SK285766B6 - Farmaceutická kompozícia obsahujúca nukleotidový analóg a spôsob jej prípravy - Google Patents

Farmaceutická kompozícia obsahujúca nukleotidový analóg a spôsob jej prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK285766B6
SK285766B6 SK1836-99A SK183699A SK285766B6 SK 285766 B6 SK285766 B6 SK 285766B6 SK 183699 A SK183699 A SK 183699A SK 285766 B6 SK285766 B6 SK 285766B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
dried
compound
drying
preparation
Prior art date
Application number
SK1836-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK183699A3 (en
Inventor
Joanne Broadhead
Original Assignee
Astrazeneca Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20407718&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK285766(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Uk Ltd filed Critical Astrazeneca Uk Ltd
Publication of SK183699A3 publication Critical patent/SK183699A3/sk
Publication of SK285766B6 publication Critical patent/SK285766B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Opísaná je farmaceutická kompozícia vysušená vymrazením, rozprašovaním alebo vákuom, ktorá obsahujenukleotidový analóg vzorca (I, Ia) a jednu alebo viac sklotvorných prísad, a spôsob jej prípravy.

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka farmaceutickej kompozície vhodnej na sušenie vymrazením a spôsobu prípravy tejto kompozície.
Doterajší stav techniky
Sušenie vymrazením je dobre známy spôsob, ktorý sa používa na prípravu kompozícií farmaceutických zlúčenín stabilných počas skladovania, ktoré inak podliehajú degradácii, ak sa skladujú v prítomnosti vody, napríklad z dôvodu disproporcionality a/alebo hydrolýzy. Príklady takýchto farmaceutických zlúčenín zahrnujú nukleotidy. Problémom je to, že pri sušení vymrazením sa neodstráni všetka voda z kompozície obsahujúcej takúto farmaceutickú zlúčeninu. Voda, ktorá zostáva po vysušení vymrazením, môže destabilizovať kompozíciu počas skladovania.
Vzhľadom na uvedené jestvuje tu potreba kompozícií farmaceutických zlúčenín takých ako sú nukleotidy, ktoré sú po vysušení vymrazením stabilné počas dlhodobého skladovania.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej analóg nukleotidu ajednu alebo viac sklotvomých prísad.
Nukleotidom je zlúčenina obsahujúca purinovú alebo pyrimidínovú zásadu pripojenú k pentóze, pričom jedna alebo viac hydroxylových skupín pentózy sú fosforylované mono- alebo polyfosfátom. Nukleotidový analóg na použitie podľa vynálezu je vo všeobecnosti zlúčeninou, v ktorej jedna alebo viac z troch častí, z ktorých sa nukleotid skladá, je modifikovaná, napríklad pripojením jedného alebo viacerých substituentov a/alebo nahradením jedného alebo viacerých atómov skeletu.
Nukleotidom použitým podľa vynálezu je výhodne zlúčenina opísaná vo WO 94/18216, ktorou je zlúčenina vzorca (I)
kde
R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba vodík alebo halogén, R3 a R4 predstavujú nezávisle od seba fenyl alebo Cb6-alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo skupiny zahrnujúcej OR5, C|.6-alkyltio, NR6R7, fenyl, COOR8 a halogén,
R5, R6, R7 a R8 znamenajú nezávisle od seba vodik alebo C|.6-alkyl a
X predstavuje kyslú časť, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu jestvovať v tautomémych, enantiomémych a diastereoizomémych formách, z ktorých všetky sú zahrnuté do rozsahu vynálezu.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín vzorca (I) zahr nujú soli alkalických kovov, napríklad sodné a draselné soli; soli kovov alkalických zemín, napríklad vápenaté a horečnaté soli; soli prvkov III. skupiny, napríklad hlinité soli; a amónne soli. Soli s vhodnými organickými zásadami, napríklad soli s hydroxylamínom; nižšími alkylamínmi, napríklad metylaminom alebo etylamínom; so substituovanými nižšími alkylamínmi, napríklad hydroxysubstituovanými alkylamínmi; alebo s monocyklickými dusíkatými heterocyklickými zlúčeninami, napríklad piperidínom alebo morfolínom; a soli s aminokyselinami, napríklad s arginínom, lyzínom a podobne, alebo ich N-alkylderivátmi; alebo s aminocukrami, napríklad s N-metyl-D-glukaminom alebo glukozamínom. Výhodné sú netoxické fyziologicky prijateľné soli, hoci ďalšie soli sú taktiež využiteľné, napríklad pri izolácii alebo prečistení produktu.
