TW201109339A - 3-(biaryloxy) propionic acid derivative - Google Patents

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dihydro
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keto
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Tatsuya Nishi
Masashi Hasegawa
Yumi Nakamoto
Yuichi Ochiai
Ryoko Kitazawa
Hiroshi Susaki
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

201109339 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於有用於作爲醫藥品之3-(雙芳氧基）丙酸 衍生物或其藥理上可容許的鹽。更詳言之，係關於具有血小 板凝集抑制作用的3-(雙芳氧基）丙酸衍生物或其藥理上可 容許的鹽。 【先前技術】 近年，伴隨人口高齡化或飮食習慣、生活樣式之變化而 循環器官疾病顯著增加。其中，腦梗塞、心肌梗塞、末梢循 環障害等之血栓性疾病不僅死亡率高、預後差、對生活的限 制等，患者有很大的個人、社會負担。此等疾病之直接發病 原因，已知有起因於因血小板之活性化（對血管傷害部位之 附著、生理活性物質之放出、凝集塊之形成等）所產生的血 栓的血管狹窄及伴隨狹窄的缺血。具有抑制血小板活性化的 血小板凝集抑制作用的藥物，於此等疾病之發病預防、再發 作防止或治療上擔任重要的任務，隨著血栓性疾病之增加， 可以想見今後其重要性愈來愈增加。 此外，作爲參與血小板凝集的活體內物質，可舉例腺苷 5’-二隣酸（adenosine 5’-diphosphate、ADP)、凝血脂素 (thromboxane A2( TXA2)> 膠原蛋白、血清素（（serotonin)， 5-羥基色胺（5-hydroxytryptamine、5-HT))等。其中關於 ADP，已發現作爲受體之P2Y,受體及P2Y12受體等，一些既 存的抗血栓藥係經由此等之受體拮抗作用而發揮效果。作爲 此種抗血栓藥，可舉例噻氯匹定（Ticlopidine)或氯吡格雷 (Clopidogrel )，此等化合物已知具有共通的噻吩并吡啶構 201109339 a _ 造，但仍冀求安全性更高，具有優異藥效的藥物。 另一方面，對於ADP受體，作爲具有非噻吩并吡啶構 造的藥物，已知ADP衍生物（參照專利文獻1、2 )、菸鹼酸 酯衍生物（參照專利文獻3 )、噻吩并嘧啶衍生物（參照專利 文獻4、5 )、磺醯基脲衍生物（參照專利文獻6 )、哌哄％ f 物（參照專利文獻7、8 )、喹啉衍生物（專利文獻9 )、g _ 酮衍生物（專參照利文獻1 〇、1 1)、喹唑啉二酮衍生物（參 照專利文獻1 2 )等。 [先行技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]國際公開1 999/002542號小冊 [專利文獻2]國際公開2007/ 1 403 3 3號小冊 [專利文獻3]國際公開2008/002247號小冊 [專利文獻4]國際公開2003/022214號小冊 [專利文獻5]國際公開2006/1 00591號小冊 [專利文獻6]國際公開2〇〇7/〇56 1 67號小冊 [專利文獻7]國際公開20〇2/09 8 8 5 6號小冊 [專利文獻8]國際公開2006/ 1 1 4774號小冊 [專利文獻9]國際公開2008/ 1 2 8 647號小冊 [專利文獻1〇]國際公開2008/062770號小冊 [專利文獻11]國際公開200 7/ 1 057 5 1號小冊 [專利文獻1 2 ]國際公開2 〇 〇 8 / 1 3 3 1 5 5號小冊 【發明內容】 [發明槪要] [發明欲解決的課題] 201109339 本發明者們’爲了創造新的抗血检藥，探索安全性更 高'具有優異血小板凝集抑制作用的化合物的結果，發現本 發明之具有一般式（I)的化合物或其藥理上可容許的鹽具 有優異血小板凝集抑制作用，遂而完成本發明。 [用以解決課題的手段] 本發明爲 〔1〕一種一般式（I)代表之化合物或其藥理上可容許 的鹽：
[式中， R1表示鹵素原子、氰基、胺基、Ci.4烷基、鹵化Cid 烷基或C^.4烷氧基； R2表示氫原子、鹵素原子 '氰基或C,-4院基； R3及R4各自獨立表示氫原子、Cu烷基、鹵化Cm烷 基、C^4烷氧基Cu烷基或羥基Ch烷基，或R3及R4表示 與其結合的碳原子成爲一體而形成c3-5環院基的基； R5表示氫原子、鹵素原子、羥基、硝基、（^-4烷基或胺 m ： R6表示氫原子、鹵素原子或C!-4烷基； R7及R8各自獨立表示氫原子、鹵素原子或（：,-4烷基； R9及R1()各自獨立表示氫原子或Cl4院基； 201109339 R11及R12各自獨立表示氫原子或Cm烷基，或R11及 R12表示與其結合的碳原'子成爲一體而形成C3_5環烷基的 基； X表示氧原子、硫原子或-CH(Rc)-所代表的基；
Rc表示氫原子或羥基； Y表示氮原子或= C(Ra)-所代表的基；
Ra表示氫原子、鹵素原子或Cl4烷基； Z表示氮原子或= CH -所代表的基]; 〔2〕上述〔1〕記載之化合物或其藥理上可容許的鹽， 其中R1表不氟原子' 氯原子、氰基、甲基、乙基或三氟甲 基； 〔3〕上述〔1〕記載之化合物或其藥理上可容許的鹽， 其中R1表示氯原子； 〔4〕上述〔1〕〜〔3〕中任1項記載之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中R2表示氫原子、氯原子或甲基； 〔5〕上述〔1〕〜〔3〕中任1項記載之化合物或其藥 理上可容許的鹽’其中R2表示氫原子； 〔6〕上述〔1〕〜〔5〕中任1項記載之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中…及R4各自獨立表示氫原子或甲 基，或R3及R4表示與其結合的碳原子成爲一體而形成環丙 基的基； 項記載之化合物或其藥 〔7〕上述〔1〕〜〔5〕中任 理上可容許的鹽，其中R3表示甲基，R4表示氫原子或甲基； 〔8〕上述〔1〕〜〔7〕中任丨項記載之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中R5表示氫原子、氯原子、氟原子、 201109339 羥基、硝基、甲基或胺基； 〔9〕上述〔1〕〜〔7〕中任1項記載之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中R5表示氟原子、甲基或胺基； 〔10〕上述〔1〕〜〔9〕中任1項記載之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中R6表示氫原子、氟原子、氯原子或 甲基； 〔11〕上述〔1〕〜〔9〕中任1項記載之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中R6表示氫原子或氟原子； 〔12〕上述〔1〕〜〔1 1〕中任1項記載之化合物或其 藥理上可容許的鹽，其中R7及R8各自獨立表示氫原子、氟 原子、氯原子或甲基； 〔13〕上述〔1〕〜〔1 1〕中任1項記載之化合物或其 藥理上可容許的鹽，其中R7及R8各自獨立表示氫原子或氟 原子； 〔14〕上述〔1〕〜〔13〕中任1項記載之化合物或其 蕺理上可容許的鹽，其中R9及R1()各自獨立表示氫原子、 甲基、乙基或η-丙基； 〔15〕上述〔1〕〜〔13〕中任1項記載之化合物或其 藥理上可容許的鹽，其中R9表示氫原子，R1()表示氫原子、 甲基或乙基： 〔16〕上述〔1〕〜〔1 5〕中任1項記載之化合物或其 藥理上可容許的鹽，其中R11及R12各自獨立表示氫原子、 甲基或乙基，或R 1 1及R 12表示與其結合的碳原子成爲一體 而形成環丙基的基； 〔1 7〕上述〔1〕〜〔16〕中任1項記載之化合物或其 201109339 藥理上可容許的鹽，其中χ表示氧原子； 〔1 8〕上述〔1〕〜〔16〕中任1項記載之化合物或其 藥理上可容許的鹽，其中X表示-ch2-所代表的基； 〔19〕上述〔1〕〜〔18〕中任1項記載之化合物或其 藥理上可容許的鹽，其中γ表示氮原子或= C(R〇 -所代表 的基，Ra表示氫原子； 〔20〕上述〔1〕〜〔19〕中任1項記載之化合物或其 藥理上可容許的鹽，其中Z表示氮原子； 〔21〕於上述〔1〕中，選自下述的化合物或其藥理上 可容許的鹽， 3-{ [4’-({ 4-[(3S) -7-氯-3-甲基-2-酮基- 2,3 -二氫-1H- 吡啶并[2,3-b][l,4]腭阱-1-基]哌啶-l-基}羰基）-3，_氟聯苯 基-2-基]氧基} -2,2-二甲基丙酸、 (3R) -3-[ ( 4’- { [4- ( 7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二 氫-1,5-萘啶- I(2H) ·基）哌啶-1-基]羰基} -3，-氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸、 · (31〇-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二 氫-1H-吡啶并[2,3-b][l,4]噚阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} _3，_ 氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸、 (2R，3R) -3-[ ( 4’ - { [4- ( 7 -氯- 3,3-二甲基-2-嗣基-2,3-二氫-lH-吡啶并[2,3-b][l，4]噚阱-l-基）哌啶-l_基]羰基}-3’_ 氟聯苯基-2-基）氧基]-2-甲基丁酸、 ((23)-2-{[(4’-{[4-(7-氯-3,3，二甲基-2-酮基-2,3· 二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚阱-1-基）哌啶-1-基]羰基丨_3，-氟聯苯基-2-基）氧基]甲基} 丁酸、 201109339 (2S) -3-[(4’-{[4-(7-氯·3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二 氫-1,5-萘啶-1 ( 2H)-基）哌啶-1-基]羰基} -3’-氟聯苯基-2-基）氧基]-2-甲基丙酸、 (311)-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二 氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’，5-二氟苯基-2-基）氧基]丁酸、 (311)-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二 氫-1，5-萘啶-1 ( 2H )-基）哌啶-1-基]羰基} -3’，5-二氟聯苯 基-2-基）氧基]丁酸、 (311)-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二 M-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’-甲基聯苯基-2-基）氧基]丁酸、 (311)-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二 M -1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -5-氟 -3’-甲基聯苯基-2-基）氧基]丁酸、 (31〇-3-[(3’-氯-4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚畊-1-基）哌啶-1-基]羰基}聯 苯基-2-基）氧基]丁酸、 (2S) -3- { [4，- ({ 4-[ ( 3S) -7-氯-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l,4]Df畊-1-基]哌啶- l-基}羰基）- 3’-氟聯苯基-2-基]氧基} -2-甲基丙酸、 (23)-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二 氚-1H-吡啶并[2,3-b][l,4]噚阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’-氟聯苯基-2-基）氧基]-2-甲基丙酸、 (2S) -3- { [4’- ({ 4-[ ( 3S) -7-氯-3-甲基-2-酮基- 2,3- -10- 201109339 • 二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚畊-1-基]哌啶-卜基}羰基） -3’，5-二氟聯苯基-2-基]氧基丨-2-甲基丙酸、 (23)-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二 氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’，5-二氟聯苯基-2-基）氧基]-2-甲基丙酸、 (3R) -3- { [4，- ({ 4-[ ( 3S) -7-氯-3-甲基-2-酮基-2,3· 二氫-1Η-吡啶并[2,3-b][l,4]噚畊-1-基]哌啶-1-基丨羰基）- 3’-氟聯苯基-2-基]氧基} 丁酸、 (3R) -3-{[4’-({4-[(3S) -7-氯-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]曙阱-1-基]哌啶- l-基}羰基） -3’，5-二氟聯苯基-2-基]氧基} 丁酸、 (3R) -3-[ ( 4’- { [4- ( 7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二 氫-1H-吡啶并[2,3-b][l,4]曙阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -2’ ，5’-二氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸、 (3R) -3-[ ( 4’- { [4- ( 7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二 氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]Df畊-1-基）哌啶-1-基]羰基丨-3’， 4-二氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸、 (3R) -3-[ ( 4’- { [4- ( 7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二 氫-1，5-萘啶-1(2H)-基）哌啶-1-基]羰基} -3’-甲基聯苯基 -2-基）氧基]丁酸、 (3R ) -3-[2- ( 6- { [4- ( 7-氯-3,3-二甲基-2-酮基- 3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基）哌啶-1-基]羰基} -5-氟吡啶- 3-基）苯氧基]丁酸' (3R) -3-[2- ( 6- { [4- ( 7-氯- 3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-lH-吡啶并[2,3-b][l，4]0f哄-l-基）哌啶-l-基]羰基}-5- -11 - 201109339 氟吡啶-3-基）苯氧基]戊酸、 (31〇-3-[2-(6-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -5-氟吡啶-3-基）-4-氟苯氧基]丁酸、 (31〇-3-[2-(6-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二氫-1，5-萘啶-1 ( 2H )-基）哌啶-1-基]羰基} -5-氟吡啶-3-基）-4-氟苯氧基]丁酸、 (3R) -3-[ ( 4’- { [4- ( 7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二 氫-1，5-萘啶-1 ( 2H )-基）哌啶-1-基]羰基} -5-氟- 3’-甲基聯 苯基-2-基）氧基]丁酸、 (2S) -3-[2- ( 6- { [4- ( 7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二氫-l,5-萘啶-l(2H)-基）哌啶-l-基]羰基}-5-氟吡啶-3-基）苯氧基）-2-甲基丙酸、 (31〇-3-[(3’-胺基-4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基 -2,3-二氫-111-吡啶并[2,3-1)][1，4]噚畊-1-基）哌啶-1-基]羰基} 聯苯基-2-基）氧基]丁酸、 (311)-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二 M -1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚阱-1-基）哌啶-1-基]羰基}-3’，5’-二氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸、 (311)-3-[(4’-{[4-(7-氰基-3,3-二甲基-2-酮基-2,3· 二氫-1 Η -吡啶并[2,3 - b ] [ 1，4 ]噚阱-1 -基）哌啶-1 ·基]羰基} - 3 ’ - 铽聯苯基-2-基）氧基]丁酸、 (311)-3-[(4’-{[4-(7-乙基-3,3 - 一 甲基-2-嗣基- 2,3-二氫-1 Η -吡啶并[2，3 - b ] [ 1，4 ]噚阱-1 -基）哌啶-1 -基]羰基} - 3 ’ -g聯苯基-2-基）氧基]丁酸及 -12- 201109339 (311)-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-—甲基-2-嗣基-2,3 -— 氯-1H-卩Jid定并[2,3-b][l，4]曙哄-1-基）脈陡-1-基]羯基} -3’-氟-4-甲基聯苯基-2-基）氧基]丁酸； 〔22〕（311)-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基）哌啶-1-基]羰基} -3’-氟聯苯基 -2-基）氧基]丁酸或其藥理上可容許的鹽； 〔23〕（311)-3-[(4，-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二氫-1,5-萘啶-1 (2H)-基）哌啶-1-基]羰基} -3’，5-二氟聯 苯基-2-基）氧基]丁酸或其藥理上可容許的鹽； 〔24〕（3R) -3-{ [4’-({4-[(3S) -7-氯-3-甲基-2-酮基 -2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l,4]噚阱-1-基]脈啶- l-基}羰基） -3’-氟聯苯基-2-基]氧基} 丁酸或其藥理上可容許的鹽； 〔25〕（ 3R) -3 - { [4’- ({ 4-[ ( 3S) -7-氯-3-甲基-2-酮基 -2,3-二氫-111-吡啶并[2,3-15][1，4]曙阱-1-基]哌啶-1-基}羰基） -3’，5-二氟聯苯基-2-基]氧基}丁酸或其藥理上可容許的鹽； 〔26〕（ 3R)-3-[( 4’-{[4-( 7-氯- 3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-lH-吡啶并[2,3-b][l,4]噚阱-l-基）哌啶-l-基]羰基} -3’，4-二氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸或其藥理上可容許的鹽； 〔27〕（31〇-3-[(4’-{[4-(7-氰基-3,3-二甲基-2-酮基 -2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l,4]曙阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’-氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸或其藥理上可容許的鹽； 〔28〕一種醫藥’其含有選自上述〔】〕〜〔27〕中任1 項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽作爲有效成分； 〔29〕一種抗血小板劑，其含有選自上述〔"〜〔27〕 中任1項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽爲有效成分； •13- 201109339 〔30〕一種血栓栓塞性疾病之預防及/或治療用醫藥， 其含有選自上述〔1〕〜〔27〕中任1項記載之化合物或其 藥理上可容許的鹽爲有效成分； 〔3 1〕一種缺血性腦血管障害、急性冠狀動脈症候群或 適用冠狀動脈繞道手術（CABG )或經皮的冠狀動脈形成術 (PCI )的急性冠狀動脈症候群之再狹窄或再閉塞之預防及/ 或治療用醫藥，其含有選自上述〔1〕〜〔27〕中任1項記 載之化合物或其藥理上可容許的鹽爲有效成分； 〔32〕一種選自上述〔1〕〜〔27〕中任1項記載之化 合物或其藥理上可容許的鹽之用途，其用於製造醫藥； 〔33〕如上述〔32〕記載之用途，其中醫藥爲血栓栓塞 性疾病之預防及/或治療用之醫藥。 〔34〕如上述〔33〕記載之用途，其中血栓栓塞性疾病 爲缺血性腦血管障害、急性冠狀動脈症候群或適用冠狀動脈 繞道手術（CABG)或經皮的冠狀動脈形成術（PCI)的急性 冠狀動脈症候群之再狹窄或再閉塞； 〔35〕一種預防及/或治療血栓栓塞性疾病之方法，其 由將有效量之選自上述〔1〕〜〔27〕中任1項記載之化合 物或其藥理上可容許的鹽投與哺乳類而成； 〔36〕一種預防及/或治療血栓栓塞性疾病之方法，其 由將有效量之選自上述〔1〕〜〔2 7〕中任1項記載之化合 物或其藥理上可容許的鹽投與人類而成； 〔37〕一種選自上述〔1〕〜〔27〕中任1項記載之化 合物或其藥理上可容許的鹽，其用於血栓栓塞性疾病之預防 及/或治療中的使用； -14- 201109339 〔38〕如上述〔37〕記載之化合物或其藥理上可容許的 鹽，其中血栓栓塞性疾病爲缺血性腦血管障害、急性冠狀動 脈症候群或適用冠狀動脈繞道手術（C A B G )或經皮的冠狀 動脈形成術（PCI )的急性冠狀動脈症候群之再狹窄或再閉 塞。 再者，一種預防及/或治療缺血性腦血管障害、急性冠 狀動脈症候群、適用冠狀動脈繞道手術（CABG )或經皮的 冠狀動脈形成術（PCI )的急性冠狀動脈症候群之再狹窄或 再閉塞、伴隨血管手術及血液體外循環的血栓栓塞症或慢性 動脈閉塞症之方法，其特徵爲將有效量之選自上述〔1〕〜 〔27〕中任1項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽經口或 非經口投與哺乳類（較佳爲人類）。 以下，說明本發明之化合物（I )中有關取代基之定義。 於本發明之化合物（I )，R1、R2、R5〜R8、及Ra之定 義中的「鹵素原子」係表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原 子。 於本發明之化合物（I)，。〜R12、及Ra之定義中的「（^.4 烷基」係表示碳數1〜4個之直鏈或分枝鏈烷基。例如，可 舉例甲基、乙基、η-丙基、異丙基、η-丁基、第二丁基、第 三丁基等。 於本發明之化合物（I )，R3及R4之定義中的「R3及R4 表示與其結合的碳原子成爲一體而形成C3.5環烷基的基」係 表示R3及R4與其結合的碳原子一起形成碳數3〜5個之（螺） 環烷基的基。具體而言，可舉例（螺）環丙基、（螺）環丁 基 '(螺）環戊基。 -15- 201109339 R及R之定義中的「Ru及r12表示與其結合的碳原 子成爲一體而形成C3_5環烷基的基」係表示r11& r12跑宜 結合的碳原子-起形成碳數3〜5個之（螺）環院基的基: 具體而言，可舉例（螺）_基、（螺）環丁基 '(螺）環戊 基。 於本發明之化合物⑴^、^及^之定義中的^ 化C"院基」係表示上述「Cl.4院基」之i個或2個以上的 氫原子經上述「_素原子」取代的基。例如，可舉例氣甲基、 氯甲基、溴甲》、二氟甲S、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲 基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基等。 於本發明之化合物（I)，Ri之定義中的「Ci4烷氧基」 係表不上述「C , _4烷基」與氧原子結合的基。例如，可舉例 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第二丁氧基、 第三丁氧基等。 於本發明之化合物（I)，R3及R4之定義中的「Ci 4烷 氣基C,·4烷基」係表示上述「Cl·4烷氧基」與上述「C| *烷 基」結合的基。例如，可舉例甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲 氣基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基 '乙氧基乙基等。 於本發明之化合物（I)，R3及R4之定義中的「羥基Cl_4 1兀基」係表不上述「Ci·4院基」之1個氫原子經經基取代的 港。例如’可舉例羥基甲基、1 -羥基乙基、2-羥基乙基等。 本發明之化合物（I)中的R1較佳爲氟原子、氯原子、 (氛基、甲基 '乙基或三氟甲基’更佳爲R1表示氯原子或氰 基’再更佳爲R1表示氯原子。 本發明之化合物（I)中的R2較佳爲氫原子、氯原子或 -16 - 201109339 甲基，更佳爲R2表示氫原子。 本發明之化合物中的R3及R4較佳各自獨立表示氫原子 或甲基，或R3及R4表示與其結合的碳原子成爲一體而形成 環丙基的基，更佳爲R3及R4各自獨立表示氫原子或甲基’ 更佳爲R3表示甲基，R4表示氫原子或甲基。 又，X表示氧原子，R3表示甲基，R4表示氫原子的場 合，與R3及R4結合的碳原子成爲不稱碳，但R3及R4之立 體配置以如以下的配置（S配置）者爲較佳。
本發明之化合物（I )中的R5較佳表示爲氫原子、氯原 子、氟原子、羥基、硝基、甲基或胺基，更佳爲r5表示氟 原子、甲基或胺基，再更佳爲R5表示氟原子。 本發明之化合物（I )中的R6較佳表示爲氫原子、氟原 子、氯原子或甲基’更佳爲R6表不氫原子或氟原子。又， R6於下述位置取代者爲較佳。
本發明之化合物（I)中的R7及R8較佳各自獨立表示 -17- 201109339 爲氫原子、氟原子、氯原子或甲基，更佳爲R7及R8各自獨 立表示氫原子或氟原子。又，R7及R8於下述位置取代者爲 較佳。
本發明之化合物（I)中的R9及Rl()較佳各自獨立表示 爲氫原子、甲基、乙基或η-丙基，更佳爲R9表示氫原子， R1()表示氫原子、甲基或乙基，再更佳爲R9表示氫原子，R1G 表示甲基。又，R9表示氫原子，RIQ表示甲基或乙基的場合， R9及Ric)結合的碳原子成爲不對稱碳，而R9及Rie之立體 配置以成爲如下配置（R配置）者較佳。
R3 R4
本發明之化合物（I)中的R11及R12較佳各自獨立表示 爲氫原子、甲基或乙基，或R11及R12表示與其結合的碳原 子成爲一體而形成環丙基的基。 本發明之化合物（I)中的X較佳表示爲氧原子或-CH2-所代表的基。 本發明之化合物（I)中的Y較佳表示爲氮原子或=c -18- 201109339 . (Ra)-所代表的基，Ra表示氫原子，Y更佳爲表示= C(Ra) -所代表的基，Ra表示氫原子。 本發明之化合物（I)中的Z較佳表示爲氮原子。 於本發明之化合物（I )，較佳爲R1表示氟原子、氯原 子、氰基、甲基、乙基或三氟甲基，R2表示氫原子、氯原子 或甲基，R3及R4各自獨立表示氫原子或甲基，或R3及R4 表示與其結合的碳原子成爲一體而形成環丙基的基，R5表示 氫原子、氯原子、氟原子、羥基、硝基、甲基或胺基，R6 表示氫原子' 氟原子、氯原子或甲基，R7及R8各自獨立表 示氫原子、氟原子、氯原子或甲基，R9及R1()各自獨立表示 氫原子 '甲基、乙基或η-丙基’ R11及R12各自獨立表示氫 原子、甲基或乙基’或R11及R12表示與其結合的碳原子成 爲一體而形成環丙基的基，X表示氧原子，Υ表示氮原子或 = C(Ra)-所代表的基，Ra表示氫原子，ζ表示氮原子，或 者R1表示氟原子、氯原子、氰基、甲基、乙基或三氟甲基， R2表示氫原子、氯原子或甲基，R3及R4各自獨立表示氫原 子或甲基’或R3及R4表示與其結合的碳原子成爲—體而形 成環丙基的基，R5表示氫原子、氯原子、氟原子、羥基、硝 基、甲基或胺基，R6表示氫原子、氟原子、氯原子或甲基， R及R8各自獨II表不氫原子、氟原子、氯原子或甲基，r9 及R1G各自獨立表π氫原子、甲基、乙基或n_丙基，Rn及 R12各自獨立表示氫原子、甲基或乙基，或Rn& Rlz表示與 其結合的碳原子成爲一體而形成環丙基的基，X表示_Ch2_ 所代表的基’ Y表示氮原子或= C(Ra)-所代表的基，Ra 表示氫原子’ Z表示氮原子；更佳爲Ri表示氯原子，…表 -19- 201109339 示氫原子，R3表示甲基’ R4表示氫原子或甲基，R5表示氟 原子、甲基或胺基，R6表示氫原子或氟原子，R7及R8各自 獨立表示氫原子或氟原子，R9表示氫原子，R1()表示氫原子、 甲基或乙基，R11及R12各自獨立表示氫原子、甲基或乙基， 或R11及R12表示與其結合的碳原子成爲一體而形成環丙基 的的基，X表示氧原子’ Y表示氮原子或= C(Ra)-所代表 的基’ Ra表示氫原子’ Z表示氮原子；或R1表示氯原子， R2表示氫原子’ R3表示甲基，R4表示氫原子或甲基，R5表 示氟原子、甲基或胺基，R6表示氫原子或氟原子，R7及R8 各自獨立表示氫原子或氟原子，R9表示氫原子，R1()表示氫 原子、甲基或乙基，R11及R12各自獨立表示氫原子、甲基 或乙基，或R11及R12表示與其結合的碳原子成爲一體而形 成環丙基的基，X表示CH2-所代表的基，Y表示氮原子或= C(Ra)-所代表的基’ Ra表示氫原子，z表示氮原子。 於本發明之「其藥理上可容許的鹽」係因本發明之化合 物（I )於具有胺基之類的鹼性基時，經由與酸反應，或於 ：!!：有羧基之類的酸性基時，經由與鹼反應，可作成鹽，而表 示其鹽。 作爲基於鹼性基的鹽，例如，可舉例氟化氫酸鹽、鹽酸 鹽、溴化氫酸鹽、碘化氫酸鹽之類的鹵化氫酸鹽；硝酸鹽、 過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；甲烷磺酸鹽、三 E甲烷磺酸鹽 '乙烷磺酸鹽之類的低級烷磺酸鹽、苯磺酸 鹽、P-甲苯磺酸鹽之類的芳基磺酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、 反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽 '抗壞血酸鹽、酒石酸 鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽等之有機酸鹽；及甘胺酸鹽、離 -20- 201109339 . 胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之類 的胺基酸鹽等，較佳爲甲烷磺酸鹽。 另一方面，作爲基於酸性基的鹽，例如，可舉例鈉鹽、 鉀鹽、鋰鹽之類的鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽之類的鹼土類金屬 鹽、鋁鹽、鐵鹽等之金屬鹽；銨鹽之類的無機鹽；第三辛基 胺鹽'二苄基鹽、嗎福啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘胺酸烷基酯 鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽、胍鹽、二乙基胺鹽、三 乙基胺鹽、二環己基胺鹽、Ν,Ν，-二苄基乙二胺鹽、氯普魯 卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、Ν -苄基苯乙基胺鹽、哌 哄鹽、四甲基銨鹽、參（羥基甲基）胺基甲烷鹽之類的有機 鹽等之胺鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、 麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之類的胺基酸鹽等，較佳爲鈉鹽或鉀 鹽。 本發明之化合物（I)或其藥理上可容許的鹽經由放置 於大氣中吸收水分，而有成爲水合物的情形，如此之水合物 亦包含於本發明中。 又，本發明之化合物（I)或其藥理上可容許的鹽經由 放置於溶劑中’而有成爲溶劑化物的情形，如此之溶劑化物 亦包含於本發明。 本發明之化合物（I)，基於分子內之不對稱中心而有光 學異構物存在的情形。於本發明之化合物，此等之異構物及 此等之異構物之混合物全部以單一式，即以一般式（I)表 示。因此，本發明亦包含此等之異構物及此等之異構物之混 合物全部。 本發明之化合物（I)，依苯環之取代基之種類，結合聯 21 · 201109339 苯基之2個苯環的鍵之回轉會由於立體障礙而受限，而存有 來自所產生的不對稱軸的阻轉異構物（atropisomer)的情 形。本發明亦包含此等之異構物及此等之異構物之混合物。 又，本發明之化合物（I)，於構成化合物的原子之1個 以上亦可含有原子同位素之非天然比例。作爲原子同位素， 例如，可舉例氘（2H )、氚（3H )、碘- 1 2 5 ( 125 1 )或碳-14( 14C) 等。又，前述化合物，例如，可以氚（3H)、碘- 1 2 5 ( 125 1 ) 或碳-1 4 ( 14 C )等放射性同位素經放射性標識。經放射性標 識的化合物，有用於作爲治療或預防劑、硏究試藥，例如， 分析試藥及診斷劑，例如，活體內影像診斷劑。本發明之化 合物全部之同位素變異種，無論是否爲放射性，皆包含於本 發明之範圍。 本發明之一般式（I)代表之化合物之中，作爲代表的 化合物，例如，可舉例以下之化合物，但本發明並未限定於 此等化合物。 例如，3- { [4，- ( { 4-[ ( 3S ) -7-氯-3-甲基-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-bHl，4]噚阱-1-基]哌啶- l-基}羰基）- 3，-M聯苯基-2-基]氧基} -2，2-二甲基丙酸、 (3R) -3·[(4，-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二 ί·Ε -1,5-萘啶-1 ( 2Η )-基）哌啶-1-基]羰基丨-3’-氟聯苯基- 2-基）氧基]丁酸、 (3R) -3-[ ( 4’- { [4- ( 7-氯- 3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二 氫-1Η-吡啶并[2,3-b][l，4]曙畊-1-基）哌啶-1-基]羰基} _3，_ 縝聯苯基-2-基）氧基]丁酸、 (2R，3R) -3-[(4’-{ [4-(7-氯- 3,3-二甲基-2-酮基-2,3- -22- 201109339 二氫-1H-吡啶并[2,3-bni，4]Uf阱·1·基）哌陡 氟聯苯基-2-基）氧基]-2 -甲基丁酸、 ((2S ) -2- { [ ( 4，- { [4- ( 7-氯-3,3-二 二氫-1Η·吡啶并[2,3-b][l，4]噚阱-1-基）哌卩淀 氟聯苯基-2-基）氧基]甲基丨丁酸、 (2S ) -3-[ ( 4’- { [4- ( 7-氯-3,3-二甲 氫-1,5-萘啶-1 ( 2H)-基）哌啶-1-基]羰基} 基）氧基]-2-甲基丙酸、 (3R ) -3-[ ( 4，- { [4- ( 7-氯·3,3-二甲 氫-111-吡啶并[2,3-1)][1，4]曙阱-1-基）哌啶-二氟苯基-2-基）氧基]丁酸、 (3R) ·3·[ ( 4’- { [4- ( 7-氯-3,3-二甲 氫-1,5-萘啶-1 ( 2Η )-基）哌啶-1-基]羰基 基-2-基）氧基]丁酸、 (3R ) -3-[ ( 4，- { [4- ( 7-氯-3,3-二甲 氫-1Η-吡啶并[2,3-1^[1，4]噚畊-1-基）哌啶 甲基聯苯基-2-基）氧基]丁酸、 (3R) -3-[ ( 4’- { [4- ( 7-氯-3,3-二甲 氫-1Η-吡啶并[2,3-b][l,4]噚畊-1-基）哌啶--3’-甲基聯苯基-2-基）氧基]丁酸、 (3R)-3-[( 3，-氯-4’-{ [4-( 7-氯-3,3-二 二氫-1H -吡啶并[2,3-b][l,4]曙畊-1-基）哌C 苯基-2-基）氧基]丁酸、 (2S ) -3· { [4，- ( { 4-[ ( 3S ) -7-氯-3-二氫-1 Η -吡啶并[2,3 - b ] [ 1，4 ]嗶畊-1 -基]哌啶 :-1-基]羰基} -3’- 甲基-2-酮基-2,3-[-1-基]羰基} -3’- 基-2-酮基-3,4·二 -3’·氟聯苯基·2· 基-2-酮基-2,3-二 1-基]羰基} -3’，5· 基-2-酮基-3,4-二 } -3’，5-二氟聯苯 基-2-酮基-2,3-二 -1-基]羰基丨-3’- 基-2-酮基-2,3-二 1-基]羰基} -5-氟 甲基-2-酮基-2,3-丨定-1-基]羰基}聯 甲基-2-酮基-2,3--l-基}羰基）-3’- •23- 201109339 氟聯苯基_2_基]氧基} -2-甲基丙酸、 (23)-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二 氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚哄-1-基）哌啶-1-基]羰基丨_3’· 氟聯苯基·2-基）氧基]-2·甲基丙酸、 (2S) -3- { [4’- ({ 4-[ ( 3S) -7-氯-3-甲基-2-酮基·2,3· 二氫-1Η-吡啶并[2,3-b][l，4]噚畊-1-基]哌啶- l-基}羰基） -3’，5-二氟聯苯基-2-基]氧基} -2-甲基丙酸、 (23)-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二 氫-1H-吡啶并[2,3-bni，4]噚阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’，5-二氟聯苯基-2-基）氧基]-2-甲基丙酸' (3R) -3- { [4’- ({ 4-[ ( 3S) -7-氯-3-甲基-2·酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚畊-1-基]哌啶- l-基}羰基）- 3’-氟聯苯基-2-基]氧基} 丁酸、 (3R) -3- { [4，- ({ 4-[ ( 3S) -7-氯-3-甲基-2·酮基- 2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚阱-1-基]哌啶- l-基}羰基） •3’，5-二氟聯苯基-2-基]氧基} 丁酸、 (311)-3-[(4，-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二 M -1H-吡啶并[2,3-b][l，4]曙阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} - 2’，5’-二氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸、 (311)-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二 銥-1H-吡啶并[2,3-bni，4]Df阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’， 4-二氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸' (31〇-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二 氫-1，5-萘啶-1 ( 2H )-基）哌啶-1-基]羰基} -3’-甲基聯苯基 -2-基）氧基]丁酸、 -24- 201109339 . (3R) -3-[2- ( 6- { [4- ( 7-氯- 3,3-二甲基-2-酮基-3,4- 二氫-]，5-萘啶-l(2H)-基）哌啶-l-基]羰基}-5-氟吡啶-3-基）苯氧基]丁酸、 (3R) -3-[2- ( 6- { [4- ( 7-氯- 3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-lH-吡啶并[2,3-b][l，4]Pf畊-l-基）哌啶-l-基]羰基}-5-氟吡啶-3-基）苯氧基]戊酸、 (311)-3-[2-(6-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H·吡啶并[2,3-bni，4]噚阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -5-氟吡啶-3-基）-4-氟苯氧基]丁酸、 (31〇-3-[2-(6-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二氫-1,5-萘啶-1 (2H)-基）哌啶-1-基]羰基} -5-氟吡啶-3-基）-4-氟苯氧基]丁酸、 (31〇-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二 氫-1，5 -萘啶-1 ( 2 Η )-基）哌啶-1 -基]羰基} - 5 -氟-3 ’ -甲基聯 苯基-2-基）氧基]丁酸、 (25)-3-[2-(6-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二氫-1 , 5 -萘啶-1 ( 2 Η )-基）哌啶-1 -基]羰基} - 5 -氟吡啶-3 -基）苯氧基）-2-甲基丙酸、 (31〇-3-[(3’-胺基-4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基 -2,3-二氫-1Η-吡啶并[2,3-b][l，4]Pf阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} 聯苯基-2-基）氧基]丁酸、 (31〇-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二 氫-1H -吡啶并[2,3-b][l，4]腭阱-1-基）哌啶-1-基]羰基}-3\5’-二氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸、 (3R) -3-[ ( 4，- { [4- ( 7-氰基-3,3-二甲基-2-酮基-2,3- -25- 201109339 二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚阱-1-基）哌啶-1-基]羰基}-3，-氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸、 (3R) -3-[ ( 4’- { [4- ( 7-乙基- 3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-lH-吡啶并[2,3-b][l，4]噚阱-l-基）哌啶-l-基]羰基}-3，-氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸、及 (31〇-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二 氫-1 Η -吡啶并[2，3 - b ][ 1，4 ]曙阱-1 -基）哌啶-1 -基]羰基} - 3，-氟甲基聯苯基-2-基）氧基]丁酸。 較佳爲： (31〇-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二 氫-1,5-萘啶-1 ( 2H)-基）哌啶-1-基]羰基} -3，-氟聯苯基-2- 基）氧基]丁酸、 (31〇-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二 Μ -1，5-萘啶-1 ( 2H)-基）哌啶-1-基]羰基丨-3’，5-二氟聯苯 - 2-基）氧基]丁酸、 (3R) -3- { [4，- ({ 4-[ ( 3S) -7-氯-3-甲基-2-酮基-2,3· 二氫-1Η-吡啶并[2,3-b][l，4]噚阱-1-基]哌啶- l-基}羰基）-3’-M聯苯基-2-基]氧基} 丁酸、 (3R) -3- { [4’- ({ 4-[ ( 3S) -7-氯-3-甲基-2-酮基- 2,3-二氫-1 Η -吡啶并[2,3 - b ][ 1，4 ]噚阱-1 -基]哌啶-1 -基}羰基） -3’，5_二氟聯苯基-2-基]氧基} 丁酸、 (311)-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二 氫-1 Η -吡啶并[2，3 - b ] [ 1,4 ]噚阱-1 -基）哌啶-1 -基]羰基} - 3 ’，4 -二氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸或、 (3R) -3-[ ( 4’- { [4- ( 7-氰基-3,3-二甲基-2-酮基-2,3- -26- 201109339 . 二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚阱-1-基）哌啶-ΐ·基]羰基} _3’_ 氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸。 發明之效果 本發明之一般式（I)代表之化合物或其藥理上可容許 的鹽，因具有優異的血小板凝集抑制作用，有用於作爲醫 藥’尤其是抗血小板劑之有效成分，有用於作爲血栓栓塞性 疾病之預防及/或治療劑之有效成分。本發明之一般式（I) 代表之化合物或其藥理上可容許的鹽，具體而言，有用於作 爲缺血性腦血管障害（暫時性腦缺血發作（Τ I A )、動脈粥狀 硬化血栓性腦梗塞、腔隙性腦梗塞（lacunar infarction ))之 預防及/或治療劑、急性冠狀動脈症候群（不穩定型心絞痛 (unstable angina pectoris )、急性心肌梗塞）之預防及/或治 療劑 '適用冠狀動脈繞道手術（CABG)或經皮的冠狀動脈 形成術（PCI)的急性冠狀動脈症候群之再狹窄或再閉塞之 預防劑之有效成分。又，亦可使用於伴隨血管手術及血液體 外循環的血栓•塞栓症之治療以及血流障害之改善、伴隨慢 性動脈閉塞症的潰瘍、疼痛及冷感等之阻血性諸症狀之改善 伴隨蜘蛛膜下出血後之腦血管攣縮的血流障害之改善。 【實施方式】 用以實施發明的形態 本發明之化合物或其藥理上可容許的鹽，基於其基本骨 格或取代基之種類’利用特徴，可適用各種公知之合成法而 製造。此時’依官能基之種類，於原料至中間體階段，該官 能基以適當的保護基（可容易轉化爲該官能基的基）取代者 有爲製造技術上有效果的情形。作爲如此之官能基，例如爲 -27- 201109339 胺基、羥基、羧基等，作爲此等之保護基，例如可舉例Greene 及 Wuts 著、「Protective Groups in Organic Synthesis (第 3 版、1 999年）」記載之保護基等，視此等之反應條件，可適 宜選擇使用。如此之方法，將該保護基導入而進行反應後， 視必要經由除去保護基，可獲得所欲之化合物。 以下，説明本發明之化合物（I )及製造本發明之化合 物（I )所使用的原料化合物之代表的製造法。又，本發明 之製造法未限定於以下所示之例，可使用下述之方法、公知 之方法或此等之變化法。 製造法1 製造法1爲由化合物（1)製造本發明之化合物（I)的 方法。
