；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、芳香族アミン類であり、より好ましくは、ピリジンである。酸化剤としては、二酸化セレン又は２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン等が挙げられ、好ましくは、二酸化セレンである。反応温度は、通常、２０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、８０℃乃至１２０℃である。反応時間は、通常、３時間乃至４８時間であり、好ましくは、６時間乃至２４時間である。

　製造法７
　製造法７は、化合物（１）におけるＸ^１－Ｘ^２が、この順に、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－で表される化合物（１ｆ）を製造する方法である。

　（工程７－１）
　本工程は、反応に不活性な溶媒中、還元剤の存在下、化合物（２４）を反応させることにより、化合物（２６）を製造する工程である。

　溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、エーテル類であり、より好ましくは、テトラヒドロフランである。還元剤としては、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、好ましくは、水素化トリエチルホウ素リチウムである。反応温度は、通常、－１００℃乃至３０℃であり、好ましくは、－７８℃乃至０℃である。反応時間は、通常、１時間乃至１２時間であり、好ましくは、２時間乃至６時間である。

　（工程７－２）
　本工程は、反応に不活性な溶媒中、還元剤と酸の存在下、化合物（２６）を反応させることにより、化合物（１ｆ）を製造する工程である。

　溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、ハロゲン化炭化水素類であり、より好ましくは、ジクロロメタンである。還元剤としては、トリエチルシラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又は水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、好ましくは、トリエチルシランである。酸としては、三フッ化ホウ素－ジエチルエーテル錯体、塩酸、又はトリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくは、三フッ化ホウ素－ジエチルエーテル錯体である。反応温度は、通常、－１００℃乃至３０℃であり、好ましくは、－５０℃乃至０℃である。反応時間は、通常、３０分間乃至１２時間であり、好ましくは、１時間乃至６時間である。

　製造法８
　製造法８は、化合物（１）におけるＸ^１－Ｘ^２が、この順に、－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ^ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）－で表される化合物（１ｇ）を製造する方法である。

　式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ｅ、Ｚ、及びＬＧ^１は、前述したものと同意義を示す。

　（工程８－１）
　本工程は、反応に不活性な溶媒中、パラジウム触媒及び添加剤の存在下、化合物（１７）を化合物（２７）と反応させることにより、化合物（２８）を製造する工程である。

　溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；アセトニトリルのようなニトリル類；水；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、アミド類、水又はこれらの混合溶媒であり、より好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド－水の混合溶媒である。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム、〔１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ジクロロパラジウム、又はビス（２，４－ペンタンジオナート）パラジウム等が挙げられ、好ましくは、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムである。添加剤としては、トリフェニルホスフィン、トリ（２－トリル）ホスフィン、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、又は２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル等が挙げられ、好ましくは、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである。反応温度は、通常、６０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、１２０℃乃至１５０℃である。反応時間は、通常、３０分間乃至１２時間であり、好ましくは、１時間乃至６時間である。

　（工程８－２）
　本工程は、反応に不活性な溶媒中、還元剤の存在下、化合物（２８）を反応させることにより、化合物（２９）を製造する工程である。

　溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類が挙げられ、好ましくは、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランである。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム又はボラン－ジメチルスルフィド錯体等が挙げられ、好ましくは、水素化アルミニウムリチウムである。反応温度は、通常、－１０℃乃至６０℃であり、好ましくは、０℃乃至４０℃である。反応時間は、通常、１時間乃至１２時間であり、好ましくは、２時間乃至６時間である。

　（工程８－３）
　本工程は、工程３－２と同様にして、化合物（２９）を化合物（１３）と反応させることにより、化合物（３０）を製造する工程である。

　（工程８－４）
　本工程は、工程３－３と同様にして、化合物（３０）を反応させることにより、化合物（１ｇ）を製造する工程である。化合物（１ｇ）のＲ^ｅが水素原子である場合、化合物（１ｇ）は化合物（３０）であるので、本工程は行われない。

　製造法９
　製造法９は、化合物（１）におけるＸ^１－Ｘ^２が、この順に、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－で表される化合物（１ｈ）を製造する方法である。

　（工程９－１）
　本工程は、反応に不活性な溶媒中、還元剤の存在下、化合物（２８）を反応させることにより、化合物（３１）を製造する工程である。

　溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、若しくはシクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、芳香族炭化水素類、エーテル類、又はこれらの混合溶媒であり、より好ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン、又はこれらの混合溶媒である。還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム又は水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられ、好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウムである。反応温度は、通常、－１００℃乃至３０℃であり、好ましくは、－７８℃乃至０℃である。反応時間は、通常、１時間乃至１２時間であり、好ましくは、２時間乃至６時間である。

　（工程９－２）
　本工程は、反応に不活性な溶媒中、還元剤の存在下、化合物（３１）を反応させることにより、化合物（３２）を製造する工程である。

　溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；水；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、アルコール類であり、より好ましくは、メタノール又はエタノールである。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、又は水素化アルミニウムリチウム等が挙げられ、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムである。反応温度は、通常、－１０℃乃至８０℃であり、好ましくは、０℃乃至６０℃である。反応時間は、通常、５分間乃至１２時間であり、好ましくは、１０分間乃至６時間である。

　（工程９－３）
　本工程は、工程３－２と同様にして、化合物（３２）を化合物（１３）と反応させることにより、化合物（１ｈ）を製造する工程である。

　製造法１０
　製造法１０は、製造法１における化合物（２）を製造する方法である。

　式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＹは前述したものと同意義を示す。ＰＧ^１はカルボン酸の保護基を示し、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年）」に記載の保護基等が挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、又はベンジル基である。Ｍ^１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｍ^２はボロン酸又はボロン酸エステルを示す、或いは、Ｍ^１及びＭ^２が逆の組み合わせも許容される。ＬＧ^２は塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。

　（工程１０－１）
　本工程は、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、化合物（３３）をアルキル化剤と反応させることにより、化合物（３４）を製造する工程である。

　溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；アセトニトリルのようなニトリル類；又はアセトンのようなケトン類等が挙げられ、好ましくは、アミド類、ニトリル類、又はケトン類であり、より好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又はアセトンである。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、若しくはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の無機塩基；又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、若しくは２，６－ルチジン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは、無機塩基であり、より好ましくは、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、又は炭酸水素カリウムである。アルキル化剤としては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、又は臭化ベンジルが用いられる。反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好ましくは２０℃乃至８０℃である。反応時間は、通常、１時間乃至２４時間であり、好ましくは、２時間乃至１２時間である。

　（工程１０－２）
　本工程は、反応に不活性な溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、化合物（３４）を化合物（３５）と反応させることにより、化合物（３６）を製造する工程である。

　溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；水；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、アミド類、エーテル類、水、又はこれらの混合溶媒であり、より好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、又はジメトキシエタン－水混合溶媒である。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム、〔１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ジクロロパラジウム、ビス（２，４－ペンタンジオナート）パラジウム、又は酢酸パラジウム等が挙げられ、好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム又は〔１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ジクロロパラジウムである。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、リン酸三カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、又はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等が挙げられ、好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又はリン酸三カリウムである。トリフェニルホスフィン、トリ（２－トリル）ホスフィン、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、又は２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル等を添加剤として加えることが、反応を円滑に進行させる上で有用な場合がある。反応温度は、通常、２０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、８０℃乃至１００℃である。反応時間は、通常、３０分間乃至２４時間であり、好ましくは、１時間乃至１２時間である。

　（工程１０－３）
　本工程は、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、化合物（３６）を化合物（３７）と反応させることにより、化合物（３８）を製造する工程である。化合物（３７）は、市販化合物又は公知化合物から公知の方法、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年）」若しくはＣ．Ｐ．Ｄｅｃｉｃｃｏらの「Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，６０，４７８２－４７８５」等に記載の方法に準じて、製造することができる。

　溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド若しくはスルホランのようなスルホキシド類；アセトンのようなケトン類；アセトニトリルのようなニトリル類；又はこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは、アミド類又はニトリル類であり、より好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルである。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、若しくはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の無機塩基；又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、若しくは２，６－ルチジン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは、無機塩基であり、より好ましくは、炭酸セシウム又は炭酸カリウムである。反応によっては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、又はヨウ化テトラｎ－ブチルアンモニウム等を添加剤として使用することが、反応を円滑に進行させる上で有用な場合がある。反応温度は、通常、０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、５０℃乃至１００℃である。反応時間は、通常、３０分間乃至１００時間であり、好ましくは、１時間乃至４８時間である。