Alkylové skupiny v definíciách zlúčenín vzorca (I) zahrnujú lineárne, rozvetvené alebo cyklické nasýtené alebo nenasýtené alkylové skupiny.
Halogény, ktoré môžu predstavovať R1 a R2 zahrnujú F, Cl, Br al. Výhodne sú R1 a R2 rovnaké a predovšetkým výhodne predstavujú chlór.
Výhodne R3 a R4 predstavujú Cj.6-alkyl, ktorý je pripadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo skupiny zahrnujúcej OR5, Cj.e-alkyltio, NR6R7, fenyl, COOR8 a halogén. Halogény, ktorými môžu byť R3 a R4 substituované, zahrnujú F, Cl, Br a J, predovšetkým fluór.
Predovšetkým výhodné sú zlúčeniny, v ktorých R3 predstavuje C^-alkyl, prípadne substituovaný s C].6-alkyltio. Špecifické alkylové skupiny, ktoré môže predstavovať R3, zahrnujú etyl, propyl a butyl, a predovšetkým etyl. Špecifické substituované alkylové skupiny, ktoré môže predstavovať R3, zahrnujú 2-(metyltio)etyl.
Výhodne R4 predstavuje C|.6-alkyl, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými, napríklad tromi, atómami halogénu. Špecifické substituované skupiny, ktoré môže predstavovať R4, zahrnujú 3,3,3-trifluórpropyl.
Kyslé časti, ktoré môže predstavovať X, zahrnujú Bronstred-Lowryho kyseliny, napríklad časti, ktoré pôsobia ako donory protónov. Kyslá časť môže byť mono- alebo poly-kyslá. Špecifické kyslé časti, ktoré možno uviesť, zahrnujú -P(O)(OH)2, -SO3H a -CO2H. Výhodne X predstavuje -P(O)(OH)2.
V predovšetkým výhodnom uskutočnení podľa vynálezu je nukleotidovým analógom zlúčenina vzorca (la)
ktorou je kyselina N-[2-(metyltio)etyl]-2-[(3,3,3-trifluórpropyl)tio]-5'-adenylová, monoanhydrid s kyselinou dichlórmetylénbisfosfónovou alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, predovšetkým tetrasodná soľ.
Zlúčeniny vzorca (I) sa môžu pripraviť s použitím postupov opísaných vo WO 94/18216.
Zlúčeniny vzorca (I) sú výhodné, pretože majú ľarmakologickú účinnosť u cicavcov a pôsobia ako antagonisty receptora Ρ2γ. Na základe toho sú kompozície podľa vynálezu využiteľné pri liečbe, najmä pri doplnkovej liečbe, predovšetkým sú indikované na použitie ako: inhibítory ak2 tivácie, agregácie a degranulácie krvných doštičiek, promótory disagregácie krvných doštičiek, antitrombotické činidlá alebo pri liečení, alebo profylaxii nestabilnej angíny, koronárnej angioplastíi (PCTA), infarkte myokardu, peritrombolýze, primárnych arteriálnych trombotických komplikáciách aterosklerózy, ako je trombotický alebo embolický záchvat, prechodné ischemické záchvaty, periferálne vaskuláme ochorenie, infarkt myokardu s alebo bez trombolýzy, arteriálne komplikácie spôsobené intervenciami pri aterosklerotickom ochorení, ako je angioplastia, endarterektómia, umiestnenie stentu, koronárna a iná vaskuláma chirurgia štepu, trombotické komplikácie po chirurgickom alebo mechanickom poškodení, ako je obnovenie tkaniva po úraze alebo chirurgickej traume, rekonštrukčná chirurgia vrátane neštepených kožných a svalových transplantátov, stavy spojené s rozptýleným/doštičkovým úbytkom zložky, ako je roztrúsená intravaskuláma koagulácia, trombotická trombocytopenická purpura, hemolytický uremický syndróm, trombotické komplikácie septikémie, syndróm respiračnej nedostatočnosti u dospelých, antifosfolipidový syndróm, heparínom vyvolaná trombocytopénia a pre-eklampsia/eklampsia alebo trombóza žíl, ako je hlboká trombóza žíl, venookluzivne ochorenie, hematologické