-28- 201109339 式中，Rl、R2、R3、R4、R5、、r7、r8 ' 尺9、Rio、 R11、R12、X、Y、及Z表示與前述同意義„ PGi及PG2表示 羧酸之保護基，可舉例Greene及Wuts著，「ProtectiveGroups in Organic Synthesis(第3版、1999年）」記載之保護基等， PG1較佳爲甲基' 乙基或苄基，pg2較佳爲第三丁基或2-三 甲基矽烷基乙基。M1表示氯原子、溴原子、碘原子或三氟 甲院磺醢基氧基，M2表示硼酸或硼酸醋。或，亦容許μ1及 M2爲相反的組合。LG1表示氯原子、溴原子、碘原子 '甲烷 磺醯基氧基或P -甲苯磺醯基氧基之類的脫離基，或羥基。 (工程1 -1 ) 本工程爲導入羧基之保護基的工程。由後述之反應 (a)、（b)'(c)或（d)，使用適切的方法，可由化合物（1) 製造化合物（2 )。 經由於反應上惰性的溶劑中，使化合物（1 )與鹼及鹵 化烷基作用來進行反應（a )。作爲溶劑，可舉例甲醇、乙醇、 η-丙醇、異丙醇、η-丁醇、異丁醇、第三丁醇、異戊基醇、 辛醇、環己醇、2 -甲氧基乙醇、二乙二醇或甘油之類的醇類； Ν，Ν -二甲基甲醯胺、Ν,Ν -二甲基乙醯胺、Ν -甲基-2-吡咯烷 酮或六甲基磷三醯胺之類的醯胺類；乙腈之類的腈類或丙酮 之類的酮類等，較佳爲Ν,Ν -二甲基甲醯胺、乙腈或丙酮。 作爲鹼’可舉例碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸铯、第三丁醇鈉或第 三丁醇鉀等之無機鹼或三乙基胺、二異丙基乙基胺、Ν -甲基 嗎福啉、吡啶或2,6-二甲基吡啶等之有機鹼，較佳爲碳酸鉀 或碳酸鉋。作爲鹵化烷基，可舉例碘甲烷、碘乙烷或苄基溴。 通常，反應溫度爲0°C至100°C，較佳爲20°C至80°C。反應 -29- 201109339 時間爲1小時至2 4小時，較佳爲2小時至12小時。 反應（b)係於對應PG1的醇中，經由使化合物（1 酸作用來進行。作爲醇，爲甲醇' 乙醇或苄基醇。作爲 可舉例鹽酸、溴化氫酸、硫酸、過氯酸或磷酸等之無機 或乙酸、甲酸、草酸、甲烷磺酸、P-甲苯磺酸、樟腦磺 三氟乙酸或三氟甲烷磺酸等之有機酸，較佳爲鹽酸或硫 通常，反應溫度爲2 0 °C至1 5 0 °C，較佳爲5 0 °C至1 0 0 °C 應時間爲3 0分鐘至4 8小時，較佳爲1小時至2 4小時 反應（c )係於對應PG1的醇中，經由使化合物（1 氯化亞硫醯作用來進行。作爲醇，爲甲醇、乙醇或苄基 通常，反應溫度爲-2 0 °C至1 0 0 °C，較佳爲〇 °C至5 0 °C » 時間爲3 0分鐘至4 8小時，較佳爲1小時至2 4小時。 反應（d)係於PG1爲甲基的場合所使用之乙酸乙 二乙基醚或甲苯之與甲醇的混合溶劑中，使化合物（1 三甲基矽烷基重氮基甲烷作用來進行。通常，反應溫 -20°C至5 0°C，較佳爲〇°C至30°C。反應時間爲15分 24小時，較佳爲3 0分鐘至1 2小時。 (工程1 -2 ) 本工程爲鈴木-宮浦反應。經由於反應中惰性溶劑 使化合物（2)及化合物（3)與鹼及鈀觸媒作用，可製 合物（4 )。作爲溶劑，可舉例苯、甲苯或二甲苯之類的 族烴類；二乙基醚、二異丙基醚 '四氫呋喃、二卩f烷、 氣基乙烷或第三丁基-甲基醚之類的醚類、N，N -二甲基 胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基 三胺之類的醯胺類；水或此等之混合溶劑等，較佳爲 )與 酸， 酸， 酸、 酸。 。反 〇 )與 醇。 反應 酯、 )與 度爲 鐘至 中， 造化 芳香 二甲 甲醯 磷醯 Ν,Ν- -30- 201109339 - 二甲基甲醯胺、二噚烷或二甲氧基乙烷-水混合溶劑。作爲 鹼’可舉例碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、乙酸鈉、磷酸三鉀、 第三丁醇鈉或第三丁醇鉀等，較佳爲碳酸鈉、碳酸鉀或磷酸 三鉀。作爲鈀觸媒，可舉例肆（三苯基膦）鈀、雙（二亞节 基丙酮）鈀、參（二亞苄基丙酮）二鈀、雙（三苯基膦）二 氯鈀、〔1，1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵〕二氯鈀 '雙（2,4_ 戊二酸根）鈀或乙酸鈀等，較佳爲肆（三苯基膦）鈀或〔M，_ 雙（二苯基膦基）二茂鐵〕二氯鈀。有添加三苯基膦、三（2_ 甲苯基）膦、1，4_雙（二苯基膦基）丁烷、1，1，_雙（二苯基 膦基）二茂鐵或2,2’-雙（二苯基膦基）-1，1 聯萘等作爲添 加劑於使反應平順進行上爲有用。通常，反應溫度爲20它至 150°C ’較佳爲80°C至100°C。反應時間爲30分鐘至24小 時，較佳爲1小時至12小時。 (工程1-3 ) 本工程爲使化合物（4)與（5)反應而製造化合物（6) 的工程’可舉例（工程1 - 3 a )或（工程1 - 3 b )。化合物（5 ) 爲由市售化合物或公知化合物以公知方法，例如，可依據 Greene 及 Wuts 著，「P r o t ec t i v e G r o u p s i n Or g an i c S y n th e s i s (第 3 版、1999 年）」或 C.P.Decicco 等人之「Journal 〇f Organic Chemistry > 1995，60，4782-4785」等記載之方法 製造 (工程1 - 3 a ) 本工程爲將化合物（5)之LG1作爲脫離基的取代反應。 於反應上惰性的溶劑中，經由使化合物（4 )及化合物（5 ) 與鹼作用，可製造化合物（6)。作爲溶劑，苯、甲苯或二甲 -31 - 201109339 苯之類的芳香族烴類、二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、 二噚烷、二甲氧基乙烷或第三丁基-甲基醚之類的醚類、甲 醇、乙醇、η-丙醇、異丙醇、η-丁醇、異丁醇、第三丁醇、 異戊基醇、辛醇、環己醇、2-甲氧基乙醇 '二乙二醇或甘油 之類的醇類、Ν，Ν-二甲基甲醯胺、Ν,Ν-二甲基乙醯胺、Ν-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷醯三胺之類的醯胺類、二甲基 亞颯或環丁碾之類的亞颯類、丙酮之類的酮類、乙腈之類的 腊類或此等之混合溶劑，較佳爲Ν，Ν-二甲基甲醯胺或乙腈。 作爲鹼，可舉例碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸絶、氫氧化鈉、氫氧 化鉀、氫化鈉、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀等之無機鹼或三乙 菽胺、二異丙基乙基胺、Ν-甲基嗎福啉、吡啶或2,6-二甲基 吡啶等之有機鹼，較佳爲碳酸絶或碳酸鉀。依反應，使用碘 化鈉、碘化鉀或碘化四η-丁基銨等作爲添加劑於使反應平順 地進行上爲有用。通常，反應溫度爲〇°C至1 50°C，較佳爲 5 0°C至100 °C。反應時間爲30分鐘至100小時，較佳爲1 小時至4 8小時。 (工程l-3b ) 化合物（5 )之LG 1爲羥基的情形，本工程爲光延反應。 於反應上惰性的溶劑中，經由使化合物（4 )及化合物（5 ) 與光延反應所使用的試藥作用，可製造化合物（6 )。作爲溶 劑，可舉例苯、甲苯或二甲苯之類的芳香族烴類、二氯甲烷、 氯仿、四氯化碳、I，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯之類的鹵化 烴類、二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧 基乙烷或第三丁基-甲基醚之類的醚類或此等之混合溶劑 等’較佳爲四氫呋喃。作爲光延反應所使用的試藥，可舉例 -32- 201109339 偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二-第三丁酯或偶氮二羧酸 二哌啶醯胺等之偶氮二羧酸衍生物及三苯基膦、三（2 -甲苯 基）膦或三-n_丁基膦等之膦化合物之組合，較佳爲偶氮二 羧酸二-第三丁酯及三苯基膦之組合。通常，反應溫度爲0它 至100°C ’較佳爲20°C至70t。反應時間爲30分鐘至48 小時，較佳爲1小時至2 4小時。 (工程1 - 4 ) 本工程，爲化合物（6)之PG1之脫保護。於反應上惰 性的溶劑中，經由使化合物（6 )與鹼作用，可製造化合物 (7 )。作爲溶劑，可舉例二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、 二噚烷、二甲氧基乙烷或第三丁基甲基醚之類的醚類；甲 醇、乙醇、η-丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇 '第三丁醇、 異戊基醇、辛醇、環己醇、2-甲氧基乙醇、二乙二醇或甘油 之類的醇類；水或此等之混合溶劑等，較佳爲四氫呋喃、乙 醇、甲醇、水或此等之混合溶劑。作爲鹼，只要爲通常反應 上所使用者即可並未特別限，可使用氫氧化鋰、氫氧化鈉或 三甲基矽烷醇化鉀。通常，反應溫度爲〇。(：至100t，較佳 爲20°C至60°C。反應時間爲30分鐘至24小時，較佳爲1 小時至1 2小時。 PG1爲苄基之情形，於反應上惰性的溶劑中，即使使用 了使用過渡金屬觸媒的加氫分解反應，可將PG1脫保護。作 爲溶劑’可舉例二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噚烷、 二甲氧基乙烷或第三丁基甲基醚之類的醚類；甲酸乙酯、乙 酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯之類的酯類；甲 醇、乙醇、丙醇、異丙醇、n_丁醇、異丁醇、第三丁醇、 -33- 201109339 異戊基醇、辛醇、環己醇、2-甲氧基乙醇、二乙二醇或甘油 之類的醇類；N，N-二甲基甲醯胺、Ν,Ν-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷醯三胺之類的醯胺類；乙酸、 水或此等之混合溶劑等，較佳爲甲醇、乙醇、四氫呋喃、水 或此等之混合溶劑。作爲過渡金屬觸媒，可舉例氧化白金、 白金碳、白金黑、鈀碳、鈀黑、氫氧化鈀碳或雷尼鎳（Raney nickel )，較佳爲鈀碳或氫氧化鈀碳。通常，反應溫度爲l〇°C 至60°C，較佳爲20°C至35°C。反應壓力爲氫氣雰圍下之常 壓至加壓，較佳爲常壓。反應時間爲1小時至4 8小時，較 佳爲3小時至2 4小時。 (工程1 - 5 ) 本工程爲醯胺化反應。反應上惰性的溶劑中，經由使化 合物（7 )及後述的製造法所得的化合物（8 )與縮合劑作用， 可製造化合物（9)。作爲溶劑，可舉例二氯甲烷、氯仿、四 鉍化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯之類的鹵化烴類；二 乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧基乙烷或 第三丁基甲基醚之類的醚類；甲醇、乙醇、η-丙醇、異丙醇、 η-丁醇、異丁醇、第三丁醇、異戊基醇、辛醇、環己醇、2_ 甲氧基乙醇、二乙二醇或甘油之類的醇類；Ν，Ν-二甲基甲醯 胺、Ν,Ν-二甲基乙醯胺、Ν-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷醢 Η胺之類的醯胺類；水或此等之混合溶劑等，較佳爲二氯甲 烷、四氫呋喃' 甲醇、Ν,Ν-二甲基甲醯胺或此等之混合溶劑。 作爲縮合劑，可舉例1，1-羰基二咪唑、Ν,Ν’-二異丙基碳化 二亞胺、1-乙基-3-( 3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽、 2-( 1Η-苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽、（11^ -34- 201109339 . 苯并三唑-1-基氧基）三吡咯阱鐵六氟磷酸鹽或4-( 4,6-二甲 氧基-1，3,5·三阱-2-基）_4_甲基嗎福啉鑰氯等，較佳爲1-乙 基-3-(3_二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽、2-(1Η-苯 并三唑-1-基）-1，1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽或4-(4,6-二甲 氧基-1,3,5-三畊-2-基）-4-甲基嗎福啉鑰氯。依縮合劑，可 同時使用1 -羥基苯并三唑。依反應，於鹼之存在下進行爲使 反應平順地進行上爲有用的情形。作爲鹼，可舉例三乙基 胺、二異丙基乙基胺、Ν-甲基嗎福啉、吡啶或4- ( Ν，Ν-二甲 基胺基）吡啶等之有機鹼或碳酸鉀、碳酸鉋或碳酸氫鈉等之 無機鹼，較佳爲二異丙基乙基胺或Ν-甲基嗎福啉。通常， 反應溫度爲〇°C至l〇〇°C，較佳爲20°C至50°C。反應時間爲 2小時至4 8小時，較佳爲4小時至2 4小時。 (工程1 - 6 ) 本工程爲化合物（9 )之PG2之脫保護。反應上惰性的 溶劑中或不使用溶劑，經由使化合物（9 )與酸作用，可製 造本發明之化合物（I )。作爲溶劑，可舉例苯、甲苯或二甲 苯之類的芳香族烴類，戊烷、己烷或環己烷之類的烴類；二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯之 類的鹵化烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯 或碳酸二乙酯之類的酯類；二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋 喃、二噚烷、二甲氧基乙烷或第三丁基甲基醚之類的醚類； 甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇、η-丁醇、異丁醇、第三丁醇、 異戊基醇、辛醇、環己醇、2 -甲氧基乙醇、二乙二醇或甘油 之類的醇類、水或此等之混合溶劑等；較佳爲二氯甲烷。作 爲酸，可舉例鹽酸、溴化氫酸、硫酸、過氯酸或磷酸等之無 -35- 201109339 機酸，或乙酸、甲酸、草酸、甲烷磺酸、p_甲苯磺酸、樟腦 礎酸、三氟乙酸或三氟甲烷磺酸等之有機酸，較佳爲三氟乙 酸。通常’反應溫度爲- 50°C至loot：，較佳爲（TC至50°C。 反應時間爲15分鐘至48小時，較佳爲30分鐘至24小時。 製造法2 製造法2爲由製造法1中的化合物（4)製造本發明之 化合物（I )的另一方法。
(10)
式中，Rl、R2、R3、R4、R5、r6、R7、R8、R9 ' R10、 R"、R12、X、Y、Z、PG1、及LG1表示與前述同意義。PG3 表示羥基之保護基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯 基矽烷基或三異丙基矽烷基之類的矽烷基或四氫哌喃基或 -36- 201109339 . 四氫呋喃基之類的環狀醚基，較佳爲第三丁基二甲基矽烷基 或第三丁基二苯基矽烷基或四氫哌喃基。 (工程2-1 ) 本工程爲化合物（10)之LG1作爲脫離基之取代反應， LG1爲羥基時係爲光延反應。與工程l-3a或l-3b同樣操作， 可由化合物（4)製造化合物（11)。由市售化合物或公知化 合物以公知方法，例如，依據 Greene及 Wuts著， 「ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis (第 3 版、1 999 年）」 等記載之方法可製造化合物（10)。 (工程2-2 ) 本工程爲化合物（11)之PG1之脫保護。與工程1-4同 樣操作，可由化合物（11 )製造化合物（1 2 )。 (工程2-3 ) 本工程爲醯胺化反應。與工程1 -5同樣操作，可由化合 物（8 )及化合物（1 2 )製造化合物（1 3 )。 (工程2-4 ) 本工程爲化合物（13 )之PG3之脫保護。化合物（13 ) 之PG3爲第三丁基二甲基矽烷基或第三丁基二苯基矽烷基 之類的矽烷基之場合，經由於反應上惰性的溶劑中使化合物 (1 3 )與鹼作用，可製造化合物（1 4 )。作爲溶劑，可舉例 二乙基醚 '二異丙基醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧基乙烷 或第三丁基甲基醚之類的醚類；甲醇、乙醇、η-丙醇、異丙 醇、η-丁醇、異丁醇、第三丁醇、異戊基醇、辛醇、環己醇、 2-甲氧基乙醇、二乙二醇或甘油之類的醇類；：Ν，Ν-二甲基甲 醯胺、Ν，Ν-二甲基乙醯胺、Ν-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷 -37- 201109339 醯三胺之類的醯胺類；乙腈之類的腈類；水或此等之混合溶 劑等，較佳爲四氫呋喃。作爲鹼，可舉例氟化四-η-丁基銨、 氟化四乙基銨或氟化吡啶鑰，較佳爲氟化四-η- 丁基銨。依 化合物，使用乙酸作爲添加劑爲有用。通常，反應溫度爲0 °C 至80°C，較佳爲20°C至40°C。反應時間爲30分鐘至48小 時，較佳爲3小時至24小時。 化合物（13)之PG3爲四氫哌喃基之類的環狀醚基之場 合，於反應上惰性的溶劑中，經由使化合物（1 3 )與酸作用， 可製造化合物（1 4 )。作爲溶劑，可舉例二乙基醚、二異丙 基醚、四氫呋喃、二噚烷 '二甲氧基乙烷或第三丁基甲基醚 之類的醚類；甲醇' 乙醇、η -丙醇 '異丙醇、η -丁醇、異丁 醇、第三丁醇 '異戊基醇、辛醇、環己醇、2 -甲氧基乙醇、 二乙二醇或甘油之類的醇類；水或此等之混合溶劑等，較佳 爲甲醇或乙醇。作爲酸，爲鹽酸、溴化氫酸、硫酸、過氯酸 或磷酸等之無機酸，或乙酸、甲酸、草酸、甲烷磺酸、ρ-甲 苯磺酸 '樟腦磺酸、三氟乙酸或三氟甲烷磺酸等之有機酸， 較佳爲Ρ -甲苯磺酸。通常，反應溫度爲0 °C至7 0 °C，較佳爲 2 〇 °C至4 0 °C。反應時間爲3 0分鐘至1 2小時，較佳爲1小時 至6小時。 (工程2 - 5 ) 本工程爲醇之氧化反應。經由反應上惰性的溶劑中，使 化合物（1 4 )與氧化劑作用，可製造本發明之化合物（j )。 作爲溶劑’可舉例苯、甲苯或二甲苯之類的芳香族烴類；戊 烷、己烷或環己烷之類的烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、 1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯之類的鹵化烴類；甲酸乙酯、 -38- 201109339 乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯之類的酯類； 二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧基乙烷 或第三丁基甲基醚之類的醚類；第三丁醇之類的醇類、乙腈 之類的腈類；丙酮之類的酮類；水或此等之混合溶劑等，較 佳爲乙腈或乙酸乙酯-水混合溶劑。作爲氧化劑，可舉例氧 化鉻（VI) /硫酸之組合，氯化釕（III )/原高碘酸之組合， 或2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧自由基/次亞氯酸鈉/亞氯酸鈉 之組合等，較佳爲2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧自由基/次亞氯 酸鈉/亞氯酸鈉之組合。同時使用中性磷酸鹽P Η標準液（P H 保持於6.5 · 7.0 )或溴化鉀/鹽酸者使反應平順進行上爲有 用。通常，反應溫度爲〇。(：至80°C ’較佳爲20°C至60°C。 反應時間爲1小時至4 8小時，較佳爲4小時至24小時。 製造法3 製造法3爲自製造法2中的化合物（1 1 )製造化合物（1 4 )
-39· 201109339 式中，R1 、 R2 ' R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 、 R9 、 R10 、 R11、R12' X、Y、Z、PG1、及PG3表示與前述同意義。 (工程3 -1 ) 本工程爲化合物（11 )之PG3之脫保護。與工程2-4同 樣操作，可由化合物（Π )製造化合物（1 5 )。 (工程3-2 ) 本工程爲化合物（15 )之PG1之脫保護。與工程1-4同 樣操作，可由化合物（15)製造化合物（16)。 (工程3-3 ) 本工程爲醯胺化反應。與工程1 -5同樣操作，可由化合 物（8 )及化合物（1 6 )製造化合物（1 4 )。 製造法4 製造法4爲製造製造法1中的化合物（4)的另一方法。
(17)
式中，R5、R6、R7、R8、Y、PG1、M1、及 M2 表示與前 述同意義。 -40- 201109339 . (工程4—1 ) 本工程爲知木_呂浦反應。與工程1-2同樣操作，可由 化合物（1)及化合物（17)製造化合物（18)。 (工程4-2 ) 本工程爲酯化反應。與工程1 -1同樣操作，可由化合物 (1 8 )製造化合物（1 9 )。 (工程4-3 ) 本工程爲化合物（19)之甲氧基及PGi之脫保護。經由 於反應上惰性的溶劑中，使化合物（1 9 )與路易士酸作用， 可製造化合物（2 0 )。作爲溶劑’可舉例二氯甲烷、氯仿、 四氯化碳、1，2_二氯乙烷 '氯苯或二氯苯之類的鹵化烴類， 或乙腈之類的腈類等’較佳爲二氯甲烷。作爲路易士酸，可 舉例三溴化硼、二氯化硼或三溴化鋁等，較佳爲三溴化硼。 通常’反應溫度爲- 78C至40°C，較佳爲-20。(：至30°C。反 應時間爲6小時至4 8小時’較佳爲12小時至2 4小時。 (工程4-4 ) 本工程爲酯化反應。與工程1 -1同樣操作，可由化合物 (20)製造化合物（4)。 製造法5 製造法5爲製造製造法4中的化合物（20)的另一方法。
-41 - 201109339 式中，R5、R6、R7、R8、γ、Ml、及M2表示與前述同 意義。 (工程5 -1 ) 本工程爲鈴木·宮浦反應。與工程丨_2同樣操作，可由 化合物（3)及化合物（21)製造化合物（22p (工程5-2 ) 本工程爲腈之加水分解反應。於水中，經由使化合物 (22)與酸或鹼作用，可製造化合物（2〇)。作爲酸，可舉 例鹽酸、溴化氫酸、硫酸、過氯酸或磷酸等之無機酸，或乙 酸、甲酸、草酸、甲烷磺酸、p-甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟 乙酸或三氟甲烷磺酸.等之有機酸’或者作爲鹼，可舉例氫氧 化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰等之無機鹼。較佳爲無機酸，更 佳爲硫酸或鹽酸。通常，反應溫度爲20。(：至150。(：，較佳爲 8 〇 °C至1 〇 〇 °C。反應時間爲1小時至2 4小時，較佳爲4小時 至1 2小時。 製造法6 製造法6爲製造化合物（21)中R5爲氟原子，且γ爲 氮原子的化合物的方法。
Ν〇2 工程 6 — 1 p
R6 (24) 式中’ R6、及M1表示與前述同意義。 (工程6-1 ) 本工程爲硝基之取代反應。使用Organic Letters，2005, -42- 201109339 7(4)，577-579記載之方法，可自化合物（23)製造化合物 (24)〇 製造法7 製造法7爲化合物（8)中X爲氧原子且z爲氮原子的 化合物之製造法。
式中’ R1、R2、R3、及R4表示與前述同意義。化合物 (8a)爲化合物（8)之X爲氧原子且Z爲氮原子的化合物， 可使用游離胺或其酸加成鹽於下一工程。LG2表示脫離基、 氯原子或溴原子。 (工程7 -1 ) 本工程爲第三丁基酯化反應。於反應上惰性的溶劑中， 經由使化合物（2 5 )與第三丁基化試藥作用的方法，可製造 化合物（26)。作爲溶劑，可舉例苯、甲苯或二甲苯之類的 芳香族烴類；戊烷、己烷或環己烷之類的烴類；二乙基醚、 二異丙基醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧基乙烷或第三丁基 甲基醚之類的醚類；或二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2 -二 -43- 201109339 氯乙烷、氯苯或二氯苯之類的鹵化烴類等，較佳爲二氯甲 烷》作爲第三丁基化試藥，可舉例N，N’-二異丙基亞胺基胺 甲酸第三丁酯、Ν,Ν-二甲基甲醯胺二-第三丁基乙縮醛或第 三丁基2,2,2-三氯乙醢亞胺酸酯，較佳爲Ν，Ν’_二異丙基亞 胺基胺甲酸第三丁酯。通常，反應溫度爲〇°C至4(TC，較佳 爲20°C至35 °C。反應時間爲12小時至72小時，較佳爲18 小時至48小、時。 (工程7-2 ) 本工程爲醚化反應。於反應上惰性的溶劑中，經由使化 合物（26)及化合物（27)與鹼作用，可製造化合物（28)。 作爲溶劑，可舉例苯、甲苯或二甲苯之類的芳香族烴類；戊 烷、己烷或環己烷之類的烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、 1,2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯之類的鹵化烴類；二乙基醚、 二異丙基醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧基乙烷或第三丁基 甲基醚之類的醚類；N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯 月安、N-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷醯三胺之類的醯胺類； 二甲基亞颯或環丁颯之類的亞颯類；乙腈之類的腈類或此等 之混合溶劑等，較佳爲甲苯、四氫呋喃或N，N -二甲基甲醯 胺。作爲鹼，可舉例氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、第三丁醇鈉 或第三丁醇鉀等，較佳爲氫化鈉。通常，反應溫度爲-5 0°C 至100°C ’較佳爲0°C至50°C。反應時間爲30分鐘至24小 時，較佳爲1小時至12小時。 (工程7-3 ) 本工程爲硝基之還原反應。於反應上惰性的溶劑中，經 由使化合物（28 )與金屬觸媒作用，可製造化合物（29 )。 -44- 201109339 . 作爲溶劑，可舉例甲醇、乙醇' η -丙醇、異丙醇、n_ 丁醇、 異丁醇、第三丁醇、異戊基醇、辛醇、環己醇、2 -甲氧基乙 醇 '二乙二醇或甘油之類的醇類；二乙基醚、二異丙基醚、 四氫呋喃、二噚烷、二甲氧基乙烷或第三丁基甲基醚之類的 醚類；水、乙酸或此等之混合溶劑等，較佳爲乙酸或乙醇· 水混合溶劑。作爲金屬觸媒，可舉例鐵、鋅、鋁、錫、銦或 雷尼鎳等，較佳爲鐵。於乙醇-水混合溶劑中進行反應的情 形，同時使用氯化銨或氯化鈣者於使反應平順進行上爲有用 的。通常，反應溫度爲〇°C至150°c，較佳爲20°C至100°c。 反應時間爲3 0分鐘至2 4小時，較佳爲1小時至1 2小時。 (工程7 - 4 ) 本工程爲還原的院基化反應。於反應上惰性的溶劑中， 經由使化合物（29 )及化合物（3 0 )與還原劑作用，可製造 化合物（31)。作爲溶劑，可舉例苯、甲苯或二甲苯之類的 芳香族烴類；戊烷、己烷或環己烷之類的烴類；二氯甲院、 氯仿、四氯化碳、〗，2 -二氯乙烷、氯苯或二氯苯之類的鹵化 烴類；二乙基醚、二異丙基醚 '四氫呋喃、二噚烷、二甲氧 基乙烷或第三丁基甲基醚之類的醚類；甲醇、乙醇、n-丙醇、 異丙醇、η-丁醇、異丁醇、第三丁醇、異戊基醇、辛醇、環 己醇、2 -甲氧基乙醇、二乙二醇或甘油之類的醇類，或此等 之混合溶劑等，較佳爲二氯甲烷、1，2 -二氯乙烷、四氫呋喃 或此等之混合溶劑。作爲還原劑，可舉例三乙醯氧基氫化硼 鈉、氰基氫化硼鈉或'氫化硼鈉，較佳爲三乙醯氧基氫化硼 鈉。依反應，有添加乙酸、三氟乙酸、鹽酸或四異丙醇鈦等 之酸或分子篩等之脫水劑使反應平順進行上爲有用的情 -45 - 201109339 形。通常，反應溫度爲-5 0°C至加熱回流下，較佳爲室溫至 8〇 °C。反應時間爲30分鐘至48小時，較佳爲1小時至24 小時。 (工程7-5 ) 本工程爲化合物（31)之胺及羧酸之保護基之脫保護及 之後接著分子內環化反應。不使用溶劑，經由使化合物（3 1 ) 與酸作用，可製造化合物（8 a )。作爲酸，可舉例鹽酸、溴 化氫酸、硫酸、過氯酸或磷酸等之無機酸，或乙酸、甲酸、 甲烷磺酸 '三氟乙酸或三氟甲烷磺酸等之有機酸，較佳爲有 機酸’更佳爲三氟乙酸。通常，反應溫度爲〇°C至l〇〇°C， 較佳爲20°C至75 °C。反應時間爲12小時至48小時，較佳 爲2 4小時至3 6小時。 製造法8 製造法8係製造於化合物（8)中X爲氧原子且Z爲氮 原子的化合物的另一方法。 -46- 201109339 R3 R4
(32)
H2N> (36)
R3 R4vv + croT (38) 工程8- 1 工程8 - 4
式中，R1、R2、R3、R4、LG2、及化合物（8a)表示與 前述同意義。LG3表示氯原子、溴原子、碘原子、甲烷磺醯 基氧基或P-甲苯磺醯基氧基之類的脫離基或羥基。 (工程8 -1 ) 本工程爲將化合物（32 )之LG3作爲脫離基的取代反 應，LG3爲羥基的情形則爲光延反應。與工程1 - 3 a或1 - 3 b 同樣操作，可自化合物（33)製造化合物（34)。化合物（32) 爲由市售化合物或公知化合物以公知方法，例如，可依據 -47- 201109339
Greene 及 Wuts 著，「Protective Groups in Organic Synthesis (第 3 版、1999 年）」或 C.P.Decicco 等人之「Journal 〇f Organic Chemistry，1995，60，4782-4785」等記載之方法 製造。 (工程8-2 ) 本工程爲第三丁基酯之脫保護。與工程1-6同樣自，可 自化合物（34)製造化合物（35)。 (工程8-3 ) 本工程爲醯胺化反應。與工程1 -5同樣操作，可自化合 物（35)及化合物（36)製造化合物（37)。 (工程8-4) 本工程爲醯胺化反應。與工程1 -5同樣操作，可自化合 物（36)及化合物（38)製造化合物（39)。 (工程8 - 5 ) 本工程爲苄基醚之加氫分解反應。於反應上惰性的溶劑 中，氫氣雰圍下，經由使化合物（39)與過渡金屬觸媒作用， 可製造化合物（40 )。作爲溶劑’可舉例二乙基醚、二異丙 基醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧基乙烷或第三丁基甲基醚 之類的醚類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或 碳酸二乙酯之類的酯類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、n-丁醇、異丁醇、第三丁醇、異戊基醇、辛醇、環己醇、2 -甲 氣基乙醇 '二乙二醇或甘油之類的醇類；N，N-二甲基甲醯 胺、Ν,Ν-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷醯 三胺之類的醯胺類；乙酸、水或此等之混合溶劑等’較佳爲 甲醇、乙醇、四氫呋喃、水或此等之混合溶劑。作爲過渡金 -48- 201109339 . 屬觸媒，可舉例氧化白金、白金碳、白金黑'鈀碳、鈀黑、 氫氧化鈀碳或雷尼鎳，較佳爲鈀碳或氫氧化鈀碳。通常，反 應溫度爲〇°C至80°C，較佳爲20°C至60°C。反應壓力爲氫 氣雰圍下之常壓至加壓，較佳爲常壓。反應時間爲1小時至 4 8小時，較佳爲3小時至2 4小時。 (工程8 - 6 ) 本工程爲光延反應。與工程1 -3b同樣操作，可自化合 物（33)及化合物（40)製造化合物（37)。 (工程8 - 7 ) 本工程爲 Smiles轉位反應及之後接著分子內環化反 應。於反應上惰性的溶劑中，經由使化合物（3 7 )與鹼作用， 可製造化合物（41)。作爲溶劑，可舉例二乙基醚、二異丙 基醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧基乙烷或第三丁基甲基醚 之類的醚類；Ν，Ν·二甲基甲醯胺、Ν,Ν-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷醯三胺之類的醯胺類；乙腈之 類的腈類，或此等之混合溶劑等，較佳爲四氫呋喃或Ν，Ν· 二甲基甲醯胺。作爲鹼，可舉例氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、 碳酸鉀、碳酸絶或碳酸氫鈉等之無機鹼，較佳爲氫化鈉或碳 酸絶。通常，反應溫度爲〇°C至150°C，較佳爲10°C至l〇〇°C。 反應時間爲3 0分鐘至24小時，較佳爲1小時至12小時。 (工程8 - 8 ) 本工程爲胺之保護基的第三丁氧基羰基之脫保護。於反 應上惰性的溶劑中或不使用溶劑，經由使化合物（4 〇與酸 作用，可製造化合物（8 a )。作爲溶劑，可舉例苯、甲苯或 二甲苯之類的芳香族烴類；戊烷、己烷或環己烷之類的烴 -49- 201109339 類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、I,2-二氯乙烷、氯苯或二 氯苯之類的鹵化烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙 酸丁酯或碳酸二乙酯之類的酯類；二乙基醚、二異丙基醚、 四氫呋喃、二噚烷、二甲氧基乙烷或第三丁基甲基醚之類的 醚類；甲醇、乙醇、η-丙醇、異丙醇、η-丁醇、異丁醇、第 三丁醇、異戊基醇、辛醇、環己醇、2-甲氧基乙醇、二乙二 醇或甘油之類的醇類；水或此等之混合溶劑等，較佳爲二氯 甲烷。作爲酸’可舉例鹽酸、溴化氫酸、硫酸、過氯酸或磷 酸等之無機酸，或乙酸、甲酸、草酸、甲烷磺酸、ρ -甲苯磺 酸、樟腦磺酸、三氟乙酸或三氟甲烷磺酸等之有機酸，較佳 爲三氟乙酸。通常’反應溫度爲· 5 0 °C至1 0 0 t，較佳爲0 t 至5 0 °C。反應時間爲1 5分鐘至4 8小時，較佳爲3 0分鐘至 24小時。 製造法9 製造法9爲製造於製造法8中的化合物（41)的另一方 法。
(42)
工程9 - 2 (30)
•50- 201109339 . LG5表示脫離基，各自獨立爲氯原子或溴原子。 (工程9-1 ) 本工程爲硝基之還原反應。與工程7-3或8_5同樣操 作，可自化合物（42 )製造化合物（43 )。 (工程9-2 ) 本工程爲還原的烷基化反應。與工程7-4同樣操作，可 自化合物（30 )及化合物（43 )製造化合物（44 )。 (工程9-3 ) 本工程爲分子間環化.反應。於反應上惰性的溶劑中，經 由使化合物（44)及化合物（45)與鹼作用，可製造化合物 (41)。作爲溶劑，可舉例苯、甲苯或二甲苯之類的芳香族 烴類；戊烷、己烷或環己烷之類的烴類·，二氯甲院、氯仿、 四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯之類的鹵化烴類； 二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧基乙烷 或第三丁基甲基醚之類的醚類；N，N -二甲基甲醯胺、Ν,Ν-二甲基乙醯胺、Ν-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷醯三胺之類 的醯胺類；二甲基亞颯或環丁颯之類的亞砸類；乙腈之類的 腈類，或此等之混合溶劑等，較佳爲Ν，Ν-二甲基甲醯胺、 二氯甲烷或此等之混合溶劑。作爲鹼，可舉例碳酸鈉、碳酸 鉀、碳酸鉋、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀等之無機鹼或三乙基 胺、二異丙基乙基胺、Ν -甲基嗎福啉、吡啶或2，6 -二甲基吡 啶等之有機鹼，較佳爲碳酸鉀或2,6 -二甲基吡啶。通常，反 應溫度爲〇 °C至2 0 0 °C，較佳爲2 0 °C至1 5 0 °C。反應時間爲 3 0分鐘至4 8小時，較佳爲1小時至2 4小時。 製造法10 -51 - 201109339 製造法10爲製造化合物（8)中χ爲_Ch2_所代表的基 的化合物的方法。
工程1 0 _ 2 0 b (30) 工程1 Ο — 4 工程1 0 — 6
(49)
R1
式中，R1、R2、R3、R4、Z、及LG2表示與前述同意義。 化合物（8b)爲化合物（8)之X爲-CH2 -代表之化合物，可 使用游離胺或其酸加成鹽於下一工程。Rb爲甲基或乙基。 (工程10-1 ) 本工程爲Heck反應。於反應上惰性的溶劑中，經由使 化合物（46 )及化合物（47 )與鹼及鈀觸媒作用，可製造化 合物（48)。作爲溶劑，可舉例苯、甲苯或二甲苯之類的芳 香族烴類；二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噚烷、二 甲氧基乙烷或第三丁基甲基醚之類的醚類；N，N-二甲基甲醯 胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷醯 三胺之類的醯胺類；水或此等之混合溶劑等’較佳爲N，N- -52- 201109339 二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺或N -甲基-2-吡 作爲鹼’可舉例碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸絶、乙酸鈉 或磷酸三鉀等之無機鹼或三乙基胺、二異丙基乙基 丁基胺或1，4-二氮雜雙環[2,2，2]辛烷等之有機鹼， 機鹼’更佳爲二異丙基乙基胺或三乙基胺。作爲鈀 舉例雙（二亞苄基丙酮）鈀、參（二亞苄基丙酮） (三苯基膦）二氯鈀、乙酸鈀、三氟乙酸鈀或鈀碳 爲乙酸鈀。將1,4-雙（二苯基膦基）丁烷及溴化四. 作爲添加劑添加者，於使反應平順進行上爲有用者 反應溫度爲6 0 °C至2 0 0 °C，較佳爲1 0 0 °C至1 4 0 °C 間爲1 2小時至4 8小時，較佳爲2 0小時至3 0小時 (工程10-2 ) 本工程爲還原的烷基化反應。與工程7-4同樣 自化合物（30 )及化合物（48 )製造化合物（49 ) (工程1 0 - 3 ) 本工程爲烯烴之還原反應。於反應上惰性的溶 氫氣雰圍下，經由使化合物（49)與過渡金屬觸媒 製造化合物（50 )。作爲溶劑，可舉例二氯甲烷、 氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯之類的鹵化 乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧 第三丁基甲基醚之類的醚類；甲酸乙酯、乙酸乙醋 酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯之類的酯類；甲醇、乙 醇、異丙醇、η-丁醇、異丁醇、第三丁醇、異戊基酉 環己醇、2-甲氧基乙醇、二乙二醇或甘油之類的醇 等之混合溶劑等，較佳爲甲醇或乙醇。作爲過渡会 略院酮。 、乙酸鉀 胺 ' 三-η-較佳爲有 觸媒，可 二鈀、雙 等，較佳 ·η·丁基銨 。通常， 。反應時 〇 操作，可 〇 劑中，於 作用，可 氯仿、四 烴類；二 基乙烷或 '乙酸丙 醇、η-丙 p '辛醇' 類，或此 ί屬觸媒， -53- 201109339 可舉例氧化白金、白金碳、白金黑、鈀碳、鈀黑、氫氧化鈀 碳、鈀絲蛋白或雷尼鎳，較佳爲鈀絲蛋白。通常，反應溫度 爲0°C至8(TC，較佳爲20°C至50°C。反應壓力爲氫氣雰圍 下之常壓至加壓，較佳爲常壓。反應時間爲3小時至1 00小 時，較佳爲1 8小時至4 8小時。 (工程10-4 ) 本工程爲分子內環化反應。於反應上惰性的溶劑中，經 由使化合物（5 0 )與鹼作用，可製造化合物（5 1 )。作爲溶 劑，可舉例二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二卩等烷、二 甲氧基乙烷或第三丁基甲基醚之類的醚類；甲醇、乙醇、n-丙醇 '異丙醇、η-丁醇、異丁醇、第三丁醇、異戊基醇、辛 醇、環己醇、2 -甲氧基乙醇、二乙二醇或甘油之類的醇類； Ν，Ν·二甲基甲醯胺、Ν，Ν_二甲基乙醯胺、Ν_甲基-2·吡咯烷 酮或六甲基磷醯三胺之類的醯胺類，或此等之混合溶劑等， 較佳爲四氫呋喃。作爲鹼，可舉例第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、 甲醇鈉 '甲醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鉋等，較佳爲第三 丁醇鉀。通常，反應溫度爲-5 0 t至1 0 0T：，較佳爲-2 0 °C至 3 〇 °C。反應時間爲1分鐘至丨2小時，較佳爲1 0分鐘至6小 時。 (工程1 0 - 5 ) 本工程爲烷基化反應。化合物（52)之R3及R4皆爲氫 原子的情形，不進行此工程。於反應上惰性的溶劑中，經由 使化合物（5 1 )與鹼及親電子劑作用，可製造化合物（52 )。 作爲溶劑，可舉例苯、甲苯或二甲苯之類的芳香族烴類；二 乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃 '二卩f烷、二甲氧基乙烷或 -54 - 201109339 第三丁基甲基醚之類的醚類；Ν,Ν-二甲基甲醯胺、N，N-二甲 基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷醯三胺之類的醢 胺類’或此等之混合溶劑等，較佳爲四氫呋喃。作爲鹼，可 舉例六甲基二矽基疊氮化鋰、六甲基二矽基疊氮化鈉、鋰二 異丙基醯胺、氫化鈉、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀等，較佳爲 六甲基二矽基疊氮化鋰。作爲親電子劑，使用鹵化烷基、甲 基磺酸烷基酯或P-甲苯磺酸烷基酯等（該烷基可經鹵素原 子、烷氧基或經保護羥基取代。羥基之保護基視必要可脫保 護）。通常，反應溫度爲-100°C至80°C，較佳爲-78。(：至50。(：。 反應時間爲5分鐘至2 4小時，較佳爲1 0分鐘至1 2小時。 (工程1 0 - 6 ) 本工程爲胺之保護基的第三丁氧基羰基之脫保護。與工 程8-8同樣操作，可自化合物（52 )製造化合物（8b )。 製造法11 製造法11爲於本發明之化合物（I)中R5爲胺基的化 合物之製造法。
式中，Rl、 R2、 R3、 R4、 R6、 R7、 Rs、 r9、 Rl〇、 Rll、 R12、X、Y及Z表示與前述同意義。化合物（la)爲化合物 (〇之R5定義爲硝基的化合物。化合物（lb )爲化合物（I ) 之R5定義爲胺基的化合物。 (工程1 1 -1 ) -55- 201109339 本工程爲硝基之還原反應。與工程7-3同樣操作，可自 化合物（la)製造化合物（lb)。 製造法12 製造法12爲自製造法3中的化合物（15)製造製造法1 中的化合物（6)的另一方法。
工程1 2 — 1
工程12-2
iX〇PG2 Y、PG1
R 式中，R5 、 R6 、 R7 、 R8 、 R9 、 Rl。 ' Rll 及PG2表示與前述同意義。 (工程12-1 ) 本工程爲醇之氧化反應。與工程2 - 5同樣操作，可自化 合物（15)製造化合物（53)» (工程1 2 - 2 ) 本工程爲導入殘基之保護基的工程。PG2爲第三丁基的 情形，於反應上惰性的溶劑中，經由使化合物（5 3 )與第三 Γ基化試藥作用’可製造化合物（6 )。作爲溶劑，可舉例苯、 甲苯或二甲苯之類的芳香族烴類；戊烷、己烷或環己院之類 的烴類；二乙基醚、二異丙基醚、四氫咲喃' 二唔院、二甲 氧基乙烷或第三丁基甲基醚之類的醚類；或二氯甲院、氯 -56- 201109339 . 仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯之類的鹵化烴 類等，較佳爲甲苯。作爲第三丁基化試藥，可舉例N，N’-二 異丙基亞胺基胺甲酸第三丁酯、N，N-二甲基甲醯胺二-第三 丁基乙縮醛或第三丁基2,2,2-三氯乙醯亞胺酸酯，較佳爲 N，N’-二異丙基亞胺基胺甲酸第三丁酯。通常，反應溫度爲 0°C至l〇〇°C，較佳爲20°C至80°C。反應時間爲1小時至24 小時，較佳爲2小時至12小時。 PG2爲2-三甲基矽烷基乙基之場合，於反應上惰性的溶 劑中，經由使化合物（53 )及2-三甲基矽烷基乙醇與光延反 應所使用的試藥作用，可製造化合物（6 )。作爲溶劑，可舉 例苯、甲苯或二甲苯之類的芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、 四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯之類的鹵化烴類； 二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧基乙烷 或第三丁基-甲基醚之類的醚類，或此等之混合溶劑等，較 佳爲四氫呋喃。作爲光延反應所使用的試藥，可舉例偶氮二 羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二-第三丁酯或偶氮二羧酸二哌啶 醯胺等之偶氮二羧酸衍生物，及三苯基膦、三（2-甲苯基） 膦或三-η-丁基膦等之膦化合物之組合，較佳爲偶氮二羧酸 二-第三丁酯及三苯基膦之組合。通常，反應溫度爲〇t至 1〇0°C，較佳爲20°C至70°C。反應時間爲30分鐘至48小時， 較佳爲1小時至24小時。 製造法13 製造法13爲化合物（8)中X爲氧原子且z爲=CH-所 代表的基的化合物之製造法。 -57- 201109339
式中，R1、R2、R3、R4、及LG4表示與前述同意義。LG6 爲甲氧基、乙氧基或第三丁氧基。化合物（8c)爲化合物（8) 之X爲氧原子且Z爲=CH-代表之化合物，可使用游離胺或 其酸加成鹽於下一工程。 (工程1 3 -1 ) 本工程爲硝基之還原反應。與工程7-3或8-5同樣操 作，可自化合物（54 )製造化合物（55 )。 (工程13-2 ) 本工程爲還原的烷基化反應。與工程7-4同樣操作，可 自化合物（30)及化合物（55)製造化合物（56)。 (工程13-3 ) 本工程爲分子間環化反應。於反應上惰性的溶劑中，經 由使化合物（5 6 )及化合物（5 7 )與鹼作用，可製造化合物 (5 8 )。作爲溶劑，可舉例苯、甲苯或二甲苯之類的芳香族 烴類；戊烷、己烷或環己烷之類的烴類；二氯甲烷、氯仿、 四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯之類的鹵化烴類； 二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃 '二噚烷、二甲氧基乙烷 -58- 201109339 或第三丁基甲基醚之類的醚類；N，N-二甲基甲醯胺、Ν，Ν· 二甲基乙醯胺、Ν -甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷醯三胺之類 的醯胺類；二甲基亞颯或環丁颯之類的亞颯類；乙腈之類的 腈類；或此等之混合溶劑等，較佳爲Ν，Ν-二甲基甲醯胺。 作爲鹼，可舉例碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸铯、第三丁醇鈉或第 三丁醇鉀等之無機鹼，或三乙基胺、二異丙基乙基胺、Ν_ 甲基嗎福啉、吡啶或2,6-二甲基吡啶等之有機鹼，較佳爲碳 酸鉋。通常，反應溫度爲20°C至200°C，較佳爲60°C至 160°C。反應時間爲30分鐘至48小時，較佳爲1小時至24 小時。 . (工程13-4 ) 本工程爲胺之保護基的第三丁氧基羰基之脫保護。與工 程8-8同樣操作，可自化合物（58)製造化合物（8c)。 製造法14 製造法14爲於化合物（8)中X爲硫原子且z爲氮原子 的化合物之製造法。 -59- 201109339
式中，尺1、112、113、114、1^(32、1^(34、及[(56表示與前 述同意義。化合物（8d)爲化合物（8)之X爲硫原子且z 爲氮原子的化合物，可使用游離胺或其酸加成鹽於下一工 程。 (工程14-1 ) 本工程爲導入锍基的工程。於反應上惰性的溶劑中，使 化合物（2 7 )與硫脲（5 9 )反應後，經由鹼作用，可製造化 合物（60 )。作爲與硫脲（59 )之反應所使用的溶劑，可舉 例甲醇、乙醇、η -丙醇 '異丙醇、η -丁醇、異丁醇、第三丁 醇、異戊基醇、辛醇、環己醇、2-甲氧基乙醇、二乙二醇或 甘油之類的醇類，較佳爲甲醇或乙醇。通常，反應溫度爲20 "C至l〇〇°C，較佳爲40°C至80°C。反應時間爲1小時至24 小時，較佳爲3小時至12小時。 作爲使鹼作用的溶劑，可舉例甲醇、乙醇、η-丙醇、異 -60- 201109339 • 丙醇、η-丁醇、異丁醇、第三丁醇、異戊基醇、辛醇 醇、2-甲氧基乙醇、二乙二醇或甘油之類的醇類；水 之混合溶劑等，較佳爲甲醇-水混合溶劑或乙醇-水 劑。作爲鹼，可舉例碳酸鈉、碳酸鉀' 碳酸絶、氫氧 氫氧化鉀，較佳爲氫氧化鉀或氫氧化鈉。通常，反應 〇°C至8 0°C，較佳爲0°C至40°C。反應時間爲10分爸 小時，較佳爲3 0分鐘至6小時》 (工程14-2 ) 本工程爲巯基之烷基化反應。於反應上情性的溶 經由使化合物（5 7 )及化合物（60 )與鹼作用，可製 物（61)。作爲溶劑，可舉例苯、甲苯或二甲苯之類 族烴類；戊烷、己烷或環己烷之類的烴類；二氯甲烷、 四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯之類的鹵化 二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧 或第三丁基甲基醚之類的醚類；N，N-二甲基甲醯胺 二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷醯三 的醯胺類；二甲基亞颯或環丁颯之類的亞颯類；乙腈 腈類或此等之混合溶劑等，較佳爲Ν,Ν-二甲基甲醯 爲鹼，可舉例碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸絶、第三丁醇鈉 丁醇鉀等之無機鹼，或三乙基胺、二異丙基乙基胺、 嗎福啉 '吡啶或2,6-二甲基吡啶等之有機鹼，較佳 鉀。通常，反應溫度爲0 °C至1 0 0 °C，較佳爲2 0 °C至 反應時間爲3 0分鐘至4 8小時，較佳爲1小時至2 4 , (工程1 4 - 3 ) 本工程爲硝基之還原反應。與工程7-3同樣操作 、環己 或此等 混合溶 化鈉或 溫度爲 童至12 劑中， 造化合 的芳香 氯仿、 烴類； 基乙烷 ' Ν,Ν-胺之類 之類的 胺。作 或第三 Ν-甲基 爲碳酸 8 0。。。 小時。 ，可自 -61 - 201109339 化合物（61 )製造化合物（62)。 (工程14-4 ) 本工程爲還原的烷基化反應。與工程7-4同樣操作，可 自化合物（30 )及化合物（62 )製造化合物（63 h (工程1 4 - 5 ) 本工程爲分子內環化反應。於反應上惰性的溶劑中，經 由使化合物（63)與驗作用，可製造化合物（64)。作爲溶 劑，可舉例二乙基醚、二異丙基醚 '四氫呋喃、二噚烷、二 甲氧基乙烷或第三丁基甲基醚之類的醚類；甲醇、乙醇、n_ 丙醇、異丙醇、η -丁醇、異丁醇、第三丁醇、異戊基醇、辛 醇、環己醇、2 -甲氧基乙醇、二乙二醇或甘油之類的醇類； Ν，Ν-二甲基甲醯胺、Ν,Ν-二甲基乙醯胺、Ν-甲基-2-吡咯烷 酮或六甲基磷醯三胺之類的醯胺類；或此等之混合溶劑等， 較佳爲Ν，Ν-二甲基甲醯胺。作爲鹼，可舉例第三丁醇鈉、 第三丁醇鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸絶等， 較佳爲碳酸絶。通常，反應溫度爲20°C至200°C，較佳爲40 °C至1 50 °C。反應時間爲2小時至48小時，較佳爲4小時至 2 4小時。 (工程14-6) 本工程爲胺之保護基的第三丁氧基羰基之脫保護。與工 程8-8同樣操作，可自化合物（64)製造化合物（8d)。 製造法15 製造法15爲於化合物（8)中R3爲羥基甲基的化合物 之製造法。 -62- 201109339
式中’ R1、R2 ' X及Z表示與前述者同意義，R4a表示 氫原子、Ci.4烷基、鹵化CL4烷基、Cm烷氧基（^_4烷基或 羥基Cl.4烷基。化合物（8e)爲化合物（8)之R3定義爲羥 基甲基的化合物，可使用游離胺或其酸加成鹽於下一工程。 (工程1 5 -1 ) 本工程爲於反應上惰性的溶劑中，經由使化合物（5 1 ) 及碳酸二乙酯（65)與鹼作用而製造化合物（66)的工程。 作爲溶劑，可舉例苯、甲苯或二甲苯之類的芳香族烴類；二 乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噚烷 '二甲氧基乙烷或 第三丁基甲基醚之類的醚類；N，N-二甲基甲醯胺、Ν,Ν-二甲 基乙醯胺、Ν-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷醯三胺之類的醯 胺類；或此等之混合溶劑等，較佳爲四氫呋喃。作爲鹼，可 舉例六甲基二矽基疊氮化鋰、六甲基二矽基疊氮化鈉、鋰二 異丙基醯胺、氫化鈉、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀等，較佳爲 氫化鈉或六甲基二矽基疊氮化鋰。通常，反應溫度爲- l〇〇t 至120°C，較佳爲-78°C至80°C。反應時間爲1小時至24小 時，較佳爲3小時至12小時。 (工程15-2 ) -63- 201109339 本工程爲烷基化反應。化合物（67 )之R4a爲氫原子的 情形，不進行此工程。於反應上惰性的溶劑中，經由使化合 物（66 )與鹼及親電子劑作用，可製造化合物（67 )。作爲 溶劑，可舉例苯、甲苯或二甲苯之類的芳香族烴類；二乙基 醚 '二異丙基醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧基乙烷或第三 丁基甲基醚之類的醚類；N，N-二甲基甲醯胺、Ν,Ν-二甲基乙 醯胺、Ν-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷醯三胺之類的醯胺 類；或此等之混合溶劑等，較佳爲四氫呋喃。作爲鹼，可舉 例六甲基二矽基疊氮化鋰、六甲基二矽基疊氮化鈉、鋰二異 丙基醯胺 '氫化鈉、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀等，較佳爲氫 化鈉或六甲基二矽基疊氮化鋰。作爲親電子劑，使用鹵化烷 基、甲基磺酸烷基酯或Ρ-甲苯磺酸烷基酯等（該烷基可經鹵 素原子、烷氧基或經保護羥基取代。羥基之保護基視必要可 脫保護）。通常，反應溫度爲-1 〇 0 °C至1 2 0 °C，較佳爲-7 8 °C 至8 0 °C。反應時間爲2小時至4 8小時，較佳爲4小時至2 4 小時。 (工程15-3 ) 本工程爲酯之還原反應。於反應上惰性的溶劑中，氯化 鈣之存在下，經由使化合物（67 )與還原劑作用，可製造化 合物（68)。作爲溶劑，可舉例二乙基醚、二異丙基醚、四 Μ呋喃、二噚烷、二甲氧基乙烷或第三丁基甲基醚之類的醚 類；甲醇、乙醇、η-丙醇、異丙醇、η-丁醇、異丁醇、第三 丁醇、異戊基醇、辛醇、環己醇、2_甲氧基乙醇、二乙二醇 或甘油之類的醇類；或此等之混合溶劑等，較佳爲甲醇或乙 醇。作爲還原劑’以氮化砸納爲較佳。通常，反應溫度爲0 -64 - 201109339 . °c至1〇〇°C，較佳爲〇°C至50°c。反應時間爲1小時至24 小時，較佳爲2小時至1 2小時。 (工程15-4 ) 本工程爲胺之保護基的第三丁氧基羰基之脫保護。與工 程8-8同樣操作，可自化合物（68 )製造化合物（8e )。 製造法1 6 製造法16爲於本發明之化合物（I)中X爲-CH(OH) -所代表的基的化合物之製造法。
(73) (lc) 式中，R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 ' R9 、 R10 、 -65- 201109339 R11、R12、Υ、Z、及PG2表不與前述同意義。化合物（Ic) 爲化合物（〇之X爲-CH (OH)-代表之化合物。 (工程16-1 ) 本工程爲於反應上惰性的溶劑中，經由使化合物（5 2 ) 與N -溴琥珀醯亞胺及2,2’-偶氮異丁腈作用，而製造化合物 (6 9 )的工程。作爲溶劑，較佳爲四氯化碳。通常，反應溫 度爲20°C至80°C ’較佳爲50°C至80°C。反應時間爲15分 鐘至1 2小時，較佳爲3 0分鐘至6小時。 (工程16-2 ) 本工程爲鹼之存在下，使化合物（6 9 )與使用作爲溶劑 的二甲基亞颯作用後，於反應上惰性的溶劑中，經由使氧化 劑作用，而製造化合物（7 0 )的工程。作爲使二甲基亞颯作 用時所使用的鹼，可舉例碳酸氫鈉、碳酸鈉或碳酸鉀，較佳 爲碳酸氫鈉。通常，反應溫度爲2 0 t：至1 5 0。(：，較佳爲2 0 C至1 0 〇 °C。反應時間爲1小時至2 4小時，較佳爲2小時至 1 2小時。 作爲使氧化劑作用的溶劑，可舉例二氯甲烷、氯仿、四 试化碳' 1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯之類的鹵化烴類，較 佳爲二氯甲烷。通常，反應溫度爲〇°C至1〇〇它，較佳爲20 °C至40°c。反應時間爲30分鐘至8小時，較佳爲1小時至 4小時❶ (工程16-3) 本工程爲胺之保護基的第三丁氧基羰基之脫保護。與工 程8 _8同樣操作，可自化合物（70 )製造化合物（71 )。 (工程1 6 - 4 ) -66 - 201109339 . 本工程爲醯胺化反應。與工程1 - 5同樣操作，可自化合 物（7)及化合物（71)製造化合物（72)。 (工程1 6 - 5 ) 本工程爲化合物（72)之PG2之脫保護。與工程丨_6同 樣操作，可自化合物（72 )製造化合物（73 (工程16-6 ) 本工程爲酮之還原反應。於反應上惰性的溶劑中，經由 使化合物（73 )與還原劑作用，可製造化合物（Ic )。作爲 溶劑’可舉例二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃 '二噚烷、 二甲氧基乙烷或第三丁基甲基醚之類的醚類；甲醇、乙醇、 η-丙醇、異丙醇、η-丁醇、異丁醇、第三丁醇、異戊基醇、 辛醇、環己醇、2-甲氧基乙醇、二乙二醇或甘油之類的醇類； 或此等之混合溶劑等，較佳爲四氫呋喃、甲醇、乙醇或此等 之混合溶劑。作爲還原劑，以氫化硼鈉爲較佳。通常，反應 溫度爲0 °C至8 01，較佳爲01：至5 0 °C。反應時間爲3 0分 鐘至12小時，較佳爲1小時至12小時。 製造法17 再者，於上述製造法之最終或途中任一個工程所獲得的 化合物，以公知之取代反應 '還原反應、氧化反應或烷基化 反應等，經由適用業者通常可採用的工程，亦可導入一般式 (I )所表示之本發明化合物之數個官能基。 例如，R1之溴原子可變換爲氰基、乙基或甲氧基。變換 爲氰基，可使用 Tetrahedron Letters，2000，41 ( 18)， 3 27 1 -3 273記載之方法。N，N-二甲基甲醯胺中，經由使R1 爲溴原子的化合物，與參（二亞苄基丙酮）二鈀及氰化鋅作 -67- 201109339 用’可製造R1爲氰基的化合物。作爲添加劑，使用1,丨，_雙 (_苯基膦基）二茂鐵及鋅者’於使反應平順進行上爲有用 的。通常’反應溫度爲100°C至150°C，較佳爲120至140 C。反應時間爲1 5分鐘至1 2小時，較佳爲4 5分鐘至6小 時。 1,4 -一 Df垸中，經由使R1爲溴原子的化合物與〔ι，ρ_ 雙（二苯基膦基）二茂鐵〕二氯鈀及二乙基鋅作用，可製造 R1爲乙基的化合物。通常，反應溫度爲ot至100〇c，較佳 爲2 0 °c至8 0 °c。反應時間爲1小時至4 8小時，較佳爲3小 時至2 4小時。 甲苯中’經由使R1爲溴原子的化合物及甲醇與觸媒及 鹼作用，可製造R1爲甲氧基的化合物。作爲觸媒，可使用 碘化銅。作爲鹼，可使用碳酸鉋。3,4,7,8-四甲基·1，1 〇-菲繞 啉作爲添加劑添加者於使反應平順進行上爲有用的。通常， 反應溫度爲60 °C至加熱回流下。反應時間爲1 5小時至30 小時。 上述各工程之生成物，作爲游離化合物或其鹽，反應終 了後，視必要依常法，可自反應混合物單離，例如，（1 )直 接將反應液濃縮的方法、（2 )經過濾除去觸媒等之不溶物， 濃縮濾液的方法、（3 )於反應液中加入水及與水不會混和的 溶劑（例如，二氯乙烷、二乙基醚、乙酸乙酯、甲苯等）， 提取生成物的方法、（4)濾取結晶化或沉澱的生成物的方法 等。經單離的生成物，視必要，可依常法純化，例如，再結 晶、再沉澱、各種層析等。或，各工程之生成物亦可不單離 或純化而用於下一工程。 -68- 201109339 . 本發明之化合物（I)係經單離、純化爲游離化合物、 其藥理上可容許的鹽、水合物或溶劑化物之物質。本發明之 化合物（I)之藥理上可容許的鹽可經由交付通常方法之造 鹽反應製造。單離、純化則適用提取、濃縮、餾除、結晶化、 過濾、再結晶或各種層析等之通常化學操作來進行。 各種異構物可利用異構物間之物理化學的性質差異來 分離。例如，外消旋混合物，經由引導爲光學活性的鹼或酸 之非對映異構物鹽分別結晶化或使用掌性管柱的層析等，可 引導爲光學上純的異構物。又，非對映異構物混合物可經由 分別結晶化或各種層析等分離。又，經由使用適當光學活性 原料亦可製造光學活性的化合物。 作爲本發明之具有一般式（I)的化合物或其藥理上可 容許的鹽之投與形態，例如，可舉例經由錠劑、顆粒劑、散 劑、膠囊劑或糖漿劑等之經口投與或經由注射劑或栓劑等之 非經口投與，可全身性或局部性投與。 作爲本發明之具有一般式（I)的化合物或其藥理上可 容許的鹽之經口用之醫藥之形態，可舉例錠劑、九劑、顆粒 劑、散劑、膠囊劑、液劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、酏劑等。 作爲非經口用之醫藥之形態，可舉例注射劑、軟膏劑、凝膠 劑、霜劑、貼附劑、噴霧劑、吸入劑、噴劑、點眼劑、栓劑 等。由賦形劑、結合劑、稀釋劑、安定化劑、防腐劑、著色 劑、溶解輔助劑、懸浮化劑、緩衝劑、濕潤化劑等之藥學上 容許的添加劑，使用視必要適宜選擇的添加劑，依常法可調 製此等之形態之醫藥。 本發明之具有一般式（1)的化合物或其藥理上可容許 -69- 201109339 的鹽之投與時的投與量，依其投與者（溫血動物，例如人類） 之症狀、體重、年齡、投與方法等而異。例如，經口投與之 場合，每1次’下限爲〇.〇〇lmg/kg體重（較佳爲〇.〇img/kg 體重），上限爲5 00mg/kg體重（較佳爲50mg/kg體重），每 1曰1至數次，視症狀投與爲所欲的。又，靜脈內投與之場 合’每1次，下限爲〇.〇〇〇5mg/kg體重（較佳爲〇.〇5mg/kg 體重）’上限爲50mg/kg體重（較佳爲5mg/kg體重），每一 曰1至數次，視症狀投與爲所欲的。 實施例 以下，舉例參考例、實施例、製劑例及試驗例以更詳細 地說明本發明，但本發明之範圍未限定於此等例。 參考例1 7’-氯-1’-哌啶-4-基螺[環丙烷-1,3’·吡啶并[2,3-bn〗，4] 吗阱]-2’（ 1 ’Η )-酮三氟乙酸鹽