　（工程１０－４）
　本工程は、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、化合物（３８）を反応させることにより、化合物（２）を製造する工程である。

　溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；水；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、水、又はこれらの混合溶媒である。塩基としては、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年）」等に記載されている塩基が挙げられ、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又はカリウムトリメチルシラノレートである。反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好ましくは、２０℃乃至６０℃である。反応時間は、通常、３０分間乃至２４時間であり、好ましくは、１時間乃至１２時間である。

　ＰＧ^１がベンジル基の場合、別法として、反応に不活性な溶媒中、遷移金属触媒の存在下、化合物（３８）を水素と反応させることにより、化合物（２）を製造することもできる。

　溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、若しくは炭酸ジエチルのようなエステル類；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；酢酸；水；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、アルコール類、エーテル類、水、又はこれらの混合溶媒であり、より好ましくは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、又はこれらの混合溶媒である。遷移金属触媒としては、酸化白金、白金炭素、白金黒、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素、又はラネーニッケルが挙げられ、好ましくは、パラジウム炭素又は水酸化パラジウム炭素である。反応温度は、通常、１０℃乃至６０℃であり、好ましくは、２０℃乃至３５℃である。反応圧力は水素雰囲気下で、通常、常圧乃至加圧であり、好ましくは、常圧である。反応時間は、通常、１時間乃至４８時間であり、好ましくは、３時間乃至２４時間である。

　製造法１１
　製造法１１は、製造法１０における化合物（３６）を製造する別法である。

　式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｙ、ＰＧ^１、Ｍ^１、及びＭ^２は前述したものと同意義を示す。
（工程１１－１）
　本工程は、工程１０－２と同様にして、化合物（３９）を化合物（３５）と反応させることにより、化合物（４０）を製造する工程である。

　（工程１１－２）
　本工程は、水中で、化合物（４０）を酸又は塩基と反応させることにより、化合物（４１）を製造する工程である。

　酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、若しくはリン酸等の無機酸；又は酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、若しくはトリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、或いは塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化リチウム等の無機塩基が挙げられる。好ましくは、無機酸であり、より好ましくは、硫酸又は塩酸である。反応温度は、通常、２０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、８０℃乃至１００℃である。反応時間は、通常、１時間乃至２４時間であり、好ましくは、４時間乃至１２時間である。

　（工程１１－３）
　本工程は、工程１０－１と同様にして、化合物（４１）をアルキル化剤と反応させることにより、化合物（３６）を製造する工程である。

　製造法１２
　製造法１２は、製造法１０における化合物（３８）を製造する別法である。

　式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｙ、及びＰＧ^１は前述したものと同意義を示す。ＰＧ^２は水酸基の保護基を示し、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年）」に記載の保護基等が挙げられ、好ましくは、シリル基又は環状エーテル基であり、より好ましくは、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、又はテトラヒドロピラニル基である。

　（工程１２－１）
　本工程は、反応に不活性な溶媒中、縮合剤と添加剤の存在下、化合物（３６）を化合物（４２）と反応させることにより、化合物（４３）を製造する工程である。化合物（４２）は、市販化合物又は公知化合物から公知の方法、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年）」等に記載の方法に準じて、製造することができる。

　溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、エーテル類であり、より好ましくは、テトラヒドロフランである。縮合剤としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル、又はアゾジカルボン酸ジピペリジンアミド等が挙げられ、好ましくは、アゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルである。添加剤としては、トリフェニルホスフィン、トリ（２－トリル）ホスフィン、又はトリ－ｎ－ブチルホスフィン等が挙げられ、好ましくは、トリフェニルホスフィンである。反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好ましくは、２０℃乃至７０℃である。反応時間は、通常、３０分間乃至４８時間であり、好ましくは、１時間乃至２４時間である。

　（工程１２－２）
　本工程は、化合物（４３）のＰＧ^２がｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基若しくはｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基のようなシリル基の場合、反応に不活性な溶媒中、化合物（４３）を塩基と反応させることにより、化合物（４４）を製造する工程である。

　溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；アセトニトリルのようなニトリル類；水；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、エーテル類であり、より好ましくは、テトラヒドロフランである。塩基としては、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年）」等に記載されている塩基が挙げられ、好ましくは、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムである。化合物によっては、酢酸を添加剤として使用することが有用な場合がある。反応温度は、通常、０℃乃至８０℃であり、好ましくは、２０℃乃至４０℃である。反応時間は、通常、３０分間乃至４８時間であり、好ましくは、３時間乃至２４時間である。

　化合物（４３）のＰＧ^２がテトラヒドロピラニル基のような環状エーテル基の場合、反応に不活性な溶媒中、化合物（４３）を酸と反応させることにより、化合物（４４）を製造することができる。

　溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；水；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、アルコール類であり、より好ましくは、メタノール又はエタノールである。酸としては、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年）」等に記載されている酸が挙げられ、好ましくは、ｐ－トルエンスルホン酸である。反応温度は、通常、０℃乃至７０℃であり、好ましくは、２０℃乃至４０℃である。反応時間は、通常、３０分間乃至１２時間であり、好ましくは、１時間乃至６時間である。

　（工程１２－３）
　本工程は、反応に不活性な溶媒中、化合物（４４）を酸化剤と反応させることにより、化合物（４５）を製造する工程である。

　溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、若しくはシクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、若しくは炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；ｔｅｒｔ－ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；アセトンのようなケトン類；水；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、ニトリル類、エステル類、水、又はこれらの混合溶媒であり、より好ましくは、アセトニトリル又は酢酸エチル－水混合溶媒である。酸化剤としては、酸化クロム（ＶＩ）／硫酸の組み合わせ、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）／オルト過ヨウ素酸の組み合わせ、又は２，２，６，６－テトラメチル－１－ピペリジルオキシラジカル／次亜塩素酸ナトリウム／亜塩素酸ナトリウムの組み合わせ等が挙げられ、好ましくは、２，２，６，６－テトラメチル－１－ピペリジルオキシラジカル／次亜塩素酸ナトリウム／亜塩素酸ナトリウムの組み合わせである。中性リン酸塩ｐＨ標準液（ｐＨは６．５－７．０に保たれる）又は臭化カリウム／塩酸を同時に用いることが、反応を円滑に進行させる上で有用である。反応温度は、通常、０℃乃至８０℃であり、好ましくは、２０℃乃至６０℃である。反応時間は、通常、１時間乃至４８時間で、好ましくは、４時間乃至２４時間である。

　（工程１２－４）
　本工程は、反応に不活性な溶媒中、化合物（４５）をｔｅｒｔ－ブチル化試薬と反応させることにより、化合物（３８）を製造する工程である。

　溶媒としては、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、若しくはシクロヘキサンのような炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；又はジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類等が挙げられ、好ましくは、芳香族炭化水素類であり、より好ましくは、トルエンである。ｔｅｒｔ－ブチル化試薬としては、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルイミドカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド　ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアセタール、又はｔｅｒｔ－ブチル　２，２，２－トリクロロアセトイミデート等が挙げられ、好ましくは、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルイミドカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルである。反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好ましくは、２０℃乃至８０℃である。反応時間は、通常、１時間乃至２４時間であり、好ましくは、２時間乃至１２時間である。

　製造法１３
　製造法１３は、化合物（３９）において、Ｒ^３がニトロ基であり、かつ、Ｙが窒素原子である化合物（４６）から、Ｒ^３がフッ素原子であり、かつ、Ｙが窒素原子である化合物（４７）を製造する方法である。

　式中、Ｒ^４、及びＭ^１は前述したものと同意義を示す。

　（工程１３－１）
　本工程は、Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５，７（４），５７７－５７９に記載の方法に準じて、化合物（４６）から化合物（４７）を製造する工程である。

　製造法１４
　さらに、一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物の幾つかの官能基は、上述した製造法の最終又は途中の何れかの工程で得られる化合物に、公知の置換反応、還元反応、酸化反応、又はアルキル化反応等、当業者が通常採用し得る工程を適用することにより導入することもできる。