stavy, ako je myeloproliferačné ochorenie, vrátane trombocytcmie, mesiačkovitosti; alebo pri prevencii mechanicky vyvolanej aktivácii doštičiek in vivo, ako je kardio-pulmonálny bypass a extrakorporeálna membránová oxygenácia (prevencia mikrotrombo-embolizmu), mechanicky vyvolanej aktivácii doštičiek in vitro, ako je použitie pri konzervovaní krvných produktov, napríklad koncentrátov krvných doštičiek, alebo paralelnej oklúzii, ako pri renálncj dialýze a plazmaferézii, sekundárnej trombóze po vaskulámom poškodení/zápale, ako je vaskulitida, artitída, glumerulonefritída, zápalové ochorenie čriev a odmietnutie orgánového štepu, stavy ako je migréna, Ravnauldov fenomén, stavy, pri ktorých môžu krvné doštičky prispievať ku základnému zápalovému chorobnému procesu v cievnych stenách, ako je tvorba/progresia atcromatózneho plaku, stenóza/restenóza a ďalšie zápalové stavy, ako je astma, pri ktorých sa krvné doštičky a faktory odvodené od krvných doštičiek zúčastňujú na imunologickom chorobnom procese.
Vynález sa ďalej týka použitia kompozície podľa vynálezu na liečenie uvedených porúch. Kompozície podľa vynálezu sú využiteľné predovšetkým na liečenie akútnych koronárnych syndrómov, infarktu myokardu, trombotického záchvatu, prechodných ischemických záchvatov, periferálneho vaskulámeho ochorenia a angíny, najmä nestabilnej angíny. Vynález tiež poskytuje spôsob liečenia uvedených ochorení, ktorý zahrnuje podávanie pacientovi trpiacemu takýmto ochorením, terapeuticky účinného množstva kompozície podľa vynálezu.
Sklotvomým modifikačným činidlom vhodným na použitie podľa predloženého vynálezu je vo všeobecnosti činidlo, ktoré má teplotu skleného prechodu vyššiu ako je laboratórna teplota, predovšetkým vyššiu ako 50 °C v suchom stave. Toto je v prípade, že pri skladovaní pri laboratórnych teplotách je vysušená kompozícia v sklenej forme. Príklady vhodných modifikačných činidiel zahrnujú cukry (napríklad sacharózu, trehalózu, laktózu alebo sorbitol) alebo polyméry (ako je dextrán alebo polyvinylpyrolidón (PVP)). Predovšetkým výhodné príklady vhodných modifikačných činidiel zahrnujú sacharózu. Množstvo modifikačného činidla prítomného v kompozícii podľa vynálezu by malo byť postačujúce na stabilizáciu kompozície.
Vynález ďalej poskytuje farmaceutickú kompozíciu vo vymrazením vysušenej, rozprašovaním vysušenej alebo vákuom vysušenej forme a v rekonštituovanej forme.
Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy kompozície podľa vynálezu, ktorý zahrnuje zmiešanie zložiek kompozície a buď ich vymrazenie a vysušenie vymrazenej zmesi alebo jej rozprášenie (napríklad do teplého vzduchu).
Výhoda kompozície podľa vynálezu spočíva v tom, že je stabilnejšia počas dlhšieho času skladovania, ako je znázornené v príklade.
Obsah vody vysušeného prípravku je výhodne nižší ako 5 % hmotnostných, predovšetkým výhodne menej ako 3 % hmotnostné.
Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu prípadne okrem toho obsahuje farmaceutický prijateľný excipient, napríklad komplexotvomé alebo sekvestračné činidlo, antioxidant, činidlo upravujúce tonicitu, činidlo modifikujúce pH a/alebo pufŕovacie činidlo, z ktorých jedno alebo viac je uvedených v „Review of Excipients and pH's for Parenteral Products used in Unitcd Statcs“, Yu-Chang John Wang a R. R. Kowal, J. Parenteral Drug Association, 34.452 -462(1980).
