CZ200083A3 - Nový prostředek - Google Patents
Nový prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200083A3 CZ200083A3 CZ200083A CZ200083A CZ200083A3 CZ 200083 A3 CZ200083 A3 CZ 200083A3 CZ 200083 A CZ200083 A CZ 200083A CZ 200083 A CZ200083 A CZ 200083A CZ 200083 A3 CZ200083 A3 CZ 200083A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- pharmaceutical
- independently represent
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Nový prostředek
Oblast techniky
Předložený vynález poskytuje farmaceutický přípravek vhodný pro lyofilizaci a způsob přípravy přípravku.
Dosavadní stav techniky
Lyofilizace je dobře známý postup používaný k přípravě přípravků farmaceutických sloučenin stabilních při skladování, které jinak trpí degradací, pokud jsou skladovány za přítomnosti vody, například kvůli disproporcionaci a/nebo hydrolýze. Příklady takových farmaceutických sloučenin zahrnují nukleotidy. Problémem je, že lyofilizace z přípravku, který obsahuje takovou farmaceutickou sloučeninu, neodstraní veškerou vodu. Voda, která po lyofilizaci zbyde, rrtůže během skladování přípravek destabilizovat.
Existuje tudíž potřeba přípravku farmaceutických sloučenin, jako jsou nukleotidy, které jsou při dlouhodobém skladování po lyofylizaci stabilní.
Podstata vynálezu
Podle předloženého vynálezu je poskytnut farmaceutický přípravek obsahující analog nukleotidu a jednu nebo více přídavných látek vytvářejících sklovitou látku.
Nukleotid je sloučenina obsahující purinovou nebo pyrimidinovou bázi napojenou na pentózový cukr, ve které je jedna nebo více hydroxylových skupin pentózového • ·» · · • · « · · • · · · • · · · * • · · · · · ····· ·· · cukru fosforylována mono- nebo polyfosfátem. Analog nukleotidu pro použití v tomto vynálezu je obecně sloučeninou, ve které jedna nebo více ze tří částí molekuly, ze kterých se nukleotid skládá, je modifikována, například připojením jednoho nebo více substituentů a/nebo nahrazením jednoho nebo více atomů základního řetězce.
Nukleotid používaný v tomto vynálezu je výhodně sloučeninou zveřejněnou ve WO 94/18216, což je sloučenina obecného vzorce (I):
X-CRlR2-P(O)(OH)-C-P(O)(OH>Ol/°N
I_J
OH OH ve kterém
R1 a R2 nezávisle představují vodík nebo halogen,
R3 a R4 nezávisle představují fenyl, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z OR5, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, NR6R7, fenylu, COOR8 a halogenu,
R5, R6, R7 a R8 nezávisle představují vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a • 9
X představuje kyselou část, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Sloučenina obecného vzorce (I) může existovat v tautomerní, enantiomerní a diastereomerní formě, z nichž všechny spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce (I) zahrnují soli alkalických kovů, např. sodné a draselné soli, soli kovů alkalických zemin, např. vápenaté a hořečnaté soli, soli prvků skupiny III, např. hlinité soli, a soli amonné. Soli s vhodnými organickými bázemi, například soli s hydroxylaminem, nižšími alkylaminy, např. methylaminem nebo ethylaminem, se substituovanými nižšími alkylaminy, např. hydroxysubstituovanými alkylaminy, nebo s monocyklickými dusíkatými heterocyklickými sloučeninami, např. piperidinem nebo morfolinem, a soli s aminokyselinami, např. argininem, lysinem atd. nebo jejich N-alkylovými deriváty, nebo s aminocukrem, např. N-methyl-D-glukaminem nebo glukosaminem. Výhodné jsou netoxické fyziologicky přijatelné soli, ačkoli užitečné jsou také jiné soli, např. při isolaci nebo čištění produktu.
Alkylové skupiny v definicích sloučenin obecného vzorce (I) zahrnují přímé, rozvětvené nebo cyklické, nasycené nebo nenasycené alkylové skupiny.
Halogeny, které R1 a R2 mohou představovat, zahrnují F, Cl, Br a I. Výhodně jsou R1 a R2 stejné a výhodněji představují chlor.