　例えば、Ｒ^１の臭素原子はシアノ基、エチル基又はメトキシ基に変換することができる。シアノ基への変換は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，４１（１８），３２７１－３２７３に記載の方法を用いることができる。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中、Ｒ^１が臭素原子である化合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム及びシアン化亜鉛を作用させることにより、Ｒ^１がシアノ基である化合物を製造することができる。添加剤として、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン及び亜鉛を用いることが、反応を円滑に進行させる上で有用である。反応温度は、通常、１００℃乃至１５０℃であり、好ましくは、１２０℃乃至１４０℃である。反応時間は、通常、１５分間乃至１２時間であり、好ましくは、４５分間乃至６時間である。

　Ｒ^１がエチル基である化合物は、１，４－ジオキサン中、Ｒ^１が臭素原子である化合物に、〔１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ジクロロパラジウム及びジエチル亜鉛を作用させることにより、製造することができる。反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好ましくは、２０℃乃至８０℃である。反応時間は、通常、１時間乃至４８時間であり、好ましくは、３時間乃至２４時間である。

　Ｒ^１がメトキシ基である化合物は、トルエン中、Ｒ^１が臭素原子である化合物及びメタノールに、触媒及び塩基を作用させることにより、製造することができる。触媒としては、ヨウ化銅を用いることができる。塩基としては、炭酸セシウムを用いることができる。３，４，７，８－テトラメチル－１，１０－フェナントロリンを添加剤として加えることが、反応を円滑に進行させる上で有用である。反応温度は、通常、６０℃乃至１１０℃である。反応時間は、通常、１５時間乃至３０時間である。

　Ｒ^３がアミノ基である化合物は、工程２－２と同様にして、Ｒ^３がニトロ基である化合物から製造することができる。

　上記各工程の生成物は、遊離化合物又はその塩として、反応終了後、必要に応じて、常法、例えば、（１）反応液をそのまま濃縮する方法、（２）触媒等の不溶物をろ過により除去し、ろ液を濃縮する方法、（３）反応液に水及び水と混和しない溶媒（例えば、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、トルエン等）を加え、生成物を抽出する方法、（４）結晶化した又は沈殿した生成物をろ取する方法等により、反応混合物から単離することができる。単離された生成物は、必要に応じて、常法、例えば、再結晶、再沈殿、各種クロマトグラフィー等により、精製することができる。又は、各工程の生成物は、単離又は精製することなく次の工程に用いることもできる。

　本発明の化合物（Ｉ）は、遊離化合物、その薬理上許容される塩、水和物、又は溶媒和物の物質として単離され、精製される。本発明の化合物（I）の薬理上許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより、製造することができる。単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、又は各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。

　各種の異性体は、異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、ラセミ混合物は、光学活性な塩基若しくは酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化又はキラルカラムを用いたクロマトグラフィー等により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。又、ジアステレオ混合物は、分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分離できる。又、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。

　本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与形態としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤若しくはシロップ剤等による経口投与、又は注射剤若しくは坐剤等による非経口投与を挙げることができ、全身的又は局所的に投与することができる。

　本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の経口用の医薬の形態としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、又はエリキシル剤等が挙げられる。非経口用の医薬の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、又は坐剤等が挙げられる。これらの形態の医薬は、賦形剤、結合剤、希釈剤、安定化剤、防腐剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、又は湿潤化剤等の薬学的に許容される添加剤から、必要に応じて適宜選択した添加剤を用いて、常法に従って調製することができる。

　本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与する際の投与量は、その投与される者（温血動物、例えばヒト）の症状、体重、年齢、投与方法等により異なる。例えば、経口投与の場合には、１回当たり、下限として０．００１ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、５００ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、５０ｍｇ／ｋｇ体重）を、１日当たり１乃至数回、症状に応じて投与することが望ましい。また、静脈内投与の場合には、１回当たり、下限として０．０００５ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０５ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、５０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、５ｍｇ／ｋｇ体重）を１日あたり１乃至数回、症状に応じて投与することが望ましい。

　以下、実施例、製剤例、及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

　実施例１
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸

　（実施例１－１）
　氷冷下、（Ｓ）－１，３－ブタンジオール（５１９ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２０.０ｍｌ）に、トリエチルアミン（１．０４ｍｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（１．６３ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－で精製し、（２Ｓ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブタン－２－オール（１．６９ｇ）を得た。
¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ: 1.05 (s, 9H), 1.22 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.58-1.68 (m, 1H), 1.69-1.81 (m, 1H), 3.31 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 3.80-3.91 (m, 2H), 4.07-4.15 (m, 1H), 7.37-7.50 (m, 6H), 7.69 (d, 4H, J = 6.2 Hz)。

　（実施例１－２）
　４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸（５０．３ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（４００ｍｌ）に、炭酸カリウム（６３．５ｇ）及び臭化ベンジル（２７．３ｍｌ）を室温で加え、６０℃で３時間撹拌した。沈殿物をろ去し、ろ液を１００ｍｌまで濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。これを飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸ベンジル（７０．５ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 5.37 (s, 2H), 7.33-7.46 (m, 7H), 7.84 (t, 1H, J = 8.4 Hz)。

　（実施例１－３）
　実施例１－２で得られた４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸ベンジル（６７．０ｇ）及び２－ヒドロキシフェニルボロン酸（３１．３ｇ）の１，２－ジメトキシエタン（７５０ｍｌ）及び水（２５０ｍｌ）の混合溶液に、炭酸ナトリウム（６８．７ｇ）及びテトラキス（トリフェニルフホスフィン）パラジウム（１２．５ｇ）を加え、加熱還流下で５時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、さらにヘキサンで洗浄することにより、３－フルオロ－２’－ヒドロキシビフェニル－４－カルボン酸ベンジル(６２．５ｇ)を得た。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 5.07 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 6.95 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.03 (td, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.34-7.42 (m, 5H), 7.48-7.49 (m, 2H), 8.06 (t, 1H, J = 8.0 Hz)。

　（実施例１－４）
　実施例１－３で得られた３－フルオロ－２’－ヒドロキシビフェニル－４－カルボン酸ベンジル（９６８ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２４ｍｌ）に、実施例１－１で得られた（２Ｓ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブタン－２－オール（１．４８ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．１８ｇ）及びアゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．０４ｇ）を室温で加え、一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２’－｛［（１Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－１－メチルプロピル］オキシ｝－３－フルオロビフェニル－４－カルボン酸ベンジル（２．２５ｇ）を得た。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 1.02 (s, 9H), 1.24 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.71-1.77 (m, 1H), 1.88-1.94 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.71-4.77 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.24-7.40 (m, 15H), 7.55-7.66 (m, 4H), 7.88-7.91 (m, 1H)。

　（実施例１－５）
　実施例１－４で得られた２’－｛［（１Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－１－メチルプロピル］オキシ｝－３－フルオロビフェニル－４－カルボン酸ベンジル（２３．２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）に、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、４９ｍｌ）を室温で加え、３．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３－フルオロ－２’－｛［（１Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルプロピル］オキシ｝ビフェニル－４－カルボン酸ベンジル（１３．４ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.27 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.78-1.93 (m, 2H), 3.66-3.74 (m, 2H), 4.56-4.68 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 7.03 (dd, 1H, J = 7.8, 6.8 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.28-7.43 (m, 7H), 7.48 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.98 (t, 1H, J = 7.8 Hz)。

　（実施例１－６）
　実施例１－５で得られた３－フルオロ－２’－｛［（１Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルプロピル］オキシ｝ビフェニル－４－カルボン酸ベンジル（１３．４ｇ）のアセトニトリル（２５２ｍｌ）及び中性リン酸塩ｐＨ標準液（ｐＨ６．８６）（１９８ｍｌ）の混合溶液に、２，２，６，６－テトラメチル－１－ピペリジルオキシラジカル（５３３ｍｇ）、７９％亜塩素酸ナトリウム（７．８３ｇ）及び５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）を室温で加えた。反応液を５０℃で４．５時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、亜硫酸ナトリウム水溶液及び１０％クエン酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、（３Ｒ）－３－（｛４’－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－３’－フルオロビフェニル－２－イル｝オキシ）ブタン酸（１１．０ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.30 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 2.53 (dd, 1H, J = 15.8, 5.7 Hz), 2.75 (dd, 1H, J = 15.8, 6.8 Hz), 4.77-4.85 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.29-7.42 (m, 7H), 7.47-7.49 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H, J = 8.2, 7.8 Hz)。