(參考例1 -1 ) 室溫遮光下，於Ν，Ν’_二異丙基碳化二亞胺（ 99.75g) 中加入氯化銅（I)(1.57g)，接著以20分鐘滴下第三丁醇 (83ml)後，揽拌4日。於1-羥基環丙烷羧酸（17.12g)之 二氯甲烷懸浮液（1 20ml )中，冰浴下，以1 5分鐘滴下此上 清液（48ml )。回到室溫攪拌40小時後，加入乙酸（1 1 .5ml ) 搅拌1小時。將反應懸浮液過濾，濾液中加入冰水及碳酸氫· 鈉作中和。濾去沉澱物，自濾液分離的有機層以飽和碳酸氫 -70- 201109339 . 鈉洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。於殘渣中加入戊 烷，濾去不溶物，減壓下濃縮濾液，獲得1 ·羥基環丙烷羧酸 第三丁酯（11.65g)。 'H NMR ( 500 MHz, CDC13) δ: 1 . 0 9 (d d，2 Η，J = 8.3，4.4 Hz), 1.21 (dd, 2H, J = 8.3, 4.4 Hz), 1.47 (s, 9H), 2.99 (br s, 1H)。 (參考例1-2) 冰冷下，於6 3 %氫化鈉（2.8 1 g )之甲苯懸浮液（6 0 m 1 ) 中以15分鐘滴下1-羥基環丙烷羧酸第三丁酯（1 1 .65g )之 甲苯溶液（30ml)，直接於室溫攪拌30分鐘，再於室溫攪拌 2小時。再次以冰浴冷卻，加入2,5 -二氯-3 -硝基吡啶（7 . 1 3 g ) 之甲苯溶液（30ml )，回到室溫攪拌3小時。加入10%檸檬 酸水溶液，分離的有機層以飽和食鹽水洗淨，水層以乙酸乙 酯提取。收集的有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。殘 渣以矽膠管柱層析純化，獲得1-[ ( 5-氯-3-硝基吡啶-2·基） 氧基]環丙烷羧酸第三丁酯（9.61g)。 'Η NMR (500 MHz, CDC13) δ: 1.33 (dd, 2H, J = 8.5, 5.6 Hz), 1.37 (s, 9H), 1.61 (dd, 2H, J = 8.5, 5.6 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 2.4 Hz) 〇 (參考例1-3 ) 室溫下，於l-[( 5-氯-3-硝基吡啶-2-基）氧基]環丙烷 羧酸第三丁酯（9.61g)之乙酸溶液（100ml)中加入鐵粉 (1 3.6g )，攪拌7小時後，減壓下濃縮。於殘渣中力日入乙酸 乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液中和後，以塞利特（Celite )過 濾。自濾液分離的有機層以飽和食鹽水洗淨，收集水層，以 -71 - 201109339 乙酸乙酯提取。收集的有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃 縮，獲得1-[( 3 -胺基-5-氯吡啶-2 -基）氧基]環丙烷羧酸第 三丁酯（7.88g)。 'H NMR (5 00 MHz, CDC13) δ: 1.23 (dd, 2H, J = 8.3, 5.4 Hz), 1.38 (s, 9H), 1.55 (dd, 2H, J = 8.3, 5.4 Hz), 3.85 (br s, 2H), 7.26 (d, 1H, J = 2.0 Hz)，7.49 (d，1H, J = 2.0 Hz)。 (參考例1 - 4 ) 室溫下，於l-[( 3·胺基-5-氯吡啶-2-基）氧基]環丙烷 羧酸第三丁酯（7.88g)之1,2-二氯乙烷溶液（ 28 0ml)中， 加入4-哌啶酮-1-羧酸第三丁酯（22. lg )及三乙醯氧基氫化 硼鈉（23.5g)後，昇溫至75 °C，攪拌20小時。回到室溫， 加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷提取。收集的有機層 以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。殘渣以矽膠管柱層析純 化，獲得4-[(2-{ [1-(第三丁氧基羰基）環丙基]氧基} -5-鉍吡啶-3-基）胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（7.09g)。 'Η NMR (500 MHz, CDC13) δ: 1.23 (dd, 2H, J - 8.1, 5.6 Hz), 1.36 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.55 (dd, 2H, J = 8.1, 5.6 Hz), 2.00-2.02 (m, 2H), 2.91-2.96 (m, 2H), 3.17-3.22 (m, 0.4H), 3.31-3.38 (m, 1H), 3.71-3.75 (m, 0.4H), 4.05-4.15 (m, 3H), 6.69 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 2.0 Hz)° (參考例1 - 5 ) 將4-[(2-{[l-(第三丁氧基羰基）環丙基]氧基}-5-鉍吡啶-3-基）胺基]哌啶-1 -羧酸第三丁酯（7.09g )之三氟乙 酸溶液（70ml )於70°C攪拌28小時。回到室溫並於減壓下 濃縮，再加入甲苯並於減壓下濃縮。於殘渣中加入醚，攪拌 -72- 201109339 懸浮液2小時後’濾取不溶物，獲得^-氯-丨，-哌陡_4_基螺[環 丙院-1，3’-卩比陡并[2,3-b][l，4]嗜哄]_2’（ ι’Η)-酮三氟乙酸 鹽（5_37g )。 *H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ: 1.29-1.31 (m, 4Η), 1.95- 1.98 (m，2Η)，2.62-2.71 (m，2Η)，3.04-3.11 (m，2Η)， 3.3 8-3.40 (m, 2H), 4.29-4.3 5 (m, 1H), 7.96 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.40 (br m, 1H), 8.74 (br m, 1H)。 參考例2 (3S ) -7-氟-3-甲基-1-哌啶-4_基-1H_吡啶并 [2,3-b][l，4]Pf 畊-2 ( 3H)-酮
(參考例2-1 ) 冰冷下，於5 -氟吡啶-2 -胺（1 〇 . 3 6 g )中加入濃硫酸 (48ml)，攪拌1〇分鐘後，以 30分鐘滴下發煙硝酸 (3 · 8 3 m 1 )。於室溫攪拌1小時，再於5 5 °C攪拌9 0分鐘。注 入冰中，以1 〇 N氫氧化鈉水溶液中和後，減壓下濃縮。將殘 渣溶解於二氯甲烷（600ml )，攪拌30分鐘後，濾去不溶物， 減壓下濃縮濾液。殘澄以砂膠管柱層析純化’獲得5 _氣_ 3 _ 硝基吡啶-2-胺（2.66g )。 Ή NMR ( 5 00 MHz, CDC13) δ: 6.61 (br s, 2H), 8.17 (dd, 1H, J = 7.6, 3.1 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 3.1 Hz) = (參考例2-2 ) -73- 201109339 將懸浮於濃鹽酸（3 5 m 1 )的5 -氟-3 -硝基吡啶-2 -胺 (2.66g )冷卻至-15°C，以10分鐘滴入亞硝酸鈉（2.57g) 之水溶液（7 m 1 )。於-1 0 °C攪拌1小時，再於室溫攪拌1小 時後’冰冷下，加入30%氫氧化鈉水溶液作中和。濾取不溶 物’水洗，風乾後，再溶解於乙酸乙酯，濾去不溶物。減壓 下濃縮濾液，獲得2 -氯-5 ·氟-3 -硝基吡啶（1 · 4 1 g )。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.03 (dd, 1H, J = 6.6, 2.7 Hz)，8.55 (d，1 H，J = 2.7 Hz)。 (參考例2-3 ) 依據參考例1-2之方法，使用（2S ) -2-羥基丙酸第三丁 酯（2.68g)(The Journal of Organic Chemistry > 1 995 > 60 (15 )，47 82-4 7 85 )替代參考例1-1之化合物，使用參考例 2-2之化合物替代2,5-二氯-3-硝基吡啶，獲得（2S ) -2-[ ( 5-M - 3 -硝基吡啶-2 -基）氧基]丙酸第三丁酯。 NMR (400MHz，CDC13) δ: 1.43 (s，9H)，1.66 (d，3H，J = 7.0 Ηζ)，5.26 (q，1Η，J = 7.0 Ηζ)，8.10 (dd，1Η，J = 7.0, 2.7
Hz)，8.21 (d，1H，J = 2.7 Hz)。 (參考例2 - 4 ) 依據參考例1 - 3之方法，使用參考例2 -3之化合物替代 參考例1-2之化合物，獲得（2S ) _2-[ ( 3-胺基-5-氟吡啶_2_ 基）氧基]丙酸第三丁酯。 'H NMR (400MHz，CDC13) δ: 1.43 (s，9H)，1.58 (d，3H, j ::7.0 Hz), 3.98 (br s，2H)，5.17 (q，1H，J = 7_〇 Hz)，6.67 (dd， 1H，J = 9.0，2.7 Hz), 7.30 (d，1H，J = 2.7 Hz)。 (參考例2 - 5 ) -74- 201109339 依據參考例I-4之方法’使用參考例2_4之化合物替代 參考例1-3之化合物，獲得4- ({ 2-[ ( 1S ) -2-第三丁氧基 甲基-2-酮基乙氧基]-5-氟吡啶-3-基}胺基）哌啶-丨_竣酸第 三T酯。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.43 (s, 9H), 1.47 (s, 9H) 1.58 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 2.01-2.05 (m, 2H), 2.91-2.9? (m 2H), 3.16-3.22 (m, 0.4H), 3.30-3.36 (m, 1H), 3.70-3 75 l ΙΪ1， 0.4H), 4-01-4.10 (m, 2H), 4.32-4.34 (m, 1H), 5.15 (q> 1H ;= 7.0 Hz), 6.49 (dd, 1H, J = 10.2, 2.7 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 2 7 Hz)。 (參考例2 - 6 ) 於室溫攪祥4- ({ 2-[ ( IS) -2 -第三丁氧基-i_甲基_2_酮 基乙氧基]-5 -氟啦D定-3-基丨胺基）哌u定-i_竣酸第三丁醋 (861mg)之三氟乙酸溶液（l〇ml)24小時後，減壓下濃縮。 於殘渣中加入二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液作分液。水層 以食鹽使飽和後，以二氯甲烷提取。收集的有機層以無水硫 酸鈉乾燥，減壓下濃縮，獲得（3S) -7_氟-3_甲基哌陡_4_ 基-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]曙阱-2(3H)-酮（ 43 4mg)。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.60 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.69- 1.82 (m, 2H), 2.3 9-2.5 0 (m, 2H), 2.74-2.81 (m 2H) 3.27-3.31 (m, 2H), 4.48 (tt, 1H, J = 12.5, 3.9 Hz), 4.70 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 2.7 Hz). 參考例3 7 -氣-3，3 甲基-1-哌啶-4-基-1H_吡啶并 -75- 201109339 [2,3-b][l，4]噚阱-2(3H)-酮三氟乙酸鹽
Cl
(參考例3 -1 ) 2,5-二氯吡啶-3-醇（20.0gX Synthesis’ 1990, 6, 499-501) 及2-溴-2-甲基丙酸第三丁酯（54.4g)之乙腈溶液（40 0ml) 中，於室溫加入碳酸鉀（30.3g)，加熱回流下攪拌12小時。 媳去不溶物，以乙酸乙酯洗淨。減壓下濃縮濾液後，殘渣以 矽膠層析純化，獲得2-[( 2,5-二氯吡啶-3-基）氧基]-2-甲基 丙酸第三丁酯（31.lg)。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.45 (s, 9H), 1.63 (s, 6H), 7.19 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 2.2 Hz)° (參考例3-2 ) 於2_[( 2,5-二氯吡啶-3-基）氧基]-2-甲基丙酸第三丁酯 (79.1g)之二氯甲烷溶液（157ml)中，於0°C加入三氟乙 酸（157ml )。反應液回到室溫並攪拌一晚後，減壓下濃縮。 殘渣以乙酸乙酯溶解，依序以水、飽和食鹽水洗淨，以無水 硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。殘渣以甲苯共沸，獲得2-[( 2,5-二氯吡啶-3-基）氧基]-2-甲基丙酸（81.1g)。 *H NMR (400MHz, CDC13) δ: 1.71 (s, 6H), 7.39 (d, 1H, J ::2.2 Hz)，8.12 (d, 1H，J = 2.2 Hz)。 (參考例3 - 3 ) 於2-[(2,5-二氯吡啶-3-基）氧基]-2-甲基丙酸（8l.lg) 及4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯（67.3g)之二氯甲烷溶液 -76- 201109339 . ( 1500ml)中，冰冷下加入二異丙基乙基胺（161ml)及2- (111-苯并三唑-1-基）-1，1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽 (1 27g )。反應液回到室溫並攪拌一晚後，依序以水、飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。殘渣以矽膠 層析純化後，於己烷-乙酸乙酯混合溶劑中加熱攪拌，濾取， 獲得4- ({ 2-[ ( 2,5-二氯吡啶-3-基）氧基]-2 -甲基丙醯基} 胺基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（97.lg)。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.3 2- 1.44 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.62 (s, 6H), 1.89- 1.99 (m, 2H), 2.84-2.98 (m, 2H), 3.90-4.17 (m, 3H), 6.91 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.13 (d, 1H，J = 2.2 Hz)。 (參考例3-4 ) 室溫下，於4- ({2-[( 2,5·二氯吡啶-3-基）氧基]-2 -甲· 基丙醯基}胺基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（97.1g)之Ν，Ν-二 甲基甲醯胺溶液（ 100 0ml)中加入碳酸鉋（146g)，於100 °C攪拌4小時。將反應液注入水中，以乙酸乙酯提取。有機 層依序以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下 濃縮。殘渣以矽膠層析純化，獲得4- ( 7-氯-3，3-二甲基-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚阱-1-基）哌啶-1-羧 酸第三丁酯（74.2g)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.50 (s, 9H), 1.53 (s, 6H), 1.65- 1.79 (m, 2H), 2.3 6-2.52 (m, 2H), 2.74-2.91 (m, 2H), 4.19-4.50 (m, 3H), 7.37 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 2.2 Hz)。 (參考例3 - 5 ) -77- 201109339 冰冷下，於4-(7 -氯-3,3 -二甲基-2-酮基- 2,3 -二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]曙哄-1-基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（74.2g) 之二氣甲烷溶液（145ml)中加入三氟乙酸（145ml)，於室 溫攪拌3小時。減壓下濃縮反應液，於殘渣中加入醚，攪拌 漿液一晚。濾取不溶物，獲得7-氯-3,3-二甲基-1-哌啶-4-基 -1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚阱-2( 3H)-酮三氟乙酸鹽（76.1g)。 'Η NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.42 (s, 6H), 1.84-1.96 (m, 2H), 2.61-2.75 (m, 2H), 3.00-3.15 (m, 2H), 3.3 3 - 3.45 (m, 2H), 4.3 2-4.44 (m, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.45 (br m，1H)，8.81 (br m, 1H)。 參考例4 (3 S ) - 7 -氯-3 -甲基-1 -峨[I定-4 -基-1 Η - D比B定并 '[2,3-b][l，4]曙阱-2(3Η)-酮三氟乙酸鹽
(參考例4-1 ) 於（2R) -2-(苄基氧基）丙酸（51.7g)與4-胺基哌啶 -1-羧酸第三丁酯（63.2g)之二氯甲烷溶液（ 1000 ml)中， 室溫下加入1_乙基-3-( 3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸 鹽（60.5g)及1-羥基苯并三唑1水合物（42.7g)，攪拌一晚。 將反應液注入0.5N鹽酸水溶液，以二氯甲烷提取。有機層依 序以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。殘渣以矽膠管柱層析純化，獲 得4- { [ ( 2R ) -2-(苄基氧基）丙醯基]胺基丨哌啶-1-羧酸 -78- 201109339 . 第三丁酯（100g)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.24- 1.3 7 (m，2H)，1.41 (d， 3H, J = 6.8 Hz), 1.45 (s, 9H), 1.8 6- 1.8 7 (m, 2H), 2.85-2.88 (m, 2H), 3.86-4.11 (m, 4H), 4.50 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.59 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.32-7.40 (m, 5H)〇 (參考例4 - 2 ) 室溫下，於4-{[(2R) -2-(苄基氧基）丙醯基]胺基} 哌啶-1-羧酸第三丁酯（6.90g)之甲醇溶液（20 0ml)中加入 10%鈀碳（2.03g)，氫氣雰圍下攪拌一晚。反應液以塞利特 過濾後，減壓下濃縮，獲得4- {[( 2R) -2-羥基丙醯基]胺 基}哌啶-1-羧酸第三丁酯（5.19g)。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.3 0- 1.3 8 (m, 2H), 1.44 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.46 (s, 9H), 1.89-1.91 (m, 2H), 2.69 (br s, 1H), 2.8 6-2.89 (m, 2H), 3.8 7-3.97 (m, 1H), 4.09-4.13 (m, 2H), 4.19-4.26 (m，1H), 6.47 (d，1H, J = 7.4 Hz)。 (參考例4-3) 於4- {[ ( 2R) -2-羥基丙醯基]胺基}哌啶-1-羧酸第三 丁酯（5.13g)、2,5-二氯吡啶-3-醇（3.40g)及三苯基膦（6.41g) 之四氫呋喃溶液（148ml )中，室溫下以10分鐘滴入偶氮二 羧酸二第三丁酯（5.63g)之四氫呋喃溶液（4〇ml)。反應液 於室溫攪拌1小時後，注入水中，以乙酸乙酯提取。有機層 依序以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃 縮。殘渣以矽膠管柱層析純化，獲得4- ({ ( 2S ) -2-[ ( 2,5-二氯吡啶-3-基）氧基]丙醯基}胺基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 (6.40g) 〇 -79- 201109339 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.2 8- 1.3 2 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.66 (d, 3H, J =. 6.8 Hz), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.89-2.91 (m, 2H), 3.90-4.10 (m, 3H), 4.70 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 1.6 Hz)。 (參考例4-4) 於63%氫化鈉（1.59g)之四氫呋喃溶液（129ml)中， 於8°(：將4-({(23)-2-[(2,5-二氯吡啶-3-基）氧基]丙醯基} 胺基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（8.74g)之四氫呋喃溶液（80ml ) 以1 5分鐘滴下。反應液於室溫攪拌1小時後，注入冰水中， 以乙酸乙酯提取。有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。殘渣以矽膠管柱層析純化，獲 得 4-[(3S) -7-氯-3 -甲基-2 -酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并 [2,3-b][l，4]Df 阱-1-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（7.00g)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.49 (s，9H)，1.60 (d，3H, J = 6.8 Hz), 1.70- 1.75 (m, 2H)，2.40-2.45 (m, 2H)，2.80-2.83 (m，2H)，4.3 3-4.40 (m，3H)，4.71 (q，1H，J = 6.8 Hz)，7.39 (d， 1H, J = 2.0 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 2.0 Hz)0 (參考例4-5 ) 依據參考例3-5之方法，使用參考例4·4之化合物替代參 考例3-4之化合物，獲得（3S ) -7-氯-3-甲基-1·峨D定·4-基-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]曙阱- 2(3Η)-酮三氟乙酸鹽。 'Η NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ： l·45 (d, 3H, J = 6-8 Hz), 1.89- 1.92 (m，2H)，2.65-2.70 (m，2H)，2·97-3.14 (m，2H)， 3.3 6-3.39 (m，2H)，4.3 2-4.3 5 (m，1H)，4.87 (q，1H，J = 6.8 -80- 201109339
Hz), 7.96 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.40 (br m，1H), 8.71 (br m, 1H)。 參考例5 3,3,7-三甲基-1·哌啶-4-基-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚阱-2 (3H)-酮三氟乙酸鹽
(參考例5-1 ) 室溫下，於5-甲基-3-硝基吡啶-2-醇（5.0g )之四氫呋 喃（ 200ml)及甲醇（ 200ml)之混合溶液中加入10%鈀碳 (〇.5g )，氫氣雰圍下攪拌24小時。反應液以塞利特過濾後’ 減壓濃縮濾液，獲得3-胺基-5-甲基吡啶-2-醇（4.03g)。 'H NMR (400MHz, CDC13) δ: 2.03(s, 3H), 4.11 (br s, 2H), 6.53 (s，1H)，6.59 (s，1H), 12.21 (br s, 1H)。 (參考例5-2 ) 室溫下，於3-胺基-5-甲基吡啶-2-醇（4.03g)之四氫呋 喃（50ml)及1，2-二氯乙烷（50ml)之混合溶液中，加入 4-哌啶酮-1-羧酸第三丁酯（13.04 g)、三乙醯氧基氫化硼鈉 (13.87g)及乙酸（3.75ml)，加熱回流16小時。回到室溫 後，加入1 N氫氧化鈉水溶液，以氯仿提取。有機層以飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮，獲得4-[( 2-羥基-5-甲基吡啶-3_基）胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（7.6g)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.40- 1.5 0 (m, 2Η), 1.47 (s, 9H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.92-3.02 (m, 2H), -81 - 201109339 3.32-3.41 (m, 1H), 3.95-4.10 (m, 2H), 4.78-4.83 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.48 (s, 1H)，11.5-11.8 (brm, 1H)。 (參考例5-3 ) 室溫下，於4-[( 2-羥基-5-甲基吡啶-3-基）胺基]哌啶-卜 羧酸第三丁酯（3.08g)之二氯甲烷溶液（15 ml)中’加入 2,6 -二甲基吡啶（2.25ml)及2 -溴異丁醯基溴（1.74ml)。於 室溫攪拌1 8小時後，加入N，N -二甲基甲醯胺（1 5 m 1 )’於 7〇°C攪拌1小時。減壓下濃縮反應液，殘渣以砂膠管柱層析 純化，獲得4- ( 3,3,7-三甲基-2-酮基- 2,3-二氫-1Η·卩比陡并 [2,3-b][l，4]噚畊-1-基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（丨·04^)。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.49 (s, 9H), 1-50 (s, 6H), 1.62- 1.74 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.40-2.55 (m, 2H), 2.75-2.90 (m，2H), 4.20-4.50 (m, 3H), 7.18 (s，1H)，7.76 (s， 1 H)。 (參考例5-4 ) 依據參考例3-5之方法，使用參考例5-3之化合物替代 參考例3_4之化合物，獲得3,3,7-三甲基-1-哌淀_4-基-1H. 吡啶并[2,3-b][l，4]噚阱-2(3H)-酮三氟乙酸鹽。 'H NMR (400 MHz，DMSO-D6) δ: 1.38 (s，6H)，1.85-ι·88 (m，2Η)，2.30 (s, 3Η)，2.65-2.75 (m，2Η)，3.02-3.11 (m，211)， 3.38-3.41 (m，2H)，4.34-4.42 (τη, 1H)，7_69 (s，1H)，7.74 “， 1H)，8.42 (br m，1H)，8.66 (br m，1H)。 參考例6 3，3 -二甲基-7 -三氟甲基-1-哌啶-4-基-1H-啦啶幷 [2,3-13][1,4]腭阱-2(31〇-酮三氟乙酸鹽 -82- 201109339
NH TFA XS 依據參考例5之方法，使用3-硝基-5-三氟甲基吡啶- 2-醇替代5-甲基-3-硝基吡啶-2-醇，獲得3,3-二甲基-7-三氟甲 基·1-哌啶-4-基-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]卩f阱-2 ( 3H)-酮三氟 乙酸鹽。 'H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.46 (s, 6H), 1.91-1.94 (m, 2H), 2.64-2.74 (m, 2H), 3.06-3.12 (m, 2H), 3.38-3.41 (m, 2H), 4.40-4.47 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.40 (brm, 1H), 8.70 (br m, 1H)。 參考例7 3,7-二甲基-1-哌啶-4-基-：^-吡啶并[2,3-1?][1,4]噚阱-2 (3H )-酮三氟乙酸鹽
依據參考例5之方法，使用2-溴丙醯基溴替代2-溴異 丁醯基溴，獲得 3,7-二甲基-1-峨1定-4-基-1H-吡啶并 [2,3-15][1，4]曙阱-2(311)-酮三氟乙酸鹽。 'H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.42 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.85-1.91 (m, 2H), 2.30 (s, 3 H), 2.62-2.79 (m, 2H), 2.98-3.13 (m, 2H), 3.37-3.41 (m, 2H), 4.3 2-4.3 8 (m, 1H), 4.75 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.39 (br m，1H)，8.64 (br m，1H)。 -83- 201109339 參考例8 7-氯-1-脈啶-4-基-1H·吡啶并[2,3-b][l，4]曙阱-2 ( 3H )-
酮三氟乙酸鹽 CI
(參考例8-1 ) 於5-氯-3-硝基吡啶-2-醇（15.0g)及氯化鈣（9.54g) 之80%乙醇水懸浮液（1 5〇ml )中加入鐵粉（24.0g )，於室 溫攪拌3 0分鐘’再加熱回流下攪拌1小時。回到室溫後， 反應懸浮液以塞利特過濾。於濾液中加入水，以甲醇-二氯 甲烷（1 : 1 0 )混合溶劑提取8次。收集的有機層以無水硫 酸鈉乾燥，減壓下濃縮，獲得3 -胺基-5 -氯吡啶-2 -醇 (8.8 6 g )。 'H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 5.43 (S> 2H), 6.38 (d, 1H, J = 2.7 Hz)，6.72 (d，1H，J = 2.7 Hz), 11.52 (s, 1H)。 (參考例8-2) 於3 -胺基-5·氯吡啶-2-醇（8.85g)及4 -哌啶酮-1-羧酸 第三丁酯（24.4g)之1，2 -二氯乙烷懸浮液（177ml)中，加 入三乙醯氧基氫化硼鈉（26.0g)，加熱回流下攪拌4小時。 追加4-哌啶酮-1-羧酸第三丁酯（12.4g)及三乙醯氧基氫化 硼鈉（1 3.7 g )’加熱回流下攪拌2小時。將反應液回到室溫， 加入水及二氯甲烷作分液。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓 下濃縮。殘渣以砂膠管柱層析純化，獲得4 - [( 5 -氯-2 -羥基 哌啶-3 -基）胺基]哌啶-1 ·羧酸第三丁酯（1 2.7 g )。 -84- 201109339 • *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.43 - 1.5 0 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 2.00-2.03 (m, 2H), 2.95-3.01 (m, 2H), 3.3 2 - 3.3 5 (m, 1H), 4.03-4.06 (m, 2H), 4.98-5.00 (m, 1H), 6.25 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 1 2 · 3 7 (b r s，1 H) » (參考例8-3 ) 於4-[ ( 5-氯-2·羥基哌啶-3-基）胺基]哌啶-1-羧酸第三 丁酯（3.00g)及碳酸鉀（3.79g)之Ν,Ν-二甲基甲醯胺懸浮 液（6 0ml)中加入氯乙醯氯（1.09ml )，於室溫攪拌30分鐘、 1 40 °C攪拌_ 4小時。反應液回到室溫，加入水及乙酸乙酯作 分液。有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。 殘渣以矽膠管柱層析純化，獲得4- ( 7-氯-2-酮基-2,3·二氫 -111-吡啶并[2,3-1)][1,4]曙畊-1-基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 (1 . 3 3 g )。 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.50 (s, 9H), 1.73 - 1.76 (m 2H), 2.39-2.50 (m, 2H), 2.78 -2.85 (m, 2H), 4.22-4.40 (br m, 3H), 4.71 (s, 2H), 7.39 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.90 (d, 1H, J s 2.3 Hz)。 (參考例8-4 ) 依據參考例3-5之方法，使用參考例8-3之化合物替代 參考例3-4之化合物，獲得7-氯-1-哌啶-4-基-1H-吡啶并 [2,3-1^[1，4]噚畊-2(311)-酮三氟乙酸鹽。 'H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ: 1 · 9 2 -1 . 9 4 (m，2 Η ), 2.65 -2.73 (m，2Η)，3.02-3.10 (m，2Η)，3.3 8 -3.40 (m, 2Η), 4.32 (tt, 1H, J = 12.0, 3.4 Hz), 4.77 (s, 2H), 7.94 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.38 (br m, 1H), 8.70 (brm, -85- 201109339 1H) » 參考例9 7-氯-1-哌啶-4-基·3,4-二氫-1，5-萘啶- 2(1H)-酮2三氟 乙酸鹽
CI
(參考例9 -1 ) 將2,5-二氯吡啶-3-胺（81.2呂）、乙酸鈀（11.2§)、1，4-雙（二苯基膦基）丁烷（42.5g)、丙烯酸乙酯（109ml)、二 異丙基乙基胺（174ml )及溴化四丁基銨（161g )之N，N-二 甲基甲醯胺懸浮液（406ml )，於140°C攪拌30小時。反應 液回到室溫後，加入乙酸乙酯及水作分液，水層以乙酸乙醋 提取。合倂的有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。於殘 渣中加入50%乙酸乙酯-己烷混合溶劑，攪拌。濾去不溶物， 以乙酸乙酯洗淨，減壓下濃縮濾液。殘渣以矽膠管柱層析純 化，獲得（2E ) -3- ( 3-胺基-5-氯吡啶-2-基）丙烯酸乙醋 (50.6g)° 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.33 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 4.04 (br s, 2H), 4.27 q, 2H, J = 7.0 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 8.00 (d，1H，J = 2.0 Hz) » (參考例9-2 ) 於（2E ) - 3·( 3-胺基-5-氯吡啶-2-基）丙烯酸乙酯（37.7g) 及三氟乙酸（12.7ml)之二氯甲烷（37 7ml)溶液中，加入 -86- 201109339 . 4-哌啶酮-1-羧酸第三丁酯（49.7g)。室溫下攪拌15分鐘後， 加入三乙醯氧基氫化硼鈉（70.5g)，於40°C攪拌1.5小時。 反應液回到室溫，加入二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液作分 液，水層以二氯甲烷提取。收集的有機層以無水硫酸鈉乾 燥，減壓下濃縮。將所得殘渣溶解於甲醇（2ml )，加入1.7 %鈀-絲蛋白（1 〇g )，氫氣雰圍下，於室溫攪拌1 8小時。過 濾反應液，減壓下濃縮濾液。殘渣以矽膠管柱層析純化，獲 得4- { [5-氯-2- ( 3-乙氧基-3-酮基丙基）吡啶-3-基]胺基} 哌啶-1-羧酸第三丁酯（55.3g)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.25 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.41-1.45 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1 .99-2.04 (m, 2H), 2.79-2.88 (m, 4H), 2.95-3.01 (m, 2H), 3.33-3.41 (m, 1H), 4.01-4.09 (m, 2H), 4.14 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.24 (d, 1H, J = 7.0 Hz)，6.81 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.82 (d, 1H，J = 2.0 Hz)。 (參考例9-3 ) 冰冷下，於4_ { [5-氯-2- ( 3-乙氧基-3-酮基丙基）吡啶 -3-基]胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯（54.7g )之四氫呋喃溶液 (5 00ml )中，以15分鐘滴下第三丁醇鉀之四氫呋喃溶液 (1 Μ、1 5 9 m 1 )。於同溫度攪拌1 5分鐘後，於反應液中加入 水，以二氯甲烷提取。有機層以飽和食鹽水洗淨’以無水硫 酸鈉乾燥，減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析純化，獲 得4-( 7-氯-2-酮基- 3,4 -二氫-1，5 -萘啶-1 ( 2H)-基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（31.2g)。 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.49 (s, 9Η), 1.68 - 1.72 (m, 2H), 2.3 8 -2.48 (m, 2H), 2.67-2.71 (m, 2H), 2.7 8 -2.84 (m, 2H), -87- 201109339 3.02-3.06 (m，2H)，4.26-4.37 (m，3H)，7.35 (d，1H，j = 2 2 · c
Hz), 8·16 (d，1H，J = 2_0 Hz)。 (參考例9-4) 依據參考例3-5之方法，使用參考例9-3之化合物替& 參考例3-4之化合物，獲得7-氯-1-哌啶-4-基-3,4-二氫 1 5 D · 萘啶-2 ( 1Η )-酮2三氟乙酸鹽。 NMR (400 MHz，DMSO-D6) δ: 1.87-1.91 (m，2η) 2.61 (m, 2Η), 2.69-2.78 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 3.02-3 i n / 2H), 3.3 5 - 3.3 8 (m, 2H), 4.17-4.23 (m, 1H), 4.88 (br m, iH) 7.86 (s, 1H)，8.21 (s，1H)，8.35 (br m，1H), 8.67 (br m，lH)。 參考例1 0 7 -氛-3,3 -—甲基-1-峨陡-4 -基-3,4 - _氨-1，5 -蔡陡 (1H)-酮三氟乙酸鹽
CI
(參考例10-1 ) 於4-(7·氯-2-酮基-3,4-二氫-1，5-萘啶-1(2H)-基）峨 啶-1-羧酸第三丁酯（13.0g)之四氫呋喃溶液（195ml)中， 於-78 °C滴下六甲基二矽基疊氮化鋰之四氫呋喃溶液（ιΜ、 3 9.1ml )。於同溫度攪拌30分鐘後，滴下碘甲烷（2 65mn 之四氫呋喃溶液（65ml )。於同溫攪拌1 0分鐘，冰冷下攪拌 1小時後’反應液中加入乙酸乙酯及水作分液。有機層以無 水硫酸鈉乾燥’減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析純 化’獲得4 - ( 7-氯-3-甲基-2-酮基·3,4-二氫-1，5-萘啶（2H ) -88- 201109339 . -基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（12.2g)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.25 (d, 3H, J = 7.〇 I. 49 (s, 9H), 1.61-1.76 (m, 2H), 2.3 6-2.48 (m, 2.58-2.67 (m, 1H), 2.77-2.8 6 (m, 2H), 2.82 (dd, 1H, J = II. 7 Hz), 3.07 (dd, 1H, J = 15.6, 5.5 Hz), 4.23 -4.3 8 (m, 7.34 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz)= (參考例10-2 ) 於4- (7-氯-3-甲基-2-酮基- 3,4-二氫-1，5·萘啶·i ( •基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（l〇.7g)之四氫呋喃溶液（16 中，於-7 8 °C滴下六甲基二矽基疊氮化鋰（1 ·〇Μ四氫咲 液、31.0ml)。於同溫度攪拌15分鐘、冰冷下攪拌20 後，滴下碘甲烷（2.10ml )之四氫呋喃溶液（54ml )。 溫度攪拌10分鐘、室溫攪拌30分鐘後，於反應液中加 酸乙酯及水作分液。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓 縮。所得殘渣以矽膠管柱層析純化，獲得4- ( 7-氯-3，3-基-2-酮基- 3,4-二氫-1,5-萘啶-1( 2H)-基）哌啶-；[•羧酸 丁酯（9.31g)。 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.13 (s, 6H), 1.49 (s, 1.65- 1.68 (m, 2H), 2.3 8-2.49 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 2.91 (s, 2H), 4.27-4.3 9 (m, 3H), 7.33 (d, 1H, J = 2.0 8.1 7 (d，1 H，J = 2.0 Hz)。 (參考例10-3 ) 依據參考例3-5之方法，使用參考例10-2之化合 代參考例3-4之化合物，獲得7-氯-3，3-二甲基-1-哌啶 -3,4 -二氫-1，5 -萘啶-2 ( 1H)-酮三氟乙酸鹽。
Hz), 2H), 15.6, 3H), 2H ) lml) 喃溶 分鐘 於同 入乙 下濃 二甲 第三 9H), 2H)， Hz), 物替 -4-基 -89- 201109339 'H NMR (400 MHz，DMSO-D6) δ: 1.03 (s，6H), 1.83-1.86 (m, 2H), 2.66-2.77 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 3.03-3.12 (m, 2H), 3.3 5 -3.3 8 (m, 2H), 4.22-4.3 0 (m, 1H)} 7.87 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.39 (br m, 1H), 8.73 (br m, 1 H)。 實施例1 3-{[3’-氟-4’-({4-[(38)-7-氟-3-甲基-2-酮基-2,3-二 氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚畊-1-基]哌啶- l-基}羰基）聯苯 -2-基]氧基} -2,2-二甲基丙酸
(實施例1 -1 ) 室溫遮光下，於Ν,Ν’-二異丙基碳化二亞胺（ 99.75g) 中加入氯化銅（I )( 1.5 7g)，接著以20分鐘滴下第三丁醇 (83ml)後，攪拌4日。於室溫以30分鐘將此上清液（78ml) 滴下於3-溴·2,2-二甲基丙酸（49.4g)之二氯甲烷懸浮液 (270ml)中，攪拌18小時。加入乙酸（18.8ml)，攪拌1 小時。將反應懸浮液過濾，於濾液中加入冰水及碳酸氫鈉， 中和。濾去沉澱物，自濾液分離的有機層以飽和碳酸氫鈉洗 淨’以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。於殘渣中加入戊烷， 濾去不溶物，減壓下濃縮濾液，獲得3-溴-2,2-二甲基丙酸第 三丁酯（18.81g)。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.27 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 3-47 (s, 2H) -90- 201109339 . (實施例l-2) 於4-溴-2-氟苯甲酸（50.3g)之Ν,Ν-二甲基甲醯胺溶液 (400ml)中，室溫下加入碳酸鉀（63.5g)及苄基溴（27.3ml)， 於601攪拌3小時。濾去沉澱物，將濾液濃縮至l〇〇ml後， 以乙酸乙酯稀釋。將其依序以飽和氯化銨水溶液、水、飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥’減壓下濃縮’獲得4-溴-2-氟苯甲酸苄酯（7〇.5g)。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.37 (s, 2H), 7.33-7.46 (m, 7H)，7.84 (t, 1 H, J = 8.4 Hz)。 (實施例1-3) 於4-溴-2-氟苯甲酸苄酯（67.Og)及2-羥基苯基硼酸 (31.3g)之1,2·二甲氧基乙烷（750ml )及水（25 0ml )之 混合溶液中，加入碳酸鈉（68.7g )及肆（三苯基膦）鈀 (1 2.5 g )，加熱回流下攪拌5小時。反應液回到室溫後，注 入冰水中，以乙酸乙酯提取。有機層依序以水、飽和食鹽水 洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠管 柱層析純化，再經由己烷洗淨，獲得3-氟-2’-羥基聯苯基-4-羧酸苄酯（62.5g)。 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ: 5.07 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 6.95 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.03 (td, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.2 8 -7.32 (m, 2H), 7.3 4-7.42 (m, 5H), 7.48-7.49 (m, 2H), 8.06 (t, 1 H, J = 8.0 Hz) ° (實施例1-4 ) 於3-氟-2’-羥基聯苯基-4-羧酸苄酯（14.8g)之N，N-二 甲基甲醯胺溶液（200ml )中，室溫下加入碳酸鉋（37.5g)， 201109339 拟拌30分鐘。於此，加入3-溴-2，2-二甲基丙酸第三丁酯 (27.2g)之N，N_二甲基甲醯胺溶液（200ml)，於60〇C攪拌 3曰。減壓下濃縮反應液，於殘渣中加入水及乙酸乙酯作分 液。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下 濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析純化，獲得2 ’ - ( 3 -第三丁 氣基-2，2-二甲基-3-酮基丙氧基）-3-氟聯苯基-4-羧酸苄酯 (15.0g)。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.17 (s, 6Η), 1.31 (s, 9H), 3.94 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.98 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.03 (td, 1H, J = 7.4, 0.8 Hz), 7.31-7.42 (m, 7H), 7.47-7.49 (m, 2H), 7.96 (t，1H, J = 8.0 Hz)。 (實施例1 - 5 ) 於2’-(3-第三丁氧基-2,2-二甲基-3-酮基丙氧基）-3-E聯苯基-4-羧酸苄酯（15.0g)之水（75ml)及四氫呋喃 ( 300ml)之混合溶液中加入10%鈀碳（4.50g)>氫氣雰圍 下’於室溫攪拌7小時。反應液以塞利特過濾，以甲醇洗淨 後’減壓下濃縮濾液。使殘渣溶解於二氯甲烷，以無水硫酸 鈉乾燥，經減壓下濃縮.，獲得2 ’ - ( 3 -第三丁氧基· 2，2 -二甲 基-3-酮基丙氧基）-3-氟聯苯基-4-羧酸（8.38gh 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.19 (s, 6H), 1.34 (s, 9H), 3.96 (s, 2H), 7.00 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.05 (td, 1H, J = 7.4, 0.8 Hz)，7.3 3 -7.42 (m，4H)，8.04 (t，]H，J = 8.0 Hz)。 (實施例1 · 6 ) 室溫下，於（3S ) -7-氟-3-甲基-1-哌啶-4-基-1H-吡啶并 [2,3斗][1，4]嗶阱-2(31〇-酮（參考例 2)(43411^)及2，-(3- -92- 201109339 第三丁氧基-2,2 -二甲基-3-酮基丙氧基）-3 -氟聯苯基·4 -竣酸 (636mg)之N，N-二甲基甲醯胺溶液（l〇ml)中’加入2-(1H-苯并三哩-1·基）-1，1，3,3 -四甲基脲六氟憐酸鹽（683mg) 及二異丙基乙基胺（0.8 55ml )，攪拌24小時。將反應液注 入水（40ml )中’攪拌6小時。過濾析出物’乾燥’獲得 3-{ [3，-贏- 4，-({ 4-[( 3S)-7-氟-3-甲基-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚畊-1-基]哌啶-1-基}羰基）聯苯基-2· 基]氧基} -2,2-二甲基丙酸第三丁酯（ 940mg)。 *H NMR (400MHz, CDC13) δ: 1.15 (s, 6H), 1.31 (s, 9H), 1.60- 1.95 (m, 5H), 2.5 0-2.5 9 (m, 2H), 2.80-3.3 6 (br m, 3H), 3.81- 3.86 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 4.67-4.72 (m, 1H), 4.99-5.04 (m, 1H), 6.69-7.06 (m, 2H), 7.3 0-7.45 (m, 6H), 7.81- 7.82 (m, 1H)。 (實施例1-7) 將 3-{ [3’-氟-4’-({4-[(3S) -7-氟-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚阱-1-基]哌啶-l-基}羰基）聯 苯基-2-基]氧基} -2,2-二甲基丙酸第三丁酯（ 940mg)之三 氟乙酸溶液（1 〇ml )，於室溫攪拌1小時。減壓下濃縮反應 液，所得殘渣以飽和碳酸氫鈉水溶液中和後，加入1 〇%檸檬 酸水溶液，以乙酸乙酯提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減 壓下濃縮。於殘渣中加入乙酸乙酯-己烷，濾取析出物。使 其再溶解於乙醇，加入水並濾取生成的析出物，獲得3-{[3’-氟-4’-({4-[(35)-7-氟-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-111-吡啶 并[2,3-b][l,4]噚阱-1-基]哌啶-l-基}羰基）聯苯基-2-基]氧 基} -2,2-二甲基丙酸（66 8mg)。 -93- 201109339 Ή NMR (500MHz, CDC13) δ: 1.21 (s, 6H), 1.60 (d, 3H, J =6.8 Hz), 1.70- 1.79 (m, 1H), 1.8 6- 1.94 (m, 1H), 2.53-2.61 (τη, 2H), 2.8 3-2.89 (m, 1H), 3.09-3.18 (m, 2H), 3.8 0-3.82 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 4.3 3 -4.6 3 (br m, 1H), 4.67-4.71 (m, 1H), 4.98 -5.00 (m, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.24-7.40 (m，6H)，7.82 (d，1H，J = 2.0 Hz)。 實施例2 3-{ [4’-({4-[(3S) -7-氯-3-甲基-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚阱-1-基]哌啶- l-基}羰基）-3’-氟聯苯 基-2-基]氧基} -2,2-二甲基丙酸