Výhodně představují R3 a R4 alkylovou skupinu s 1 • · • · · · · · · ······· ·· · • · · · · · · · · · ····· ·· · ·· ··
- 4 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z OR5, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, NR6R7, fenylu, COOR8 a halogenu. Halogeny, jimiž mohou být R3 a R4 substituovány zahrnují F, Cl, Br a I, a obzvláště fluor.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny, ve kterých R3 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovanou alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku. Obzvláštní alkylové skupiny, které R3 může představovat, zahrnují ethyl, propyl a butyl, a obzvláště ethyl. Obzvláštní substituované alkylskupiny, které R3 může představovat, zahrnují 2-(methylthio)ethyl.
Výhodně R4 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovanou 1 nebo více, např.
3, atomy halogenu. Obzvláštní skupiny, které R4 může představovat, zahrnují propyl a 3,3,3-trifluorpropyl.
Kyselé části, které může X představovat, zahrnují Bronsted-Lowryho kyseliny, tj. části, které působí jako donory protonů. Kyselé části mohou být mono- nebo polykyselinové. Specifické kyselinové části, které lze zmínit, zahrnují -P(0) (0H)2, -SO3H a -CO2H. Výhodně X představuje -P(O)(OH)2.
V obzvláště výhodném ztělesnění tohoto vynálezu
- 5 (což je monoanhydrid kyseliny N-[2-(methylthio)ethyl]-2-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-5'-adenylové s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, obzvláště tetrasodná sůl.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být připraveny za použití postupů zveřejněných ve WO 94/18216.
Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou užitečné neboť vykazují farmakologickou aktivitu u savců a působí jako antagonisté receptoru P2T. V souladu s tím jsou přípravky podle tohoto vynálezu užitečné při léčbě, obzvláště adjuvantní léčbě, specificky jsou určeny pro použití jako inhibitory aktivace, agregace a degranulace destiček, promotory disagregace destiček, antitrombotické látky nebo při léčení nebo profylaxi nestabilní anginy, při koronární angioplastice (PTCA), infarktu myokardu, peritrombolýze, primárních arteriálních trombotických komplikacích aterosklerózy, jako je trombotická nebo embolická mrtvice, přechodných ischemických atakách, periferální cévní nemoci, infarktu myokardu s nebo bez trombolýzy, arteriálních komplikacích způsobených následkem zákroků při aterosklerotické nemoci, jako je angioplastika, endarterektomie, umístění stentu, koronární nebo jiný cévní implantační zákrok, trombotické komplikace chirurgického nebo mechanického poškození, jako je záchrana tkání po náhodném nebo chirurgickém traumatu, rekonstrukční chirurgie včetně kožních nebo svalových laloků, při stavech s komponentou difuzní trombotickou/spotřebou destiček, jako je diseminovaná intravaskulární koagulace, trombotická trombocytopenická purpura, hemolyticko uremický syndrom, trombotické komplikace septikémie, syndrom dechové tísně | ·· · ·· ·« • · · · · · · • · · · · ♦ · · ··· »······ · ·
9·· · · · » ·· · ·· ·« heparinem navozená sie, nebo při venózní
- 6 dospělých, antifosfolipidní syndrom, trombocytopenie a preeklampsie/eklamp trombóze, jako je trombóza hlubokých žil a venookluzivní nemoc, při hematologických stavech, jako jsou myoproliferativní nemoc včetně trombocytémie a srpkovité anémie, nebo při prevenci mechanicky navozené aktivaci destiček in vivo, jako je kardiopulmonární bypass a mimotělní membránová oxidace (prevence mikrotromboembolie), při mechanicky navozené aktivaci destiček in vitro, jako je použití při konzervaci krevních produktů, např. destičkových koncentrátů, nebo při uzavření umělé cévky, jako při renální dialýze a plasmaferéze, při trombóze po poškození/zánštu cév, jako je vaskulitida, arteritida, glomerulonefritida, nemoc zánětlivého střeva a odmítnutí orgánového štěpu, při stavech jako je migréna, Raynaudův syndrom, při stavech, při kterých mohou destičky přispívat k základnímu zánětlivému chorobnému procesu v cévní stěně, jako je tvorba/progrese ateromatózního plátu, stenóza/restenóza a při jiných zánětlivých stavech, jako je astma, při kterém se imunologického chorobného procesu účastní krevní destičky a faktory od destiček odvozené.