　（実施例１－７）
　室温遮光下で、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（９９．７５ｇ）に塩化銅（Ｉ）（１．５７ｇ）を加え、ついでｔｅｒｔ－ブタノール（８３ｍｌ）を２０分間掛けて滴下した後、４日間撹拌した。このように調製したＮ，Ｎ’－ジイソプロピルイミドカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを含む上澄み液（３４ｍｌ）を、実施例１－６で得られた（３Ｒ）－３－（｛４’－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－３’－フルオロビフェニル－２－イル｝オキシ）ブタン酸（１１．０ｇ）のトルエン溶液（８０ｍｌ）に室温で加え、６０℃で４．５時間撹拌した。反応液を氷水に注いだ後、セライトでろ過した。ろ液を分液した後、水層を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２’－｛［（１Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－メチル－３－オキソプロピル］オキシ｝－３－フルオロビフェニル－４－カルボン酸ベンジル（１２．８ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.27 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.39 (s, 9H), 2.38 (dd, 1H, J = 15.4, 5.9 Hz), 2.65 (dd, 1H, J = 15.4, 7.1 Hz), 4.81 (dq, 1H, J = 12.7, 6.3 Hz), 5.40 (s, 2H), 7.03 (t, 1H, J= 7.3 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.30-7.41 (m, 7H), 7.48 (d, 2H, J= 6.8 Hz), 7.96 (t, 1H, J = 7.8 Hz)。

　（実施例１－８）
　実施例１－７で得られた２’－｛［（１Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－メチル－３－オキソプロピル］オキシ｝－３－フルオロビフェニル－４－カルボン酸ベンジル（１２．８ｇ）のエタノール溶液（８０ｍｌ）に、１０％パラジウム炭素（２．５４ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で７時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２’－｛［（１Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－メチル－３－オキソプロピル］オキシ｝－３－フルオロビフェニル－４－カルボン酸（９．８７ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.30 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.40 (s, 9H), 2.41 (dd, 1H, J = 15.6, 5.6 Hz), 2.67 (dd, 1H, J = 15.6, 7.3 Hz), 4.84 (dq, 1H, J = 12.7, 5.9 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 8.3, 7.3 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.35-7.40 (m, 4H), 8.04 (t, 1H, J= 8.3 Hz)。

　（実施例１－９）
　水素化ナトリウム（６３％）（３．４２ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド懸濁液（４３ｍｌ）に、マロン酸ジｔｅｒｔ－ブチル（２０．１ｍｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）を、０℃で１０分間掛けて滴下し、１０分間撹拌した。２，５－ジクロロ－３－ニトロピリジン（８．６７ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（４３ｍｌ）を１５分間掛けて滴下し、４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり加え、室温に戻した後、水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（５－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）マロン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの粗精製物（１８．８ｇ）を得た。この粗精製物（１８．８ｇ）及び塩化カルシウム（４．９９ｇ）のエタノール（１５２ｍｌ）及び水（３８ｍｌ）の混合懸濁液に、鉄粉（１２．５ｇ）を室温で加えた。反応懸濁液を１００℃で２時間撹拌した後、室温に戻し、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（３－アミノ－５－クロロピリジン－２－イル）マロン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの粗精製物（１．６４ｇ）を得た。この粗精製物（１．６３ｇ）及び４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４２ｇ）のジクロロメタン溶液（３３ｍｌ）に、トリフルオロ酢酸（０．３６４ｍｌ）を室温で滴下し、１０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０２ｇ）を加えた。反応液を４０℃で１６０分間撹拌した後、室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（３－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝－５－クロロピリジン－２－イル）マロン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（９９３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.41-1.51 (m, 2H), 1.46 (s, 18H), 1.47 (s, 9H), 1.96-2.00 (m, 2H), 3.02-3.09 (m, 2H), 3.35-3.43 (m, 1H), 3.94-3.97 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 5.52-5.54 (m, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。

　（実施例１－１０）
　実施例１－９で得られた（３－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝－５－クロロピリジン－２－イル）マロン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（９８９ｍｇ）のトルエン溶液（２０ｍｌ）に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３５８ｍｇ）を室温で加え、１００℃で１時間撹拌した。ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（７１５ｍｇ）を追加し、１００℃でさらに１時間撹拌した。１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）を加え、１００℃で１０分間撹拌した後、水（１０ｍｌ）を加え、１００℃でさらに２０分間撹拌した。反応液を室温に戻した後、トリエチルアミン（１．５７ｍｌ）及び二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（１．２３ｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４－（６－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 1.51 (s, 9H), 1.71-1.74 (m, 2H), 2.14-2.23 (m, 2H), 2.81-2.85 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.31-4.46 (m, 3H), 7.19 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。

　（実施例１－１１）
　実施例１－１０で得られた４－（６－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（８ｍｌ）に、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を室温で加えた。反応液を１時間撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）溶液に、実施例１－８で得られた２’－｛［（１Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－メチル－３－オキソプロピル］オキシ｝－３－フルオロビフェニル－４－カルボン酸（２１３ｍｇ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート（３２３ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４９５ｍｌ）を室温で加えた。反応液を１９時間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（０．４９５ｍｌ）及び２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート（３２３ｍｇ）を追加し、さらに１時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.24-1.30 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.75-1.93 (m, 2H), 2.30-2.70 (m, 4H), 2.87-2.94 (m, 1H), 3.22-3.27 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.86-3.90 (m, 1H), 4.56-4.61 (m, 1H), 4.82-4.86 (m, 1H), 5.02-5.06 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.25-7.45 (m, 6H), 8.18 (m, 1H)。

　（実施例１－１２）
　実施例１－１１で得られた（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５７ｍｇ）のジクロロメタン溶液（６ｍｌ）に、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を室温で加えた。反応液を１時間撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタン及び１０％クエン酸水溶液を加え、分液した。水層をジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸（１４５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.33 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.75-1.78 (m, 1H), 1.89-1.92 (m, 1H), 2.29-2.40 (m, 2H), 2.53 (dd, 1H, J = 15.6, 5.1 Hz), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.87-2.93 (m, 1H), 3.16-3.30 (br m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.85-3.88 (m, 1H), 4.48-4.64 (br m, 1H), 4.75-4.83 (m, 1H), 5.00-5.03 (m, 1H), 7.03-7.06 (m, 2H), 7.25-7.43 (m, 6H), 8.17 (d, 1H, J= 1.6 Hz)。

　実施例２
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸

　（実施例２－１）
　実施例１－１０で得られた４－（６－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５５ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）に、リチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、０．７９７ｍｌ）を－７８℃で滴下し、３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１１３ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）を滴下した。反応液を氷冷下で３０分間撹拌した後、リチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、０．８７０ｍｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１２３ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）を氷冷下で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４－（６－クロロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９４．８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.40 (s, 6H), 1.51 (s, 9H), 1.70-1.73 (m, 2H), 2.13-2.24 (m, 2H), 2.81-2.87 (m, 2H), 4.31-4.47 (m, 3H), 7.21 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。

　（実施例２－２）
　実施例１－１１及び実施例１－１２の方法に準じ、実施例１－１０の化合物の代わりに実施例２－１の化合物を用い、（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.34 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.40 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.74-1.77 (m, 1H), 1.88-1.91 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.54 (dd, 1H, J = 15.6, 5.5 Hz), 2.72 (dd, 1H, J = 15.6, 6.6 Hz), 2.87-2.94 (m, 1H), 3.18-3.30 (br m, 1H), 3.85-3.89 (m, 1H), 4.48-4.63 (br m, 1H), 4.75-4.83 (m, 1H), 5.01-5.04 (m, 1H), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.27-7.45 (m, 6H), 8.18 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。

　実施例３
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸

　（実施例３－１）
　２，３－ジアミノ－５－クロロピリジン（２．９１ｇ）及び４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０４ｇ）のジクロロメタン懸濁液（６０ｍｌ）に、酢酸（２．３２ｍｌ）を室温で加え、１５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．４４ｇ）を加え、３．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びジクロロメタンを加え、分液した。有機層を水で５回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４－［（２－アミノ－５－クロロピリジン－３－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．１３ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.31-1.44 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.99-2.04 (m, 2H), 2.93-2.99 (m, 2H), 3.22-3.24 (m, 1H), 3.30-3.39 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 4H), 6.76 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 2.3 Hz)。