依據實施例1之方法，於實施例1 -6使用參考例4之化 合物替代參考例2之化合物，獲得3-丨[4’ - ({ 4-[ ( 3S) -7-氣-3-甲基-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l,4]卩号哄-1-基] 哌啶-1-基}羰基）-3’-氟聯苯基-2-基]氧基丨-2,2-二甲基丙 酸。 NMR (400MHz, CDC13) δ: 1.21 (s，6H)，1.60 (d，3H, J -6.6 Hz), 1.69- 1.77 (m, 1H), 1.87- 1.94 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 2H), 2.82-2.89 (m, 1H), 3.13-3.23 (m, 1H), 3.7 8 -3.82 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 4.3 3 -4.63 (br m, 1H), 4.71 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 4.98-5.01 (m, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.24-7.44 (m, 6H), 7.91 (d, 1H, J - 2.0 Hz)〇 實施例3 -94- 201109339 3- { [4，- ({ 4-[3,3-二甲基-2-酮基-7-(三氟甲基）-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l,4]噚阱-1-基]哌啶-1-基丨羰基）-3’-氟聯苯基-2-基]氧基} -2,2-二甲基丙酸
依據實施例1之方法，於實施例1 -6使用參考例6之化 合物替代參考例2之化合物，獲得3- { [4’- ({ 4-[3,3-二甲 基-2-酮基-7-(三氟甲基）-2,3-二氫-1H-吡啶并 [2,3-b][l，4]噚畊-1-基]哌啶- l-基}羰基）-3’-氟聯苯基-2-基] 氧基} -2,2-二甲基丙酸。 'H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ: 1.19 (s, 6H), 1.52 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.78 - 1.82 (m, 1 H), 1.93 - 1.96 (m, 1 H), 2.60-2.80 (m, 2H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.3 4-3.40 (m, 1H), 3.73 -3.76 (m, 1 H), 4.0 1 (s, 2H), 4.40-4.5 5 (m, 1 H), 7.01-7.10 (m, 2H), 7.3 3 -7.42 (m, 5H), 8.02 (s, 1H), 8.23 (s, 1H)。 實施例4 3-[ ( 4’ - { [4- ( 3,7-二甲基-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吡啶并 [2,3-b][l,4]曙阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’-氟聯苯基-2-基） 氧基]-2,2-二甲基丙酸
依據實施例1之方法，於實施例1 -6中使用參考例7之 -95- 201109339 化合物替代參考例2之化合物，獲得3-[ ( 4，- { [4- ( 3，7-二 甲基-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l,4]曙畊-1-基）哌 啶-1·基]羰基} -3，-氟聯苯基-2-基）氧基]-2,2 -二甲基丙酸。 1 Η N M R (4 0 0 Μ H z，C D C13) δ : 1 . 2 1 (s，6 Η)，1 . 5 8 (d，3 Η， J = 6.9 Hz), 1.66-1.75 (m, 1Η), 1.85- 1.94 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.54-2.61 (m, 2H), 2.83 -2.89 (m, 1H), 3.15-3.21 (m, 1H), 3.76-3.79 (m, 1H), 3.96 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 3.99 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 4.3 6-4.83 (m, 1H), 4.67 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 4.97-5.00 (m，1H)，6.97 (d，1H，J = 8.3 Hz)，7.04 (t，1H, J = 7.5 Hz)，7.25-7.41 (m，6H)，7.77 (s，1H)。 實施例5 (31〇-3-[(4，-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二 氫-1，5-萘啶-1(211)-基）哌啶-1-基]羰蕋丨-3’-氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸
(實施例5 -1 ) 冰冷下，於（S) -1,3 -丁烷二醇（519mg)之二氯甲烷 溶液（20.0ml )中加入三乙基胺（1 .〇4ml )與第三丁基氯二 苯基矽烷（1 · 6 3 m 1 )，室溫下攪拌一晚。將反應液注入飽和 氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取。有機層以飽和食鹽水洗 淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠層析 純化，獲得（2S ) -4- {[第三丁酯（二苯基）矽烷基]氧基} 丁烷-2-醇（1.69g)。 -96- 201109339
. 'H NMR(400 MHz,CDC13) δ: 1.05 (9H, s), 1.22 (3H, d, J =6.3 Hz), 1.58-1.68 (1H, m), 1.69-1.81 (1H, m), 3.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.80-3.91 (2H, m), 4.07-4.15 (1H, m), 7.37-7.50 (6H，m), 7.69 (4H，d, J = 6.2 Hz)。 (實施例5-2 ) 於 3-氟-2’·羥基聯苯基-4-羧酸苄酯（實施例1-3) (968mg)之四氫呋喃溶液（24ml )中，室溫下加入（2S) -4-{[第三丁酯（二苯基）矽烷基]氧基} 丁烷-2-醇（1.48g)、 三苯基膦（1.18g)及偶氮二羧酸二第三丁酯（l.(Hg)，攪拌 一晚。減壓下濃縮反應液，殘渣以矽膠管柱層析純化，獲得 2’-{[(lR) -3-{[第三丁酯（二苯基）矽烷基]氧基丨-1-甲基丙基]氧基丨-3-氟聯苯基-4-羧酸苄酯（2.25g)。 'Η NMR (500 MHz, CDC13) δ: 1.02 (s, 9H), 1.24 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.71-1.77 (m, 1H), 1.8 8 - 1.94 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.71-4.77 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.24-7.40 (m, 15H)，7.5 5 -7.66 (m, 4H)，7.88-7.91 (m，1H)» (實施例5-3 ) 氫氣雰圍下，室溫下攪拌2’-{[(1R) -3- {[第三丁酯 (二苯基）矽烷基]氧基}-1-甲基丙基]氧基}-3-氟聯苯基- 4-羧酸苄酯（2.23g)及20%氫氧化鈀碳（2.23g)之四氫呋喃 懸浮液（45ml )—晚。反應液以塞利特過濾，以甲醇洗淨， 減壓下濃縮濾液。乾燥殘渣，獲得2’- { [ ( 1R ) -3- {[第三 丁酯（二苯基）矽烷基]氧基丨-1-甲基丙基]氧基} -3-氟聯 苯基-4-羧酸（1.31g)。 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ: 1.03 (s, 9 Η), 1.26 (d, 3Η, -97- 201109339 J = 5.9 Hz), 1.73-1.79 (m, 1H), 1.90-1.96 (m, 1H), 3.66-3.76 (m, 2H), 4.72-4.78 (m, 1H), 7.03 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26-7.43 (m, 10H), 7.5 6-7.63 (m, 4H), 7.96 (t, 1H，J = 7.8 Hz)。 (實施例5-4) 於2’-{ [( 1R) -3-{[第三丁酯（二苯基）矽烷基]氧基} -1-甲基丙基]氧基} -3-氟聯苯基-4-羧酸（ 3 8 7mg)之N，N-二甲基甲醯胺溶液（6ml)中，室溫下加入7-氯-3,3-二甲基 -1-哌啶-4-基-3,4-二氫-1,5-萘啶-2( 1H)-酮三氟乙酸鹽（參 考例l〇)(291mg)、二異丙基乙基胺（0.497ml)及2-( 1H-苯并三唑-1-基）-1,1，3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽（29811^)，攪 拌一晚。反應液以乙酸乙酯稀釋，依序以1 〇 %檸檬酸水溶 液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉 乾燥，減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析純化，獲得1-{ 1-[(2’-{ [( 1R) -3-U第三丁酯（二苯基）矽烷基]氧基} ·. 1-甲基丙基]氧基丨-3-氟聯苯基-4-基）羰基]哌啶-4-基} -7-氣-3,3-二甲基-3,4-二氫-1,5-萘啶-2(111)-酮（53〇1118)。 NMR (400 MHz，CDC13) δ: 1.03 (m, 9H)，i.14 (s，6H), 1.26 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.64-1.97 (m, 4H), 2.54-2.61 (m, 2H), 2.83 -2.96 (m, 3H), 3.13-3.19 (m, 1H), 3.67-3.81 (m, 3H), 4.15-4.71 (br m, 1H), 4.73-4.79 (m, 1H), 4.97-5.00 (m, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.22-7.43 (m, 12H), 7.56-7.64 (m, 4H), 8.19 (d, 1H, J = 2.0 Hz) 〇 (實施例5-5 ) 於 1- { l-[ ( 2’- { [ ( 1R) -3- {[第二丁醋（二苯基）砂 -98- 201109339 . 烷基]氧基}-卜甲基丙基]氧基} -3-氟聯苯基-4-基）羰基] 哌啶-4-基} -7 -氯-3, 3-二甲基-3,4 -二氫-1,5 -萘啶-2 (1H) 酮（ 525mg)之四氫呋喃溶液（11ml)中，室溫下加入氟化 四丁基銨之四氫呋喃溶液（1M、l.28ml)，攪拌3小時。反 應液以乙酸乙酯稀釋，依序以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽 水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠 管柱層析純化，獲得7-氯-1- { 1-[ ( 3-氟-2’- { [ ( 1R) -3-羥基-1-甲基丙基]氧基}聯苯基-4-基）羰基]哌啶-4-基}-3,3· 二甲基-3,4-二氫-1,5-萘啶-2(1H) ·酮（301mg)。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.14 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.29 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.69- 1.73 (m, 1H), 1.78- 1.94 (m, 3H), 2.58-2.62 (m, 2H), 2.85-2.92 (m, 3H), 3.17-3.25 (m, 1H), 3.65 -3.7 3 (m, 2H), 3.81-3.85 (m, 1H), 4.23-4.67 (br m, 1H), 4.58-4.66 (m, 1H), 4.98-5.01 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.28 -7.47 (m，6H)，8.19 (d，1H，J = 2.0 Hz)。 (實施例5-6 ) 冰冷下，於 7 -氯- l- { l-[( 3 -氟- 2’-{ [( 1R) -3 -羥基-1-甲基丙基]氧基}聯苯基-4-基）羰基]哌啶-4-基} -3,3 -二甲 基-3,4-二氫-1，5-萘啶-2(11〇-酮（29611^)之乙酸乙酯（61111) 及水（2ml)之混合溶液中，加入2,2,6,6 -四甲基-1·哌啶基 氧自由基（4.Omg)及溴化鉀（60.7mg)。於此滴下5%次亞 氯酸鈉水溶液（0 · 8 1 2 m 1 )，攪抻1小時。加入1 N鹽酸，將 pH調整至4附近後，加入79%亞氯酸鈉（73 .Omg )，於室溫 攪拌3小時。於反應液中加入水、飽和亞硫酸鈉水溶液及1 〇 %檸檬酸水溶液’以二氯甲烷提取。有機層以飽和食鹽水洗 -99- 201109339 淨’以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠管柱 層析純化’獲得（3R) -3-[(4，-{[4-(7-氯-3,3-二甲基·2-酮基-3,4-二氫-l，5-萘啶·l(2H)-基）哌啶-1_基]羰基レ3，-氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸（202mg)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.14 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.33 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.69- 1.72 (m, 1H), 1.8 3 - 1.8 7 (m, 1H), 2.53 (dd, 1H, J = 15.6, 5.5 Hz), 2.5 7-2.6 5 (m, 2H), 2.72 (dd, 1H, J = 15.6, 7.0 Hz), 2.84-2.92 (m, 3H), 3.17-3.26 (m, 1H), 3.82-3.85 (m, 1H), 3.90-4.70 (br m, 1H), 4.75-4.81 (m, 1H), 4.96-5.00 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.26-7.43 (m, 6H), 8 · 1 9 (d，1 H, J = 2.0 Hz)。 實施例6 (3R) -3-[ ( 4’- { [4- ( 7-氯-3, 3-二甲基-2-酮基-2,3-二 氫-ΙΗ-吡啶并[2,3-b][l，4]_哄-1-基）哌啶-丨·基]羰基丨_3，-氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸
依據實施例5之方法，於實施例5 - 4中使用參考例3之 化合物替代參考例10之化合物，獲得（3R) -3_[ ( 4，_ { [4_ (7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并 [2,3-b][l，4]嗶畊-1-基）哌啶-1-基]羰基} _3，_氟聯苯基-2_基） 氧基]丁酸。 'H NMR (5 00 MHz, CDC13) δ: 1.33 (d, 3Η, J = 5.9 Hz), 1-54 (s, 6H), 1.72- 1.7 5 (m, 1H), 1.89-1.91 (m, 1H), 2.54 (dd, -100- 201109339 1H, J = 15.9, 5.6 Hz), 2.52-2.68 (brm, 2H), 2.74 (dd, 1H, J = 15.9, 7.1 Hz), 2.8 6-2.92 (m, 1H), 3.17-3.28 (br m, 1H), 3.85 -3.87 (m, 1H), 4.3 0-4.67 (br m, 1H), 4.76-4.80 (m, 1H), 5.00-5.03 (m, 1H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.26-7.3 5 (m, 4H), 7.3 8 -7.45 (br，2H)，7.92 (d, 1H，J = 2.0 Hz)。 實施例7 (3R) -3-[ ( 4’- { [4- ( 7 -氯-2 -酮基- 2,3-二氫-1H -吡啶 并[2,3-b][l，4]曙阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’-氟聯苯基-2- 基）氧基]丁酸
依據實施例5之方法，於實施例5_4使用參考例8之化 合物替代參考例10之化合物，獲得（3R) _3-[ ( 4，- { [4- ( 7-氯-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚阱-1-基）哌啶 -1-基]羰基} -3’-氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.33 (d, 3Η, J = 6.3 Hz), 1- 75-1.78 (m, 1H), 1.92-1.95 (m, 1H), 2.53 (dd, 1H, J = 15.8, 5-7 Hz), 2.56-2.65 (m, 2H), 2.73 (dd, 1H, J = 15.8, 7.2 Hz), 2- 85 -2.92 (m, 1H), 3.15-3.26 (m,lH), 3.84-3.8 7 (m, 1H), 4-00-4.71 (br m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.77 -4.82 (m, 1H), 4-99-5.03 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.26-7.45 (m, 6H), 7·9 1 (d, 1H，J = 2.0 Hz)。 實施例8 (3R) -3-[ ( 4’- { [4- ( 7 -氯-2-酮基- 3,4 -二氫-1，5-萘啶 -101 - 201109339 -1 (2H)-基）哌啶-1·基]羰基} -3’-氟聯苯基-2_基）氧基] 丁酸
依據實施例5之方法，於實施例5 - 4使用參考例9之化 合物替代參考例10之化合物，獲得（3R) -3·[ ( 4，- { [4- ( 7-氯-2-酮基-3,4-二氫-1，5-萘啶-1 ( 2Η)-基）哌啶-1-基]羰基} _3氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.33 (d, 3H, J = 6.3 Hz), ^71-1.74 (m, 1H), 1.87-1.91 (m, 1H), 2.50-2.76 (m, 6H), 2-84-2.91 (m, 1H), 3.03-3.07 (m, 2H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.82-3.85 (m，1H), 3.8 5-4.76 (br m, 1H)，4.76-4.84 (m, 1H), 4.97-5.00 (m，1H)，7.02-7.07 (m，2H)，7.26-7.40 (m，6H)， (d，1H，J = 1.6 Hz)。 實施例9 (211，311)-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-:二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3，-氟聯苯基-2-基）氧基]-2-甲基丁酸
(實施例9-1 ) 依據實施例5-1、5-2及1-5之方法，使用（2S,3S) -2-甲基丁院-1,3 -二醇（Tetrahedron Letters，2006 ’ 47 ( 7)， •102· 201109339 . 1213-1215)替代（S) -1，3-丁 烷二醇，獲得 2’- { [ ( 1R，2S) -3-{[第三丁酯（二苯基）矽烷基]氧基} -1,2-二甲基丙基] 氧基} -3-氟聯苯基-4-羧酸。 !H NMR (500 MHz, CDC13) δ: 0.87 (d, 3Η, J = 7.3 Hz), 1.04 (s, 9H), 1.16 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 2.04-2.09 (m, 1H), 3.49 (dd, 1H, J = 10.3, 6.6 Hz), 3.63 (dd, 1H, J = 10.3, 4.9 Hz), 4.6 8 -4.73 (m, 1H), 7.02 (td, 1H, J = 7.3, 1.0 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.27-7.42 (m, 10H), 7.5 6-7.63 (m, 4H), 7.96 (t, 1H, J = 8.3 Hz) 〇 (實施例9-2 ) 依據實施例5-4、5-5及5-6之方法，使用實施例9-1之 化合物替代實施例5-3之化合物，使用參考例3之化合物替 代參考例10之化合物，獲得（2R，3R) -3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2•酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并 [2,3-b][l,4]Bf阱-1-基）哌啶-1-基]羰基丨-3’-氟聯苯基-2-基） 氧基]-2-甲基丁酸。 ]H NMR (500 MHz, CDC13) δ: 1.13-1.15 (m, 3 Η), 1.25 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.8 8-1.91 (m, 1H), 2.5 7-2.64 (m, 2H), 2.75 (dq, 1H, J = 11.2, 6.8 Hz), 2.86-2.91 (m, 1H), 3.16-3.25 (m, 1H), 3.8 2-3.8 5 (m, 1H), 4.31-4.66 (br m, 2H), 5.00-5.02 (m, 1H>, 7.01-7.04 (m, 2H), 7.25-7.42 (m，6H)，7.92 (d，1H, J = 2.0 Hz)。 實施例1 〇 ((2S) -2-{ [(4，-{ [4-(7-氯- 3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-lH-吡啶并[2,3-b][l，4]Ilf阱-l-基）哌啶-l-基]羰基}-3’- -103- 201109339 氟聯苯基-2-基）氧基]甲基} 丁酸
(實施例1 0 · 1 ) 依據實施例5-2及5-3之方法，使用（2S) -2-({[第三 丁酯（二甲基）矽烷基]氧基}甲基）丁烷-1-醇（TheJournal of Organic Chemistry > 1 9 9 4 > 59(18)，5317-5323 )替代實 施例5-1之化合物，獲得2’- {[ ( 2S ) -2- ( {[第三丁酯（二 甲基）矽烷基]氧基丨甲基）丁基]氧基丨-3_氟聯苯基-4-羧 酸。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: -0.04 (s, 6Η), 0.84 (s, 9H), 0.91 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.32-1.44 (m, 2H), 1.76- 1.85 (m, 1H), 3.53 (dd, 1H, J = 9.8, 6.3 Hz), 3.59 (dd, 1H, J = 9.8, 4.7 Hz), 4.00 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.33-7.42 (m，4H)，8.07 (t，1H, J = 7.8 Hz)。 (實施例10-2 ) 依據實施例5-4、5-5及5-6之方法，使用參考例3之化 合物替代參考例1〇之化合物，獲得（（2S ) ·2- { [ ( 4’- { [4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-吡啶并 [2,3-b][l，4]噚阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’-氟聯苯基-2-基） 氧基]甲基丨丁酸。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.95 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.57- 1.74 (m, 3H), 1 .87- 1.90 (m, 1H), 2.58-2.61 (m, 2H), 2.72-2.78 (m, 1H), 2.83-2.90 (m, 1H), -104- 201109339 3.15-3.23 (m, 1H), 3.81-3.85 (m, 1H), 4.08-4.46 (m, 3H), 4.97-5.00 (m, 1H), 6.9 8-7.06 (m, 2H), 7.26-7.42 (m, 6H), 7.92 (d，1H，J = 2.3 Hz)。 實施例1 1 (23)-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二 氫-1，5 -萘啶-1 ( 2 Η )-基）哌啶-1 -基]羰基} - 3，-氟聯苯基-2 -基）氧基]-2-甲基丙酸
(實施例1 1 -1 ) 於（2R) -3-溴-2-甲基-1-丙醇（7.63g)之N，N-二甲基 甲醯胺溶液（50.0ml)中，冰冷下，加入咪唑（7.13g)與第 三丁基氯二苯基矽烷（14.8ml )，於室溫攪拌5小時。將反 應液注入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取。有機層以食 鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。所得殘渣以矽 膠層析純化，獲得{[(2R) -3-溴-2·甲基丙基]氧基}(第三 丁基）二苯基矽烷（19.2g)。 'H NMR(400 MHz, CDC13) δ: 1.00 (d, 3Η, J = 6.7 Hz), 1.06(s, 9H), 1.98-2.12 (m, 1H), 3.50-3.67 (m, 4H), 7.37-7.49 (m, 6H)，7.64-7.72 (m, 4H)。 (實施例11-2) 於3-氟- 2’-羥基聯苯基-4_羧酸苄酯（實施例1-3 )( l.〇g) 及{[(2R) -3-溴-2-甲基丙基]氧基}(第三丁基）二苯基矽 烷（1.5g)之Ν,Ν -二甲基甲醯胺溶液（30ml)中，室溫下加 -105- 201109339 入碳酸絶（2.4g)，於60°C攪拌1小時。於反應液中加入乙 酸乙酯與水，分液。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸 鈉乾燥，減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析純化，獲得 2’-{[(2S) -3-{[第三丁酯（二苯基）矽烷基]氧基} -2-甲基丙基]氧基} -3-氟聯苯基-4-羧酸苄酯（1.5g)。 *H NMR (400 MHz, CDC13) 5:0.95 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.01 (s, 9H), 2.07-2.1 5 (m, 1H), 3.54-3.64 (m, 2H), 3.93 (dd, 1H, J = 9.0, 5.5 Hz), 4.05 (dd, 1H, J = 9.0, 5.9 Hz), 5.4〇 (s 2H), 6.9 8 -7.06 (m, 2H), 7.22-7.42 (m, 13H), 7.47-7.49 (m 2H)，7.5 7- 7.5 9 (m，4H), 7.87 (t，1H，J = 8.0 Hz)。 (實施例11-3 ) 依據實施例5-3之方法，使用實施例11-2之化合物替代 0施例5-2之化合物，獲得2，-{ [(2S) ·3-{[第三丁酷（〜 苯基）矽烷基]氧基} -2-甲基丙基]氧基} -3-氟聯苯基-酸。 NMR (400 MHz，CDC13) δ: 0.96 (d，3Η，J = 6.8 η、 1.02 (s，9H)，2.10-2.16 (m，1H)，3.57 (dd，1H，J = 9.8，6 3
Hz), 3.63 (dd, 1H, J = 9.8, 4.9 Hz), 3.95 (dd, 1H, J = 8 r . ，〇 . 4
Hz), 4.06 (dd, 1H, J = 8.8, 5.9 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.3 H n 2 )， 7.05 (t，1H，J = 7.3 Hz)，7.25-7.40 (m，10H)，7.59 (m，4h) 7.93 (t, 1H, J = 8.1 Hz) 〇 (實施例1 1 -4 ) 依據實施例5-4、5-5及5-6之方法，使用實施例u_3 之化合物替代實施例5-3之化合物，獲得（2S)-3-[( 4，_丨[4 (7-氯·3,3-二甲基-2-酮基- 3,4-二氫-1，5-萘啶-1 (2H) _基） -106- 201109339 哌啶-1-基]羰基} -3’-氟聯苯基-2-基）氧基]-2-甲基丙酸。 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.13-1.14 (m，6H)，1.22 (d， 3H, J = 7.0 Hz), 1.68-1.71 (m, 1H), 1.8 3 - 1.8 6 (m, 1H), 2.59-2.62 (m, 2H), 2.8 3 -2.92 (m, 3H), 3.16-3.23 (m, 1H), 3.5 3 -3.60 (m, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 4.06-4.1 5 (m, 2H),4.20-4.80(m,l H), 4.95-4.99 (m, 1H), 6.98 -7.07 (m, 2H), 7.29-7.41 (m, 6H)，8.19 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。 實施例1 2 (28)-3-[(4’-{[4-(7-氛-2-嗣基-3,4 - _•氣-1，5 -蔡 D定 -1( 2H)-基）哌啶-1-基]羰基} -3’-氟聯苯基-2-基）氧基]-2- 甲基丙酸
Cl 0F 0
依據實施例u之方法，使用參考例9之化合物替代參 考例10之化合物，獲得（2S ) -3-[ ( 4’- { [4- ( 7-氯-2-酮基 -3,4-二氫-1，5-萘啶-1(21〇-基）哌啶-1-基]羰基}-3’-氟聯 苯基-2-基）氧基]-2-甲基丙酸。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.22 (d, 3Η, J = 7.4 Hz), 1.71-1.73 (m, 1H), 1.8 6- 1.8 9 (m, 1H), 2.49-2.66 (m, 2H), 2.68-2.71 (m, 2H), 2.81-2.91 (m, 2H), 3.0 3 -3.07 (m, 2H), 3.11-3.26 (m, 1H), 3.79-3.8 3 (m, 1H), 4.06-4.16 (m, 2H), 4.17 -4.41 (m, 1H), 4.95-4.98 (m, 1H), 6.9 8 -7.07 (m, 2H), 7.26-7.3 9 (m，6H), 8.18 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。 實施例1 3 -107- 201109339 (311)-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二 氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]Bf阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’，5- 二氟苯基-2-基）氧基]丁酸
(實施例1 3 -1 ) 依據實施例1-3之方法，使用5-氟-2-羥基苯基硼酸替 代2-羥基苯基硼酸，獲得3,5’-二氟-2’-羥基聯苯基-4-羧酸 苄酯。 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.96 (s, 1Η), 5.41 (s, 2H), 6.89-6.90 (m, 1H), 6.9 8 -7.00 (m, 2H), 7.32-7.42 (m, 5H), 7.47-7.48 (m，2H), 8.06 (t，1H，J = 8.0 Hz)。 (實施例13-2) 依據實施例5-2之方法，使用實施例13-1之化合物替 代實施例1-3之化合物，獲得2’- { [ ( 1R) -3- {[第三丁酯 (二苯基）矽烷基]氧基} -1-甲基丙基]氧基} -3,5’ -二氟聯 苯基-4-羧酸苄酯。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.05 (s, 9H), 1.23 (d, 3H, J = 6.3Hz), 1.69- 1.78 (m, 1H), 1.84-1.94 (m, 1H), 3.65-3.77 (m, 2H), 4.61-4.69 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 7.01-7.08 (m, 3H), 7.2 5 -7.3 3 (m, 4H), 7.34-7.45 (m, 7H), 7.50 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.57-7.60 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.93 (t, 1H, J = 7.8 Hz)。 -108- 201109339 . (實施例13-3) 依據實施例I-5之方法，使用實施例13_2之化合物替 代實施例1-4之化合物，獲得2’ - { [ ( 1R) -3- {[第三丁酯 (二苯基）矽烷基]氧基丨-1-甲基丙基]氧基} -3,5’-二氟聯 苯基-4-羧酸。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.01 (s, 9Η), 1.19 (d, 3Η, J = 5.9Hz), 1.65 - 1.7 8 (m, 1H), 1.81-1.94 (m, 1H), 3.60-3.76 (m, 2H), 4.5 6-4.6 8 (m, 1H), 6.97-7.06 (m, 3H), 7.23 -7.44 (m, 8H)，7.5 2- 7.66 (m, 4H)，7.95 (t，1H, J = 8.0 Hz) 〇 (實施例13-4) 室溫下，於2’-{[(lR) -3-{[第三丁酯（二苯基）矽 烷基]氧基} -1-甲基丙基]氧基} ·3,5’-二氟聯苯基-4-羧酸 (18〇1^)之二氯甲烷溶液（1〇1!11)中，加入7-氯-3,3-二甲 基-1-哌啶-4-基-1Η-吡啶并[2,3-b][l，4]噚畊-2 ( 3Η)-酮三氟 乙酸鹽（參考例3)(132mg)、二異丙基乙基胺（0.28 0ml) 及2-(1Η-苯并三唑-1-基）-1,1，3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽 (183mg)，攪拌一晚。反應液以二氯甲烷稀釋’依序以1〇 %檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨’ 以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析 純化，獲得1-{ 1-[(2，-{ [( 1R) -3-{[第三丁酯（二苯基） 矽烷基]氧基} -1-甲基丙基]氧基} -3，5’-二氟聯苯基-4-基） 羰基]哌啶-4-基} -7-氯-3,3-二甲基_1H_吡陡并 [2,3-b][l，4]噚阱-2(3H)-酮（ 256mg)。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: l.〇2 (s, 9H), 1.20 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.60- 1.76 (m, 2H), 1.81-1.94 (m, -109- 201109339 2H), 2.46-2.65 (m, 2H), 2.79-2.91 (m, 1H), 3.05-3.24 (m, 1H), 3.61-3.82 (m, 3H), 4.20-5.04 (br m, 3H), 6.95-7.04 (m, 3H), 7.18-7.43 (m，10H)，7.52-7.64 (m，4H)，7.8 7-7.92 (m, 1H)。 (實施例13-5 ) 依據實施例5-5之方法，使用實施例13-4之化合物替 代實施例5-4之化合物，獲得7-氯-1- { 1-[ ( 3,5’-二氟-2’-U(1R) -3-羥基-1-甲基丙基]氧基}聯苯基-4-基）羰基] 哌啶-4-基丨-3,3-二甲基-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]_哄-2 ( 3H ) -酮。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.22 (d, 3Η, J = 5.9 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.56- 1.94 (m, 4H), 2.48-2.68 (m, 2H), 2-80-2.94 (m, 1H), 3.10-3.29 (m, 1H), 3.60-3.74 (m, 2H), 3.75 -3.8 7 (br m, 1H), 4.20-4.80 (m, 2H), 4.93-5.05 (br m, 1H), 6.9 5 -7.05 (m, 3H), 7.24-7.5 0 (m, 4H), 7.91 (d, 1H, J = ].2 Hz)。 (實施例1 3 - 6 ) 依據實施例5-6之方法，使用實施例1 3-5之化合物替 代實施例5-5之化合物，獲得（3R) -3-[( 4，-{ [4-( 7-氯-3,3-二甲基-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l,4]曙畊-1-基） 哌卩定-1-基]羰基} -3，，5-二氟苯基-2-基）氧基]丁酸。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.25 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1 ·52 (s, 6H), 1.66- 1.7 7 (m, 1H), 1.83 - 1.94 (m, 1 H), 2- 43-2.72 (m, 4H), 2.8 0-2.94 (m, 1H), 3.11-3.29 (br m, 1H), 3- 75 -3.87 (m, 1H), 4.2 5-4.72 (br m, 2H), 4.94-5.0 5 (m, 1H), 6.97-7.04 3H)，7.2 2-7.47 (m，4H)，7.91 (s, 1H)。 -110- 201109339 實施例1 4 (3R) -3-[ ( 4’· { [4- ( 7-氯- 3,3-二甲基-2-酮基- 3,4-二 氫-1，5-萘啶-1(21〇-基）哌啶-1-基]羰基}-3’，5-二氟聯苯 基-2-基）氧基]丁酸
依據實施例1 3之方法，使用參考例1 0之化合物替代參 考例3之化合物，獲得（3R) -3-[ ( 4’- { [4- ( 7-氯-3,3-二 甲基-2-酮基-3,4-二氫-1,5-萘啶-1 (2H)-基）哌啶-1-基]羰 基} -3’，5-二氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.14 (m, 6H), 1.27 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.69- 1.72 (m, 1H), 1.84- 1.8 8 (m, 1H), 2.47-2.71 (m, 4H), 2.85-2.92 (m, 3H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.7 9- 3.82 (m, 1 H),3.40-4.60 (br m, 1H), 4.62-4.68 (m, 1H), 4.96- 5.00 (m, 1H), 7.00-7.03 (m, 3H), 7.26-7.44 (m, 4H), 8.20 (d, 1H, J = 1 · 6 Hz)。 實施例1 5 3-[ ( 4’- { [4- ( 7’-氯-2’-酮基螺[環丙烷-1，3’-吡啶并 [2,3-13][1,4]噚阱]-1’（2’1〇-基）哌啶-1-基]羰基}-3’-甲基 聯苯基-2-基）氧基]-2,2-二甲基丙酸
-111 - 201109339 (實施例15-1 ) 依據實施例1-2之方法，使用4 -溴-2-甲基苯甲酸替代 4 -溴-2-氟苯甲酸，獲得4 -溴-2-甲基苯甲酸苄酯》 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.58 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 7.32-7.45 (m, 7H), 7.82 (d, 1H, J = 8.2Hz)。 (實施例1 5-2 ) 於4-溴-2-甲基苯甲酸苄酯（6.63g)之I〆-二噚烷溶液 (99ml)中，室溫下’加入2- (4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧 硼陳-2-基）酚（4.86ml)、磷酸三鉀水合物（I6.8g)、[1，1，-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物（8 6〇mg) 及1，1，-雙（二苯基膦基）二茂鐵（5 84mg)，於80t攪拌8 小時。將反應液回到室溫，加入10%檸檬酸水溶液及二氯甲 院’分液。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。所得殘 淹以矽膠管柱層析純化，獲得2’_羥基_3_甲基聯苯基-4_羧酸 苄酯（6.0 1 g )。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.66 (s, 3H), 5.26 (s, 1H), 5·36 (s, 2H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.23-7.47 (m, 9H), 8.06 (d, 1H，J = 8_6 pjz)。 (實施例1 5 - 3 ) 依據實施例1-4及1-5之方法，使用實施例15-2之化合 物替代實施例1 - 3之化合物，獲得2，- ( 3-第三丁氧基- 2,2-二甲基-3-酮基丙氧基）-3-甲基聯苯基-4-羧酸。 'H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ: 1.13 (s, 6H), 1.21 (s, 9H)> 2.56 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 7.03-7.11 (m, 2H), 7.34-7.42 (m，4H), 7.82 (d, 1H，J = 7.8 Hz), 12.79 (br s，1H)。 -112- 201109339 . (實施例15-4 ) 依據實施例5 -4之方法，使用參考例1之化合物替代叙 考例1 〇之化合物，使用實施例1 5 - 3之化合物替代實施例5 3 之化合物，獲得3-[( 4’-{ [4-( 7’-氯- 2’-酮基螺[環丙垸·ι 3， 吡啶并[2,3-b][l，4]Df畊]-l’（ 2’Η)-基）哌啶-丨·基]_基丨_3,· 甲基聯苯基·2·基）氧基]-2,2-二甲基丙酸第三丁酯。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.15 (s, 6H), 1.29 (s 9H) 1.3 2- 1.46 (m, 4H), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.9 5 - 1.98 (m, 1H) 2.33 & 2.48 (s, total 3H), 2.5 3 -2.67 (m, 2H), 2.84-2.89 (m 1H), 3.08-3.15 (m, 1H), 3.7 3 -3.79 (m, 1H), 3.92 (s, 2H) 4.29-4.3 3 (m, 1H), 5.05- 5.0 8 (m, 1H), 6.94-7.05 (m, 2H), 7.26-7.41 (m, 6H), 7.87 (d, 1H, J = 1.6 Hz) 〇 (實施例15-5 ) 於3-[ ( 4’ -丨[4- ( 7’_氯-2’-酮基螺[環丙烷- i，3’_吡啶并 [2,3-b][l，4]Df阱]-l’（2，H)-基）哌啶-1-基]羰基} _3，_ 甲基 聯苯基-2-基）氧基]-2,2-二甲基丙酸第三丁酯（ 642mg)之 二氯甲烷溶液（1 3ml )中，室溫下加入三氟乙酸（6.5ml )， 攪拌一晚。將反應液於減壓下濃縮，於殘渣中加入飽和碳酸 氫鈉水溶液作中和後.，加入1 〇 %檸檬酸水溶液，以二氯甲烷 提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓 下濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析純化，獲得3-[ ( 4’- { [4_ (7’·氯- 2’-酮基螺[環丙烷-1，3’-吡啶并[2,3-15][1，4]噚阱]-1’ (2’H )-基）哌啶-1-基]羰基} -3’-甲基聯苯基-2-基）氧 基]-2,2-二甲基丙酸（440mg )。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.20 (s, 6H)，1.31-1.45 (m， -113- 201109339 4H), 1.69- 1.72 (m, 1H), 1.93 - 1.96 (m, 1H), 2.26 & 2.44 (s, total 3H), 2.48 -2.67 (m, 2H), 2.8 0-2.8 6 (m, 1H), 3.04-3.10 (m, 1H), 3.68-3.73 (m, 1H), 3.92-3.97 (m, 2H), 4.24-4.27 (m, 1H), 5.01-5.04 (m, 1H), 6.95-7.12 (m, 2H), 7.26-7.37 (m, 6H), 7.87-7.8 8 (m，1H)。 實施例1 6 (3R) -3_[ ( 4，- { [4- ( 7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二 氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚畊-1-基）哌啶-1-基]羰基} ·3，· 甲基聯苯基-2-基）氧基]丁酸