Podle tohoto vynálezu je dále poskytnuto použití přípravku podle tohoto vynálezu pro léčení výše uvedených poruch. Obzvláště jsou přípravky podle tohoto vynálezu užitečné při léčení akutních koronárních syndromů, infarktu myokardu, trombotické mrtvice, přechodných ischemických atak, periferní cévní nemoci a angíny, obzvláště nestabilní angíny. Vynález také poskytuje způsob léčení výše uvedených poruch, který zahrnuje podávání pacientovi trpícímu takovou poruchou terapeuticky účinného množství přípravku podle tohoto vynálezu.
*· ·
Sklovitá látka vytvářející modifikující činidlo vhodné pro použití v předloženém vynálezu je obecně činidlem, které má teplotu skelného přechodu vyšší, než teplotu místnosti, specifičtěji vyšší než 50 °C v suchém stavu. To proto, že při skladování za běžných podmínek je vysušený přípravek ve sklovité formě. Příklady vhodných modifikujících činidel zahrnují cukry (například sacharózu, trehalózu, laktózu nebo sorbitol) nebo polymery (jako dextran nebo polyvinylpyrrolidon (PVP)). Obzvláště výhodné příklady vhodných modifikujících činidel zahrnují sacharózu. Množství modifikujícího činidla přítomné v přípravku podle tohoto vynálezu musí být dostatečné ke stabilizaci přípravku.
Vynález dále poskytuje farmaceutický přípravek v lyofilizované formě, ve formě vysušeného postřiku nebo ve vakuově sušené formě a v rekonstituované formě.
Podle tohoto vynálezu je dále poskytnut způsob přípravy přípravku podle tohoto vynálezu, který zahrnuje míchání složek přípravku a jejich zmrazení a sušení zmrazené směsi nebo jejich rozprašování (například do teplého vzduchu).
Výhodou přípravku podle tohoto vynálezu je, že je při dlouhodobém skladování stabilnější, jak je ukázáno v příkladu.
Obsah vody v sušeném přípravku je výhodně menší než 5 % hmotnostních, výhodněji menší než 3 % hmotnostní.
Farmaceutický přípravek podle předloženého vynálezu případně navíc obsahuje farmaceuticky přijatelnou ·« ·· · • · · • · · · • · ···· · • · · ·· · ·· pomocnou látku, například chelatační nebo sekvestrační činidlo, antioxidans, tonicitu upravující činidlo, pH modifikující činidlo a/nebo pufrovací činidlo, například alespoň jedno z těch, jež jsou zveřejněny v Review of Excipients and pH's for Parenteral Products ušed in the United States Yu-Chang John Wang a R. R. Kowal, J. Parenteral Drug Association, 34., 452 - 462 (1980) .
Způsob přípravy farmaceutického přípravku podle předloženého vynálezu může být prováděn za použití jakékoli techniky lyofilizace, vakuového sušení nebo sušení při rozstřikování běžně používaných v oboru farmacie.
Výhodný způsob podle tohoto vynálezu je způsob lyofilizace v lahvičce. Takový způsob zahrnuje plnění sterilních lahviček sterilním filtrovaným roztokem přípravku podle tohoto vynálezu. Do lahvičky, která je vymražena, např. na teplotu od -30 do -50 GC, se částečně vnese sterilní lyofilizační zátka a potom se ve zmrazeném stavu suší ve vakuu. Po sušení se zátka před vyjmutím lahvičky z lyofilizační jednotky, zasune úplně.
Při použití, ale před podáním, se farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu obecně rekonstituuje ve farmaceuticky přijatelném ředidle. Příklady farmaceuticky přijatelných ředidel pro injekci nebo infuzi zahrnují vodu, fyziologický roztok (např. 0,9% (hmotnost/objem) roztok chloridu sodného pro injekce) a roztok dextrózy (např. 5% (hmotnost/objem) roztok dextrózy pro infuzi). Výhodně je jako ředidlo použita voda.
Roztok farmaceutického přípravku podle tohoto • ·· ·· · ·· ·· ···· ··· · * · · ··· ···· · · · · • · · « · · ···· · · · · · ··· · · · · · · · ··· ·· ·· · ·· ·· vynálezu získaný po rekonstituci může být isotonickým roztokem.
Ve výhodném ztělesnění je pH přípravku podle předloženého vynálezu od 6 do 10, výhodněji od 7 do 9.