　（実施例３－２）
　実施例３－１で得られた４－［（２－アミノ－５－クロロピリジン－３－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６２７ｍｇ）のアセトニトリル溶液（１３ｍｌ）に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（３４２ｍｇ）を８０℃で加え、８０℃で１５分間、１００℃で４時間撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４－（６－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.51 (s, 9H), 1.84-1.87 (m, 2H), 2.11-2.22 (m, 2H), 2.79-2.93 (br m, 2H), 4.22-4.43 (br m, 2H), 4.48 (tt, 1H, J = 12.5, 4.1 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 9.83 (br s, 1H)。

　（実施例３－３）
　実施例１－１１及び実施例１－１２の方法に準じ、実施例１－１０の化合物の代わりに実施例３－２の化合物を用い、（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.32-1.34 (m, 3H), 1.84-1.87 (m, 1H), 1.98-2.01 (m, 1H), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.50-2.57 (m, 1H), 2.66-2.74 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 3.22-3.25 (m, 1H), 3.84-3.87 (m, 1H), 4.52-4.57 (m, 1H), 4.75-4.81 (m, 1H), 5.00-5.03 (m, 1H), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.26-7.44 (m, 6H), 7.97 (s, 1H)。

　実施例４
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸

　（実施例４－１）
　水素化ナトリウム（６３％）（７２．８ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド懸濁液（３ｍｌ）に、実施例３－２で得られた４－（６－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３７ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（６ｍｌ）を室温で滴下し、３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．１１９ｍｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（３ｍｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４－（６－クロロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.51 (s, 9H), 1.82-1.85 (m, 2H), 2.12-2.20 (m, 2H), 2.79-2.94 (br m, 2H), 3.47 (s, 3H), 4.20-4.45 (br m, 2H), 4.49 (tt, 1H, J= 12.7, 4.2 Hz), 7.28 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。

　（実施例４－２）
　実施例１－１１及び実施例１－１２の方法に準じ、実施例１－１０の化合物の代わりに実施例４－１の化合物を用い、（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.33 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.86-1.89 (br m, 1H), 1.99-2.02 (br m, 1H), 2.27-2.38 (m, 2H), 2.53 (dd, 1H, J = 15.6, 5.5 Hz), 2.70-2.76 (m, 1H), 2.89-2.95 (m, 1H), 3.18-3.33 (br m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.86-3.89 (m, 1H), 4.56-4.68 (br m, 1H), 4.76-4.83 (m, 1H), 5.01-5.04 (m, 1H), 7.04 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.27-7.35 (m, 5H), 7.39-7.47 (br m, 1H), 8.02 (d, 1H, J= 1.6 Hz)。

　実施例５
　３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸

　（実施例５－１）
　室温遮光下で、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（９９．７５ｇ）に塩化銅（Ｉ）（１．５７ｇ）を加え、ついでｔｅｒｔ－ブタノール（８３ｍｌ）を２０分間掛けて滴下した後、４日間撹拌した。この上澄み液（７８ｍｌ）を３－ブロモ－２，２－ジメチルプロパン酸（４９．４ｇ）のジクロロメタン懸濁液（２７０ｍｌ）に、室温で３０分間掛けて滴下し、１８時間撹拌した。酢酸（１８．８ｍｌ）を加え、１時間撹拌した。反応懸濁液をろ過し、ろ液に氷水及び炭酸水素ナトリウムを加え、中和した。沈殿物をろ去し、ろ液から分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣にペンタンを加え、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮して、３－ブロモ－２，２－ジメチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８．８１ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.27 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 3.47 (s, 2H)。

　（実施例５－２）
　実施例１－３で得られた３－フルオロ－２’－ヒドロキシビフェニル－４－カルボン酸ベンジル（１４．８ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２００ｍｌ）に、室温で炭酸セシウム（３７．５ｇ）を加え、３０分間撹拌した。これに実施例５－１で得られた３－ブロモ－２，２－ジメチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７．２ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２００ｍｌ）を加え、６０℃で３日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２’－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）－３－フルオロビフェニル－４－カルボン酸ベンジル（１５．０ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.17 (s, 6H), 1.31 (s, 9H), 3.94 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.98 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.03 (td, 1H, J = 7.4, 0.8 Hz), 7.31-7.42 (m, 7H), 7.47-7.49 (m, 2H), 7.96 (t, 1H, J= 8.0 Hz)。

　（実施例５－３）
　実施例５－２で得られた２’－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）－３－フルオロビフェニル－４－カルボン酸ベンジル（１５．０ｇ）の水（７５ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）の混合溶液に、１０％パラジウム炭素（４．５０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で７時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、メタノールで洗浄した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、２’－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）－３－フルオロビフェニル－４－カルボン酸（８．３８ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.19 (s, 6H), 1.34 (s, 9H), 3.96 (s, 2H), 7.00 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.05 (td, 1H, J = 7.4, 0.8 Hz), 7.33-7.42 (m, 4H), 8.04 (t, 1H, J= 8.0 Hz)。

　（実施例５－４）
　実施例３－１で得られた４－［（２－アミノ－５－クロロピリジン－３－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ）のオルトギ酸トリエチル懸濁液（３ｍｌ）に、ギ酸（３ｍｌ）を加えた。反応液を１２０℃で５．５時間撹拌した後、室温に戻し、減圧下濃縮した。得られた残渣のメタノール溶液（６ｍｌ）に、トリエチルアミン（１．２８ｍｌ）及び二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（４８１ｍｇ）のメタノール溶液（６ｍｌ）を加えた。反応液を室温で４時間撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.51 (s, 9H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.15-2.18 (m, 2H), 2.91-2.97 (m, 2H), 4.30-4.39 (m, 3H), 7.78 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.53 (d, 1H, J = 2.3 Hz)。

　（実施例５－５）
　実施例１－１１及び実施例１－１２の方法に準じ、実施例１－８の化合物の代わりに実施例５－３の化合物を用い、実施例１－１０の化合物の代わりに実施例５－４の化合物を用い、３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.19 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 2.08-2.30 (m, 4H), 2.90-3.00 (m, 1H), 3.29-3.31 (m, 1H), 3.88-4.05 (m, 3H), 4.43-4.50 (m, 1H), 5.01-5.04 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.28-7.44 (m, 5H), 7.81 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.28 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 2.3 Hz)。

　実施例６
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸

　（実施例６－１）
　３－アミノ－２，５－ジクロロピリジン（４．０８ｇ）及びトリフルオロ酢酸（１．８８ｍｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍｌ）に、室温で４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．８７ｇ）を加え、１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．８ｇ）を加え、４０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液及びジクロロメタンを加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加え、撹拌した。析出物をろ取し、４－［（２，５－ジクロロピリジン－３－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．３１ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.40-1.50 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 2.01-2.05 (m, 2H), 2.95-3.01 (m, 2H), 3.36-3.45 (m, 1H), 4.05-4.08 (m, 2H), 4.35 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。

　（実施例６－２）
　実施例６－１で得られた４－［（２，５－ジクロロピリジン－３－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４.００ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．３３ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４４ｇ）及びトリエチルアミン（１６ｍｌ）のアセトニトリル懸濁液（８０ｍｌ）に、室温でトリメチルシリルアセチレン（３．２ｍｌ）を加え、２時間撹拌した後、６０℃で５時間撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトを用いてろ過した。ろ液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４－（｛５－クロロ－２－［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン－３－イル｝アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．４６ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.28 (s, 9H), 1.39-1.48 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 2.00-2.04 (m, 2H), 3.00-3.06 (m, 2H), 3.37-3.46 (m, 1H), 3.99-4.02 (m, 2H), 4.67 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。

　（実施例６－３）
　実施例６－２で得られた４－（｛５－クロロ－２－［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン－３－イル｝アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．４５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３５ｍｌ）に、室温でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１６．９ｍｌ）を加え、４時間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、８．４６ｍｌ）を追加し、さらに３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４－（６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０５ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.50 (s, 9H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 2H), 2.88-2.95 (m, 2H), 4.23-4.37 (m, 3H), 6.72 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。