(實施例16-1 ) 依據實施例5-2及5-3之方法，使用實施例15-2之化合 物替代實施例1-3之化合物，獲得2，- { [ ( 1R) -3- {[第三 丁酯（二苯基）矽烷基]氧基} -1·甲基丙基]氧基} -3·甲基 聯苯基-4-羧酸。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.03 (s, 9H), 1.25 (d, 3H, 3 ^ 5.9 Hz), 1.7 2- 1.79 (m, 1H), 1.8 9- 1.97 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.66-3.7 8 (m, 2H), 4.70-4.75 (m, 1H), 7.03 (t, 1H, J = 7-4 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.25-7.43 (m, 10H), 7·57-7·64 (m, 4H)，8.00 (d，1H, J = 7.8 Hz)。 (實施例16-2 ) 依據實施例13-4、5-5及5-6之方法’使用實施例丨6·1 之化合物替代實施例13-3之化合物，獲得（3R) -3-[ ( 4’- -114- 201109339 { [4- ( 7 -氯-3,3 -二甲基-2 -酮基·2,3 -二氫-1H -吡啶并 [2,3-b][l，4]曙阱-1-基）哌啶-1-基]羰基丨-3’-甲基聯苯基-2- 基）氧基]丁酸。 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ: 1.31 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.67-1.71 (m, 1H), 1.90- 1.93 (m, 1H), 2.32 & 2.49 (s, total 3H), 2.51-2.71 (m, 4H), 2.84-2.91 (m, 1H), 3.11-3.16 (m, 1H), 3.75 -3.84 (br m, 1H), 4.3 3-4.45 (m, 1H), 4.68 -4.72 (m, 1H), 5.03 -5.07 (m, 1H), 7.03 -7.07 (m, 2H), 7.26-7.3 8 (m, 6H), 7.91-7.92 (m，1H)。 實施例1 7 (3R) -3-[ ( 4’- { [4- ( 7-氯-3, 3-二甲基-2-酮基-2,3-二 氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]Pf哄-1-基）哌啶-1-基]羰基丨-5-氟 -3’-甲基聯苯基-2-基）氧基]丁酸
(實施例17-1 ) 依據實施例1-3之方法，使用實施例15-1之化合物替 代實施例1-2之化合物，使用5-氟-2-羥基苯基硼酸替代2-羥基苯基硼酸，獲得5’-氟-2’-羥基-3-甲基聯苯基-4-羧酸苄 酯。 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2.66(s, 3H), 5.13(br s, 1H), 5.38(s, 2H), 7.02-7.31(m, 3H), 7.31-7.50(m, 7H), 8.07(d, 1H, J = 8.6 Hz)。 -115- 201109339 (實施例1 7 - 2 ) 依據實施例5-2及5-3之方法，使用實施例17-1之化合 物替代實施例1-3之化合物，獲得2，- {[ ( 1R ) -3-([第三 丁酯（二苯基）矽烷基]氧基} -1-甲基丙基]氧基} -5，-氟- 3-甲基聯苯基-4-羧酸。 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ: 1.03 (s, 9H), 1.20 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.69- 1.75 (m, 1H), 1.85-1.91 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.65 -3.75 (m5 2H), 4.56-4.63 (m, 1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.28-7.43 (m, 9H), 7.57-7.63 (m, 4H), 8·〇〇 (d，1H，J = 8.3 Hz)。 (實施例1 7 - 3 ) 依據實施例13-4、5-5及5-6之方法，使用實施例17-2 之化合物替代實施例13-3之化合物，獲得（3R) -3-[ ( 4，-{ [4- ( 7-氯-3,3-二甲基-2 -酮基-2,3 -二氫-1H -吡啶并 [2,3-13][1，4]曙畊-1-基）哌啶-1-基]羰基}-5’-氟-3’-甲基聯苯 基·2 -基）氧基]丁酸。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.24 (d, 3H, J = 6.3 Hz), !-53 (s, 6H), 1.67- 1.72 (m, 1H), 1.90-1.94 (m, 1H), 2.32 & 2·49 (s, total 3H), 2.45-2.67 (m, 4H), 2.85-2.91 (m, 1H), 3-10-3.18 (m, 1H), 3.71-3.84 (m, 1H), 4.30-4.46 (m, 1H), 4.50-4.58 (m, 1H), 5.03 -5.07 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 3H), 7-28-7.3 7 (m，4H), 7.93 (d，1H，J = 2.0 Hz) » 實施例1 8 3-[ ( 3’-氯-4’- { [4- ( 7’-氯- 2’-酮基螺[環丙烷-1，3’-吡 啶并[2,3-b][〗，4]噚阱]-1’（ 2’H)-基）哌啶-1-基]羰基}聯苯 -116- 201109339 . 基-2-基）氧基]-2,2-二甲基丙酸
(實施例1 8 -1 ) 依據實施例I-2及15_2之方法，使用4_溴-2-氯苯甲酸 替代4-溴-2-氟苯甲酸，獲得3-氯_2’-羥基聯苯基-4-羧酸苄 酯。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.70 (s, 1Η), 5.40 (s, 2H), 6.93 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.24-7.48 (m, 8H), 7.64 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 7.8 Hz) 〇 (實施例18-2) 依據實施例1-4之方法，使用實施例18-1之化合物替 代實施例1-3之化合物，獲得2’- ( 3-第三丁氧基- 2,2-二甲 基-3-酮基丙氧基）-3-氯聯苯基-4-羧酸苄酯。 *Η NMR (500 MHz, CDC13) δ: 1.18 (s, 6H), 1.29 (s, 9H), 3.94 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.98 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.26-7.49 (m, 8H), 7.65 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 8.3 Hz)。 (實施例18-3 ) 於2’-(3-第三丁氧基-2,2-二甲基-3-酮基丙氧基）·3-氯聯苯基-4-羧酸苄酯（2.40g )之四氫呋喃（48ml )及水（24ml ) 混合懸浮液中，加入氫氧化鋰1水合物（224mg )。反應液於 6 0°C攪拌17小時後，追加氫氧化鋰1水合物（112mg)，於 6〇°C攪拌6小時。追加四氫呋喃（40ml )，於60°C攪拌1小 -117- 201109339 時。反應液回到室溫，加入氯化銨水溶液與二氯甲烷作分 液。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。於所得殘渣中 加入甲醇，以大量水稀釋。濾取析出的固體並乾燥，獲得2’-(3-第三丁氧基-2,2-二甲基-3-酮基丙氧基）-3-氯聯苯基-4-羧酸（1.69g )。 'H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.15 (s, 6H)5 1.20 (s> 9H)，3.97 (s，2H)，7.05 -7.09 (m, 1H), 7.13-7.15 (m，1H)， 7.3 8 -7.42 (m，2H)，7.49-7.52 (m，1H), 7.6 5-7.66 (m，1H)， 7.82 (d，1H，J = 7.8 Hz), 13.35 (br s，1H)。 (實施例18-4 ) 依據實施例5-4及I5-5之方法，使用參考例1之化合 物替代參考例1 0之化合物，使用實施例1 8-3之化合物替代 11施例5-3之化合物，獲得3-[ ( 3’-氯-4’- { [4- ( 7’-氯 酮基螺[環丙烷-1，3’-吡啶并[2,3-bHl，4]噚畊]-l’（2’ Η)--) 哌啶-1-基]羰基}聯苯基-2-基）氧基]·2,2-二甲基丙酸。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1.21 (s, 6H), 1.31-1.36 (m 2Η), 1.40-1.47 (m,2H), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, iH) 2.50-2.71 (m, 2H), 2.82-2.92 (m, 1H), 3.08-3.26 (m, lH) 3.63 -3.67 (m, 1H), 3.94-3.99 (m, 2H), 4.16-4.23 (m, 0.5¾) 4.66-4.72 (m, 0.5H), 4.98-5.0 5 (m, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 8 2 Hz), 7.03 -7.07 (m, 1H), 7.22-7.42 (m, 4H), 7.49-7.5 0 (m, iH) 7.56-7.5 8 (m, 1H), 7.86-7.8 8 (m, 1H)。 實施例19 (311)-3-[(3’-氯-4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-23 二氫-1H-吡啶并[2,3-13][1，4]卩§阱-1-基）哌啶-1-基]羰基}聯 -118- 201109339 . 苯基-2·基）氧基]丁酸
(實施例19-1 ) 於4-溴-2·氯苯甲酸（5.0g)之甲醇溶液（25ml)中加 入鹽酸/1,4-二噚烷溶液（4N，25ml)，加熱回流90分鐘。反 應液回到室溫，減壓下濃縮。於殘渣中加入二氯甲烷與飽和 碳酸氫鈉水溶液，作分液。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮，獲得4 -溴-2 -氯苯甲酸甲酯 (5.3g)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.93 (s, 3H), 7.46 (dd, 1H, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.2 Hz)。 (實施例19-2) 依據實施例15-2之方法，使用實施例19-1之化合物替 代實施例15-1之化合物，獲得3-氯-2’-羥基聯苯基-4-羧酸 甲酯。 'H NMR (400 MHz, CDClj) δ: 3.96 (s, 3H), 5.03 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.94 (d，1 H, J = 8.3 Hz)。 (實施例19-3 ) 依據實施例5-2之方法，使用實施例1 9-2之化合物替 代實施例1-3之化合物，獲得2’-{[(1R) -3-{[第三丁酯 -119- 201109339 (二苯基）矽烷基]氧基}-l-甲基丙基]氧基丨-3-氯聯苯基- 4-羧酸甲酯。 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.01 (s, 9Η), 1.23 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.69- 1.80 (m, 1H), 1.8 3 - 1.96 (m, 1H), 3.60-3.78 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.67-4.80 (m, 1H), 7.00 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.21-7.43 (m, 9H), 7.51-7.64 (m, 5H), 7.76 (d，1H, J = 8.2 Hz)。 (實施例19-4 ) 於2’-{ [( 1R) -3-{[第三丁酯（二苯基）矽烷基]氧基} -1-甲基丙基]氧基} -3-氯聯苯基-4-羧酸甲酯（ 565mg)之四 氣呋喃（5.0ml)、乙醇（5.0ml)及水（5.0ml)之溶液中加 入1N氫氧化鈉水溶液（1.48ml )，於60°C攪拌8小時。減 ί.昼下濃縮反應液，於殘渣中加入10%檸檬酸水溶液及二氯甲 烷’作分液。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥， 減壓下濃縮，2’-{[(lR) -3-{[第三丁酯（二苯基）矽烷 基]氧基} -1-甲基丙基]氧基丨_3_氯聯苯基-4_羧酸。 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ: 1.06 (s, 9H), 1.29 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.75 - 1.84 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 3.69-3.81 (m, 2H), 4.75-4.83 (m, 1H), 7.06 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.27-7.47 (m, 9H), 7.5 8 -7.68 (m, 5H), 8.00 (d，1H, J = 8.3 Hz)。 (實施例19-5 ) 依據實施例1 3-4、5-5及5-6之方法，使用實施例19-4 之化合物替代實施例13-3之化合物，獲得（3R) ·3-[ ( 3，-氯-4’-丨[4- ( 7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-吡啶并 •120- 201109339 [2,3_b][l，4]Uf畊-1-基）哌啶-1-基]羰基}聯苯基-2-基）氧基] 丁酸。 NMR (5 00 MHz，CDC13) δ: 1.35 (d，3H，J = 5.9 Hz)， 1.54- 1.59 (m, 6H), 1.6 7- 1.76 (m, 1H), 1.8 9- 1.98 (m, 1H), 2.50-2.73 (m, 2H), 2.56 (dd, 1H, J = 15.6, 5.4 Hz), 2.76 (dd, 1H, J = 15.6, 7.3 Hz), 2.86-2.99 (m, 1H), 3.13-3.29 (m, 1H), 3.69-3.79 (m, 1H), 4.25-4.3 5 (m, 0.5H), 4.75-4.90 (m, 1.5H), 5.00-5.12 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.27-7.64 (m, 6H), 7.92-7.97 (m, 1H) ° 實施例20 3-{ [4’-({ 4-[(3S) -7-氯-3-甲基-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]曙畊-1-基]哌啶-1-基}羰基）聯苯基-2- 基]氧基} -2,2-二甲基丙酸
(實施例20-1 ) 依據實施例1-3、1-4及1-5之方法，使用4-碘苯甲酸 ^ ( The Journal of Organic Chemistry > 1 994，59 ( 23 )， 7096-7098 )替代實施例i·2之化合物，獲得2，·（ 3_第三丁 氧基-2，2·二甲基-3-酮基丙氧基）聯苯基-4-羧酸。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.16 (s，6Η)，1.30 (s, 9Η)， 3.93 (s, 2H), 6.93-7.07 (m, 2H), 7.29-7.3 7 (m, 2H), 7.58-7.65 (m, 2H), 8.07-8.14 (m，2H)。 (實施例2 0 - 2 ) -121- 201109339 依據實施例13-4及15-5之方法，使用參考例4之化合 物替代參考例3之化合物，使用實施例20-1之化合物替代 實施例13-3之化合物，獲得3- { [4’·（{ 4-[ ( 3S) -7-氯-3· 甲基-2-酮基-2,3-二氫-1 H-吡啶并[2,3-b][l，4]Df阱-1-基]哌啶 -l-基}羰基）聯苯基-2-基]氧基} -2,2-二甲基丙酸。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.18 (s，6H), 1.58 (d，3H， J = 6.6 Hz), 1.62- 1.99 (br m, 2H), 2.40-3.26 (br m, 5H), 3.78-5.07 (br m, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.68 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.3 7-7.45 (m, 3H), 7.49 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.90 (d, ]H, J = 2.3 Hz)。 實施例2 1 3-[ ( 4’- { [4- ( 7-氯-3,3-二甲基-2-酮基- 2,3-二氫-1H- 吡啶并[2,3-b][l，4]Df畊-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’-羥基聯 苯基-2-基）氧基]-2,2-二甲基丙酸 CI 0 0H 0
(實施例2 1 -1 ) 依據實施例15-2、1-4及1-5之方法’使用2-(苄基氧 基）-4-溴苯甲酸节醋（European Journal of Medicinal Chemistry，2004，39 ( 1)，11-26)替代實施例 15-1 之化合 物，獲得2,-(3-第三丁氧基-2,2-二甲基-3-酮基丙氧基）-3-羥基聯苯基-4-羧酸。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.18 (s, 6Η), 1.31 (s, 9H), •122- 201109339 3·93 (s, 2Η), 6.96 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.01 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7-!〇 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.29-7.40 (m, 2H), 7.89 (d, 1H，J = 8.2 Hz)。 (實施例21-2) 依據實施例1 3 - 4及1 5 - 5之方法’使用實施例2 1 -1之化 合物替代實施例1 3 - 3之化合物，獲得3 - [( 4 ’ -{ [ 4 -( 7 -氯-3，3 · 二甲基-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚畊-1-基） 哌啶-1-基]羰基丨-3，-羥基聯苯基-2-基）氧基]-2,2 -二甲基丙 酸。 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ: 1.26 (s, 6H), 1.56 (s, 6H), 1-82- 1.90 (br m, 2H), 2.64-2.76 (br m, 2H), 3.00-3.11 (br m, 2H), 4.01 (S, 2H), 4.35-4.46 (br m, 1H), 4.54-4.66 (br m, 2H), 6-99 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.02 (dd, 1H, J - 7.8, 1.5 Hz), 7.06 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.16 (s, 1H), 7.26-7.3 7 (br m, 3H), 7.44 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 2.0 Hz) 〇 實施例2 2 3-[ ( 4’- { [4- ( 7-氯- 3,3-二甲基-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚畊-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’-硝基聯 苯基-2-基）氧基]-2,2-二甲基丙酸
(實施例22-1 ) 於4-溴-2-硝基苯甲酸（2.54g)之甲醇溶液（50ml )中 加入濃硫酸（1 . 〇ml )，加熱回流4小時。減壓下濃縮反應液， -123- 201109339 於殘渣中加入水（20ml )。冰冷下，加入5N氫氧化鈉水溶液 (2.0ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷提取。有機 層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。所 得殘渣以矽膠管柱層析純化，獲得4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯 (619mg) 〇 'Η NMR (500 MHz, CDC13) δ: 3.95 (s, 3H), 7.69 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.84 (dd, 1H, J = 8.3, 2.0 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。 (實施例2 2 - 2 ) 依據實施例15-2、1-4及19-4之方法，使用實施例22-1 之化合物替代實施例15-1之化合物，獲得2’- ( 3-第三丁氧 基-2,2-二甲基-3-酮基丙氧基）-3-硝基聯苯基-4-羧酸。 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ: 1.23 (s, 6H), 1.34 (s, 9H), 4.01 (s, 2H), 7.05 (dd, 1H, J = 8.3, 1.0 Hz), 7.11 (ddd, 1H, J -7.3, 7.3, 1.0 Hz), 7.39 (dd, 1H} J = 7.3, 2.0 Hz), 7.44 (ddd, 1H, J = 8.3, 7.3, 2.0 Hz), 7.87 (dd, 1H, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.96 (d, 1H，J = 8.1 Hz)，8.04 (d，1H, J = 2.0 Hz)。 (實施例2 2 - 3 ) 依據實施例13-4及實施例15-5之方法，使用實施例 2 2 _ 2之化合物替代實施例丨3 _ 3之化合物，獲得3 _ [ ( 4 ’ _ { [4 -(7-氯-3,3-二甲基·2_酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并 [2,3-b][l，4]Bf阱-丨·基）哌啶基]羰基} _3，_硝基聯苯基-2-基）氧基]-2,2-二甲基丙酸。 'H NMR (4〇〇 MHz, CDCI3) δ: 1.18 (s, 6H), 1.50 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.5 7- 1.72 (br m, 1H), 1.74- 1.99 (br m, 1H), -124- 201109339 2.27-2.80 (br m，2H)，2.80-3.02 (br m，1H)，3.03-3.32 ‘ (b r m , 1H)，3.48-3.70 (brm，1H)，3.96 (d，1H，J = 10.6 Hz) λ λ (d, 1H, J = 10.6 Hz), 4.00-5.10 (br m, 2H), 6.99 (d, 1h t ’ J = 8_6
Hz), 7.07 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.23 -7.27 (m, 1H), η 〇 ^ •2k7.83 (m, 4H)，7.90 (s, 1H), 8.32 (br s, 1H)。 實施例2 3 l-{ [(4’-{ [4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-〜餘 〜氮-1 H- 吡啶并[2,3-b][l，4]噚哄-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3，备 、纖聯苯 基-2-基）氧基]甲基}環丙烷羧酸
(實施例23-1 ) 於環丙烷-1，1-二羧酸二乙酯（9.3lg)之乙醇溶液f n v 93ml) 中加入IN氫氧化鈉水溶液（50ml )，室溫下攪拌9 /K ^ . 」時。減 壓下餾除乙醇，殘餘的水溶液以二氯甲烷洗淨。冰洽Y 备 113卜，於 水層中加入5N鹽酸，以二氯甲烷提取。有機層以水、飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮，獲得丨_ (乙 氧基羰基）環丙烷羧酸（6.38g)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.27 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.72- 1.77 (m, 2H), 1.81-1.86 (m, 2H), 4.24 (q, 2H, J = 7.0 Hz)。 (實施例23-2 ) 於室溫遮光下，於N，N’-二異丙基碳化二亞胺（99.75g) 中加入氯化銅（I )( 1 .57g)，接著以20分鐘滴下第三丁醇 -125- 201109339 (83ml)後，攪拌4日。將此上清液（12.7ml)加到b (乙 氧基羰基）環丙烷羧酸（6.37g)之二氯甲烷溶液（4〇ml) 中，加熱回流3小時。於反應液中加入己烷（50ml ),濾去 析出物。減壓下濃縮濾液，於殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶 液，以二氯甲烷提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫 酸鈉乾燥，減壓下濃縮。於所得殘渣中加入己烷，濾去析出 物，濃縮濾液。將所得殘渣溶解於四氫呋喃（25ml )，加入 1 N氫氧化鈉水溶液（25ml )，於室溫攪拌一晚。減壓下濃縮 反應液，於殘渣中加入1N氫氧化鈉水溶液（1 5ml )，以二氯 甲烷洗淨。於水層中加入1 〇 %檸檬酸水溶液作成酸性，以二 鉍甲烷提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾 燥，減壓下濃縮，獲得1-(第三丁氧基羰基）環丙烷羧酸 (l_80g)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.46 (s, 9H), 1.60- 1.66 (m, 2H)，1.73-1.80 (m，2H)。 (實施例23-3 ) 冰冷下，於1-(第三丁氧基羰基）環丙烷羧酸（l.79g) 及三乙基胺（1 .48ml )之四氫呋喃溶液（20ml )中將氯碳酸 異丁酯（1 .3 7ml )滴下，攪拌1小時。冰冷下，將此上清液 滴下至氫化硼鈉（1 .〇9g)之四氫呋喃（20ml )及水（5ml ) 之混合溶液中，攪拌30分鐘。加入10%檸檬酸水溶液，以 乙酸乙酯提取。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食 鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮，獲得1 -(羥基 甲基）環丙烷羧酸第三丁酯（1.28g)。 'Η NMR(400 MHz, CDC13) δ: 0.75-1.21 (m, 4H), 1.43 (s, -126- 201109339 9H), 2.66 (br s，1H)，3.56 (br s，2H)。 (實施例23-4 ) 依據實施例5-2及實施例1 -5之方法，使用實施例 之化合物替代實施例5 - 1之化合物，獲得2 ’ - {[ 1 -(第 氧基羰基）環丙基]甲氧基} -3-氟聯苯基-4-羧酸。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.81-0.87 (m, 1.18-1.25 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 4.10 (s, 2H), 6.97 (d, =8.2 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.3 0-7.3 7 (m, 7.3 7-7.45 (m，2H)，8.00 (t，1H，J = 7.2 Hz)。 (實施例2 3 - 5 ) 依據實施例13-4及實施例15-5之方法，使用實 2 3-4之化合物替代實施例13-3之化合物，獲得1- {[ { [4- ( 7 -氯-3,3 -二甲基-2 -酮基-2,3 -二氫-1H -吡 [2,3-b][l,4]卩f畊-1-基）哌啶-1-基]羰基丨-3’-氟聯苯基 氧基]甲基}環丙烷羧酸。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.92-0.98 (m, 1.29- 1.3 5 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.66- 1.76 (m, 1.83 - 1.93 (m, 1H), 2.49-2.6 8 (m, 2H), 2.8 0-2.92 (m, 3.11-3.27 (m, 1H), 3.3 4-4.72 (br m, 2H), 4.13 (s, 4.92 -5.05 (m, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.04 (t, ll· 7.4 Hz), 7.28-7.46 (m, 6H), 7.90 (d, 1H, J = 2.0 Hz)= 實施例24 (2S) -3- { [4’- ({ 4-[ ( 3S) -7-氯-3-甲基-2-酮基 二氫-1H-吡啶并[2,3-bni〆]噚阱-1-基]哌啶- l-基}羰基 氟聯苯基-2-基]氧基丨-2-甲基丙酸 23-3 三丁 2H)， 1 H, J 2H), 施例 (4，- 啶并 N基） 2H), 1H), 1H), 2H), I，J = -2,3-)-3，- -127- 201109339
(實施例24-1 ) 依據實施例1 3 -4之方法，使用參考例4之化合物替π 參考例3之化合物，使用實施例11-3之化合物替代% 13-3 之化合物，獲得（3S ) -1- { 1-[ ( 2’- { [ ( 2S ) -3.丨[第 三丁酯（二苯基）矽烷基]氧基丨_2_甲基丙基]氧基} _3胃 聯本基-4 -基）羯基]峨陡-4 -基} -7 -氯-3-甲基η-卩比u定并 [2,3-b][l，4]噚哄-2 ( 3Η)-酮。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.94-0.97 (m, 3H), i 〇2 (s 9H), 1.61 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.63- 1.69 (m, 1H), 1.86-1.95 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 2.47-2.62 (m, 2H), 2.83 -2.92 (m 1H), 3.05 -3.22 (br m, 1H), 3.5 5-3.68 (m, 2H), 3.73 -3.7 7 (m 1H), 3.90-3.94 (m, 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 4.33-4.66 (br m, 1H), 4.72 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 4.99-5.03 (m, 1H), 6.99-7.06 (m，2H)，7.22-7.41 (m, 12H)，7.58-7.61 (m，4H), 7.90-7.92 (br s，1H)。 (實施例24-2 ) 於（3S) -l-{ l-[(2’-{[(2S) -3-{[第三丁酯（二苯 基）矽烷基]氧基} -2_甲基丙基]氧基} -3-氟聯苯基-4-基） 羰基]哌啶-4-基} -7-氯-3·甲基-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]曙阱-2 (3 H)-酮（1.5 2g)之四氫呋喃溶液（20ml)中，室溫下加 入乙酸（0.2 2ml)及氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（1M、 3.76ml )’攪拌一晚。減壓下濃縮反應液，所得殘渣以矽膠 -128- 201109339 . 管柱層析純化，獲得（3S) -7 -氯- ΐ- { ι_[(3 -氟- 2，·{ [(2R) -3 -羥基-2-甲基丙基]氧基}聯苯基-4-基）羰基]哌啶-4-基} -3-甲基-1Η-吡啶并[2,3-b][l，4]噚阱·2(3Η)-酮（ 920mg)。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.96-0.98 (m, 3H), 1.61 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.67- 1.78 (m, 1H), 1.8 7- 1.97 (m, 1H), 2.11-2.16 (m, 1H), 2.54-2.63 (m, 2H), 2.85-2.92 (m, 1H), 3.16-3.27 (br m, 1H), 3.51-3.59 (m, 2H), 3.82-3.8 6 (m, 1H), 3.92-4.03 (m, 2H), 4.32-4.63 (br m, 1H), 4.72 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 4.99-5.05 (m, 1H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.27-7.47 (m, 6H), 7.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。 (實施例24-3 ) 於（3S) -7-氯-1- { l-[ ( 3-氟- 2’- { [ ( 2R) -3-羥基- 2-甲基丙基]氧基}聯苯基-4-基）羰基]哌啶-4-基}-3-甲基 吡啶并[2,3-b][l，4]腭阱-2( 3Η)-酮（920mg)之乙腈（10ml) 及中性磷酸鹽pH標準液（ρΗ6·86 ) ( 8ml )之混合溶液中， 於室溫加入2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧自由基（25.3mg)、 79%亞氯酸鈉（371mg)及5%次亞氯酸鈉水溶液（〇.〇41ml)。 於50°C攪拌反應液一晚後，加入2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧 自由基（25.3mg)及5%次亞氯酸鈉水溶液（〇.〇41ml)，再 攪拌4小時。將反應液回到室溫，加入亞硫酸鈉水溶液及1 0 %檸檬酸水溶液，以二氯甲烷提取。有機層以飽和食鹽水洗 淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠管柱 層析純化，獲得（2S ) -3 - { [4’ - ( { 4-[ ( 3S ) -7-氯-3-甲基- 2-酮基- 2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-bHl，4]曙阱-1-基]哌啶- l-基} 羰基）-3’-氟聯苯基-2-基]氧基} -2-甲基丙酸（70 1 mg)。 -129- 201109339 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ: 1.23 (d, 3H, J = 7.3 Hz), l. 61 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.70- 1.77 (m, 1H), 1.8 7 - 1.9 5 (m, 1H), 2.52-2.67 (br m, 2H), 2.8 5 -2.93 (m, 2H), 2.94-3.3 2 (br m, 2H), 3.8 3 -3.8 5 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 2H), 4.71 (q, 1H, J =6.8 Hz), 4.9 9- 5.03 (m, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.06 (t, 1H, J - 7.3 Hz), 7.25-7.46 (m, 6H), 7.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。 實施例25 (2S) -3-[ ( 4’- { [4- ( 7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二 M-1H-吡啶并[2,3-b][l,4]噚阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’-鉍聯苯基-2-基）氧基]-2-甲基丙酸
Cl 0F 0
依據實施例24之方法，使用參考例3之化合物替代參 考例4之化合物，獲得（2S ) -3-[ ( 4’- { [4- ( 7-氯- 3,3-二甲 基-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚阱-1-基）哌啶 -.1-基]羰基} -3’-氟聯苯基-2-基）氧基]-2-甲基丙酸。 *Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.23 (d, 3Η, J = 7.0 Hz), 1 .53 (s, 6H), 1.71-1.73 (m, 1 Η), 1 .87-1 .91 (m, 1 H), 2.54-2.66 (m, 2H), 2.84-2.93 (m, 2H), 3.12-3.28 (br m, 1H), 3.82 -3.86 (m, 1H), 4.06-4.16 (m, 2H), 4.3 0-4.66 (br m, 1H), 4.98-5.01 (m, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.06 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.26-7.47 (m，6H)，7.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。 實施例26 -130- 201109339 (2S) -3-{[4，-({4-[(3S) -7-氯-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3_b][1,4]噚畊u-基]哌啶-丨_基丨羰基） _3’，5_二氟聯苯基-2-基]氧基} -2-甲基丙酸
(實施例26-1 ) 依據實施例11-1、11-2及11-3之方法，使用實施例13-1 之化合物替代實施例1_3之化合物，獲得2，_ { [ ( 2S ) _3_ {[胃Ξ 丁酯（二苯基）矽烷基]氧基} -2_甲基丙基]氧基} _3,5’-二氟聯苯基-4-羧酸。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.95 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.02 (s, 9H), 2.08-2.14 (m, 1H), 3.55 (dd, 2H, J = 10.0, 6.6 Hz), 3.62 (dd, 2H, J = 10.0, 4.7 Hz), 3.91 (dd, 2H, J = 8.6, 5.5 Hz), 4.00 (dd, 2H, J = 8.6, 5.9 Hz), 6.91-6.95 (m, 1H), 7-04-7.07 (m, 2H), 7.22-7.42 (m, 7H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.5 8 -7.60 (m，4H)，7.94 (t，1H, J = 8.0 Hz)。 (實施例2 6 - 2 ) 依據實施例24之方法，使用實施例26-1之化合物替代 實施例 11-3 之化合物，獲得（2S) -3-{ [4，-({4-[(3S) 氯-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-1>][1，4]噚阱-1-基] 哌啶- l-基}羰基）-3’，5·二氟聯苯基-2-基]氧基} -2-甲基丙 H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.21 (d, 3H, J = 7.4 Hz -131- 201109339 1.61 (d, 3H, J - 6.7 Hz), 1.70- 1.80 (m, 1H), 1.8 8 - 1.96 (m, 1H), 2.52-2.67 (m, 2H), 2.85-2.91 (m, 2H), 3.16-3.28 (br m, 1H), 3.8 0-3.84 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 2H), 4.25-4.67 (br m, 1H), 4.72 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 4.98 -5.02 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.2 5 -7.50 (m, 4H), 7.93 (d, 1H, J =2.4 Hz)。 實施例27 (2S) -3-[ ( 4’- { [4- ( 7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二 氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]Df阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’，5- 二氟聯苯基-2-基）氧基]-2-甲基丙酸
依據實施例24之方法，使用參考例3之化合物替代參 考例4之化合物，使用實施例26-1之化合物替代實施例1 1 -3 之化合物，獲得（2S) -3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l,4]噚阱-1-基）哌啶-1-基] 羰基} -3’，5-二氟聯苯基-2-基）氧基]-2-甲基丙酸。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.22 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.8 8 - 1.92 (m, 1H), 2.55-2.67 (m, 2H), 2.84-2.92 (m, 2H), 3.17-3.27 (br m, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 4.01-4.10 (m, 2H), 4.18-4.80 (br m, 1H), 4.98 -5.02 (m, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.29-7.45 (m，4H)，7.92 (d, 1H，J = 2.0 Hz)。 -132- 201109339 實施例2 8 (3R) -3- { [4，- ({ 4-[ ( 3S) -7 -氯-3-甲基-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l,4]噚阱-1-基]哌啶- l-基}羰基）- 3’- 氟聯苯基-2-基]氧基} 丁酸
依據實施例24之方法，使用實施例5-3之化合物替代 實施例 1 1-3 之化合物，獲得（3R ) -3 - { [4’ - ( { 4-[ ( 3S ) -7-氯-3-甲基-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l,4]噚阱-1-基] 哌啶-1-基丨羰基）-3’-氟聯苯基-2-基]氧基丨丁酸。 4 NMR (500 MHz, CDC13) δ: 1.33 (d, 3H, J = 5.9 Hz)， 1.61 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.70- 1.79 (m, 1H), 1.8 8 - 1.96 (m, 1H), 2.51-2.61 (m, 3H), 2.73 (dd, 1H, J = 15.6, 7.3 Hz), 2.8 5-2.92 (m, 1 H), 3.15-3.28 (m, 1H), 3.84- 3.87 (m, 1H), 4.26-4.8 0 (br m, 1H), 4.70-4.80 (m, 2H), 4.99-5.03 (m, 1H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.2 6-7.3 5 (m, 4H), 7.3 9-7.46 (m, 2H), 7.91-7.93 (m，1H)。 實施例29 (3R) -3- { [4，- ({ 4-[ ( 3S) -7-氯-3-甲基-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]曙阱-1-基]哌啶- l-基}羰基） -3’，5-二氟聯苯基-2-基]氧基} 丁酸
-133- 201109339 依據實施例24之方法，使用實施例1 3-3之化合物替代 A：施例 1 1-3 之化合物，獲得（3R) -3 - { [4，- ( { 4-[ ( 3S ) _7_ 氯-3-甲基-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚阱-i_基] 哌啶- l-基}羰基）·3’，5-二氟聯苯基-2-基]氧基} 丁酸。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.27 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.61 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.71-1.80 (m, 1H), 1.8 8 - 1.96 (m? 1H)，2.46-2.70 (m，4H)，2.8 5 -2.92 (m，1H)，3.13-3.30 (m，1H)， 3.8 5 -4.70 (br m, 1H)，3.81-3.85 (m, 1H)，4.61-4.67 (m，1H)， 4.72 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 4.98 -5.03 (m, 1H), 7.01-7.03 (m> 3H)，7.27-7.47 (m，4H)，7.93 (d，1H，J = 2.0 Hz)。 實施例3 0 (3R)-3-[( 4’-{ [4-( 3,3,7-三甲基-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]曙阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’-氟聯苯 基_2_基）氧基]丁酸
依據實施例13-4、5-5及24-3之方法，使用參考例5 之化合物替代參考例3之化合物，使用實施例5-3之化合物 替代實施例13-3之化合物，獲得（3R) -3-[( 4’-{ [4-( 3,3,7-三甲基-2-酮基- 2,3 -二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]Pf阱-1-基） 嗯啶-1-基]羰基} -3’-氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸。 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.32 (d, 3H, J = 6.3 Hz), !·51 (S, 6H), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.88-1.91 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.53 (dd, 1H, J = 15.6, 5.5 Hz), 2.5 5 -2.65 (m, 2H), 2.73 •134- 201109339 (dd, 1H, J = 15.6, 7.0 Hz), 2.8 6-2.92 (m, 1H), 3.18-3.26 (m, 1H), 3.8 2 - 3.8 5 (m, 1H), 4.34-4.8 8 (br m, 1H), 4.7 5 -4.8 3 (m, 1H), 4.98-5.01 (m, 1H), 7.03 -7.07 (m, 2H), 7.26-7.43 (m, 6H), 7.78 (s，1H)。 實施例3 1 (3R) -3-[ ( 4’- { [4- ( 7 -氯-2-酮基- 2,3-二氫-1H -吡啶 并[2,3-b] [1,4]噚阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’，5-二氟聯苯基 -2-基）氧基]丁酸
依據實施例13-4、5-5及24-3之方法，使用參考例8 之化合物替代參考例3之化合物，獲得（3R) -3-[ ( 4’- { [4-(7-氯-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][]，4]卩f阱-1-基）脈 啶-1-基]羰基} -3’，5-二氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.28 (d, 3H, J = 6.3 Hz), l. 75-1.81 (m, 1H), 1.93 - 1.98 (m, 1H), 2.51 (dd, 1H, J = 16.0, 5.1 Hz), 2.56-2.72 (m, 3H), 2.86-2.94 (m, 1H), 3.17-3.30 (br m, 1H), 3.82-3.8 7 (m, 1H), 4.31-4.69 (br m, 1H), 4.61-4.68 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.99-5.04 (m, 1H), 7.02-7.04 (m, 3H), 7.2 8 -7.49 (m，4H), 7.92 (d, 1H，J = 2.4 Hz)。 實施例32 (3R) -3-[ ( 4’- { [4- ( 7-氯-2-酮基- 3,4-二氫-1，5-萘啶 -1( 2H)-基）哌啶-1-基]羰基丨-3’，5-二氟聯苯基-2-基）氧 -135- 201109339 基]丁酸
依據實施例13-4、5-5及24-3之方法，使用參考例9 之化合物替代參考例3之化合物，獲得（3R) -3-[ ( 4’- { [4-(7-氯-2-酮基- 3,4-二氫-1，5-萘啶-1 (2H)-基）哌啶-1-基] 羰基丨-3’，5-二氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.29 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.72 -2.00 (m, 2H), 2.47-2.72 (m, 6H), 2.8 6-2.93 (m, 1H), 3.04-3.08 (m, 2H), 3.17-3.29 (br m, 1H), 3.8 0-3.84 (m, 1H), 4.20-4.64 (br m, 1H), 4.57-4.64 (m, 1H), 4.97-5.01 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 3H), 7.29- 7.47 (m, 4H), 8.19 (d, 1H, J = 1.6 Hz)。 實施例3 3 (23,311)-3-[(4’-{[4-(7，氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚畊-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’-氟聯苯基-2-基）氧基]-2-甲基丁酸