Farmaceutický přípravek podle předloženého vynálezu v rekonstituovaném stavu je výhodně podáván injekcí intravenózně, subkutánně nebo intramuskulárně, výhodně íntravenózně.
Přípravek podle tohoto vynálezu může být zabalen ve vhodně upravených farmaceutických aplikačních pomůckách, například stříkačkách, lahvičkách nebo ampulích, tak, aby přidání vody umožnilo in šitu přípravu vodného roztoku aktivní složky ve formě vhodné pro bezprostřední podání pacientovi.
Vynález bude nyní popsán detailněji následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Lyofilizované přípravky uvedené v tabulce 1 se připraví následujícím způsobem. Pro každou šarži se složky rozpustí ve specifikovaném objemu vody a umístí do lyofilizátoru Virtis Genesis 25EL. Zmrazí se na teplotu mezi -40 a -50 °C a potom se vystaví na 60 až 80 hodin primárnímu sušení při -35 až -40 °C. Teplota na polici se potom pomalu zvýší na 35 °C a sušení se dokončí udržováním této teploty po 12 až 14 hodin. Vakuum se během primárního • 9
- 10 99 • 99» ·9 • 9 · · · • 9 9 9 9 9
9 9 9 9
99* 9« ·9 ··
9 9»* • 9 9 9 9 ♦
999999 99 9
9 9 9 9
99 99 i sekundárního sušení udržuje na hodnotě 13,332 Pa.
Sloučenina la odkazuje na monoanhydrid kyseliny N-[2-(methylthio)ethyl]-2-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-5 '-adenylové s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou
Tabulka 1
Šarže | Složka | Množství v % hmotnost/objem |
1 | Sloučenina la voda | 3,7 % hmotnost/objem na 2 ml |
2 | Sloučenina la sacharóza voda | 1,85 % hmotnost/objem 13,12 % hmotnost/objem na 3 ml |
3 | Sloučenina la sacharóza voda | 3,7 % hmotnost/objem 11,28 % hmotnost/objem na 3 ml |
4 | Sloučenina la sacharóza voda | 3,33 % hmotnost/objem 3,33 % hmotnost/objem na 3 ml |
5 | Sloučenina la sacharóza voda | 10 % hmotnost/objem 10 % hmotnost/objem na 3 ml |
6 | Sloučenina la sorbitol voda | 3,33 % hmotnost/objem 11,17% hmotnost/objem na 3 ml |
7 | Sloučenina la laktóza voda | 3,33 % hmotnost/objem 11,17% hmotnost/objem na 3 ml |
8 | Sloučenina la trehalóza voda | 3,33 % hmotnost/objem 11,17% hmotnost/objem na 3 ml |
9 | Sloučenina la trehalóza voda | 1,67 % hmotnost/objem 13,03 % hmotnost/objem na 3 ml |
kde analogem je sodná sůl sloučeniny vzorce (la).
Každá šarže potom byla skladována při 40 °C a 75% relativní vlhkosti a utrpěla degradaci ukázanou v tabulce
2.