Spôsob prípravy farmaceutických kompozícii podľa predloženého vynálezu sa môže uskutočniť s použitím akejkoľvek vymrazovaním sušiacej, vákuom sušiacej alebo rozprašovaním sušiacej metódy, ktorá sa bežne používa vo farmaceutickej oblasti.
Výhodným spôsobom podľa vynálezu je spôsob sušenia vymrazením v liekovke. Takýto spôsob obsahuje naplnenie sterilých liekoviek so sterilným prefiltrovaným roztokom kompozície podľa vynálezu. Sterilný stopér sušenia vymrazením sa čiastočne vloží do liekovky, ktorá sa vymrazuje, napríklad pri teplote od -30 do -50 °C a potom sa vákuovo vysuší vo vymrazenom stave. Po vysušení sa stopér úplne vloží pred odstránením liekovky z lyofilizačného roztoku.
Na použitie pred podávaním sa farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu vo všeobecnosti rekonštituuje vo farmaeuticky prijateľnom riedidle. Príklady farmaceutický prijateľných riedidiel pre injekcie alebo infúzie zahrnujú vodu, fyziologický roztok (napríklad 0,9 % hmotn./obj. roztoku chloridu sodného pre injekcie) a dextrózu (napríklad 5 % hmotn./obj. roztok dextrózy pre infúzie). Výhodne sa ako riedidlo používa voda.
Roztokom farmaceutickej kompozície podľa vynálezu získaným po rekonštitúcii môže byť izotonický roztok.
Vo výhodnom uskutočnení je pH kompozície podľa predloženého vynálezu od 6 do 10, predovšetkým od 7 do 9.
Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu sa po rekonštitúcii výhodne podáva injekčné intravenózne, subkutánne alebo intramuskuláme, výhodne intravenózne.
Kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu baliť do vhodne prispôsobených farmaceutických dávkovacích zariadení, napríklad striekačiek, liekoviek alebo ampúl, tak aby pridanie vody umožnilo in situ prípravu vodného roztoku účinnej zložky vo forme vhodnej na bezprostredné podávanie pacientovi.
Vynález bude ďalej opísaný podrobnejšie pomocou nasledujúcich príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kompozície vysušené vymrazením uvedené v tabuľke sa pripravili nasledovne. Pre každú vsádzku sa zložky rozpustili v špecifickom objeme vody a umiestnili sa do
Virtis Genesis 25EL lyofilizačnej sušiarne. Zmrazili sa pri
SK 285766 Β6 teplote medzi -40 °C a -50 °C a potom sa podrobili počas 60 až 80 hodín primárnemu sušeniu pri teplote -35 °C až -40 °C. Teplota police sa potom pomaly zvyšovala na 35 °C a sušenie sa ukončilo udržiavaním tejto teploty počas 12 až 14 hodín. Vákuum sa udržiavalo pri 100 mTorr počas primárneho a sekundárneho sušenia.
Zlúčenina la odkazuje na kyselinu N-[2-(metyltio)· etyl]-2-[(3,3,3-trifluórpropyl)tio]-5 '-adenylovú, moncanhydrid s kyselinou dichlórmetylénbisfosfonovou ,
Tabuľka 1
Vsádzka Zložka Množstvo % v hmotn./objcm
1 Zlúčenina la Voda 3,7 % hmotn./obj. do 2 ml
2 Zlúčenina la Sacharóza Voda 1,85 % hmotn./obj. 13,12 % hmotn./obj. do 3 ml
3 Zlúčenina la Sacharóza Voda 3,7 % hmotn./obj. 11,28 % hmotn./obj. do 3 ml
4 Zlúčenina la Sacharóza Voda 3,33 % hmotn./obj. 3,33 % hmotn./obj. do 3 ml
5 Zlúčenina la Sacharóza Voda 10 % hmotn./obj. 10 % hmotn./obj. do 3 ml
6 Zlúčenina la Sorbitol Voda 3,33 % hmotn./obj. 11,7 % hmotn./obj. do 3 ml
7 Zlúčenina la Laktóza Voda 3,33 % hmotn./obj. 11,17 % hmotn./obj. do 3 ml
8 Zlúčenina Ja Trehalóza Voda 3,33 % hmotn./obj. 11,17% hmotn./obj. do 3 ml
9 Zlúčenina la Trehalóza Voda 1,67 % hmotn./obj. 13,03 % hmotn./obj. do 3 ml
kde analógom je zlúčenina vzorca (la).