(實施例3 3 -1 ) 冰冷下，將（1R,2R) -l-{[(4-甲基苯基）磺醯基]胺 基丨-2,3-二氫-1H-茚-2-基（2S，3S) -3-羥基-2-甲基丁酸酯 201109339 , (Journal of the American Chemical Society ’ 1 996 ’ 118， 2527-2528)( 579mg)之四氫呋喃溶液（5ml)滴下氫化鋰鋁 (1 3 6m g )之四氫呋喃懸浮液（1 5 m 1 )中。於室溫攪拌1小 時半後，加入硫酸鈉1 〇水合物、乙酸乙酯、水，再攪拌1 小時。反應液以塞利特過濾，減壓下濃縮濾液。所得殘渣以 矽膠管柱層析純化，獲得（2R，3S ) -2-甲基丁烷- U3-二醇 (8 5.3 m g )。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.86 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.25 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.64- 1.73 (m, 1H), 2.54-2.61 (br s, 1H), 2.61-2.69 (br s, 1H), 3.61-3.66 (m, 1H), 3.71-3.77 (m, 2H)。 (實施例3 3 - 2 ) 依據實施例5-1、5-2及實施例5-3之方法，使用實施例 33-1之化合物替代（s) -1,3-丁二醇，獲得2，- { [ ( 1R，2R) -3-{[第三丁酯（二苯基）矽烷基]氧基丨-〗，2-二甲基丙基] 氧基} -3-氟聯苯基-4-羧酸》 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.82 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.00 (s, 9H), 1.25 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.84-1.91 (m, 1H), 3.47-3.49 (m, 2H), 4.8 2-4.8 8 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.20-7.3 8 (m, l〇H), 7.49-7.60 (m, 4H), 7.94 (t, 1H, J = 8.2 Hz)。 (實施例33-3 ) 依據實施例l3_4、5-5及實施例24-3之方法，使用實施 例33-2之化合物替代實施例〗3_3之化合物，獲得（2S，3R ) -3-[ (4’- { [4- ( 7·氯 _3,3·二甲基-2·酮基- 2,3 二氫-1H_ 吡啶 -137- 201109339 并[2,3-bni，4]噚畊-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3，-氟聯苯基- 2- 基）氧基]-2-甲基丁酸。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: I.”（d，3H，J = 7.4 Hz), 1.27 (d，3H，J = 6.3 Hz)，1.54 (s，6H)，1.70-1.76 (m，1H)， 1.87- 1.93 (m, 1H), 2.55-2.72 (m, 3H), 2.85-2.93 (m, 1H), 3.16-3.28 (br m, 1H), 3.82-3.87 (m, ih), 4.32-4.73 (br m, 1H)，4.68 -4.73 (m, 1H)，4.99-5.03 (m，1H), 7.03 -7.06 (m，2H)， 7.2 5 -7.43 (m，6H), 7.92 (d，1H，J = 2.4 Hz)。 實施例34 (311)-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二 氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚畊-1-基）哌啶基]羰基} -2’ ，5’-二氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸
(實施例3 4 -1 ) 依據實施例1-2、1-3、5-2及1-5之方法，使用4-氯-2,5-二氟苯甲酸替代4-溴-2-氟苯甲酸，獲得2’-{ [( 1R) -3-{[第 三丁酯（二苯基）矽烷基]氧基} -1-甲基丙基]氧基} —2,5· 二氟聯苯基-4-竣酸》 'H NMR (4〇〇 MHz，CDC13) δ: 1_04 (s，9H)，1.24 (d，3H， J = 5.8 Hz), 1.67-1.79 (m, 1H), 1.82- 1.97 (m, 1H), 3.62-3.74 (m, 2H), 4.72-4.81 (m, 1H), 6.99-7.14 (m, 3H), 7.23 -7.45 (m, 8H)，7.55-7.74 (m，5H)。 (實施例34-2 ) -138- 201109339 . 依據實施例13-4、5-5及24-3之方法，使用實施例34-1 之化合物替代實施例1 3 - 3之化合物，獲得（3 R ) - 3 - [( 4，-{ [4- ( 7 -氯-3,3 - 一 甲基-2 -酮基-2,3 -二氮-1Η-Π比 H定并 [2,3-1>][1，4]噚阱-1-基）哌啶-1-基]羰基}-2’，5’_二氟聯苯基 -2-基）氧基]丁酸。 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.35 (d, 3H, J = 5.8 Hz), 1.54 (s, 6H), 1.70- 1.94 (m, 2H), 2.47-2.73 (m, 4H)， 2.83 -2.97 (m，1H), 3.18-3.33 (m，1H)，3.81-3.93 (m，1H)， 4.29-4.5 8 (br m, 1H), 4.76-4.84 (m, 1H), 4.95 -5.03 (m, 1H), 7.02-7.20 (m, 4H), 7.24-7.2 9 (m, 1H), 7.3 6-7.43 (m, 2H), 7_93 (d, 1H，J = 1.9 Hz)。 實施例3 5 (3R) -3-[ ( 4’- { [4- ( 7-氯-3, 3-二甲基-2-酮基-2,3-二 氫-1H-吡啶并[2,3-bHl，4]噚畊-1-基）哌啶-卜基]羰基} -3,， 4-二氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸
(實施例35-1 ) 依據實施例1-3、5-2及1-5之方法，使用4氟-2_羥基 苯基硼酸替代2-羥基苯基硼酸，獲得2，_{[(1R) _3_{[第 三丁醋（二苯基）砂院基]氧基} _丨-甲基丙基]氧基丨_3,4，_ 二氟聯苯基-4 -羧酸。 NMR (400 MHz, CDC13) δ: i.〇4 (s，9H)，】28 (d，3H， J = 5.9 Hz), 1.72- 1.84 (m, 1H), 1.84-2.01 (m, ih), 3.64-3.80 -139- 201109339 (ra, 2H), 4.65-4.79 (m, 1H), 6.74 (td, 1H, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 11.0, 2.3 Hz), 7.19-7.46 (m, 9H), 7.56-7.66 (m, 4H)，7.96 (t，1H, J = 8.2 Hz)。 (實施例35-2 ) .依據實施例1 3-4、5-5及24-3之方法，使用實施例35-1 之化合物替代實施例13-3之化合物，獲得（3R) -3-[( 4’-{ [4- ( 7 -氯-3,3 - __甲基-2 -嗣基-2,3 - 一 氣-1H-D比 U定并 [2,3-1)][1，4]噚阱-1-基）哌啶-1-基]羰基}-3’，4-二氟聯苯基 -2-基）氧基]丁酸。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.36 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.54 (s, 6H)， 1.66- 1.79 (m, 1H)， 1.8 5 - 1.9 5 (m， 1H), 2.52-2.74 (m, 4H), 2.8 3 -2.96 (in, 1H), 3.14-3.33 (m, 1H), 3.79-3.91 (m, 1H), 4.04-4.65 (br m, 1H), 4.69-4.84 (m, 1H), 4.96-5.05 (m, 1H), 6.71-6.83 (m, 2H), 7.18-7.34 (m, 3H), 7.37-7.48 (m, 2H)，7.93 (d，1H, J = 2.4 Hz)。 實施例3 6 (3R) -3-[ ( 4，- { [4- ( 7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二 氫-1，5-萘啶-1 ( 2H )-基）哌啶-1-基]羰基} -3’-甲基聯苯基 -2-基）氧基]丁酸
依據實施例5-4、5-5及實施例24-3之方法，使用實施 例16_1替代實施例5-3之化合物，獲得（3R) -3-[ ( 4’ - { [4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基- 3,4-二氫-1，5-萘啶-1 (2H)-基） -140- 201109339 哌啶-1-基]羰基} -3’-甲基聯苯基-2-基）氧基]丁酸。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.14 (s, 6Η), 1.31 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.64- 1.68 (m, 1H), 1.86- 1.89 (m, 1H), 2.31 & 2.49 (s, total 3H), 2.48-2.69 (m, 4H), 2.83 -2.89 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 3.09-3.15 (m, 1H), 3.73 -3.82 (m, 1 H), 4.22-4.42 (br m, 1H), 4.65-4.72 (m, 1H), 5.00-5.04 (m, 1H), 7.03 -7.07 (m, 2H), 7.28-7.3 6 (m, 6H), 8.19 (d, 1H, J = 1.2 Hz)。 實施例3 7 3-[ ( 4’- { [4- ( 7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二氫-1,5-萘D定-1( 2H) ·基）哌啶-丨-基]羰基} _3’，5_二氟聯苯基-2_基） 氧基]丙酸
(實施例37-1 ) 依據實施例Π-2及1-5之方法，使用2-(3-溴丙氧基） 四氯_2H-峨喃替代實施例1 1-1之化合物，使用實施例13-1 之化合物替代實施例1-3之化合物，獲得3,5’-二氟-2，-[3-(四氫1 ·2Η-哌喃-2-基氧基）丙氧基]聯苯基-4-羧酸。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.40- 1.8 5 (m, 6H), 1.95-2.04 (m, 2H), 3.41-3.51 (m, 2H), 3.75-3.86 (m, 2H), 4.05 (t, 2H, J = 6.1 Hz)，4.51-4.54 (m，1H), 6.94 (dd, 1H, J = 8-4, 4.5 Hz), 6.99-7.09 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 8.03 (t, 201109339 1H，J = 7.8 Hz)。 (實施例3 7 - 2 ) 依據實施例5-4之方法，使用實施例37-丨之化合物替 代實施例5-3之化合物，獲得3,5，_二氟_2，_[3_ (四氫- 2H-哌喃-2-基氧基）丙氧基]聯苯基_4_基丨羰基）哌 啶-4-基]-3,3-二甲基- 3,4-二氫-1，5-萘啶- 2(1H)-酮。 1HNMR(4〇〇MHz,CDC13)6: 1.13 (s,6H), 1.41-1.88 (m, 8H), 1.95 -2.03 (m, 2H), 2.49-2.67 (br m, 2H), 2.79-2.92 (br m, 1H), 2.91 (s, 2H), 3.13-3.26 (brm, 1H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.68 - 3.8 6 (m, 3H), 4.05 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 4.18-4.63 (m, 2H), 4.93 -5.02 (br m, 1H), 6.93 (dd, 1H, J = 8.6, 4.3 Hz), 6.97- 7.05 (m, 2H), 7.29-7.48 (m, 4H), 8.17 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。 (實施例3 7 - 3 ) 於 7·氯({ 3,5’·二氟-2’-[3-(四氫-2H-哌喃-2-基 氣基）丙氧基]聯苯基-4-基}羯基）哌陡-4 -基]-3,3 -二甲基 -3,4-二氫-1，5-萘啶-2(111)-酮（30〇11^)之甲醇溶液（1〇„11) 中，室溫下加入P -甲苯磺酸1水合物（8.7 m g )，攪拌4小時。 減壓下濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷， 作分液。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減 壓下濃縮》所得殘渣以矽膠管柱層析純化，獲得7-氯-1 - _ { [3,5’-二氟-2’- ( 3-羥基丙氧基）聯苯基-4-基]羰基}哌啶 -4-基）-3,3-二甲基- 3,4-二氫-1，5-萘啶-2( 1H)-酮（231mg)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.13 (s, 6H)，1.64-1.73 (br m, 1H), 1.79- 1.8 8 (br m, 1H), 1.91-1.99 (m, 2H), 2.50-2.67 -142- 201109339 (br m, 2H), 2.79-2.94 (br m, 1H), 2.90 (s, 2H), 3.11-3.27 (br m, 1H), 3.70 (t, 2H, J= 5.9 Hz), 3.74-3.8 3 (br m, 1H), 4.07 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 4.17-4.64 (br m, 1H), 4.92-5.02 (br m, 1H), 6.94 (dd, 1 H, J = 9.8, 4.7 Hz), 6.98 -7.05 (m, 2H), 7.24-7.37 (m，3H), 7.40-7.50 (br m，1H), 8.17 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。 (實施例37-4) 依據實施例24-3之方法，使用實施例37-3之化合物替 代實施例24-2之化合物，獲得3-[ ( 4’- { [4- ( 7-氯-3,3-二 甲基-2-酮基- 3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基）哌啶-1-基]羰 基} -3’，5-二氟聯苯基-2-基）氧基]丙酸。 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ: 1.16 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.69- 1.78 (m, 1H), 1.84- 1.93 (m, 1H), 2.5 8-2.72 (m, 2H), 2.73 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.8 6-2.96 (br m, 1H), 2.95 (s, 2H), 3.15-3.32 (br m, 1H), 3.46-4.62 (br m, 2H), 4.23 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 4.95-5.04 (br m, 1H), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.02-7.09 (m, 2H), 7.26-7.51 (m，4H), 8.22 (d，1H, J = 1.5 Hz)。 實施例3 8 (31〇-3-[2-(6-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二氫-1,5-萘啶-1 ( 2H )-基）哌啶-1-基]羰基} -5-氟吡啶- 3- 基）苯氧基]丁酸
(實施例3 8 - 1 ) 室溫下，於5-溴-3-硝基吡啶-2-甲腈（6.00g )之四氫呋 -143- 201109339 喃溶液（60tnl )中加入氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（1 Μ、 52.8ml )，攪拌1小時。將反應液注入冰水中，以乙酸乙酯 提取。有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾 燥，減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析純化，獲得5-溴-3-氟吡啶-2-甲腈。於此1，2-二甲氧基乙烷（120ml)與水 (30ml)之混合溶液中，加入2-羥基苯基硼酸（4.37g)、碳 酸鈉（8.39g)及肆（三苯基膦）鈀（l.52g)，加熱回流下攪 拌2小時。反應液回到室溫，注入冰水中，以乙酸乙酯提取。 荀機層依序以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減 壓下濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析純化，獲得3-氟-5- ( 2-羥基苯基）吡啶-2-甲腈（2.73g)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.12 (br s, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.00 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.27-7.39 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H, J = 11.2, 1.6 Hz), 8.77 (t, 1H, J = 1.6 Hz) 〇 (實施例3 8 - 2 ) 冰冷下，於3-氟-5-( 2-羥基苯基）吡啶-2-甲腈（2.73 g) 之水溶液（40ml )中加入濃硫酸（40ml )，加熱回流下攪拌 4小時。冰冷下，於反應液中滴入冰水，濾取析出物、乾燥。 於此甲醇溶液（60ml )中加入觸媒量之濃硫酸，加熱回流下 攪拌2小時。反應液回到室溫，減壓下濃縮。所得殘渣自己 烷/乙酸乙酯再結晶，獲得3-氟-5- ( 2-羥基苯基）吡啶-2-羧 酸甲酯（2.80g )。 'H NMR (500 MHz, CDCI3) δ: 4.01 (s, 3H), 5.74 (br s, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H, J = 11.2, 1.6 Hz), 8.75 (t, -144- 201109339 , 1 H，J = 1.6 Hz)。 (實施例3 8 - 3 ) 依據實施例5-_2之方法，使用實施例3 8-2之化合物替 代實施例1-3之化合物，獲得5- ( 2- {[ ( 1R) -3- {[第三丁 酯（二苯基）矽烷基]氧基} -1-甲基丙基]氧基}苯基）-3_ 氟吡啶-2-羧酸甲酯。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.03 (s, 9H), 1.27 (d, 3H, J - 5.9 Hz), 1.71-1.79 (m, 1H), 1.89- 1.97 (m, 1H), 3.64-3.75 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.7 8 -4.8 6 (m, 1H), 7.05-7.14 (m, 2H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.32-7.42 (m, 6H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.60-7.64 (m，3H), 8.67 (t，1H, J = 1.6 Hz)。 (實施例38-4 ) 於5- ( 2- {[ ( 1R) -3- {[第三丁酯（二苯基）矽烷基] 氧基} -1-甲基丙基]氧基}苯基）-3-氟吡啶-2-羧酸甲酯 (4.79g )之四氫呋喃溶液（96ml )中，室溫下加入氫氧化 鋰1水合物（192mg)之水溶液（48ml)，攪拌90分鐘。於 反應液中加入1N鹽酸中和，以二氯甲烷提取。水洗有機層， 以無水硫酸鈉乾燥’減壓下濃縮。所得殘澄以砂膠管柱層析 純化，獲得5-(2-{[(lR) ·3·{[第三丁酯（二苯基）矽烷 基]氧基} -1-甲基丙基]氧基}苯基）_3_氟吡啶-2-羧酸 (3.27g)。 1 Η N M R (4 0 0 Μ H z，C D C13) δ : 1 · 〇 3 (s，9 Η), 1 . 2 9 (d，3 Η , J = 6.3 Hz), 1.74- 1.82 (m, 1Η), 1.89- 1.97 (m, 1H), 3.68-3.71 (m, 2H), 4.79-4.86 (m, 1H), 7.06-7.15 (m, 2H), 7.24-7.2 7 (m, 2 H)，7.3 3 - 7.4 3 (m，6 H)，7.5 2 · 7.7 1 (m，5 H), 8.5 1 (s，1 H)。 -145- 201109339 (實施例3 8 - 5 ) 依據實施例5-4、5-5及24-3之方法，使用實施例38-4 之化合物替代實施例5-3之化合物，獲得（3R) -3-[2-(6-{[4_(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二氫-1，5-萘啶-1(21〇 -基）哌啶-1_基]羰基} _5_氟吡啶-3_基）苯氧基]丁酸， NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.13 (s, 3Η), 1.14 (s, 3H), 1.38 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.69- 1.73 (m, 1H), 1.84- 1.8 8 (m, 1H), 2.53-2.74 (m, 4H), 2.88-2.95 (m, 3H), 3.21-3.28 (m, 1H) 3.77-3.81 (m，ih)，4.46-4.54 (m, 1H)，4.80-4.88 (m，1H), 4.96-4.99 (m，1H)，7.05-7.09 (m，2H)，7.31 (dd，1H，J = 7 4, 1.6 Hz), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.68 (ddd, 1H, J = 10.2, 2.7, 1.6 Hz), 8.19 (d，1H，J = 1.6 Hz), 8.57 (d，1H, J = 1.6 Hz)。 實施例3 9 (311)-3-[2-(6-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3· 二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l,4]噚哄-1-基）哌啶-1-基]羰基） 氟吡啶-3 -基）苯氧基]丁酸
依據實施例3 8之方法，使用參考例3之化合物替代$ 考例10之化合物，獲得（3R) -3-[2- ( 6- {[4- ( 7-氯-3,3 二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-15][1，4]噚阱-1-基） 哌啶-1-基]羰基} -5-氟吡啶-3-基）苯氧基]丁酸。 NMR (400 MHz, CDCh) δ: 1.38 (d，3H，J = 6.3 η、 1.53 (s, 6Η), 1.71-1.75 (m, 1Η), 1.89- 1.92 (m, lH) -146 - 201109339 2.5 3 -2.74 (m, 4H)，2.89-2.96 (m，1H)，3.21-3.28 (m，a) 3.79-3.83 (m，1H)，4.51-4.61 (m，1H)，4.80-4.89 (m，I” 4.98 -5.02 (m，1H)，7.05 -7.09 (m，2H)，7.31 (dd，1H，J = 7 8 1.6 Hz)，7.37-7.41 (m，1H)，7.47 (d，1H，J = 2.0 Hz)，7 68 (d d d，1 H，J = 1 0 · 2，3 . 1，1 · 6 H z)，7 · 9 1 (d，1 H，J = 2 · 〇 h z) 8.56-8.57 (m，1H)。 實施例40 (3R) -3-{ 2-[6-({ 4-[( 3S) -7-氯-3-甲基-2-酮基 _2,3· 二氫-1Η-吡啶并[2,3-bnU]曙阱-1·基]哌啶-卜基丨羰基） 氟吡啶-3·基]苯氧基} 丁酸
依據實施例3 8之方法，使用參考例4之化合物替代參 考例 10 之化合物，獲得（3R) -3- { 2-[6- ({ 4-[ ( 3S) _7_ 氯-3-甲基-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3斗][1，4]噚阱_1-基] 哌啶- l-基}羰基）-5-氟吡啶-3-基]苯氧基} 丁酸。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.38 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.60 (d, 3H, J - 6.7 Hz), 1.70- 1.78 (m, 1H), 1.8 8 - 1.96 (m, 1H), 2.53 -2.74 (m, 4H), 2.89-2.95 (m, 1H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.79-3.83 (m, 1H), 4.51-4.58 (m, 1H), 4.69-4.74 (m, 1H), 4.82-4.88 (m, 1H), 4.98-5.02 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 2.0, 1.6 Hz), 7.68 (ddd, 1H, J = 10.2, 2.7, 1.6 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 2.0, 1.6 Hz), 8.5 5-8.5 7 (m, 1H)= -147- 201109339 實施例4 1 (3R) -3-[2- ( 6- { [4- ( 7-氯-3，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]〇f畊-1-基）哌啶-1-基]羰基} -5-氟吡啶-3-基）苯氧基]戊酸
(實施例4 1 -1 ) 依據實施例5-2之方法，使用實施例38-2之化合物替 代實施例1 -3之化合物，使用（3 S )· 1 - {[第三丁酯（二苯 基）砂垸基]氧基}戊院-3-醇（Tetrahedron Letters，2006， 47 ( 7 )，1213-1215 )替代實施例5-1之化合物，獲得5 - ( 2-U(1R) -3-{[第三丁酯（二苯基）矽烷基]氧基} -1-乙基 丙基]氧基}苯基）-3-氟吡啶-2-羧酸甲酯。 'H NMR(400 MHz, CDC13) δ: 0.86 (t, 3Η, J = 7.4 Hz), 1.04 (s, 9H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.74-1.91 (m, 2H), 3.65 -3.72 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.62-4.67 (m, 1H), 7.05 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.25 -7.43 (m, 8H), 7.54-7.66 (m，5H), 8.6 7-8.68 (m，1H)。 (實施例41-2 ) 於5-(2-{[(lR) -3-{[第三丁酯（二苯基）矽烷基] 氧基} -1-乙基丙基]氧基丨苯基）-3-氟吡啶-2 -羧酸甲酯 (440mg)之四氫呋喃溶液（7.0ml)中，室溫下加入in氫 氧化鈉水溶液（1 .6 9m 1 )’攪拌2小時。將反應液注入1 〇 % 檸檬酸水溶液中’以二氯甲烷提取。有機層以無水硫酸鈉乾 -148- 201109339 . 燥’減壓下濃縮，獲得5-(2-{ [( 1R) -3-{[第三丁酯（二 本基）砂院基]氧基} -1-乙基丙基]氧基}苯基）-3 -氣啦卩定- 2-羧酸（429mg )。 'H NMR(400 MHz, CDC13) δ: 0.88 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.04 (s, 9H), 1.61-1.68 (m, 2H), 1.78- 1.90 (m, 2H), 3.73 -3.76 (m, 2H), 4.62-4.68 (m, 1H), 7.07 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.26-7.44 (m, 8H), 7.55-7.62 (m, 4H), 7.72 (dd, 1H, J = 10.9, 1.6 Hz), 8.52 (dd, 1H, J = 1.6, 1.2 Hz)。 (實施例4 1 - 3 ) 依據實施例13-4、5-5及24-3之方法，使用實施例41-2 之化合物替代實施例1 3 - 3之化合物，獲得（3 R ) - 3 - [ 2 ·( 6 -{ [4- ( 7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并 [2,3-b][l,4]噚阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -5-氟吡啶-3-基）苯 氧基]戊酸。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.93 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.68-1.81 (m, 3H), 1.89- 1.92 (m, 1H), 2.5 5 -2.96 (m, 5H), 3.22-3.2 8 (m, 1H), 3.79-3.82 (m, 1H), 4..51-4.62 (m, 1H), 4.66-4.73 (m, 1H), 4.99-5.02 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.32 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 10.2, 1.2 Hz)，7.92 (d，1H, J = 1.6 Hz)，8.57 (s, 1H)。 實施例4 2 (3R) -3-[2- ( 6- { [4- ( 7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3- 二氫-lH-吡啶并[2,3-bΠl，4]卩f阱-l-基）哌啶-l-基]羰基}-5- -149- 201109339 氟吡啶-3 -基）-4_氟苯氧基]丁酸
(實施例42-1 ) 依據實施例38-1及38-2之方法，使用5-氟-2-羥基苯基 硼酸替代2 -羥基苯基硼酸，獲得3_氟_5_( 5_氟-2-羥基苯基） 吡啶-2 -羧酸甲酯。 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ: 4.05 (s, 3H), 6.93 (dd, 1H, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H, J = 11.2, 1 .6 Hz), 8.80 (s, 1H)。 (實施例42-2 ) 依據實施例5-2、41-2、13-4、5-5及24-3之方法，使 用實施例42-1之化合物替代實施例1_3之化合物，獲得（3R) _3-[2 - ( 6- { [4- ( 7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-114-吡啶 并[2,3-b][l，4]Pf阱-1-基）哌啶-；!_基]羰基丨-5·氟吡啶_3_基） 氟苯氧基]丁酸。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.33 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.54 (s, 6H), 1.72- 1.76 (m, 1H), 1.90- 1.94 (m, 1H), 2.51-2.73 (m, 4H), 2.90-2.97 (m, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 3.79-3.82 (m, 1H), 4.51-4.61 (m, 1H), 4.6 8-4.77 (m, 1H), 4.99-5.03 (m, 1H), 7.03-7.12 (m, 3H), 7.45 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.68 (ddd, 1H，J = 10.2，2.7，1.6 Hz)，7.92 (d, 1H，J = 1.6 Hz), 8.55-8.56 (m, 1H) 〇 -150- 201109339 實施例4 3 (3R) -3-{ 2-[6-({ 4-[( 3S) -7 -氯-3-甲基-2-嗣基- 2,3- 二氫-1H -啦陡并[2,3-b][l，4]曙哄-1-基]峨淀-1-基丨幾基）-5-氣啦陡-3-基]-4 -氣苯氧基} 丁酸
依據實施例42之方法，使用實施例4之化合物替代實 施例3之化合物，獲得（3R) -3- { 2-[6- ({ 4-[ ( 3S) -7-氯 -3 -甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-1>][1，4]噚畊-1-基] 哌啶-1-基}羰基）-5-氟吡啶-3-基]-4-氟苯氧基} 丁酸。 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.32 (d，3H，J = 6.3 Hz), 1.60 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.73 - 1.77 (m, 1H), 1.90- 1.94 (m, 1H), 2.51-2.71 (m, 4H), 2.91-2.94 (m, 1H), 3.24-3.27 (m, 1H), 3.77-3.80 (m, 1H), 4.5 0-4.5 8 (m, 1H), 4.70-4.72 (m, 2H), 4.97-5.01 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 3H), 7.49 (dd, 1H, J = 3.5, 2.0 Hz), 7.68 (dt, 1H, J = 10.2, 1.6 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 2.0, 1.2 Hz), 8.55-8.56 (m, 1H)。 實施例44 (3R) -3-[2- ( 6- { [4- ( 7-氯- 3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二氫·l，5-萘啶-l(2H)-基）哌啶-l-基]羰基}-5-氟吡啶-3-基）-4-氟苯氧基]丁酸 -151 - 201109339
Cl OF
依據實施例42之方法，使用實施例1 0之化合物替代實 施例3之化合物’獲得（31?_)-3-[2-(6-{[4-(7-氛-3,3 - 一 甲基-2_酮基-3,4-二氫-1，5-萘啶-1 (2H)-基）哌啶-1-基]羰 基} -5-氟吡啶-3-基）-4-氟苯氧基]丁酸。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.13 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.33 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.70- 1.73 (m, 1H), 1.8 6- 1.89 (m, 1H), 2.50-2.71 (m, 4H), 2.89 -2.96 (m, 3H), 3.22-3.29 (m, 1H), 3.77-3.8 0 (m, 1H), 4.47-4.5 3 (m, 1H), 4.6 8 -4.74 (m, 1H), 4.97-5.00 (m, 1H), 7.03 -7.09 (m, 3H), 7.41 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.56 (s，1H)。 實施例45 (3R) -3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二 氫-1，5-萘啶-1 ( 2H )-基）哌啶-1.-基]羰基} -5-氟- 3’·甲基聯 苯基-2-基）氧基]丁酸
(實施例4 5 -1 ) 依據實施例5-2之方法，使用實施例17-1之化合物替 代實施例1 - 3之化合物，獲得2 ’ - { [ ( 1 R ) - 3 - {[第三丁酯 -152- 201109339 . (二苯基）矽烷基]氧基} -1-甲基丙基]氧基} -5’-氟-3-甲基 聯苯基-4-羧酸苄酯。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.02 (s, 9H), 1.18 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.66- 1.74 (m, 1H), 1.8 2- 1.90 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3.63-3.75 (m, 2H), 4.54-4.61.(m, 1H), 5.35 (s, 2H), 6.96-7.04 (m, 3H), 7.28-7.41 (m, 11H), 7.45 -7.47 (m, 2H), 7.5 5 -7.62 (m, 4H), 7.92 (d，1H, J = 7.8 Hz)。 (實施例45-2 ) 依據實施例5 - 5之方法，使用實施例4 5 -1之化合物替 代實施例5-4之化合物，獲得5’-氟-2’ - {[( 1R) -3-羥基-1-甲基丙基]氧基} -3-甲基聯苯基-4-羧酸苄酯。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.19 (d, 3Η, J = 5.9 Hz), 1.74- 1.8 8 (m， 2H), 2.65 (s, 3H), 3.63-3.74 (m， 2H)， 4.3 9-4.47 (m, 1 Η), 5.36 (s, 2H), 6.97-7.04 (m， 3H), 7.3 3 -7.48 (m，7H), 8.00 (dd, 1H，J = 6.6，2.0 Hz)。 (實施例45-3 ) 依據實施例1-5之方法，使用實施例45-2之化合物替 代實施例1-4之化合物，獲得5’-氟-2’ - {[ ( 1R ) -3-羥基-1-甲基丙基]氧基} -3-甲基聯苯基-4-羧酸。 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.22 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.7 7- 1.90 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.65 -3.76 (m, 2H), 4.41-4.48 (m, 1H), 6.9 7- 7.06 (m, 3H), 7.3 9-7.42 (m, 2H), 8.08 (d, 1H, J = 7.8 Hz)。 (實施例45-4 ) 於5’-氟- 2’ - { [ ( 1R) -3-羥基-1-甲基丙基]氧基} -3-甲 -153- 201109339 基聯苯基-4-羧酸（ 63 7mg)與7-氯-3,3-二甲基-1-哌啶-4-基 -3,4-二氫-1，5-萘啶-2(^)_酮三氟乙酸鹽（參考例10) (876mg)之甲醇-四氫呋喃（1: 1)混合溶液（2〇 〇ml)中， 室溫下加入1^-甲基嗎福啉（〇66〇1111)與4-(4,6-二甲氧基 -1，3,5-三哄-2-基）-4-甲基嗎福啉鑰氯（940mg)，攪拌1小 時。反應液以二氯甲烷稀釋後，依序以水、飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠層析純 化，獲得 7 -氯-1- { 1-[ ( 5’-氟- 2，- { [ ( 1R) -3 -羥基-1-甲基 丙基]氧基} - 3 -甲基聯苯基-4 -基）羰基]哌啶-4 -基} - 3 , 3 -二 甲基-3,4-二氫-1,5-萘啶-2(以）-酮（82〇111§)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.14 (s, 6H), 1.21 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.53-1.71(m, 1H), 1.7 7- 1.89 (m, 3H), 2.34-2.69 (br m, 5H), 2.8 3 -2.90 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 3.08-3.15 (m, 1H), 3.59-3.76 (m, 3H), 4.24-4.44 (m, 2H), 4.47-4.99 (m, 1H), 6.97-7.03 (m, 3H), 7.3 3 -7.46 (m, 4H), 8.19 (s, 1H)。 (實施例4 5 - 5 ) 依據實施例24-3之方法，使用實施例45-4之化合物替 代實施例24-2之化合物，獲得（3R) -3-[ ( 4’- { [4- ( 7-氯 ••3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二氫-1，5-萘啶-丨（2^〇-基）哌啶-1-基]羰基} -5-氟- 3’-甲基聯苯基-2-基）氧基]丁酸。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.14 (s, 6H), 1.24 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.62-1.71 (m, 1H), 1.8 3 - 1.92 (m, 1H), 2.31 & 2.49 (s, total 3H), 2.22-2.73 (m, 4H), 2.81-2.96 (m5 1H), 2.92 (s, 2H), 3.07-3.19 (m, 1H), 3.69-3.81 (m, 1H), 4.21-4.44 (m, 1H), 4.49-4.61 (m, 1H), 4.97- 5.08 (τη, 1H), -154- 201109339 6.94-7.06 (m, 3 H)，7.12-7.4 1 (m，4H), 8.20 (s，1 Η)。 實施例4 6 (23)-3-[2-(6-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二氫-1，5-萘啶-1 ( 2Η )-基）哌啶-1-基]羰基丨-5-氟吡啶- 3- 基）苯氧基）-2-甲基丙酸
(實施例46-1 ) 依據實施例1 1-2、5-5及41-2之方法，使用實施例38-2 之化合物替代實施例1-3之化合物，獲得3-氟- 5-( 2-{ [( 2R) -3-羥基-2-甲基丙基]氧基}苯基）吡啶-2-羧酸。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.00 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 2.10-2.17 (m, 1H), 3.5 5-3.64 (m, 2H), 3.99-4.07 (m, 2H), 7.06-7.12 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.85 (d，1H，J = 11.3 Hz)，8.64 (s, 1H)。 (實施例4 6 - 2 ) 依據實施例4 5 - 4及2 4 - 3之方法，使用實施例4 6 - 1之化 合物替代實施例45-3之化合物，獲得（2S ) -3-[2 - ( 6-丨[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二氫-1，5-萘啶-1(2^1)-基） 哌啶-1-基]羰基} -5-氟吡啶-3-基）苯氧基）-2-甲基丙酸。 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.13 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.22 & 1.23 (d, total 3H, J = 7.0 Hz), 1.70- 1.74 (m, 1H), 1.8 5 - 1.8 8 (m, 1H), 2.5 8 -2.90 (m, 4H), 2.92 (s, 2H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.7 6-3.80 (m, 1H), 4.09-4.17 (m, 2H), -155- 201109339 4.41-4.51 (m, 1H), 4.95-4.99 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.3 2-7.42 (m, 3H), 7.68 (dd, 1H, J = 10.0，1.6 Hz), 8.20 (d，1H, J = 1.6 Hz), 8.58 (s，1H)。 實施例47 (2S) -3-[2- ( 6- { [4· ( 7-氯- 3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-lH-吡啶并[2,3-b][l，4]Pf阱-l-基）哌啶-l-基]羰基}-5-ίΛ吡啶-3-基）苯氧基]-2-甲基丙酸
依據實施例46之方法，使用參考例3之化合物替代參 考例 1〇 之化合物，獲得（2S) -3-[2-(6-{[4-(7-氯- 3,3-二甲基-2-酮基- 2,3-二氫-1Η-吡啶并[2,3-b][l，4]噚阱-1-基） 哌啶-卜基]羰基} -5-氟吡啶-3-基）苯氧基]-2-甲基丙酸。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.21 & 1.23 (d, total 3H, J -7.0 Hz), 1.53 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.72-1.76 (m, 1H), 1.89- 1.93 (m, 1H), 2.5 7-2.7 5 (m, 2H), 2.86-2.96 (m, 2H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.79-3.8 2 (m, 1H), 4.08-4.17 (m, 2H), 4.47-4.60 (m, 1H), 4.98 -5.02 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 7.4, 1.2 Hz), 7.3 8 -7.43 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H, J = 5.1, 2.3 Hz), 7.69 (dd, 1H, J = 10.2, 1.6 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.58 (s, 1H) ° 實施例48 (2S) -3-[2- ( 6- { [4- ( 7-氯- 3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二氫-l，5-萘啶-l(2H)-基）哌啶-l-基]羰基}-5-氟吡啶-3- -156- 201109339 » . 基）_4_氟苯氧基]-2-甲基丙酸
(實施例48-1) 依據實施例1 1-2、5-5及41-2之方法，使用實施例42-1 之化合物替代實施例1-3之化合物，獲得3-氟-5- ( 5-氟-2-{[( 2R) -3-羥基-2-甲基丙基]氧基}苯基）吡啶-2-羧酸。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.87 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1 89- 1.97 (m, 1H), 3.31-3.32 (m, 2H), 3.91 (dd, 1H, J = 9.0, 5,9 Hz), 3.97 (dd, 1H, J = 9.4, 5.5 Hz), 4.58 (t, 1H, J = 5.1 Hz)’ 7.20 (dd，1H，J = 9.4，4.7 Hz), 7.29 (ddd, 1H, J = 9.0, 8·2, 3·1 Hz)，7.44 (dd，1H，J = 9.4, 3.1 Hz)，8.06 (dd，1H，J = n.7，1.6 Hz), 8.71 (t，1H，J = 1.6 Hz)，13.61 (br s，1H)。 (實施例4 8 - 2 ) 依據實施例45_4及24_3之方法，使用實施例48-1之化 合物替代實施例45-3之化合物，獲得（2S ) -3-[2- ( 6- {[4-(氯-3,3-二甲基-2-酮基- 3,4-二氫-1,5-萘啶-1 (2H)-基） 脈陡-1·基]羰基}-5_氟吡啶-3-基）-4-氟苯氧基]-2-甲基丙酸。 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.13 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 20 & 1.22 (d, total 3H, J = 7.0 Hz)，1.70- 1.74 (m, 1H)， 1-85 - 1.8 8 (m, 1H), 2.5 9-2.7 3 (m, 2H), 2.8 3 -2.96 (m, 4H), 3- 2l-3.27 (m, 1H), 3.74-3.7 8 (m, 1H), 4.04-4.12 (m, 2H), 4- 42-4i48 (m, 1H), 4.95-4.99 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H, J = 8.8, -157- 201109339 4.5 Hz), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.41 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 9.8, 1.6 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.56 (s, 1H) 〇 實施例49 (2S) -3-[2- ( 6- { [4- ( 7-氯- 3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-lH-吡啶并[2,3-b][l,4]噚阱-l-基）哌啶-l-基]羰基}-5-M吡啶-3-基）-4-氟苯氧基]-2_甲基丙酸