- 11 9 9 · · · 9 9 9 9 • 9 9 · · · ♦ · · ·* 9 · 9 * 9 · 9 » « 9·· 9999999 99 9
999 99 9 9 9 9 9 9 9
Tabulka 2
Šarže | Čas skladování | : Nečistota A | Nečistota B | Nečistoty celkem |
1 | 0 | 0,08 | 0,16 | 0,82 |
4 | 0,50 | 0,44 | 1,59 | |
12 | :0,82 | :0,57 | 1,99 | |
26 | 1,32 | 0,67 | 2,67 | |
2 | 0 | 0,06 | :0,08 | 0,82 |
4 | 0,07 | 0,07 | 0,70 | |
12 | 0,06 | 0,07 | 0,72 | |
26 | 0,08 | 0,07 | 0,77 | |
3 | 0 | 0,07 | i 0,07 | 0,72 |
4 | 0,07 | :0,07 | 0,72 | |
12 | 0,08 | 0,07 | 0,74 | |
26 | 0,13 | 10,08 | 0,83 | |
4 | 0 | :0,09 | 0,11 | 0,51 |
4 | :0,2 | i 0,11 | 0,63 | |
12 | 0,35 | :0,12 | 0,80 | |
5 | 0 | 0,18 | ! 0,11 | 0,77 |
4 | 0,19 | :0,12 | 0,62 | |
12 | 0,33 | i 0,12 | 0,77 | |
6 | 0 | 0,05 | :0,07 | 0,38 |
4 | '0,2 | 0,08 | 0,56 | |
12 | 0,35 | :0,19 | 0,73 | |
7 | o | 0,09 | 0,11 | 0,5 |
4 | 0,17 | 0,1 | 0,64 | |
12 | :0,26 | :0,10 | 0,73 | |
8 | 0 | 0,09 | :0,n | 0,49 |
4 | :0,24 | 0,1 | 0,69 | |
12 | :0,47 | :0,11 | 0,87 | |
9 | Γο | 0,09 | :0,08 | 0,56 |
4 | 0,14 | !0,08 | 0,54 | |
12 | i 0,30 | 0.08 | 0,71 |
kde je množství každé nečistoty vyjádřeno v % hmotnostních a nečistota A je sloučenina vzorce (Ib) , kterým je
HO / ^OQ OH a nečistota B je sloučenina obecného vzorce (Ic) • 9 ·* Φ ·« ·» • · « O Φ · · ΦΦΦΦ φ φ φ · Φ Φ Φ Φ ΦΦ · $» Φ ΦΦΦ Φ ΦΦΦΦ Φ Φ Φ φ «
ve kterém Q představuje
Údaje v tabulce 2 jasně ukazují, že přípravky podle tohoto vynálezu jsou při dlouhodobém skladování stabilnější, než přípravky obsahující pouze analog.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje analog nukleotidu a jednu nebo více sklovitých látek tvořících přídavnou látku.
- 2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že nukleotidem je sloučenina obecného vzorce (I) :NHR3Ν'R4SX-CRlR2-P(O)(0H)-O-P(O)(0H>Or_JOH OH ve kterémR1 a R2 nezávisle představují vodík nebo halogen,R3 a R4 nezávisle představují fenyl, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z OR5, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, NR6R7, fenylu, COOR8 a halogenu,R5, R6, R7 a R8 nezávisle představují vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a- 14 • ·* ·· · ·· ·· • •et ··· ···« • · · · · · · ···· • · · · · «····«· ·· · ··· ··· · · · · • · · · · · · · ·· ·«X představuje kyselou část, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že je v lyofilizované formě, formě sušeného postřiku nebo ve vakuu sušené formě.
- 4. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až3, vyznač uj ící se tím, žejev rekonstituované formě.
- 5. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až3, vyznačující se tím, že modifikujícím činidlem je sacharóza.
- 6. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až 5 pro použití při léčení.
- 7. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až 5 pro použití při léčení akutních koronárních syndromů a při perkutánní transluminální koronární angioplastice.
- 8. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až 5 pro použití při léčení angíny.
- 9. Způsob léčení poruchy agregace destiček, vyznačující se tím, že zahrnuje léčení subjektu trpícího uvedenou poruchou terapeuticky účinným množstvím farmaceutického přípravku, podle některého z nároků 1 až5.