Každá vsádzka sa potom uskladnila pri 40 °C a 75 % relatívnej vlhkosti a podľahla degradácii znázornenej v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Vsádzka Čas skladovania Nečistoty A Nečistoty B Celkové nečistoty
1 0 0,08 0,16 0,82
4 0,50 0,44 1,59
12 0,82 0,57 1,99
26 1,32 0,67 2,67
2 0 0,06 0,08 0,82
4 0,07 0,07 0,70
12 0,06 0.07 0,72
26 0,08 0,07 0,77
3 0 0,07 0,07 0,72
4 0,07 0,07 0,72
12 0,08 0,07 0,74
26 0,13 0,07 0,83
4 0 0,09 0,11 0,51
4 0,2 0,11 0,63
12 0,35 0,12 0,80
5 0 0,18 0,11 0,77
4 0,19 0,12 0,62
12 0,33 0,12 0,77
6 0 0,05 0,07 0,38
4 0,2 0,08 0,56
12 0,35 0,19 0,73
7 0 0,09 0,11 0,5
4 0,17 0.1 0,64
Vsádzka Cas skladovania Nečistoty A Nečistoty B Celkové nečistoty
12 0,26 0,10 0,73
8 0 0,09 0,11 0,49
4 0,24 0,1 0,69
12 0,47 0,11 0,87
9 0 0,09 0,08 0,56
4 0,14 0,08 0,54
12 0,30 0,08 0,71
Množstvo každej nečistoty je uvedené ako hmotnostné percento a nečistotou A je zlúčenina vzorca (lb), ktorou je o
II
Hok^OQ
OH a nečistotou B je zlúčenina vzorca (lc)
X predstavuje kyslú časť, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, kde nukleotidovým analógom je zlúčenina vzorca (la)
pričom Q predstavuje
Údaje v tabuľke 2 jasne ukazujú, že kompozície podľa vynálezu sú stabilnejšie počas dlhodobého skladovania než kompozície obsahujúce len analóg.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Vymrazením vysušená, rozprašovaním vysušená alebo vákuom vysušená farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , žc obsahuje nukleotidový analóg a jednu alebo viac sklotvorných prísad vybraných zo skupiny pozostávajúcej zo sacharózy, trehalózy, laktózy, sorbitolu, dextránu a polyvinylpyrolidónu, pričom nukleotidom je zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  2. 3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že je v rekonštituovanej forme.
  3. 4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 až 3, v ktorej sklotvomou prísadou je sacharóza.
  4. 5. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 na použitie ako liečivo.
  5. 6. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 až 3, na použitie pri liečení akútnych koronárnych syndrómov a perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastie.
  6. 7. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 až 3, na použitie pri liečení angíny.
  7. 8. Použitie farmaceutickej kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, na prípravu liečiva na liečenie porúch agregácie krvných doštičiek.
  8. 9. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zahrnuje zmiešanie zložiek kompozície a buď ich vymrazenie a vysušenie vymrazenej zmesi, alebo jej vysušenie rozprašovaním.