　（実施例６－４）
　実施例１－１１及び実施例１－１２の方法に準じ、実施例１－１０の化合物の代わりに実施例６－３の化合物を用い、（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸を得た。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 1.33-1.35 (m, 3H), 2.02-2.22 (m, 4H), 2.52-2.75 (m, 2H), 2.95-3.00 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.89-3.93 (m, 1H), 4.38-4.40 (m, 1H), 4.78-4.81 (m, 1H), 5.02-5.05 (m, 1H), 6.71-6.72 (m, 1H), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.29-7.44 (m, 6H), 7.70 (m, 1H), 8.42 (m, 1H)。

　実施例７
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－２－オキソ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸

　（実施例７－１）
　２，５－ジクロロピリジン－３－アミン（８１．２ｇ）、酢酸パラジウム（１１．２ｇ）、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（４２．５ｇ）、アクリル酸エチル（１０９ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１７４ｍｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（１６１ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド懸濁液（４０６ｍｌ）を、１４０℃で３０時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣に５０％酢酸エチル－ヘキサン混合溶媒を加え、撹拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（２Ｅ）－３－（３－アミノ－５－クロロピリジン－２－イル）アクリル酸エチル（５０．６ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.33 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 4.04 (br s, 2H), 4.27 q, 2H, J = 7.0 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。

　（実施例７－２）
　実施例７－１で得られた（２Ｅ）－３－（３－アミノ－５－クロロピリジン－２－イル）アクリル酸エチル（３７．７ｇ）及びトリフルオロ酢酸（１２．７ｍｌ）のジクロロメタン溶液（３７７ｍｌ）に、４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９．７ｇ）を室温で加え、１５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７０．５ｇ）を加え、４０℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣のメタノール溶液（２ｍｌ）に、１．７％パラジウム－フィブロイン（１０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４－｛［５－クロロ－２－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）ピリジン－３－イル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５．３ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.25 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.41-1.45 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.99-2.04 (m, 2H), 2.79-2.88 (m, 4H), 2.95-3.01 (m, 2H), 3.33-3.41 (m, 1H), 4.01-4.09 (m, 2H), 4.14 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.24 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。

　（実施例７－３）
　氷冷下、実施例７－２で得られた４－｛［５－クロロ－２－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）ピリジン－３－イル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４．７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５００ｍｌ）に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１５９ｍｌ）を１５分間掛けて滴下し、１５分間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４－（７－クロロ－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１．２ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.49 (s, 9H), 1.68-1.72 (m, 2H), 2.38-2.48 (m, 2H), 2.67-2.71 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 2H), 3.02-3.06 (m, 2H), 4.26-4.37 (m, 3H), 7.35 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。

　（実施例７－４）
　室温で、実施例７－３で得られた４－（７－クロロ－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ）のピリジン懸濁液（１２ｍｌ）に、二酸化セレン（７２８ｍｇ）を加え、１４０℃で６時間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣のピリジン懸濁液（１２ｍｌ）に、二酸化セレン（７２８ｍｇ）を加え、１４０℃で９時間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４－（７－クロロ－２－オキソ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.52 (s, 9H), 1.72-1.75 (m, 2H), 2.65-2.95 (br m, 5H), 4.30-4.38 (br m, 2H), 6.87 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 7.84-7.88 (br m, 1H), 8.46 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。

　（実施例７－５）
　実施例１－１１及び実施例１－１２の方法に準じ、実施例１－１０の化合物の代わりに実施例７－４の化合物を用い、（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－２－オキソ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.33 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.70-1.81 (br m, 1H), 1.86-1.97 (br m, 1H), 2.53 (dd, 1H, J = 15.6, 5.5 Hz), 2.62-3.07 (br m, 2H), 2.72 (dd, 1H, J = 15.6, 7.0 Hz), 3.24-3.37 (br m, 1H), 3.41-3.94 (br m, 3H), 4.75-4.83 (m, 1H), 5.03-5.06 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 4H), 7.40-7.49 (br m, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 7.87-8.01 (br m, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。

　実施例８
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキソ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸

　（実施例８－１）
　実施例７－３で得られた４－（７－クロロ－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１９５ｍｌ）に、－７８℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、３９．１ｍｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。－７８℃でヨウ化メチル（２．６５ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６５ｍｌ）を滴下し、１０分間撹拌した後、氷冷下で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル及び水を加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．２ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.25 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.49 (s, 9H), 1.61-1.76 (m, 2H), 2.36-2.48 (m, 2H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 2H), 2.82 (dd, 1H, J = 15.6, 11.7 Hz), 3.07 (dd, 1H, J = 15.6, 5.5 Hz), 4.23-4.38 (m, 3H), 7.34 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。

　（実施例８－２）
　室温で、実施例８－１で得られた４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ）のピリジン懸濁液（１２ｍｌ）に、二酸化セレン（７０１ｍｇ）を加え、１４０℃で２１．５時間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキソ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.51 (s, 9H), 1.71-1.74 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.66-2.91 (m, 5H), 4.33-4.37 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.80-7.86 (br m, 1H), 8.43 (d, 1H, J = 1.2 Hz)。

　（実施例８－３）
　実施例１－１１及び実施例１－１２の方法に準じ、実施例１－１０の化合物の代わりに実施例８－２の化合物を用い、（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキソ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.33 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.70-1.81 (br m, 1H), 1.84-1.95 (br m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.52 (dd, 1H, J = 15.6, 5.9 Hz), 2.69-3.02 (br m, 2H), 2.72 (dd, 1H, J = 15.6, 7.0 Hz), 3.23-3.36 (br m, 1H), 3.83-4.41 (br m, 3H), 4.75-4.83 (m, 1H), 5.02-5.05 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 4H), 7.40-7.48 (br m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.82-7.96 (br m, 1H), 8.45 (d, 1H, J= 2.0 Hz)。

　実施例９
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸

　（実施例９－１）
　実施例７－３で得られた４－（７－クロロ－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９３ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）に、－７８℃で水素化トリエチルホウ素リチウムのテトラヒドロフラン溶液（１．０９Ｍ、１．０ｍｌ）を滴下し、３．５時間撹拌した。反応液に－７８℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、氷冷下で過酸化水素水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣のジクロロメタン溶液（１．５ｍｌ）に、室温でトリエチルシラン（０．５ｍｌ）を加えた後、－７８℃で三フッ化ホウ素－ジエチルエーテル錯体（０．１４ｍｌ）を加えた。反応液を－５０℃で１時間撹拌した後、－７８℃でトリエチルアミン（１ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応液を室温に戻し、酢酸エチルを加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣のジクロロメタン溶液（６ｍｌ）に、室温でトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加え、９０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、ジクロロメタンで１回、メタノールで２回共沸した。得られた残渣のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（７ｍｌ）に、実施例１－８で得られた２’－｛［（１Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－メチル－３－オキソプロピル］オキシ｝－３－フルオロビフェニル－４－カルボン酸（２０５ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍｌ）及び２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート（２３５ｍｇ）を加え、一晩撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.29 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.41 (s, 9H), 1.62-2.07 (m, 6H), 2.40 (dd, 1H, J = 15.7, 5.9 Hz), 2.67 (dd, 1H, J= 15.7, 7.0 Hz), 2.83-2.93 (m, 3H), 3.11-3.34 (m, 3H), 3.65-3.78 (m, 1H), 3.84 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 4.83 (dq, 1H, J = 12.9, 6.3 Hz), 4.99 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.98-7.09 (m, 2H), 7.27-7.44 (m, 5H), 7.74 (d, 1H, J = 1.6 Hz)。

　（実施例９－２）
　実施例９－１で得られた（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．７ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１ｍｌ）に、室温でトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、ジクロロメタンで２回共沸した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタン及び１０％クエン酸水溶液を加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸（１６．５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.32-1.34 (m, 3H), 1.72-1.97 (m, 5H), 2.49-2.54 (m, 1H), 2.70-2.75 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 3H), 3.15-3.24 (m, 3H), 3.67-3.74 (m, 1H), 3.81-3.83 (m, 1H), 4.00-4.73 (br m, 1H), 4.77-4.84 (m, 1H), 4.96-4.99 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.27-7.41 (m, 5H), 7.74 (s, 1H)。