- 10. Způsob přípravy farmaceutického přípravku podle nároku • · · ·· ·· • · · * « · · · · « · • · · 9 9 9 9 9 9 9 ·9 9 9 9 9 · ♦··· ♦ · 9 9 · • · · · · · 9 9 9 9999 99 99 9 99 9 9- 15 3, vyznačující se složek přípravku a buď jejich směsi, nebo jejich sušení při tím, že zahrnuje míchání zmrazení a sušení zmrazené rozprašování.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9702680A SE9702680D0 (sv) | 1997-07-11 | 1997-07-11 | New formulation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ200083A3 true CZ200083A3 (cs) | 2000-06-14 |
CZ298110B6 CZ298110B6 (cs) | 2007-06-27 |
Family
ID=20407718
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20000083A CZ298110B6 (cs) | 1997-07-11 | 1998-06-29 | Lyofilizovaná, ve spreji susená nebo vakuove susená farmaceutická kompozice a zpusob její výroby |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6130208A (cs) |
EP (1) | EP1000079B1 (cs) |
JP (1) | JP4950380B2 (cs) |
KR (1) | KR100786654B1 (cs) |
CN (2) | CN1864696A (cs) |
AR (1) | AR013157A1 (cs) |
AT (1) | ATE340801T1 (cs) |
AU (1) | AU8362598A (cs) |
BR (1) | BR9810703A (cs) |
CA (1) | CA2295628C (cs) |
CY (1) | CY1105805T1 (cs) |
CZ (1) | CZ298110B6 (cs) |
DE (1) | DE69836023T2 (cs) |
DK (1) | DK1000079T3 (cs) |
EE (1) | EE04119B1 (cs) |
ES (1) | ES2273425T3 (cs) |
HK (1) | HK1026429A1 (cs) |
HU (1) | HU226489B1 (cs) |
ID (1) | ID24716A (cs) |
IL (2) | IL133868A0 (cs) |
IS (1) | IS2439B (cs) |
MY (1) | MY116421A (cs) |
NO (1) | NO329918B1 (cs) |
NZ (1) | NZ502073A (cs) |
PL (1) | PL192768B1 (cs) |
PT (1) | PT1000079E (cs) |
RU (1) | RU2216330C2 (cs) |
SA (1) | SA98190328B1 (cs) |
SE (1) | SE9702680D0 (cs) |
SI (1) | SI1000079T1 (cs) |
SK (1) | SK285766B6 (cs) |
TR (1) | TR200000006T2 (cs) |
TW (1) | TW585764B (cs) |
UA (1) | UA65576C2 (cs) |
WO (1) | WO1999002542A1 (cs) |
ZA (1) | ZA985669B (cs) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7879567B2 (en) * | 2004-10-05 | 2011-02-01 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Method for stabilizing coenzyme and composition therefor |
US9427448B2 (en) | 2009-11-11 | 2016-08-30 | The Medicines Company | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
US20130303477A1 (en) | 2008-05-13 | 2013-11-14 | The Medicines Company | Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy |
WO2009140092A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
US8759316B2 (en) | 2008-05-13 | 2014-06-24 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
US20120141468A1 (en) * | 2008-05-13 | 2012-06-07 | Lisa Ruderman Chen | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
JP5597202B2 (ja) | 2009-08-28 | 2014-10-01 | 第一三共株式会社 | 3−(ビアリールオキシ)プロピオン酸誘導体 |
PT2498731T (pt) | 2009-11-11 | 2020-02-21 | Chiesi Farm Spa | Métodos de tratamento ou prevenção de uma trombose de endoprótese |
US10376532B2 (en) | 2009-11-11 | 2019-08-13 | Chiesi Farmaceutici, S.P.A. | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
RU2606845C2 (ru) * | 2010-12-10 | 2017-01-10 | СИГМАФАРМ ЛЭБОРЭТОРИЗ, ЭлЭлСи | Высокостабильные композиции перорально активных аналогов нуклеотидов или перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов |
CN103582480B (zh) | 2011-02-09 | 2016-03-16 | 医药公司 | 治疗肺高压的方法 |
ES2657019T3 (es) | 2011-08-17 | 2018-03-01 | Samuel Shiber | Catéter giratorio adaptativo para abrir vasos corporales obstruidos |
PL2964233T3 (pl) | 2013-03-09 | 2022-04-25 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Sposoby leczenia, zmniejszania częstości występowania i(lub) profilaktyki zdarzeń niedokrwiennych |
CN103772461A (zh) * | 2014-01-06 | 2014-05-07 | 南京正科制药有限公司 | 一种坎格雷洛晶型ⅰ |
WO2016114818A1 (en) | 2015-01-14 | 2016-07-21 | The Medicines Company | Pharmaceutical formulations comprising high purity cangrelor and methods for preparing and using the same |
KR20200018481A (ko) | 2017-06-23 | 2020-02-19 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 체폐동맥 션트 혈전증의 예방 방법 |
TW202016088A (zh) | 2018-06-19 | 2020-05-01 | 德商Ucb製藥有限公司 | 吡啶基及吡基-(氮)吲哚磺醯胺 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5637967B2 (cs) * | 1973-05-17 | 1981-09-03 | ||
JPS5874966A (ja) * | 1981-10-28 | 1983-05-06 | Mikuni Jukogyo Kk | 高圧往復動機の軸封装置 |
JPS5874696A (ja) * | 1981-10-30 | 1983-05-06 | 株式会社 ヤトロン | アデノシン三リン酸の安定化方法 |