SK1836-99A 1997-07-11 1998-06-29 Farmaceutická kompozícia obsahujúca nukleotidový analóg a spôsob jej prípravy SK285766B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9702680A SE9702680D0 (sv) 1997-07-11 1997-07-11 New formulation
PCT/SE1998/001287 WO1999002542A1 (en) 1997-07-11 1998-06-29 New formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK183699A3 SK183699A3 (en) 2000-07-11
SK285766B6 true SK285766B6 (sk) 2007-07-06

Family

ID=20407718

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1836-99A SK285766B6 (sk) 1997-07-11 1998-06-29 Farmaceutická kompozícia obsahujúca nukleotidový analóg a spôsob jej prípravy

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6130208A (sk)
EP (1) EP1000079B1 (sk)
JP (1) JP4950380B2 (sk)
KR (1) KR100786654B1 (sk)
CN (2) CN1864696A (sk)
AR (1) AR013157A1 (sk)
AT (1) ATE340801T1 (sk)
AU (1) AU8362598A (sk)
BR (1) BR9810703A (sk)
CA (1) CA2295628C (sk)
CY (1) CY1105805T1 (sk)
CZ (1) CZ298110B6 (sk)
DE (1) DE69836023T2 (sk)
DK (1) DK1000079T3 (sk)
EE (1) EE04119B1 (sk)
ES (1) ES2273425T3 (sk)
HK (1) HK1026429A1 (sk)
HU (1) HU226489B1 (sk)
ID (1) ID24716A (sk)
IL (2) IL133868A0 (sk)
IS (1) IS2439B (sk)
MY (1) MY116421A (sk)
NO (1) NO329918B1 (sk)
NZ (1) NZ502073A (sk)
PL (1) PL192768B1 (sk)
PT (1) PT1000079E (sk)
RU (1) RU2216330C2 (sk)
SA (1) SA98190328B1 (sk)
SE (1) SE9702680D0 (sk)
SI (1) SI1000079T1 (sk)
SK (1) SK285766B6 (sk)
TR (1) TR200000006T2 (sk)
TW (1) TW585764B (sk)
UA (1) UA65576C2 (sk)
WO (1) WO1999002542A1 (sk)
ZA (1) ZA985669B (sk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7879567B2 (en) * 2004-10-05 2011-02-01 Asahi Kasei Pharma Corporation Method for stabilizing coenzyme and composition therefor
US9427448B2 (en) 2009-11-11 2016-08-30 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
US20130303477A1 (en) 2008-05-13 2013-11-14 The Medicines Company Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy
WO2009140092A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US8759316B2 (en) 2008-05-13 2014-06-24 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US20120141468A1 (en) * 2008-05-13 2012-06-07 Lisa Ruderman Chen Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
JP5597202B2 (ja) 2009-08-28 2014-10-01 第一三共株式会社 ３−（ビアリールオキシ）プロピオン酸誘導体
PT2498731T (pt) 2009-11-11 2020-02-21 Chiesi Farm Spa Métodos de tratamento ou prevenção de uma trombose de endoprótese
US10376532B2 (en) 2009-11-11 2019-08-13 Chiesi Farmaceutici, S.P.A. Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
RU2606845C2 (ru) * 2010-12-10 2017-01-10 СИГМАФАРМ ЛЭБОРЭТОРИЗ, ЭлЭлСи Высокостабильные композиции перорально активных аналогов нуклеотидов или перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов
CN103582480B (zh) 2011-02-09 2016-03-16 医药公司 治疗肺高压的方法
ES2657019T3 (es) 2011-08-17 2018-03-01 Samuel Shiber Catéter giratorio adaptativo para abrir vasos corporales obstruidos
PL2964233T3 (pl) 2013-03-09 2022-04-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Sposoby leczenia, zmniejszania częstości występowania i(lub) profilaktyki zdarzeń niedokrwiennych
CN103772461A (zh) * 2014-01-06 2014-05-07 南京正科制药有限公司 一种坎格雷洛晶型ⅰ
WO2016114818A1 (en) 2015-01-14 2016-07-21 The Medicines Company Pharmaceutical formulations comprising high purity cangrelor and methods for preparing and using the same
KR20200018481A (ko) 2017-06-23 2020-02-19 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 체폐동맥 션트 혈전증의 예방 방법