　実施例１０
　３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－２－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸

　（実施例１０－１）
　実施例６－１で得られた４－［（２，５－ジクロロピリジン－３－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９．７ｇ）、シアン化亜鉛（９．２７ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．９４ｇ）、１，１’―ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４．７７ｇ）及び水（２．４９ｍｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド懸濁液（２４９ｍｌ）を、１２０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水及び酢酸エチルを加えた後、セライトを用いてろ過し、ろ液を分液した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４－［（５－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．９ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.43-1.53 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 2.00-2.04 (m, 2H), 2.92-2.98 (m, 2H), 3.41-3.50 (m, 1H), 4.10-4.15 (m, 2H), 4.58 (d, 1H, J = 7.4 Hz),
7.03 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。

　（実施例１０－２）
　水素化アルミニウムリチウム（０．６７６ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（６０ｍｌ）に、実施例１０－１で得られた４－［（５－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ）を氷冷下で加え、１０分間撹拌した後、室温で３時間撹拌した。反応液に水及びジクロロメタンを加え、撹拌した。セライトを用いてろ過した。ろ液を分液した後、水層をジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（４６ｍｌ）に懸濁し、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．２１ｇ）を加えた。反応液を室温で３０分間、９０℃で３．５時間撹拌した。室温に戻した後、水及びジクロロメタンを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４－（７－クロロ－２－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５７７ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.49 (s, 9H), 1.75-1.78 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.73-2.88 (br m, 2H), 4.11 (tt, 1H, J = 12.3, 3.5 Hz), 4.16-4.40 (br m, 2H), 4.43 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 5.22-5.25 (br m, 1H), 7.27 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。

　（実施例１０－３）
　実施例１－１１及び実施例１－１２の方法に準じ、実施例１－８の化合物の代わりに実施例５－３の化合物を用い、実施例１－１０の化合物の代わりに実施例１０－２の化合物を用い、３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－２－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.20 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.72-1.81 (br m, 1H), 1.88-1.96 (br m, 1H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.83-2.89 (m, 1H), 3.05-3.27 (br m, 1H), 3.73-3.81 (br m, 1H), 3.86-3.92 (br m, 1H), 4.03-4.11 (br m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.91-5.00 (br m, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.29-7.43 (m, 6H), 8.15 (d, 1H, J = 1.2 Hz)。

　実施例１１
　３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸

　（実施例１１－１）
　水素化ナトリウム（６３％）（４７．８ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド懸濁液（２ｍｌ）に、実施例１０－２で得られた４－（７－クロロ－２－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（４ｍｌ）を室温で滴下し、３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０７８１ｍｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下した後、水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.49 (s, 9H), 1.73-1.76 (m, 2H), 2.43-2.54 (m, 2H), 2.73-2.88 (br m, 2H), 3.02 (s, 3H), 4.10 (tt, 1H, J = 12.3, 3.8 Hz), 4.16-4.40 (br m, 2H), 4.38 (s, 2H), 7.23 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.11 (d, 1H, J= 2.0 Hz)。

　（実施例１１－２）
　実施例１－１１及び実施例１－１２の方法に準じ、実施例１－８の化合物の代わりに実施例５－３の化合物を用い、実施例１－１０の化合物の代わりに実施例１１－１の化合物を用い、３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸を得た。
¹H-NMR (4000 MHz, CDCl₃) δ: 1.21 (s, 6H), 1.73-1.80 (br m, 1H), 1.87-1.95 (br m, 1H), 2.56-2.72 (br m, 2H), 2.82-2.88 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.10-3.26 (br m, 1H), 3.74-3.82 (br m, 1H), 3.97 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.47-5.01 (br m, 2H), 6.97 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.04 (td, 1H, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.24-7.35 (m, 5H), 7.36-7.45 (br m, 1H), 8.12 (d, 1H, J= 2.0 Hz)。

　実施例１２
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－２－オキソ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］［１，３］オキサジン－１（４Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル)オキシ）ブタン酸

　（実施例１２－１）
　実施例１０－１で得られた４－［（５－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０７ｍｇ）のトルエン（２ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）の混合溶液に、－７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．０１Ｍ、０．５８ｍｌ）を５分間掛けて滴下し、２．５時間撹拌した。反応液に１規定塩酸及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４－［（５－クロロ－２－ホルミルピリジン－３－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６４．４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.48 (s, 9H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.93-2.05 (br m, 2H), 2.98-3.14 (br m, 2H), 3.52 (tt, 1H, J = 13.7, 4.5 Hz), 3.88-4.09 (br m, 2H), 7.08 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.36 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 9.95 (s, 1H)。

　（実施例１２－２）
　実施例１２－１で得られた４－［（５－クロロ－２－ホルミルピリジン－３－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６４．４ｍｇ）のメタノール溶液（３ｍｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（１６．１ｍｇ）を氷冷下で加え、１０分間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４－｛［５－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６１．３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.37-1.47 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 2.01 (dd, 2H, J= 12.9, 3.1 Hz), 2.98 (t, 2H, J= 11.7 Hz), 3.33-3.49 (br m, 1H), 3.87-4.15 (br m, 2H), 4.32 (br s, 1H), 4.62 (s, 2H), 6.88 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。

　（実施例１２－３）
　実施例１２－２で得られた４－｛［５－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８７．９ｍｇ）のアセトニトリル溶液（２ｍｌ）に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（４０．６ｍｇ）を室温で加え、９０℃で４０分間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣のジクロロメタン溶液（１ｍｌ）に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を室温で加え、１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、ジクロロメタンで１回、メタノールで２回、トルエンで１回共沸した。得られた残渣のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１．５ｍｌ）に、実施例１－８で得られた２’－｛［（１Ｒ）－３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－メチル－３－オキソプロピル］オキシ｝－３－フルオロビフェニル－４－カルボン酸（７７．３ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍｌ）及び２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート（８１．０ｍｇ）を室温で加え、一晩撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた濃縮物のジクロロメタン溶液（４ｍｌ）に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を室温で加え、３．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－２－オキソ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］［１，３］オキサジン－１（４Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸（５０．７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.33 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.78－1.90 (m, 1H), 1.94－2.06 (m, 1H), 2.53 (dd, 1H, J = 15.6, 5.5 Hz), 2.57－2.70 (m, 2H), 2.71 (dd, 1H, J = 15.6, 7.0 Hz), 2.82－2.96 (m, 1H), 3.12－3.38 (br m, 1H), 3.82－3.92 (m, 1H), 3.98－4.26 (br m, 1H), 4.42－4.94 (m, 3H), 4.96－5.06 (m, 1H), 7.00－7.08 (m, 2H), 7.24－7.46 (m, 6H), 8.24 (d, 1H, J = 1.9 Hz)。

　（製剤例１）散剤
　本発明の化合物５ｇ、乳糖８９５ｇ及びトウモロコシデンプン１００ｇをブレンダーで混合することにより、散剤を得ることができる。

　（製剤例２）錠剤
　本発明の化合物５ｇ、乳糖９０ｇ、トウモロコシデンプン３４ｇ、結晶セルロース２０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｇをブレンダーで混合した後、打錠機で打錠し、錠剤を得ることができる。

　（製剤例３）顆粒剤
　本発明の化合物５ｇ、乳糖８９５ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１００ｇをブレンダーで混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液３００ｇを加えて練合する。これを押し出し造粒機で造粒し、乾燥すると顆粒剤を得ることができる。

　（製剤例４）注射剤
　１．５重量％の本発明の化合物を１０容量％のプロピレングリコール中で攪拌し、次いで注射用水で一定容量に調整し、滅菌した後、シリンジに充填し、注射剤を得ることができる。

　（試験例１）ヒト血小板凝集阻害活性測定方法
　１／１０容の３．８％クエン酸ナトリウム溶液を入れた採血用シリンジを用いて、健常人の橈骨静脈より採血した。採取した血液を室温で１８０×ｇで１０分間遠心し、上清（多血小板血漿；ＰＲＰ）を分離した。ＰＲＰを分取後、残りの血液を１，６００×ｇで１０分間遠心して上層の乏血小板血漿（ＰＰＰ）を分取した。ＰＲＰは１６℃で３０分静置した後、測定に用いた。