依據實施例4 8之方法，使用參考例3之化合物替代參 考例〗〇之化合物，獲得（2S ) -3-[2- ( 6- { [4- ( 7-氯- 3,3-二甲基-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l,4]噚阱-1-基） 哌啶-1-基]羰基}-5-氟吡啶-3-基）-4-氟苯氧基]-2-甲基丙酸。
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.20 & 1.22 (d, total 3H, J =7.0 Hz), 1.53 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.72-1.76 (m, 1H), 1.89- 1.93 (m, 1H), 2.5 9-2.73 (m, 2H), 2.8 2-2.97 (m, 2H), 3.22-3.29 (m, 1H), 3.77-3.81 (m, 1H), 4.02-4.12 (m, 2H), 4.49-4.5 8 (m, 1H), 4.97-5.01 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H, J = 9.0, 4.3 Hz), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.47 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.68 (dt, 1H, J = 10.2，1.6 Hz), 7.92 (d, 1H，J = 2.3 Hz)，8.56 (s, 1H)。 實施例5 0 (311)-3-[(3’-胺基-4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基 -2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l,4]噚畊-1-基）哌啶-1-基]羰基} 聯苯基-2-基）氧基]丁酸 -158- 201109339
(實施例5 0 -1 ) 依據實施例15-2、5_2及5-5之方法，使用實施例22-1 之化合物替代實施例15-1之化合物，獲得2，- {[( 1R) -3-經基甲基丙基]氧基} _3_硝基聯苯基_4_羧酸甲酯》 1 Η N M R_ (4 Ο Ο Μ H z，C D C13) δ : 1 . 3 0 (d，3 Η，J = 6.3 Η ζ)， 1.79- 1.97 (m，2Η)，3.74 (t，2Η，J = 5.9 Ηζ)，3.94 (s，3Η)， 4.65 -4.73 (m，ιη)，7.04-7.09 (m, 2Η)，7.3 3 -7.40 (m·, 2Η)， 7.76-7.82 (m，2Η)，8.12 (s，1Η)。 (實施例50-2 ) 於2’·丨[(1R) -3-羥基-1-甲基丙基]氧基丨-3-硝基聯苯 基-4 -羧酸甲酯（ 793mg)之四氫呋喃溶液（20.0m丨）中，室 溫下加入鉀三甲基矽烷醇化物（982mg)，攪拌7小時。於反 應液中加入1 0 %檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯提取。有機層以 食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥’，減壓下濃縮’獲得2 ’ -{ [( 1R) -3-羥基-1-甲基丙基]氧基} -3-硝基聯苯基-4-羧酸 (7 6 1 m g )。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.33 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.85-2.01 (m, 2H), 3.7 3 - 3.8 3 (m, 2H), 4.66-4.73 (m, 1H), 4.89 (br s, 1H), 7.05 -7.09 (m, 2H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.03 (d, 1 H，J = 1 .6 Hz)。 (實施例50-3 ) -159- 201109339 依據實施例45-4及24-3之方法，使用實施例50_2之化 合物替代實施例45-3之化合物，獲得（3R) -3-[ (4’- { [4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并 [2,3-13][1，4]噚阱-1-基）哌啶-1-基]羰基}-3’-硝基聯苯基-2- 基）氧基]丁酸。 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ: 1.3 3 - 1.44 (m, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.61-1.78 (m，1H)，1.82-2.03 (m，1H)，2.06-2.82 (m，4H)， 2.89- 3.06 (m, 1H), 3.11-3.39 (m, 1H), 3.61-3.79 (m, 1H), 4.78-4.90 (m, 1H), 4.92-5.18 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.25-7.46 (m, 4H), 7.80-7.8 8 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.38 (s, 1 H)。 (實施例50-4 ) 於（31〇-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1 Η -吡啶并[2，3 - b ][ 1,4 ]曙阱-1 -基）哌啶-1 -基]羰基} 3 ’ -硝基聯苯基-2-基）氧基]丁酸（132mg)之80%乙醇水溶液 (7.50ml)中，室溫下加入氯化敍（11.3mg)與鐵粉 (59.0mg)，加熱回流下攪拌1小時。於反應液中加入水’ 以乙酸乙酯提取。有機層以食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾 燥，減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠層析純化，獲得（3R ) -3-[( 3’-胺基-4’-{ [4-( 7-氯-3,3-二甲基-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]0f阱-1-基）哌啶-1-基]羰基}聯苯基-2-基）氧基]丁酸（40.5mg)。 】H NMR (400 MHz，CDC13) δ: 1.32 (d，3H, J = 6.1 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.7 5 - 1 .8 5 (m, 2H), 2.00-2.70 (m， 7H), 2.90- 3.10 (m, 2H), 4.41-4.52 (m, 2H), 4.64-4.74 (m, 1H), -160- 201109339 6.87 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.99-7.07 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.2 5 -7.3 2 (m, 2H), 7.44 (d，1H, J = 2.2 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 2_2 Hz)。 實施例5 1 (3R) -3-[ ( 4’- { [4- ( 7-氯-3, 3-二甲基-2-酮基-2,3-二 氫-1H-吡啶并[2,3-b][l,4]噚阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’ ，5’-二氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸
依據實施例34之方法，使用4-溴-2,6-二氟苯甲酸替代 4-氯-2,5-二氟苯甲酸，獲得（31〇-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-15][1,4]噚阱-1-基） 哌啶-1-基]羰基} -3’ ，5’-二氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.3 5 6 & 1.3 59 (d, total 3H, J = 5.6 Hz), 1.54 (s, 6H), 1.71-1.81 (m, 1H), 1.86-1.95 (m, 1H), 2.5 0-2.66 (m, 3H), 2.74 (dd, 1H, J = 15.6, 7.4 Hz), 2.8 5 -2.98 (m, 1H), 3.20-3.3 3 (m, 1H), 3.79-3.8 9 (m, 1H), 4.5 5 -4.69 (m, 1H), 4.75-4.8 7 (m, 1H), 4.98 -5.08 (m, 1H), 7.02-7.18 (m, 4H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.3 3 -7.40 (m, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。 實施例5 2 (3R) -3-[ ( 4’- { [4- ( 7-氰基-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚阱-1-基）哌啶-1-基]羰基丨-3’-氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸 -161 - 201109339
(實施例5 2 - 1 ) 依據參考例3之方法，使用5-溴-2-氯吡啶-3-醇替代2,5-二氯吡啶-3-醇，獲得4- ( 7-溴-3，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫 -1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚畊-1-基）哌啶-1-羧酸第三丁酯。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.50 (s, 9H), 1.53 (s, 6H), 1.69-1.71 (m, 2H), 2.3 8 -2.48 (m, 2H), 2.7 8 -2.8 5 (m, 2H), 4.21-4.43 (brm, 3H), 7.47 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.99 (d, 1H, J =:2.0 Hz)。 (實施例52-2 ) 依據參考例3-5之方法，使用實施例52-1之化合物替 代參考例3-4之化合物，獲得7-溴-3,3-二甲基-1-哌啶-4-基 dH-吡啶并[2,3-b][l,4]噚阱-2(3H)-酮三氟乙酸鹽。 'H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.54 (s, 6H), 1.98-2.02 (m, 2H), 2.88-2.99 (m, 2H), 3.11-3.20 (m, 2H), 3.68-3.72 (m, 2H), 4.55-4.62 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.63 (br m, 1H)，9.25 (br m, 1H)。 (實施例5 2 - 3 ) 依據實施例I3-4及5-5之方法，使用實施例5-3之化合 物替代實施例13-3之化合物，使用實施例52-2之化合物替 代參考例3之化合物，獲得7-溴-1- { 1-[ ( 3-氟-2、{ [ ( ir) •3-羥基-^甲基丙基]氧基}聯苯基-4-基）羰基]哌啶-4_基} •3,3-二甲基-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]Df 阱-2(3H)-酮。 -162- 201109339 'H NMR (400 MHz, CDCla) δ： 1.29 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.54 (s, 6H), 1-71-1.74 (m, 1H), 1.79- 1.94 (m, 3H), 2.5 5 -2.65 (m，2H)，2.8 5-2.92 (m，1H), 3.18-3.26 (m, 1H)， 3.65-3.75 (m，2H)，3.8 3 - 3.8 8 (m，1H), 4.39-4.66 (br m，2H), 4.99-5.04 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.29-7.3 8 (m, 4H), 7.43-7.53 (m, 2H)，8.01 (d，1H, J = 2 〇 Hz)。 (實施例52-4 ) 於 7 -溴-1- { l-[ ( 3 -氟-2’- { [ ( 1R) _3_ 經基甲基丙 基]氧基}聯苯基-4-基）幾基]哌陡_4_基} -3,3-二甲基-1H_ 吡啶并[2,3-b][l，4]曙阱-2 ( 3H)-酮（i35mg)之 n，N-二甲基 甲醯胺溶液（3.0ml )中，室溫下加入U1’_雙（二苯基膦基） 二茂鐵（239mg)、鋅粉末（1.7mg)、氰化鋅（I5.5mg)及參 (二亞苄基丙酮）二鈀（19_8mg)，於130°C攪拌3小時。 將反應液注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯提取。有 機層依序以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓 下濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析純化，獲得〗-{1-[(3-氟-2’- { [ ( 1R) -3-羥基-1-甲基丙基]氧基}聯苯基-4-基） 羰基]哌啶-4-基} -3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1^1-吡啶并 [2,3-b][l，4]噚阱-7-甲腈（lllmg)。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.29 & 1.30 (d, total 3H, J =6.3 Hz), 1.58 (s, 6H), 1.72- 1.76 (m, 1H), 1.80- 1.95 (m, 3H), 2.56-2.67 (m, 2H), 2.86-2.92 (m, 1H), 3.18-3.27 (m, 1H), 3.67-3.72 (br m, 2H), 3.85-3.90 (m, 1H), 4.41-4.66 (br m, 2H), 5.00-5.06 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.27-7.49 (m, 5H), 7.64 (br s, 1H), 8.28 (d, 1H，J = 2.0 Hz)。 -163- 201109339 (實施例5 2 - 5 ) 依據實施例24-3之方法，使用實施例52 ·4之化合物替 代實施例24-2之化合物，獲得（3R) -3-[ (4，- {[4- (7-氰 基 -3,3-二甲基 -2-酮基-2,3-二氫 -1Η-吡啶并 [2,3-bHl，4]噚阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’-氟聯苯基-2-基） 聋.ΐ基]丁酸。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.33 & 1.34 (d, total 3H, J =6.2 Hz), 1.57-1.58 (m, 6H), 1.67-1.76 (m, 1H), 1.87-1.95 (br m, 1H), 2.5 3 -2.76 (m, 4H), 2.86-2.93 (m, 1H), 3.17-3.31 (br m, 1H), 3.8 3 -3.90 (m, 1H), 4.30-4.71 (br m, 1H), 4.75 -4.8 7 (m, 1H), 5.00-5.05 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.27-7.45 (m, 5H), 7.66-7.71 (m, 1H), 8.28 (d, 1H, J = 2.0 Hz)〇 實施例53 (3R) -3-[ ( 4’- { [4- ( 7·乙基-3,3-二甲基-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚畊-1-基）哌啶-1-基]羰基}-3，-氣聯苯基-2-基）氧基]丁酸
(實施例5 3 -1 ) 室溫下，於4- (7 -漠-3,3 - 一甲基-2-酬基- 2,3 -二氯-1H· 吡啶并[2，3 - b ][ 1，4 ]噚畊-1 -基）哌啶-1 -羧酸第三丁酯（實施 例 52-l)(150mg)之 1，4-二噚烷溶液（10.0ml)中，加入[1，1，· 雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀-二氯甲烷錯合物（ 69 5π^) -164- 201109339 . 後，滴下二乙基鋅之己烷溶液（1M、0.681ml)，攪拌一晚。 將反應液注入水中，以乙酸乙酯提取。有機層以飽和食鹽水 洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠管 柱層析純化，獲得4 - ( 7 -乙基-3,3 -二甲基-2 -酮基-2,3 -二氫 -1H-吡啶并[2,3-b][l,4]曙畊-1-基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 (8 4 · 8 m g )。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.26 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.49 (s, 9H), 1.51 (s, 6H), 1.68 - 1.74 (m, 2H), 2.3 9-2.50 (m, 2H), 2.63 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 2.78 -2.8 5 (m, 2H), 4.23-4.34 (br m, 2H), 4.42-4.50 (m, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 1.6 Hz)。 (實施例53-2 ) 室溫下，於4-(7-乙基-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l,4]卩f阱-1-基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 (7 1.4mg )之二氯甲烷溶液（1.5ml )中，力卩入三氟乙酸 (0.7ml )，攪拌2小時。於反應液中加入甲苯，減壓下濃縮。 於所得殘渣中加入二氯甲烷（2.0ml )、2’ -丨[(1R ) -3- {[第 三丁酯（二苯基）矽烷基]氧基丨-1-甲基丙基]氧基} -3-氟 聯苯基-4-羧酸（實施例5-3) (99.5mg)、二異丙基乙基胺 (0.096ml)及2-(1Η-苯并三唑-1-基）-1,1,3,3-四甲基脲六 氟磷酸鹽（83.5mg )’室溫下攪拌一晚。反應液以二氯甲烷 稀釋，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。 所得殘渣以矽膠管柱層析純化，獲得1- { 1-[ ( 2’- { [ ( 1R) -3-{[第三丁酯（二苯基）矽烷基]氧基丨-1-甲基丙基]氧基} -3-氟聯苯基-4-基）羰基]哌啶-4-基}-7-乙基- 3,3-二甲基-1H- -165- 201109339 吡啶并[2,3-b][l，4]噚畊-2(3H)-酮（41.7mg)。 ]Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.03 (s, 9H), 1.25 - 1.29 (m, 6H), 1.52 (s, 6H), 1.66- 1.79 (m, 2H), 1.8 8 - 1.9 8 (m, 2H), 2.52-2.6 8 (m, 4H), 2.85-2.91 (m, 1H), 3.14-3.21 (m, 1H), 3.65-3.81 (m, 4H), 4.71-4.81 (m, 1H), 4.9 8 -5.02 (m, 1H), 7.00- 7.0 5 (m, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.22 -7.43 (m, 1 2H), 7.5 6-7.5 9 (m, 2H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.81 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。 (實施例5 3 - 3 ) 依據實施例5-5及24-3之方法，使用實施例53-2之化 合物替代實施例5-4之化合物，獲得（3R) -3-[ ( 4’- { [4-(7-乙基-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并 [2,3-b][l,4]Bf阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’-氟聯苯基-2-基） 氣基]丁酸。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.29 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.32 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.52 (s, 6H), 1.69- 1.7 8 (m, 1H), 1.86- 1.96 (m, 1H), 2.66 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 2.48 -2.79 (m, 4H), 2.8 3 -2.96 (m, 1H), 3.15-3.30 (m, 1H), 3.8 0-3.8 9 (m, 1H), 4.76-4.86 (m, 1H), 4.86-4.95 (m, 1H), 5.09-5.62 (br m, 1H), 7.01- 7.12 (m, 2H), 7.23 -7.46 (m, 6H), 7.81 (d, 1H, J = 1.6 Hz)。 實施例54 (3R) -3-[ ( 4’- { [4- ( 7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二 氫-1H -吡啶并[2,3-b][l,4]曙阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -2’ ，5’-二甲基聯苯基-2-基）氧基]丁酸 -166 - 201109339
(實施例54-1 ) 冰冷下，於2,5 -二甲基-4-甲氧基苯甲酸（1.65g)之二 氯甲烷溶液（27.0ml)中以15分鐘滴下三溴化硼之二氯甲 烷溶液（1M、27.0ml)，攪拌6小時後，於室溫靜置一晚。 於反應液中加入甲醇（1 .82ml )，攪拌1小時後，加入乙酸 乙酯及水作分液。水層以乙酸乙酯提取’收集的有機層以無 水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。於殘渣中加入二氯甲烷及己 烷，濾取析出物。於此析出物（50 0mg)之甲醇溶液（5.0ml) 中，室溫下滴下氯化亞硫醯（〇.66ml)。將反應液攪拌一晚 後，減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析純化的2,5-二甲 基-4-羥基苯甲酸甲酯（441mg)之二氯甲烷溶液（5.0ml) 中，冰冷下加入吡啶（0 · 2 3 8 m 1 )及三氟甲烷磺酸無水物 (〇.45 3ml)，攪拌6小時後，靜置一晚室溫。於反應液中 加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷提取。有機層以無水 硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析純化， 獲得2,5-二甲基-4-{[(三氟甲基）磺醯基]氧基丨苯甲酸甲 酯（6 9 2 m g )。 'Η NMR (400 MHz, CDClj) §： 2.37 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)，7_12 (s, 1H)，7.87 (s，1H)。 (實施例54-2 ) 依據實施例1-3、5-2、5_5、19_4、45_4及24·3之方法， 使用實施例54-1之化合物替代實施例丨_2之化合物，使用 -167- 201109339 參考例3之化合物替代參考例1 〇之化合物，獲得（3 R ) -3-[ ( 4’- { [4- ( 7 -氯-3,3-二甲基-2_酮基-2,3-二氫_111_吡啶 并[2,3-b][l，4]曙哄-1·基）哌啶·丨_基]羰基丨_2，，5，_二甲基聯 苯基-2-基）氧基]丁酸。 !H NMR (500 MHz, CDC13) δ: 1.20-1.35 (brm, 3Η), 1.56 (s, 6H), 1.70 - 1.78 (m, 1H), 1.91-1.97 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.27 & 2.45 (s, total 3H), 2.3 5 -2.70 (m, 4H), 2.87-2.93 (m, 1H), 3.12-3.22 (br m, 1H), 3.43-4.77 (br m, 3H), 5.03-5.12 (br m, 1H), 7.01-7.14(m, 5H), 7.3 3 -7.3 7 (m, 1H), 7.41 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H) » 實施例5 5 (3R) -3·[ ( 4’- { [4- ( 7·氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二 Μ-1Η-吡啶并[2,3-b][l，4]噚畊-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3，-減-4-甲基聯苯基-2-基）氧基]丁酸
(實施例5 5 - 1 ) .室溫下，於 2-甲氧基_4_甲基苯基三氟甲烷磺酸酯 (Tetrahedron Letters > 2002,43 ( 39)，7077-707 8 ) ( 2.70g ) 之N，N-二甲基甲醯胺溶液（30.0ml)中，加入4-羧基-3-氟 苯基硼酸（1.84g)、碳酸鉀（4.15g)及肆（三苯基膦）鈀 (1.16g)，於10(TC攪拌1〇小時。於反應液中加入10%檸 檬酸水溶液，以二氯甲烷提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥， 減壓下濃縮。於所得殘渣中加入甲醇（40.0ml )及乙酸乙酯 -168- 201109339 (4.0ml )。冰冷下，滴下三甲基矽烷基重氮基甲烷之己烷 溶液（2M、20.7ml )，於室溫攪拌4 0分鐘。將以乙酸乙酯 稀釋的反應液，依序以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉 乾燥，減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析純化，獲得3 -氟-2’-甲氧基-4’-甲基聯苯基-4-羧酸甲酯（1.73g)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.41 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.86 (dd, 1H, J = 7.8, 0.8 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 7.94 (t, 1H, J = 7.8 Hz) 〇 (實施例55-2 ) 冰冷下，於3-氟-2’-甲氧基-4’-甲基聯苯基-4-羧酸甲酯 (91〇mg )之二氯甲烷溶液（10.0ml)中，加入三溴化硼之 二氯甲烷溶液（1M、9.95ml)，於室溫攪拌一晚。將反應液 注入水中，以二氯甲烷提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減 壓下濃縮。於所得殘渣中加入甲醇（30.0ml )及乙酸乙酯 (3.0ml)。冰冷下，滴下三甲基矽烷基重氮基甲烷之己烷 溶液（2M、8.3 0ml )，於室溫攪拌一晚。減壓下濃縮反應液， 所得殘渣以矽膠管柱層析純化，獲得3-氟-2’-羥基-4’-甲基 聯苯基-4 -殘酸甲醋（137mg)。 NMR (400 MHz，CDC13) δ: 2.35 (s，3H)，3.95 (s，3H)， 6.77 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 11.7, 1.6 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 8.2, 1.6 Hz)，8.00 (t，1H, J = 7.4 Hz)。 (實施例5 5 - 3 ) 依據實施例5-2、5-5、41-2、45-4及24-3之方法，使 -169- 201109339 用實施例55-2之化合物替代實施例〗-3之化合物，使用參 考例3之化合物替代參考例10之化合物，獲得（3R)-3-[( 4’-{ [4- ( 7 -氯-3,3 - 一 甲基-2 -酬基-2,3 - 一 氣-1H-D比 D定并 [2,3-b][l，4]噚阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’-氟-4-甲基聯苯 蕋-2-基）氧基]丁酸。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.32 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.53 (s, 6H), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.87-1.91 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.52 (dd, 1H, J = 15.6, 5.5 Hz), 2.54-2.64 (m, 2H), 2.73 (dd, 1H, J = 15.6, 7.0 Hz), 2.85-2.91 (m, 1H), 3.17-3.25 (m, 1H), 3.8 3 -3.86 (m, 1H), 4.31-4.68 (br m, 1H), 4.7 5 -4.83 (m, 1 H), 4.98-5.01 (m, 1H), 6.8 5 -6.8 7 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.3 8 -7.42 (m，2H)，7.92 (d，1H，J = 2.0 Hz)。 實施例5 6 (3R) -3-{ [4，-({ 4-[7-氯-2-酮基- 3-( 2,2,2-三氟乙基） -3,4-二氫-1，5-萘啶-1 ( 2H)-基]哌啶-1-基丨羰基）-3’-氟聯 苯基-2-基]氧基} 丁酸
卜3。 (實施例56-1 ) 依據參考例10-1之方法，使用1,1，1-三氟-2-碘乙烷替 代碘甲烷，獲得4-[7-氯-2-酮基-3-(2,2,2-三氟乙基）-3,4-二氫-1，5-萘啶-1 (2H)-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯。 -170- 201109339 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.49 (s, 9H), 1.60- 1.63 (m, 1 H), 1.76- 1.79 (m, 1 H), 2.14-2.28 (m, 1 H), 2.3 3 -2.49 (m, 2H), 2.75-3.12 (m, 5H), 3.32 (dd, 1H, J = 15.3, 4.7 Hz), 4.30-4.36 (m, 3H)，7.38 (d, 1H，J = 2.0 Hz), 8.21 (d，1H, J = 2.0 Hz)。 (實施例56-2 ) 依據實施例53-2、5-5及24-3之方法，使用實施例56-1 之化合物替代實施例53-1之化合物，獲得（3R) -3-丨[4’-({4-[7-氯-2-酮基-3-(2,2,2-三氟乙基）-3,4-二氫-1,5-萘啶 -1(2H)-基]哌啶- l-基}羰基）-3’-氟聯苯基-2-基]氧基} 丁酸。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.33 (d, 3Η, J = 6.3 Hz), 1.65 - 1.97 (m, 2H), 2.15-2.29 (m, 1H), 2.5 0-2.75 (m, 4H), 2.80-3.3 6 (m, 6H), 3.8 2-3.8 7 (m, 1H), 4.3 3 -4.5 3 (br m, 1H), 4.77-4.82 (m, 1H), 4.96-5.03 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.27-7.42 (m，6H)，8.22-8.23 (m，1H)。 實施例5 7 (3R) -3-{ [4’-({ 4-[7-氯- 3-(2-甲氧基乙基）-2-酮基 -3,4-二氫-1，5-萘啶-1 ( 2H )-基]哌啶-1-基丨羰基）-3’-氟聯 苯基-2-基]氧基} 丁酸
(實施例5 7 · 1 ) 依據參考例10-1之方法，使用1-溴-2-甲氧基乙烷替代 -171 - 201109339 碘甲烷，獲得4-[7-氯- 3-(2-甲氧基乙基）-2-酮基-3,4-二氫 -1，5-萘啶-1 ( 2H )-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.49 (s, 9H), 1.61-1.74 (m, 3 H), 2.12 (dq, 1H, J = 14.5, 6.3 Hz), 2.3 5 -2.47 (m, 2H), 2.67 -2.8 8 (m, 4H), 3.15 (dd, 1H, J = 15.7, 5.1 Hz), 3.30 (s, 3H), 3.49 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 4.21-4.40 (m, 3H), 7.33 (d, 1H, J = 2.0 Hz)，8.16 (d, 1H，J = 2.0 Hz)。 (實施例57-2 ) 依據實施例53-2、5-5及24-3之方法，使用實施例57-1 之化合物替代實施例53-1之化合物，獲得（3R ) -3- { [4’-({ 4-[7-氯- 3-( 2-甲氧基乙基）-2-酮基-3,4-二氫-1,5-萘啶-1 (2H)-基]哌啶- l-基}羰基）-3’-氟聯苯基-2-基]氧基丨丁 酸。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.32 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.5 7 - 1.92 (m, 3H), 2.09-2.18 (m, 1H), 2.4 8 -2.64 (m, 3H), 2.71-2.76 (m, 2H), 2.8 3 -2.92 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.50 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.82-3.85 (m, 1H), 4.22-4.69 (br m, 1H), 4.78 -4.8 3 (m, 1H), 4.97-5.00 (m, 1H), 7.02-7.08 (m，2H)，7.27-7.45 (m，6H), 8.18 (s，1H)。 實施例5 8 (3R) -3-[ ( 3’-氟-4’- { [4- ( 7-甲氧基- 3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-lH-吡啶并[2,3-b][l，4]Pf阱-l-基）哌啶-l-基] 羰基}聯苯基-2-基）氧基]丁酸 -172- 201109339
於 4- ( 7 -溴-3, 3-二甲基-2 -酮基-2,3 -二氫-1H-吡啶并 [2，3 - b ][ 1，4 ]噚阱-1 -基）哌啶-1 -羧酸第三丁酯（實施例5 2 -1 ) (l.llg)、碘化銅（24.0mg)、3,4,7,8-四甲蓮-1，1〇_菲繞啉 (5 9.6mg)及碳酸铯（1.23g)之甲苯懸浮液（5_6ml )中加 入甲醇（〇 . 2 0 4 m 1 )，於8 0 °C攪拌2 1小時。反應液回到室溫 後，加入水，以乙酸乙酯提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥’ 減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析純化，獲得4- ( 7-甲氧基-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并 [2,3-b][l，4]噚阱-1-基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（ 246mg)。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.49 (s, 9H), 1.50 (s, 6H), 1.68-1.71 (m, 2H), 2.3 9-2.50 (m, 2H), 2.77-2.82 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.28-4.45 (m, 3H), 7.01 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 2.7 Hz)。 (實施例5 8 - 2 ) 依據實施例5 3 - 2、5 - 5及2 4 - 3之方法，使用實施例5 8 -1 之化合物替代實施例53-1之化合物，獲得（311)-3-[(3’-氟-4’-{ [4-( 7 -甲氧基-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-111-吡啶 并[2,3-b][l，4]噚阱-1·基）哌啶-1-基]羰基}聯苯基-2-基）氧 基]丁酸。 'H NMR (500 MHz, CDCI3) δ: 1.32 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1-50 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.72-1.75 (m, lH), 1.87-1.90 (m, -173- 201109339 1H), 2.52 (dd, 1H, J = 15.6, 5.9 Hz), 2.53-2.66 (br m, 2H), 2.73 (dd, 1H, J = 15.6, 6.8 Hz), 2.84-2.8 9 (m, 1 H), 3.17-3.22 (m, 1H), 3.82-3.8 5 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.47-4.69 (br m, 1H), 4.76-4.82 (m, 1H), 4.9 8 -5.00 (m, 1H), 7.03 -7.06 (m, 3H), 7.2 5 -7.3 5 (m, 4H), 7.3 9-7.42 (m, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 2.4 Hz)。 實施例5 9 (3R) -3-[ ( 4’- { [4- ( 7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二 Μ喹啉-1 ( 2H )-基）哌啶-1-基]羰基} -3’-氟聯苯基-2-基） 氧基]丁酸
(實施例5 9 -1 ) 依據參考例9-2、9-3、10-1及10-2之方法，使用（2Ε) -3- (2 -胺基-4 -氯苯基）丙燃酸乙醋（Journal of Organic Chemistry，2003，68( 10)，4104-4107)替代參考例 9-1 之 化合物，獲得4- (7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二氫喹啉-1 (2H )-基）哌啶-1-羧酸第三丁酯。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.09 (s, 6H), 1.49 (s, 9H), 1.65 - 1.68 (m, 2H), 2.48 -2.5 8 (m, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.73 -2.8 5 (br m, 2H), 4.14-4.42 (br m, 2H), 4.28 (tt, 1H, J = 12.1, 3.9 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.04 (d, 1H, J -2.0 Hz), 7.06 (d, 1H，J = 7.8 Hz)。 (實施例59-2 ) -174- 201109339 依據實施例53-2、5-5及24-3之方法，使用實施例59-1 之化合物替代實施例5 3 - 1之化合物，獲得（3 R ) - 3 - [( 4 ’ -{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二氫喹啉-1(21〇-基） 哌啶-1-基]羰基} -3’-氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸。 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.09 (s，6H)，1.32 (d，3H， J = 5.9 Hz), 1.69- 1.72 (m, 1H), 1.84- 1.8 7 (m, 1H), 2.50-2.55 (m, 1H), 2.64-2.76 (m, 3H), 2.67 (s, 2H), 2.84-2.90 (m, 1H), 3.13-3.27 (br m, 1H), 3.80-3.8 3 (m, 1H), 3.8 9-4.49 (br m, 1H), 4.73 -4.82 (m, 1H), 4.95-4.98 (m, 1H), 6.99-7.08 (m, 5H), 7.24-7.3 5 (m，4H), 7.40-7.44 (m, 1H)。 實施例60 (3R) -3-[ ( 4’- { [4- ( 6-氯-2,2-二甲基-3-酮基-2,3-二 氫- 4H-1 ,4-苯并Df阱-4-基）哌啶-1 -基]羰基} -3’-氟聯苯基- 2- 基）氧基]丁酸
(實施例60-1 ) 依據參考例5-2之方法，使用2-胺基-4-氯酚替代參考 例5-1之化合物，使用三氟乙酸替代乙酸，獲得4-[( 5-氯-2-羥基苯基）胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯。 'H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.22- 1.3 2 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.8 3 - 1.8 7 (m, 2H), 2.76-2.9 8 (br m, 2H), 3.3 6-3.46 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 2H), 4.62 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.39 (dd, 1H, J = 8.2, 2.7 Hz), 6.54 (d, 1H, J - 2.7 Hz), -175- 201109339 6.62 (d，1H，J = 8.2 Hz)，9.52 (s, 1H)。 (實施例60-2 ) 於4-[(5-氯-2-羥基苯基）胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 (1.15g)之N，N -二甲基甲醯胺溶液（23ml)中，於室溫下 加入碳酸鉋（5.73g)及2-溴-2-甲基丙酸甲酯（1.27g) ’於 1 40 °C攪拌2小時。將反應液冷卻到室溫後，加入水，以乙 酸乙酯提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾 燥，減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析純化，獲得4-(6-氯-2,2-二甲基-3-酮基- 2,3-二氫- 4H-1，4-苯并曙畊-4-基） 哌啶-1-羧酸第三丁酯。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.44 (s, 6H), 1.49 (s, 9H), 1.68-1.71 (m, 2H), 2.46-2.56 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 2H), 4.18-4.39 (br m, 1H), 4.34 (tt, 1H, J = 12.3, 3.9 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 2_3 Hz)。 (實施例6 0 - 3 ) 依據實施例53-2、5-5及24-3之方法，使用實施例60-2 之化合物替代實施例53-1之化合物，獲得（3R ) -3-[( 4’-{[4-(6-氯-2,2-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-411-1,4-苯并噚畊-4-基）哌啶·1-基]羰基} -3’-氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸。 'Η NMR (500 MHz, CDClj) δ: 1.32 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.44 (s, 6H), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.88- 1.90 (m, 1H), 2.52 (dd, 1H, J = 15.6, 5.4 Hz), 2.63 -2.7 6 (m, 3H), 2.8 5 -2.90 (m, 1H), 3.13-3.28 (br m, 1H), 3.82-3.84 (m, 1H), 4.25-4.60 (br m, 1H), 4.75-4.81 (m, 1H), 4.98-5.00 (m, 1H), 6.91 (d, 1H, J = -176- 201109339 8.3 Hz)，6.98 (dd，1H，J = 8.3，2.2 Hz)，7.03 -7.09 (m，3H) 7.25-7.34 (m，4H)，7.41-7.43 (m，1H)。 實施例6 1 (3R) -3-{ [4’-({ 4-[7·氯-3-( 2-羥基乙基）-2·酮基-3,4· 二羥基-1,5-萘啶-1 (2Η)-基]哌啶- l-基}羰基）-3’-氟聯苯 基-2-基]氧基} 丁酸
0Η (實施例6 1 -1 ) 依據實施例5-5之方法，使用實施例5-2之化合物替代 實施例5-4之化合物，獲得3-氟- 2’- {[( 1R) -3-羥基-丨-甲 基丙基]氧基}聯苯基-4-羧酸苄酯。 ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.27 (d, 3H, J = 6.3 Hz) 1.78- 1.93 (m, 2H), 3.66-3.74 (m, 2H), 4.56-4.68 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 7.03 (dd, 1H, J = 7.8, 6.8 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.28-7.43 (m, 7H), 7.48 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.98 (t, 1H, J = 7.8 Hz)。 (實施例61-2 ) 於3-氟-2’-{ [( 1R) -3-羥基-1-甲基丙基]氧基}聯苯基 -4-羧酸苄酯（13.4g )之乙腈（252ml )及中性磷酸鹽pH標 準液（pH6.86 )( 1 9 8ml )之混合溶液中，室溫下加入2,2,6,6-四甲基-卜哌啶基氧自由基（533mg)、79%亞氯酸鈉（7.83g) 及5%次亞氯酸鈉水溶液（2.0ml )。反應液於50t攪拌4.5 -177- 201109339 小時。將反應液冷卻至室溫，加入亞硫酸鈉水溶液及1 〇 %檸 檬酸水溶液，以二氯甲烷提取。有機層以飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。於所得殘渣（11 .〇g )之 甲苯溶液（80ml )中，於室溫加入含有以實施例1-1記載的 方法所調製的N，N’-二異丙基亞胺基胺甲酸第三丁酯的上清 液（34ml)，於60°C攪拌4.5小時。將反應液注入冰水後， 以塞利特過濾。將濾液分液後，水層以乙酸乙酯提取。收集 的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃 縮。所得殘渣以矽膠管柱層析純化，獲得2’- {[( 1R) -3-第三丁氧基-1-甲基-3-酮基丙基]氧基} -3-氟聯苯基-4-羧酸 苄酯（12.8g)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.27 (d, 3H, J = 6.3 Hz),
1 .39 (s, 9H), 2.38 (dd, 1H, J = 15.4, 5.9 Hz), 2.65 (dd, 1H, J -15.4, 7.1 Hz), 4.81 (dq, 1H, J = 12.7, 6.3 Hz), 5.40 (s, 2H), 7.03 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.30-7.41 (m, 7H), 7.48 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.96 (t, 1H, J - 7.8 Hz) ° (實施例61-3 ) 於2’-{ [( lR)-3-第三丁氧基-1-甲基-3-酮基丙基]氧基} -3-氟聯苯基-4-羧酸苄酯（12.8g)之乙醇溶液（80ml)中， 加入10%鈀碳（2.54g)，氫氣雰圍下，於室溫攪拌7小時。 反應液以塞利特過濾，減壓下濃縮濾液。所得殘渣以矽膠管 柱層析純化，獲得2’ - { [ ( 1R ) -3-第三丁氧基-1-甲基-3-酮 基丙基]氧基} -3-氟聯苯基-4-羧酸（9.87g)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.30 (d，3H，J = 6.3 Hz)，