TW202016088A (zh) 2018-06-19 2020-05-01 德商Ｕｃｂ製藥有限公司 吡啶基及吡基-（氮）吲哚磺醯胺

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5637967B2 (sk) * 1973-05-17 1981-09-03
JPS5874966A (ja) * 1981-10-28 1983-05-06 Mikuni Jukogyo Kk 高圧往復動機の軸封装置
JPS5874696A (ja) * 1981-10-30 1983-05-06 株式会社　ヤトロン アデノシン三リン酸の安定化方法
AU659645B2 (en) * 1991-06-26 1995-05-25 Inhale Therapeutic Systems Storage of materials
KR0131678B1 (ko) * 1991-12-09 1998-04-17 유미꾸라 레이이찌 파라티로이드 호르몬류의 안정화 조성물
PL175623B1 (pl) * 1993-02-10 1999-01-29 Astra Pharma Prod N-alkilo-2-podstawione analogi ATP, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca
ZA949715B (en) * 1993-12-14 1996-06-06 Lilly Co Eli Aqueous solution inclusion complexes of benzothiophene compounds with water soluble cyclodextrins and pharmaceutical formulations and methods thereof
DE4405426A1 (de) * 1994-02-21 1995-08-24 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutisches Präparat enthaltend Plasminogenaktivator (t-PA) oder dessen Derivate
CA2223921A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Francis C. Szoka, Jr. Stabilization of polynucleotide complexes
FR2740686B1 (fr) * 1995-11-03 1998-01-16 Sanofi Sa Formulation pharmaceutique lyophilisee stable
ID21635A (id) * 1996-12-20 1999-07-08 Astra Pharma Prod Komposisi farmasi untuk pengeringan beku

Also Published As

Publication number Publication date
NO20000123L (no) 2000-03-03
ES2273425T3 (es) 2007-05-01
SK183699A3 (en) 2000-07-11
HUP0002622A2 (hu) 2001-05-28
CN1864696A (zh) 2006-11-22
DE69836023D1 (de) 2006-11-09
WO1999002542A1 (en) 1999-01-21
PL192768B1 (pl) 2006-12-29
TW585764B (en) 2004-05-01
JP2001509512A (ja) 2001-07-24
DK1000079T3 (da) 2006-11-20
AU8362598A (en) 1999-02-08
NO329918B1 (no) 2011-01-24
CA2295628C (en) 2008-07-29
IL133868A0 (en) 2001-04-30
SA98190328B1 (ar) 2006-08-15
CA2295628A1 (en) 1999-01-21
ID24716A (id) 2000-08-03
NZ502073A (en) 2001-09-28
RU2216330C2 (ru) 2003-11-20
CZ298110B6 (cs) 2007-06-27
SI1000079T1 (sl) 2007-08-31
IL133868A (en) 2010-05-17
IS2439B (is) 2008-11-15
HUP0002622A3 (en) 2002-04-29
KR20010021647A (ko) 2001-03-15
US6130208A (en) 2000-10-10
EP1000079A1 (en) 2000-05-17
DE69836023T2 (de) 2007-04-12
PT1000079E (pt) 2006-12-29
TR200000006T2 (tr) 2000-07-21
IS5331A (is) 1999-12-30
SE9702680D0 (sv) 1997-07-11
EE200000022A (et) 2000-10-16
ATE340801T1 (de) 2006-10-15
PL337970A1 (en) 2000-09-11
AR013157A1 (es) 2000-12-13
HK1026429A1 (en) 2000-12-15
ZA985669B (en) 1999-01-11
UA65576C2 (uk) 2004-04-15
EE04119B1 (et) 2003-08-15
CN1263533A (zh) 2000-08-16
HU226489B1 (en) 2009-03-02
EP1000079B1 (en) 2006-09-27
JP4950380B2 (ja) 2012-06-13
CY1105805T1 (el) 2011-02-02
CZ200083A3 (cs) 2000-06-14
MY116421A (en) 2004-01-31
NO20000123D0 (no) 2000-01-10
BR9810703A (pt) 2000-08-08
KR100786654B1 (ko) 2007-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285766B6 (sk) Farmaceutická kompozícia obsahujúca nukleotidový analóg a spôsob jej prípravy
US5942510A (en) Pharmaceutical composition containing lamotrigine
SK76499A3 (en) Pharmaceutical compositions for lyophilisation
SK280840B6 (sk) Lyofilizovaný prípravok obsahujúci 1,1',1''-fosfinotioylidíntrisaziridín a spôsob jeho výroby
AU2003257524B2 (en) New formulation
MXPA00000100A (en) New formulation
MXPA99005664A (en) Pharmaceutical compositions for freeze drying

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20180629