　分取したＰＲＰを凝集試験用キュベットに２００μＬ分注し、ジメチルスルホキシド（対照）又はジメチルスルホキシドで希釈した被験化合物溶液を１μＬ添加し、３７℃で２分間インキュベート後、２ｍＭ　ＡＤＰを２μＬ添加（終濃度２０μＭ）して血小板凝集を誘起した。

　血小板凝集は血小板凝集計（ＭＣＭ　ＨＥＭＡ　ＴＲＡＣＥＲ　３１３Ｍ；エム・シー・メディカル社）を用いて８分間測定した。ＰＰＰの光透過率を１００％凝集値とし、被験化合物の各濃度における最大凝集率を求め、ＩＣ_５０値を算出した。

　（表１）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
被験化合物　　　　　ＩＣ_５０（μＭ）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
実施例１　　　　　　　７．５
実施例２　　　　　　　１．９
実施例３　　　　　　　８
実施例４　　　　　　１４
実施例５　　　　　　　２
実施例６　　　　　　　７．１
実施例７　　　　　　１１
実施例８　　　　　　　６．１
実施例９　　　　　　２０
実施例１０　　　　　１８
実施例１１　　　　　　５．５
実施例１２　　　　　　６．９
―――――――――――――――――――――――――――――――――――。

　（試験例２）ラット経口投与時の血小板凝集阻害活性測定方法
　１ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇの被験化合物を、一晩絶食した雄性ラット（Ｓｌｃ：Ｗｉｓｔａｒ、８～９週齢）にゾンデを用いて経口投与した。投与４時間後に１／１０容の３．１３％クエン酸ナトリウム溶液を入れたシリンジを用いて麻酔下のラット腹大動脈より採血した。採取した血液はヒト血小板凝集阻害活性測定方法に記載した方法と同様にして多血小板血漿（ＰＲＰ）、乏血小板血漿（ＰＰＰ）を調製した。ＰＲＰは１６℃で３０分静置した後、測定に用いた。

　分取したＰＲＰを凝集試験用キュベットに２００μＬ分注し、３７℃で２分間インキュベート後、０．３ｍＭ　ＡＤＰを２μＬ添加（終濃度３μＭ）して血小板凝集を誘起した。

　血小板凝集は血小板凝集計（ＭＣＭ　ＨＥＭＡ　ＴＲＡＣＥＲ　３１３Ｍ；エム・シー・メディカル社）を用いて８分間測定した。ＰＰＰの光透過率を１００％凝集値とし、ＰＲＰの最大凝集率を求め、対照ＰＲＰ（溶媒のみを投与したラット）の最大凝集率と比較して阻害率を算出した。

　本発明化合物は良好な阻害率を示した。

　本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、優れた血小板凝集抑制作用を有する。従って、本発明により、新たな虚血性脳血管障害や急性冠症候群等の血栓塞栓性疾患の予防及び／又は治療剤を提供することができるので有用である。

Claims

　一般式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルキル基又はＣ_１－４アルコキシ基を示し、
Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又はＣ_１－４アルキル基を示し、
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、Ｃ_１－４アルキル基又はアミノ基を示し、
Ｒ^４は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ_１－４アルキル基を示し、
Ｒ^５及びＲ^６は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子又はＣ_１－４アルキル基を示し、
Ｒ^７及びＲ^８は、各々独立に、水素原子又はＣ_１－４アルキル基を示し、
Ｒ^９及びＲ^１０は、各々独立に、水素原子若しくはＣ_１－４アルキル基を示し、又は、Ｒ^９とＲ^１０及びそれらが結合する炭素原子が一体となってＣ_３－５シクロアルキルを形成する基を示し、
Ｘ^１－Ｘ^２は、この順に、－Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ^ｃ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^ｄ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ＝ＣＨ－、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ^ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－で表される基を示し、
Ｙは、窒素原子又は＝Ｃ（Ｒ^ｆ）－で表される基を示し、
Ｚは、窒素原子又は＝ＣＨ－で表される基を示し、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、各々独立に、水素原子又はＣ_１－４アルキル基を示し、
Ｒ^ｃは、水素原子又はＣ_１－４アルキル基を示し、
Ｒ^ｄは、水素原子又はＣ_１－４アルキル基を示し、
Ｒ^ｅは、水素原子又はＣ_１－４アルキル基を示し、
Ｒ^ｆは、水素原子、ハロゲン原子又はＣ_１－４アルキル基を示す。］
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
　Ｒ^１が、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、又はトリフルオロメチル基を示す請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
　Ｒ^１が、塩素原子を示す請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
　Ｒ^２が、水素原子、塩素原子、又はメチル基を示す請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
　Ｒ^２が、水素原子を示す請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
　Ｒ^３が、水素原子、塩素原子、フッ素原子、水酸基、ニトロ基、メチル基、又はアミノ基を示す請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
　Ｒ^３が、フッ素原子、メチル基、又はアミノ基を示す請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
　Ｒ^４が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はメチル基を示す請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
　Ｒ^４が、水素原子、又はフッ素原子を示す請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
　Ｒ^５及びＲ^６が、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はメチル基を示す請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
　Ｒ^５及びＲ^６が、各々独立に、水素原子、又はフッ素原子を示す請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
　Ｒ^７及びＲ^８が、各々独立に、水素原子、メチル基、エチル基、又はｎ－プロピル基を示す請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
　Ｒ^７が水素原子を示し、Ｒ^８が、水素原子、メチル基、又はエチル基を示す請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
　Ｒ^９及びＲ^１０が、各々独立に、水素原子、メチル基、若しくはエチル基を示し、又はＲ^９とＲ^１０がそれらが結合する炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成する基を示す請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
　Ｘ^１－Ｘ^２が、－Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ^ｅ）－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－で表される基（式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、各々独立に、水素原子又はメチル基を示し、Ｒ^ｅは、水素原子又はメチル基を示す。）を示す請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
　Ｘ^１－Ｘ^２が、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）－で表される基を示す請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
　Ｙが、窒素原子、又は＝Ｃ（Ｒ^ｆ）－で表される基を示し、Ｒ^ｆが水素原子を示す請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
　Ｚが、窒素原子を示す請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
　請求項１において、下記から選ばれる化合物又はその薬理上許容される塩。
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸、
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸、
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸、
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸、
　３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸、
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸、
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－２－オキソ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸、
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキソ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸、
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸、
　３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－２－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸、
　３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸、又は、
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－２－オキソ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］［１，３］オキサジン－１（４Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル)オキシ）ブタン酸。
　請求項１において、下記から選ばれる化合物又はその薬理上許容される塩。
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（６－クロロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸、
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］ブタン酸、
　３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－２－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸、
　３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル）オキシ］－２，２－ジメチルプロパン酸、又は、
　（３Ｒ）－３－［（４’－｛［４－（７－クロロ－２－オキソ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］［１，３］オキサジン－１（４Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝－３’－フルオロビフェニル－２－イル)オキシ）ブタン酸。
　請求項１乃至２０から選ばれるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
　請求項１乃至２０から選ばれるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する抗血小板剤。
　請求項１乃至２０から選ばれるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓性疾患の予防及び／又は治療のための医薬。
　請求項１乃至２０から選ばれるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、虚血性脳血管障害、急性冠症候群、又は冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）若しくは経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）が適用される急性冠症候群の再狭窄若しくは再閉塞の予防及び／又は治療のための医薬。
　医薬を製造するための、請求項１乃至２０から選ばれるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
　医薬が、血栓塞栓性疾患の予防及び／又は治療のための医薬である、請求項２５に記載の使用。
　血栓塞栓性疾患が、虚血性脳血管障害、急性冠症候群、又は冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）若しくは経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）が適用される急性冠症候群の再狭窄若しくは再閉塞である、請求項２６に記載の使用。
　請求項１乃至２０から選ばれるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、哺乳類に投与することからなる、血栓塞栓性疾患の予防及び／又は治療方法。
　請求項１乃至２０から選ばれるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を、ヒトに投与することからなる、血栓塞栓性疾患の予防及び／又は治療方法。
　血栓塞栓性疾患の予防及び／又は治療における使用のための請求項１乃至２０から選ばれるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
　血栓塞栓性疾患が、虚血性脳血管障害、急性冠症候群、又は冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）若しくは経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）が適用される急性冠症候群の再狭窄若しくは再閉塞である、請求項３０に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。