1.40 (s, 9H), 2.4 1 (d d, 1 H，J = 1 5.6 , 5 · 6 H z)，2 · 6 7 (d d，1 H , J -178- 201109339 =15.6, 7.3 Hz), 4.84 (dq, 1H, J = 12.7, 5.9 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 8.3, 7.3 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.35-7.40 (m, 4H), 8.04 (t, 1H, J = 8.3 Hz)。 (實施例61-4 ) 於4- (7 -氯-2-酮基- 3,4 -二氫-1，5-萘啶-1( 2H)-基）哌 啶-1-羧酸第三丁酯（參考例9-3) ( 438 mg)之四氫呋喃溶 液（2ml )中，於-2 0 °C以10分鐘滴下六甲基二矽基疊氮化 鋰之己烷溶液（1 .0M、1.32ml )。攪拌反應液30分鐘後， 滴下1-( 2-漠乙氧基甲基）-4 -申氧基苯（Journal ofMedicinal Chemistry，2007，50 ( 26 )，65 80-6595 ) ( 324mg )及 1 ,3- 二甲基四氫嘧啶-2( 1H)-酮（315mg)之四氫呋喃溶液。以 30分鐘將反應液作成0°C後，攪拌90分鐘。於反應液中加 入水，以乙酸乙酯提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水 硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析純化， 獲得4-[7-氯-3-{2-[(4-甲氧基苄基）氧基]乙基} -2-酮基 -3,4 -二氫-1，5-萘啶-1 (2H) -基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 (1 8 9 m g )。 'Η NMR (400 MHz, CDCls) δ: 1.49 (s, 9H), 1.60- 1.70 (m, 3H), 2.15 (td, 1H, J = 13.4, 6.9 Hz), 2.31-2.47 (m, 2H), 2.67-2.89 (m, 2H), 2.83 (dd, 2H, J = 15.3, 11.0 Hz), 3.14 (dd, 1H, J = 15.3, 5.1 Hz), 3.57 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.79 (s, 3H), 4.14-4.41 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 6.85 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.32 (d, 1H, J - 2.0 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。 (實施例6 1 - 5 ) -179- 201109339 於4-[7-氯-3-{2-[(4-甲氧基苄基）氧基]乙基} -2-酮 基-3,4-二氫-1，5 -萘啶-1 (2H)-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯 (29.2mg)之二氯甲烷溶液（iml)中，於-78°C力卩入三氟甲 烷磺酸三甲基矽烷基酯（35.2mg)之二氯甲烷溶液（〇.5ml)。 使反應液上升至0 °C，攪拌1小時後，依序加入甲醇、水、 2N氫氧化鈉水溶液，以二氯甲烷提取。收集的有機層以飽 和食鹽水洗淨’減壓下濃縮。將所得殘渣溶解於四氫呋喃 (1 _ 0 m 1 )及甲醇（0.5 m 1 )之混合溶劑，力□入2 ’ - { [ ( 1 R ) -3-第三丁氧基-1-甲基-3-酮基丙基]氧基丨-3-氟聯苯基-4-羧 酸（20.1mg) ' N -甲基嗎福啉（lS.Omg)及4-(4,6 -二甲氧 基-1,3,5-三畊-2-基）-4-甲基嗎福啉鑰氯（18.3mg)。反應 液於室溫攪拌5小時後，加入1N鹽酸，以乙酸乙酯提取。 收集的有機層依序以1 N鹽酸、飽和食鹽水洗淨，以無水硫 酸鈉乾燥，減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠薄層層析純化，獲 得（3R) -3-{ [4’-({4-[7-氯- 3-(2-羥基乙基）-2-酮基-3,4-二羥基-1,5-萘啶-1 ( 2H )-基]哌啶- l-基}羰基）-3’-氟聯苯 落-2-基]氧基} 丁酸第三丁酯（18.9mg)。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.24-1.40 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.68-2.04 (m, 6H), 2.40 (dd, 1H, J = 15.6, 5.9 Hz), 2.59 (brs, 1H), 2.67 (dd, 1H, J = 15.6, 7.3 Hz), 2.78-2.95 (m, 3H), 3.08-3.32 (m, 2H), 3.72-3.86 (m, 3H), 4.19-4.74 (m, 1H), 4.75-5.10 (m, 2H), 6.97-7.11 (m, 2H), 7.2 8-7.5 0 (m, 6H), 8 · 1 6-8.22 (m，1 H)。 (實施例61 -6 ) 於（3R) -3-{ [4’-({4-[7-氯-3-(2-羥基乙基）-2-酮基 -180- 201109339 -3,4-二羥基-1,5-萘啶-1( 2H)-基]哌啶-1-基丨羰基）-3’-氟 聯苯基-2-基]氧基} 丁酸第三丁酯（28.3mg)之二氯甲烷溶 液（lml)中，室溫下加入三乙基矽烷（20.2mg)及三氟乙 酸（0.5ml)。將反應液攪拌6小時後，減壓下濃縮。所得殘 渣以矽膠薄層層析純化，獲得（3R) -3 - { [4’ - ({ 4-[7-氯-3-(2-羥基乙基）-2-酮基-3,4-二羥基-1,5-萘啶-1 (2H)-基] 哌啶- l-基}羰基）-3’-氟聯苯基-2-基]氧基} 丁酸（25.0mg)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.33 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.67-2.05 (m, 4H), 2.51-3.19 (m, 11H), 3.70-3.84 (m, 3H), 4.40 (br s, 1H), 4.74-4.81 (m, 1H), 4.95-4.99 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H)，7.23 -7.50 (m，5H)，8.19 (s, 1H)。 實施例62 (31〇-3-{[4’-({4-[7-氯-3-(羥基甲基）-3-甲基-2-酮基-3,4-二氫-1,5-萘啶-1(211)-基]哌啶-1-基}羰基）-3’-氟聯苯基-2-基]氧基} 丁酸
(實施例6 2 - 1 ) 於4· (7-氯-2-酮基-3,4-二氫-1,5-萘啶-1 (2H)-基）哌 啶-1·羧酸第三丁酯（參考例9-3)( 50 0m g)之四氫呋喃溶液 (10ml)中，於0°C，加入氫化鈉（161mg)及碳酸二乙酯 (0.66ml)。反應液於70°C攪拌4小時後，於〇°C加入碘甲 烷（0.171ml )，於室溫攪拌6小時。反應液於0°C加入水， 以乙酸乙酯提取。收集的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水 -181 - 201109339 硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析純化， 獲得1-[1-(第三丁氧基羰基）哌啶-4-基]-7-氯-3-甲基-2-酮 基-1，2,3,4 -四氫-1，5 -萘D定-3-殘酸乙酯（286mg)。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.06 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.49 (s, 9H), 1.52 (s, 3H), 1.64 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 1.79 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 2.3 6-2.54 (m, 2H), 2.82 (br s, 2H), 3.00 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 3.49 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 3.96-4.08 (m, 2H), 4.16-4.47 (m, 3H), 7.35 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。 (實施例62-2 ) 於l-[l-(第三丁氧基羰基）哌啶-4-基]-7-氯-3-甲基-2-酮基-1,2,3，4-四氫-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯（163mg)之甲醇溶 液（4ml)中，於0°C加入氯化鈣（162mg)，攪拌15分鐘。 接著，加入氫化硼鈉（1 1 5mg )，攪拌2小時。於反應液中加 入水，以乙酸乙酯提取。收集的有機層以飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠薄層層析 純化，獲得4-[7-氯-3-(羥基甲基）-3-甲基-2-酮基-3,4-二 氫-1，5 -萘啶-1 (2H)-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（30.8mg)。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.97 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.63 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 1.77 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 2.40 (dq, 1H, J = 4.4, 12.2 Hz), 2.48 (dq, 1H, J = 4.4, 12.7 Hz), 2.65 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 2.72-2.93 (m, 3H), 3.31 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 11.2, 6.3 Hz), 3.83 (dd, 1H, J = 11.2, 6.8 Hz), 4.33 (s, 3H), 7.35 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。 -182- 201109339 • (實施例62-3 ) 於4-[7-氯- 3-(羥基甲基）-3-甲基-2-酮基-3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（39.1mg)之二氯甲 烷溶液（2ml)中，室溫下加入三氟乙酸（lml )，攪拌30分 鐘。減壓下濃縮反應液後，依序以二氯甲烷、甲醇、甲苯共 沸。將所得殘渣溶解於四氫呋喃（lml )及甲醇（0.5ml )之 混合溶劑，於室溫下加入2’-{[(1R) -3-第三丁氧基-1-甲 基-3·酮基丙基]氧基}-3-氟聯苯基-4-羧酸（35.7mg) 、N- 甲基嗎福啉（〇.〇42ml)及4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三畊-2-基）·4_甲基嗎福啉鑰氯（29.〇mg)。攪拌反應液1小時後， 加入1N鹽酸，以乙酸乙酯提取。收集的有機層依序以in 鹽酸、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。 所得殘渣以矽膠管柱層析純化，獲得（3R) -3-{ [4’-(M-[7-氯- 3-(羥基甲基）-3-甲基-2-酮基-3，4-二氫-1，5-萘啶-1( 2H) -基]哌啶-l-基}羰基）-3’-氟聯苯基-2-基]氧基} 丁酸第三 丁酯（59.3mg)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.98 (s, 3H), 1.29 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.40 (s, 9H), 1.65 (d, 0.5H, J = 12.1 Hz), 1.80 (d,
IH, J = 11.0 Hz), 1.95 (d, 0.5H, J = 12.5 Hz), 2.40 (dd, 1H, J =15.3, 5.9 Hz), 2.46-2.75 (m, 5H), 2.81-2.96 (m, 1H), 3.11-3.27 (m, 1H), 3.32 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 3.59 (d, 1H, J = II. 0 Hz), 3.85 (dd, 2H, J = 11.0, 4.5 Hz), 4.46 (br s, 1H), 4.83 (m, 1H), 5.00 (t, 1H, J = 12.5 Hz), 6.98-7.09 (m, 2H), 7.29-7.46 (m, 6H)，8.22 (s，1H)。 (實施例62-4) -183- 201109339 依據實施例61-6之方法，使用實施例62-3之化合物替 代實施例61-5之化合物，獲得（3R) -3-{ [4’-({ 4-[7 -氯-3-(羥基甲基）-3 -甲基-2-酮基-3,4 -二氫-1,5 -萘啶-1(2H) - 基]哌啶-1-基丨羰基）-3’-氟聯苯基-2 -基]氧基} 丁酸 (46.8mg) 〇 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.96 (s, 3H), 1.32 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.64- 1.93 (m, 2H), 2.50-2.7 5 (m, 6H), 2.82-2.92 (m, 1H), 3.06-3.29 (m, 1H), 3.33 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 3.54 (dd, 1H, J = 11.2, 4.9 Hz), 3.80-3.87 (m, 2H), 4.40 (br s, 1H), 4.76-4.85 (m, 1H), 4.97 (t, 1H, J = 14.6 Hz), 6.98 -7.08 (m, 2H)，7.23 -7.46 (m，6H)，8.22 (s，1H)。 實施例63 (3R) -3-[ ( 4’- { [4- ( 7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二 氫-lH-吡啶并[2,3-b][l，4]噻阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3，-氟聯苯基-2 -基）氧基]丁酸
(實施例6 3 -1 ) 將2,5-一氯-3 -硝基卩比卩定（l.iig)及硫脲（916mg)之乙 醇溶液（1 〇ml )加熱回流5小時。冷卻反應液至〇°C，加入 2N氫氧化鈉水溶液（8ml )，攪拌30分鐘。於反應液中加入 2N鹽酸，以二氯甲烷提取。收集的有機層以飽和食鹽水洗 淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將所得殘渣（9 72mg ) 溶解於N，N -二甲基甲醯胺（1〇 mi)，於室溫加入碳酸鉀 -184- 201109339 . (1.25g)及2-溴-2-甲基丙酸第三丁酯（ 0.77 4ml)。攪拌反 應液5小時後，加入2 -溴-2 -甲基丙酸第三丁酯（0.774ml)， 再攪拌一晚。於反應液中加入水，以乙酸乙酯提取。收集的 有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃 縮。所得殘渣以矽膠管柱層析純化，獲得2-[( 5-氯-3-硝基 吡啶-2-基）硫]-2-甲基丙酸第三丁酯（ 489mg)。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.40 (s, 9H), 1.66 (s, 6H), 8.48 (dd, 1H，J = 2.3，0.8 Hz), 8.56 (dd, 1H, J = 2.3，0.8 Hz)。 (實施例63-2 ) 於2-[( 5-氯-3-硝基吡啶-2-基）硫]-2-甲基丙酸第三丁 酯（442mg )之乙醇溶液（6ml )，室溫下加入乙酸（6ml )及 鐵粉（4 1 8 m g )，攪拌4.5小時。反應液以乙酸乙酯稀釋後， 以塞利特過濾，減壓下濃縮濾液。於所得殘渣中加入飽和碳 酸氫鈉及乙酸乙酯，以塞利特過濾後，作分液。有機層以飽 和食鹽水洗淨’以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。所得殘渣 以矽膠管柱層析純化，獲得2 - [( 3 -胺基· 5 -氯吡啶-2 -基） 硫]-2-甲基丙酸第三丁酯（ 342mg)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.40 (s, 9H), 1.59 (s, 6H), 4.25 (br s, 2H), 6.92 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 2.4 Hz)。 (實施例63-3 ) 於2-[( 3-胺基-5-氯吡啶-2-基）硫]-2-甲基丙酸第三丁 酯（ 334mg)及4-哌啶酮-1-羧酸第三丁酯（ 272mg)之1，2-二氯乙烷溶液（2ml)中，室溫下加入三氟乙酸（〇.〇84ml)， 攪拌15分鐘。於反應液中加入三乙醯氧基氫化硼鈉 -185- 201109339 ( 356mg)’於45°C攪拌一晚。冷卻至室溫，加入4 -哌啶酮 -1-羧酸第三丁酯（ 264mg)及三氟乙酸（o.owmi)。將反應 液攪拌10分鐘後，加入三乙醯氧基氫化硼鈉（3 45 mg)，於 4 5°C再攪拌一晚。冷卻反應液至室溫後，加入1N氫氧化鈉 水溶液’以二氯甲烷提取。收集的有機層以飽和食鹽水洗 淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮》所得殘渣以砂膠管柱 層析純化，獲得4-({ 2-[(2 -第三丁氧基_ι，ι_二甲基-2-酮基 乙基）硫]-5-氯吡啶-3-基}胺基）哌陡-1-羧酸第三丁酯 (4 7 8 m g )。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.40 (s, 9H), 1.41-1.47 (br ms 2H), 1.47 (s, 9H), 1.57 (s, 6H), 1.93 -2.04 (br m, 2H), 2.92-3.05 (br m, 2H), 3.2 8 -3.43 (m, 1H), 4.03 (br s, 2H), 4.73 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。 (實施例63-4 ) 於4-({2-[(2-第三丁氧基-1,1-二甲基-2-酮基乙基） 硫]-5-氯吡啶-3-基}胺基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（415mg) 之N，N-二甲基甲醯胺溶液（5ml )中，於室溫下加入碳酸鉋 (8 3 5mg)，於110°C攬拌一晚。將反應液冷卻至0°C，加入 水，以乙酸乙酯提取。收集的有機層以飽和食鹽水洗淨，以 無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析純 化，獲得4- (7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二羥基-1H-吡啶 并[2,3-b][l，4]噻畊-1-基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（ 208mg)。 】H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.42 (s，6H)，1.49 (s，9H)， 1.64- 1.78 (br m, 2H), 2.37 (tdd, 2H, J = 12.2, 12.7, 4.4 Hz), -186- 201109339 2.80 (br s, 2H), 4.27-4.3 8 (m, 3H), 7.41 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。 (實施例63-5 ) 依據參考例3-5、實施例5-4及15-5之方法，使用實施 例63-4之化合物替代參考例3-4之化合物，使用實施例61-3 之化合物替代實施例5-3之化合物，獲得（3R ) - 3-[( 4’-{ [4_ (7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-111-吡啶并[2,3-13][1,4] 噻阱-1-基）哌啶-1-基]羰基丨- 3’-氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.32 (d, 3Η, J = 5.9 Hz), 1.43 (s, 6H), 1.73 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 1.90 (d, 1H, J = 11.7
Hz), 2.52 (dd, 2H, J = 15.6, 5.4 Hz), 2.47-2.62 (br m, 1H), 2.73 (dd, 1H, J = 15.6, 7.3 Hz), 2.87 (t, 1H, J = 12.9 Hz), 3.12-3.28 (br m, 1H), 3.82 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 4.44 (br s, 1H), 4.74-4.85 (m, 1 H), 4.98 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 5.63 (br s, 1H), 7.04 (dd, 1H, J = 7.8, 7.3 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.21-7.52 (m，6H), 8.21 (d，1H，J = 2.0 Hz)。 實施例64 (3R) -3-[(4’-{[4-(7-氯-4-羥基- 3,3-二甲基-2-酮基 -3,4-二氫-1，5-萘啶-1(21〇-基）哌啶-1-基]羰基}-3’-氟聯 苯基-2-基）氧基]丁酸
(實施例64-1 ) 加熱回流4- (7-氯-3, 3-二甲基-2-酮基-3,4-二氫-1,5-萘 -187- 201109339 啶-1( 2H )-基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（參考例10-2 )( 1 .0g)、 N-溴琥珀醯亞胺（ 903mg)及2,2’-偶氮雙異丁腈（43.2mg) 之四氯化碳溶液（25ml) 40分鐘。冷卻反應液至〇°C後，加 入二乙基醚，以塞利特過濾。減壓下濃縮濾液，所得殘渣以 矽膠管柱層析純化，獲得4- ( 4-溴-7-氯-3,3-二甲基-2-酮基 -3,4-二氫-1，5-萘啶-1(21〇-基）哌啶-1-羧酸第三丁酯 (492mg) 〇 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.49 (s, 9H), 1.50 (s, 6H), 1.60-1.71 (m, 1H)，1.77-1.91 (m，1H)，2.31-2.59 (m，2H)， 2.71-2.93 (m, 2H), 4.30 (br s, 3H), 4.96 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。 (實施例64-2 ) 於4-(4-溴-7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二氫-1，5-萘啶 -1 (2H)-基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（375mg)之二甲基亞 S溶液（8ml)中加入碳酸氫鈉（871mg)’於100°C攪拌6 小時。於反應液中加入水’以乙酸乙酯提取。收集的有機層 依序以水、飽和食鹽水洗淨’以無水硫酸鈉乾燥’減壓下濃 縮。將所得殘渣溶解於二氯甲烷（1 4ml )’加入二氧化錳 ( 684mg)並攪拌50分鐘，再力口入二氧化錳（ 690mg)並攪 拌1小時。反應混合物以塞利特過濾’減壓下濃縮濾液。所 得殘渣以矽膠管柱層析純化’獲得4 - ( 7 -氯-3，3 -二甲基-2，4 _ 二酮基-3,4-二氫-1，5-萘啶-1(2H)-基）哌啶-1-羧酸第三丁 酯（270mg)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.496 (s, 6H), 1.499 (s, 9H), 1.65- 1.75 (m, 2H), 2.53 (dq, 2H, J = 4.4, 12.7 Hz), -188- 201109339 ^ 2.72-2.99 (m, 2H), 4.15-4.58 (m, 3H), 7.64 (d, 1H, J = 2.0
Hz), 8.46 (d，1H，J = 2.0 Hz)。 (實施例64-3 ) 於 4-( 7-氯·3,3-二甲基-2,4-二酮基-3,4-二氫-1,5-萘啶 -1(2Η)-基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（32.0mg)之二氯甲烷 溶液（lml)中，室溫下加入三氟乙酸（0.5ml)，攪拌90分 鐘。減壓下濃縮反應液後’依序以二氯甲烷、甲醇、甲苯共 沸。將所得殘渣溶解於N，N-二甲基甲醯胺（l .〇mi )，加入 2’- { [ ( 1R) -3-第三丁氧基-1-甲基-3-酮基丙基]氧基} -3-氟聯苯基-4-羧酸（29.3mg)、二異丙基乙基胺（〇.〇54 6ml) 及2- (1H-苯并三唑-1-基）-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽 (37.7mg)，攪拌一晚。於反應液中加入水，以乙酸乙酯提 取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下 濃縮。所得殘渣以矽膠管柱層析純化，收集含目的之化合物 的溶液，減壓下濃縮。將所得殘渣（49.1 mg )溶解於二氯甲 烷（lml)，於室溫加入三氟乙酸（〇.5ml)，攪拌2小時。 反應液以飽和碳酸氫鈉水溶液中和後，加入1 0 %檸檬酸，以 二氯甲烷提取。收集的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫 酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將所得殘渣溶解於甲醇（lml)及 四氫呋喃（lml )之混合溶劑，於0°C加入氫化硼鈉（4.5mg )， 攪拌2小時。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以二氯甲 烷提取。收集的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾 燥，減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠薄層層析純化2次，獲得 (311)-3-[(4’-{[4-(7-氯-4-羥基-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二氫-1,5-萘啶-1 (2H)-基）哌啶-1-基]羰基丨-3，-氟聯苯基 -189 - 201109339 -2-基）氧基]丁酸（29.8mg)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.86 (d, 3Η, J = 5.9 Hz), 1.31 (s, 1.5H), 1.33 (s, 1.5H), 1.36 (s, 3H), 1.5 8- 1.97 (m, 2H), 2.46-2.95 (m, 5H), 3.11-3.30 (br m, 1H), 3.83 (d, 1H, J =14.5 Hz), 4.47 (br s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.7 3-4.8 5 (m, 1H), 4.91-5.05 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.20-7.48 (m, 6H), 8.23 (s，1H)。 (製劑例1 )散劑 經於攪拌器混合5g本發明之化合物、895g乳糖及lOOg 玉米澱粉，可獲得散劑。 (製劑例2 )錠劑 經於攪拌器混合5g本發明之化合物、90g乳糖、34g玉 米澱粉、20g結晶纖維素及ig硬脂酸鎂後，以打錠機打錠， 可獲得錠劑。 (製劑例3 )顆粒劑 以攪拌器混合5g本發明之化合物、895g乳糖及100g 低取代度羥基丙基纖維素後，加入3 00g之10%羥基丙基纖 維素水溶液混練。將其押出以造粒機造粒，乾燥後可獲得顆 粒劑。 (製劑例4)注射劑 將1.5重量％之本發明之化合物於10容量％之丙二醇 中攪拌，其次以注射用水調整爲一定容量，滅菌後，塡充於 注射器，可獲得注射劑。 (試驗例1 )人類血小板凝集阻害活性測定方法 使用已置入1Π0容積之3.8%檸檬酸鈉溶液的採血用注 -190- 201109339 射器，由健康人之橈骨靜脈採血。採取的血液於室溫以18〇xg 離心10分鐘，分離上清液（多血小板血漿：PRP)。分取PRP 後，殘餘血液以l，600 xg離心10分鐘而分取上層之乏血小 板血漿（PPP )。PRP於16°C靜置30分鐘後，用於測定。 將分取的PRP分注200μί於凝集試驗用試管，添加Ιμί 以二甲基亞颯溶液（對照）或二甲基亞颯稀釋的被驗化合物 溶液’於37°C培育2分鐘後，添加2μί之2mMADP (終濃 度20μΜ )而誘發血小板凝集。 · 血小板凝集使用血小板凝集計（MCM HEMA TRACER 313M; M C Medical公司）8分鐘測定。PPP之光透過率爲 1 〇〇%凝集値，求得被驗化合物之各濃度中的最大凝集率， 算出IC5Q値。 -191 - 201109339 (表1 ) 被驗化合物 IC5〇 被驗化合物ic50 被驗化合物 IC5〇 (μΜ) (μΜ) (μΜ) 實施例1 15 實施例21 8.7 實施例41 5.7 實施例2 3.5 實施例22 5.7 實施例42 1.4 實施例3 3.8 實施例23 5.2 實施例43 2.6 實施例4 4' 實施例24 3.1 實施例44 3.4 ϊί施例5 3.4 實施例25 5.1 實施例45 11 «施例6 2.4 實施例26 7.3 實施例46 1.8 Κ施例7 7.9 實施例27 6.5 實施例47 2 Κ施例8 14 實施例28 1.8 實施例48 3.7 施例9 2.1 實施例29 4.3 實施例49 1.7 1J!施例10 8.4 實施例30 2 實施例50 0.87 If施例11 6.1 實施例31 18 實施例51 7.7 Λ施例12 16 實施例32 17 實施例52 2.3 實施例13 4.1 實施例33 16 實施例53 6.4 1Ϊ施例14 3.4 實施例34 2.3 實施例54 11.4 實施例15 5.8 實施例35 3.6 實施例55 8.4 實施例16 6.5 實施例36 5.2 實施例Π 9.8 實施例37 6.6 實施例18 10 實施例38 2 實施例19 7.5 實施例39 1 實施例20 2.8 實施例40 1.1 -192- 201109339 (試驗例2)大鼠經口投與時之血小板 定方法 將lmg/10mL/kg之被驗化合物使用探 食一晚的雄性大鼠（Sic : Wistar、8〜9週I 後，使用已置入1/10容積之3.13%檸檬酸 由麻醉下之大鼠腹大動脈採血。採取的血液 凝集阻害活性測定方法所記載的方法同樣 血漿（PRP )、乏血小板血漿（PPP )。PRP於 鐘後，用於測定。 將分取的PRP分注200μί至凝集試驗： 培育2分鐘後，添加2μί之0.3mMADP (終 發血小板凝集。 血小板凝集使用血小板凝集計（MCM 313M; MC Medical公司）測定8分鐘。將 作爲100%凝集値，求得PRP之最大凝集率 投與溶劑的大鼠）之最大凝集率比較而算tt 集阻害活性測 测器經口投與絶 合）。投與4小時 鈉溶液的注射器 以與人類血小板 地調製多血小板 1 6 °C靜置3 0分 毛試管，於37°C 濃度3μΜ )而誘 HEMA TRACER PPP之光透過率 ，與對照PRP(僅 i阻害率。 -193- 201109339 (表2 ) 被驗化合物阻害率（％) 被驗化合物阻害率（％) 實 施 例 2 66 實 施 例 29 75 實 施 例 5 70 實 施 例 34 55 實 施 例 6 54 實 施 例 35 96 實 施 例 9 52 實 施 例 36 47 W 施 例 10 47 實 施 例 38 52 W 施 例 11 45 實 施 例 4 1 56 W 施 例 13 63 實 施 例 42 54 ίί 施 例 1 4 79 實 施 例 44 5 5 ίί 施 例 16 40 實 施 例 45 5 1 Η 施 例 17 52 實 施 例 46 3 1 η 施 例 19 64 實 施 例 5 0 53 η 施 例 24 44 實 施 例 5 1 75 η 施 例 25 46 實 施 例 52 7 1 ΐϊ 施 例 26 55 實 施 例 53 44 1Ϊ 施 例 27 36 實 施 例 55 68 If 施 例 28 74 產業上之利用可能性 本發明之化合物（I)或其藥理上可容許的鹽具有優異 的血小板凝集抑制作用。因此，依據本發明，因可提供新穎 的缺血性腦血管障害或急性冠狀動脈症候群等之血栓栓塞 -194- 201109339 性疾病之預防及/或治療劑而爲有用 【圖式簡單說明】 。 j \ \\ 【主要元件符號說明】 Μ 。 j\\\ -195-

Claims (1)

  1. 201109339 - 七、申請專利範圍： i —種一般式（I)代表之化合物或其藥理上可容許的鹽，
    [式中， W表示鹵素原子、氰基、胺基' Cl_4烷基、鹵化Cm烷 基或¢^.4烷氧基， R2表示氫原子、鹵素原子、氰基或C, -4烷基， R3及R4各自獨立表示氫原子、Cl_4烷基、鹵化Cl-4烷基、 Ci-4烷氧基Cm烷基或羥基C^.4烷基，或R3及R4表示 與其結合的碳原子成爲一體而形成C3-5環烷基的基， R5表示氫原子、鹵素原子、羥基、硝基、C, -4烷基或胺 基， ： R6表示氫原子、鹵素原子或（^.4烷基， R7及R8各自獨立表示氫原子 '鹵素原子或Cl_4烷基， R9及r1q各自獨立表示氫原子或Cl.4烷基， RM及R12各自獨立表示氫原子或Cl.4烷基，或RU及R〗2 表示與其結合的碳原子成爲一體而形成C3_5環烷基的 基， X表示氧原子 '硫原子或-CH ( Rc )-所代表的基， Rc表示氫原子或羥基， Y表示氮原子或==C(Ra)-所代表的基， -196- 201109339 Ra表示氫原子、鹵素原子或c^.4院基， Z表示氮原子或=CH-所代表的基]。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上可容許的 鹽，其中R1表示氟原子、氯原子、氰基、甲基、乙基或 三氟甲基。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上可容許的 鹽，其中R1表示氯原子。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥理 上可容許的鹽’其中R2表示氫原子、氯原子或甲基。 5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥理 上可容許的鹽，其中R2表示氫原子。 6. 如申請專利範圍第1至5項中任—項之化合物或其藥理 上可容許的鹽，其中R3及R4各自獨立表示氫原子或甲 基，或R3及R4爲表示與其結合的碳原子成爲—體而形成 環丙基的基。 7. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其藥理 上可容許的鹽，其中R3表示甲基，R4表示氫原子或甲基。 8 ·如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或其藥理 上可容許的鹽，其中R5表示氫原子、氯原子 '氟原子、 羥基、硝基、甲基或胺基。 9 .如申BH專利範圍第1至7項中任—項之化合物或其藥理 上可容許的鹽’其中R5表示氟原子、甲基或胺基。 10.如申請專利範圍第1至9項中任—項之化合物或其藥理 上可容許的鹽，其中R6表示氫原子、氟原子 '氯原子或 甲基》 -197- 201109339 'U·如申請專利範圍帛1至9項中任—項之化合物或其藥理 上可容許的鹽，其中R6表示氫原子或氟原子。 如申請專利範圍第丨至丨丨項中任一項之化合物或其藥理 上可容i午的· ’其巾R7& r8各自獨立表示氫原子、氣原 子、氯原子或甲基。 13·如申請專利範圍第丨至u項中任一項之化合物或其藥理 上可容許的鹽，其中R7&r8各自獨立表示氫原子或氟原 子。 14•如申請專利範圍第！至13項中任一項之化合物或其藥理 上可容許的鹽，其中119及Rl〇各自獨立表示氫原子、甲 基、乙基或η-丙基。 1 5 ·如申Bra專利範圍第1至1 3項中任一項之化合物或其藥理 上可容許的鹽’其中R9表示氫原子，Ri〇表示氫原子、 甲基或乙基。 1 6.如申請專利範圍第1至1 5項中任一項之化合物或其藥理 上可容許的鹽’其中R11及各自獨立表示氫原子、甲 基或乙基，或R11及R12表示與其結合的碳原子成爲一體 而形成環丙基的基。 17_如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物或其藥理 上可容許的鹽，其中X表示氧原子。 18.如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物或宜藥理 上可容許的鹽，其中X表示- CH2 -所代表的基。 1 9.如申請專利範圍第1至1 8項中任一項之化合物或其藥理 上可容許的鹽’其中Y表示氮原子或= C(Ra) _所代表 的基，Ra表示氫原子。 -198- 201109339 20.如申請專利範圍第1至19項中任—項之化合物或其藥理 上可容許的鹽，其中Z表示氮原子。 2 1 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上可容許的 鹽，其爲選自下述之化合物或其藥理上可容許的鹽； 3- { [4，_ ({ 4-[ ( 3S ) -7-氯-3-甲基-2-酮基-2,3_二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]Hf阱-1-基]哌啶-l-基}羰基）-3’-氟聯 苯基-2-基]氧基} -2，2-二甲基丙酸、 (31〇-3-[(4，-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二氫 -1，5-萘啶-1(21〇-基）哌啶-1-基]羰基}-3’-氟聯苯基-2- 基）氧基]丁酸、 (31〇-3-[(4，-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫 -1H-吡啶并[2,3-b][l，4]Pf 阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’-氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸、 (2R，3R) -3-[ ( 4，- { [4- ( 7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-bni，4]Df畊-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’-氟聯苯基-2-基）氧基]-2-甲基丁酸、 ((2S) -2- { [ ( 4’- { [4- ( 7-氯- 3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-lH-吡啶并[2,3-b][l，4]噚阱-l-基）哌啶-l-基]羰基} -3’-氟聯苯基-2-基）氧基]甲基} 丁酸、 (23)-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二氫 -1，5-萘啶-1(2!1)-基）哌啶-1-基]羰基}-3’-氟聯苯基-2-基）氧基]-2·甲基丙酸、 (3尺）-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫 -1^1-吡啶并[2,3-1^[1，4]噚哄-1-基）哌啶-1-基]羰基}-3’，5-—氟I苯基-2·基）氧基]丁酸、 -199- 201109339 . (3R) -3-[(4’-{ [4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二氫 -1,5 -萘啶-1( 2H)-基）哌啶-卜基]羰基} -3’，5-二氟聯苯 基-2-基）氧基]丁酸、 (31〇-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫 -1H-吡啶并[2,3-b][l,4]Uf 畊-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’-甲基聯苯基-2-基）氧基]丁酸、 (3R) -3-[(4’·{ [4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫 -1Η-吡啶并[2,3-b][l,4]噚阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -5- 氟- 3’-甲基聯苯基-2-基）氧基]丁酸、 (3R) -3-[( 3’-氯-4’-{ [4-( 7 -氯- 3,3-·_甲基-2 -嗣基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]Df阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} 聯苯基-2-基）氧基]丁酸、 (2S) -3- { [4，- ({ 4-[ ( 3S) -7-氯-3-甲基-2-酮基-2,3· 二氫-1Η-吡啶并[2,3-b][l，4]曙阱-1-基]哌啶- l-基}羰基） -3’-氟聯苯基-2-基]氧基} -2 -甲基丙酸、 (23)-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫 -1H-吡啶并[2,3-b][l,4]Df 阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’- 氟聯苯基-2-基）氧基]-2-甲基丙酸、 (2S) -3- { [4’- ({ 4-[ ( 3S) -7-氯-3-甲基-2-嗣基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-bHl，4]噚阱-1-基]哌啶-1-基丨羰基） -3’，5 -二氟聯苯基-2-基]氧基} -2 -甲基丙酸、 (2S) -3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫 -111-吡啶并[2,3-1)][1，4]噚畊-1-基）哌啶-1-基]羰基}-3’，5-二氟聯苯基-2-基）氧基]_2·甲基丙酸、 (3R) -3- { [4’- ({ 4-[ ( 3S) -7 -氯-3-甲基-2 -嗣基-2,3- - 200- 201109339 二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]嗶畊-1-基]哌啶-1-基丨羰基） • 3’-氟聯苯基-2-基]氧基丨丁酸、 (3R) -3- { [4’- ({ 4-[ ( 3S) -7-氯-3-甲基-2·酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l,4]噚畊-1-基]哌啶- l-基}羰基） -3’，5-二氟聯苯基-2-基]氧基} 丁酸、 (31〇-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫 -1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚畊-1-基）哌啶-1-基]羰基} -2’，5’-二氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸、 (311)-3-[(4，-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫 -1H-吡啶并[2,3-b][l，4]曙阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’， 4 -二氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸、 (3尺）-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二氫 -1，5-萘啶-1 ( 2H )-基）哌啶-1-基]羰基} -3’-甲基聯苯基 -2-基）氧基]丁酸、 (311)-3-[2-(6-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二 氫-1，5-萘啶-1 ( 2H)-基）哌啶-1-基]羰基} -5-氟吡啶- 3-基）苯氧基]丁酸、 (311)-3-[2-(6-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二 氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚畊-1-基）哌啶-1-基]羰基}-5-氟吡啶-3-基）苯氧基]戊酸、 (311)-3-[2-(6-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二 氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]Df阱-1-基）哌啶-1-基]羰基}-5-氟吡啶-3-基）氟苯氧基]丁酸、 (311)-3-[2-(6-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二 氫-1，5 -萘啶-1 ( 2 Η )-基）哌啶-1 _基]羰基} - 5 -氟吡啶-3 - -201 - 201109339 t . 基）-4-氟苯氧基]丁酸、 (3R) ·3-[( 4’-{ [4-( 7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二氫 -1,5-萘啶-1(2Η)-基）哌啶-丨_基]羰基丨-5 -氟-3’-甲基 聯苯基-2-基）氧基]丁酸、 (28)-3-[2-(6-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二 氫-1,5-萘啶-1 ( 2Η)-基）哌啶-1-基]羰基} -5-氟吡啶- 3-基）苯氧基）-2-甲基丙酸、 (31〇-3-[(3’-胺基-4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基 -2,3-二氫-111-吡啶并[2,3-1)][1，4]噚阱-1-基）哌啶-1-基] 羰基}聯苯基-2-基）氧基]丁酸、 (311)-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫 -1Η-吡啶并[2,3-b][l，4]噚阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’，5’-二氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸、 (3R) -3-[ ( 4’- { [4- (7-氰基- 3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚哄-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’-氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸、 (31〇-3-[(4’-{[4-(7-乙基-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1^1-吡啶并[2,3-15][1，4]11§哄-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’-氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸、及 (311)-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫 -1H-吡啶并[2,3-b][l，4]噚阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’-氟-4-甲基聯苯基-2-基）氧基]丁酸。 22.— 種（3R) -3-[ ( 4，_ { [4- ( 7 -氯- 3,3-二甲基-2-酮基·3,4· 二氫-1，5-萘啶-1 ( 2Η)-基）哌啶-1-基]羰基} -3’-氟聯苯 基-2-基）氧基]丁酸或其藥理上可容許的鹽。 -202- 201109339 23. —種（31〇-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-3,4-二氫-1，5-萘啶-1( 2H)-基）哌啶-1-基]羰基} -3’，5-二氟 聯苯基-2-基）氧基]丁酸或其藥理上可容許的鹽。 24. —種（3R) -3-{ [4，-({ 4-[( 3S) -7-氯-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]嗶阱-1-基]哌啶- l-基}羰基） -3’-氟聯苯基-2-基]氧基} 丁酸或其藥理上可容許的鹽。 25· —種（3R)-3-{ [4’-({ 4-[( 3S)-7-氯-3-甲基-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]嗶阱-1-基]哌啶-1-基丨羰基） -3’，5-二氟聯苯基-2-基]氧基} 丁酸或其藥理上可容許的 鹽。 26. —種（311)-3-[(4’-{[4-(7-氯-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H·吡啶并[2,3-b][l，4]Pf阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’，4-二氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸或其藥理上可容許的 鹽。 27. —種（311)-3-[(4’-{[4-(7-氰基-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l,4]0f阱-1-基）哌啶-1-基]羰基} -3’-氟聯苯基-2-基）氧基]丁酸或其藥理上可容許的鹽。 2 8.—種醫藥，其含有如申請專利範圍第1至27項中任1項 之化合物或其藥理上可容許的鹽爲有效成分》 29. —種抗血小板劑，其含有如申請專利範圍第1至27項中 任1項之化合物或其藥理上可容許的鹽爲有效成分。 30. —種血栓栓塞性疾病之預防及/或治療用之醫藥，其含有 如申請專利範圍第1至2 7項中任1項之化合物或其藥理 上可容許的鹽爲有效成分。 3 1 · —種缺血性腦血管障害、急性冠狀動脈症候群或適用冠 狀動脈繞道手術（CABG )或經皮的冠狀動脈形成術（PCI ) -203 - 201109339 . 的急性冠狀動脈症候群之再狹窄或再閉塞之預防及/或治 療用醫藥，其含有如申請專利範圍第1至2 7項中任1項 之化合物或其藥理上可容許的鹽爲有效成分。 32.—種如申請專利範圍第1至27項中任1項之化合物或其 藥理上可容許的鹽之用途，其係用於製造醫藥。 3 3.如申請專利範圍第32項之用途，其中醫藥係血栓栓塞性 疾病之預防及/或治療用之醫藥。 3 4·如申請專利範圍第33項之用途，其中血栓栓塞性疾病爲 缺血性腦血管障害、急性冠狀動脈症候群或適用冠狀動 脈繞道手術（CABG )或經皮的冠狀動脈形成術（PCI ) 的急性冠狀動脈症候群之再狹窄或再閉塞。 3 5 ·—種血栓栓塞性疾病之預防及/或治療方法，其係由將有 效量之如申請專利範圍第1至27項中任一項之化合物或 其藥理上可容許的鹽投與哺乳類而成。 3 6·—種血栓栓塞性疾病之預防及/或治療方法，其係由將有 效量之如申請專利範圍第1至27項中任一項之化合物或 其藥理上可容許的鹽投與人類而成。 37. —種如申請專利範圍第1至27項中任1項之化合物或其 藥理上可容許的鹽，其係用於血栓栓塞性疾病之預防及/ 或治療中的使用。 38. 如申請專利範圍第37項之化合物或其藥理上可容許的 鹽，其中血栓栓塞性疾病爲缺血性腦血管障害、急性冠 狀動脈症候群或適用冠狀動脈繞道手術（CABG )或經皮 的冠狀動脈形成術（PCI )的急性冠狀動脈症候群之再狹 窄或再閉塞。 -204- 201109339 _ 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 〇 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I)
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