AU659645B2 (en) * | 1991-06-26 | 1995-05-25 | Inhale Therapeutic Systems | Storage of materials |
KR0131678B1 (ko) * | 1991-12-09 | 1998-04-17 | 유미꾸라 레이이찌 | 파라티로이드 호르몬류의 안정화 조성물 |
PL175623B1 (pl) * | 1993-02-10 | 1999-01-29 | Astra Pharma Prod | N-alkilo-2-podstawione analogi ATP, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca |
ZA949715B (en) * | 1993-12-14 | 1996-06-06 | Lilly Co Eli | Aqueous solution inclusion complexes of benzothiophene compounds with water soluble cyclodextrins and pharmaceutical formulations and methods thereof |
DE4405426A1 (de) * | 1994-02-21 | 1995-08-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutisches Präparat enthaltend Plasminogenaktivator (t-PA) oder dessen Derivate |
CA2223921A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Francis C. Szoka, Jr. | Stabilization of polynucleotide complexes |
FR2740686B1 (fr) * | 1995-11-03 | 1998-01-16 | Sanofi Sa | Formulation pharmaceutique lyophilisee stable |
ID21635A (id) * | 1996-12-20 | 1999-07-08 | Astra Pharma Prod | Komposisi farmasi untuk pengeringan beku |
-
1997
- 1997-07-11 SE SE9702680A patent/SE9702680D0/xx unknown
-
1998
- 1998-06-19 TW TW087109890A patent/TW585764B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-29 TR TR2000/00006T patent/TR200000006T2/xx unknown
- 1998-06-29 PT PT98934017T patent/PT1000079E/pt unknown
- 1998-06-29 SI SI9830865T patent/SI1000079T1/sl unknown
- 1998-06-29 EP EP98934017A patent/EP1000079B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-29 CN CNA2006100092846A patent/CN1864696A/zh active Pending
- 1998-06-29 AT AT98934017T patent/ATE340801T1/de active
- 1998-06-29 DK DK98934017T patent/DK1000079T3/da active
- 1998-06-29 JP JP2000502063A patent/JP4950380B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-29 RU RU2000103216/14A patent/RU2216330C2/ru active
- 1998-06-29 CA CA002295628A patent/CA2295628C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-29 DE DE69836023T patent/DE69836023T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-29 PL PL337970A patent/PL192768B1/pl unknown
- 1998-06-29 ID IDW20000028A patent/ID24716A/id unknown
- 1998-06-29 CN CN98807089A patent/CN1263533A/zh active Pending
- 1998-06-29 EE EEP200000022A patent/EE04119B1/xx unknown
- 1998-06-29 ZA ZA985669A patent/ZA985669B/xx unknown
- 1998-06-29 UA UA2000010491A patent/UA65576C2/uk unknown
- 1998-06-29 AU AU83625/98A patent/AU8362598A/en not_active Abandoned
- 1998-06-29 WO PCT/SE1998/001287 patent/WO1999002542A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-29 IL IL13386898A patent/IL133868A0/xx unknown
- 1998-06-29 US US09/125,165 patent/US6130208A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-29 NZ NZ502073A patent/NZ502073A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-29 CZ CZ20000083A patent/CZ298110B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-29 ES ES98934017T patent/ES2273425T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-29 KR KR1020007000205A patent/KR100786654B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-29 HU HU0002622A patent/HU226489B1/hu unknown
- 1998-06-29 SK SK1836-99A patent/SK285766B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-29 BR BR9810703-8A patent/BR9810703A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-30 AR ARP980103182A patent/AR013157A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-10 MY MYPI98003170A patent/MY116421A/en unknown
- 1998-07-21 SA SA98190328A patent/SA98190328B1/ar unknown
-
1999
- 1999-12-30 IS IS5331A patent/IS2439B/is unknown
-
2000
- 2000-01-03 IL IL133868A patent/IL133868A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-10 NO NO20000123A patent/NO329918B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-09-05 HK HK00105603A patent/HK1026429A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-11-27 CY CY20061101705T patent/CY1105805T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ200083A3 (cs) | Nový prostředek | |
CZ334798A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
CA2275153C (en) | Pharmaceutical compositions for freeze drying | |
CZ271894A3 (en) | Lyophilized preparation containing 1,1,1-phosphinothioylidintrisaziridine and process for preparing thereof | |
AU2003257524B2 (en) | New formulation | |
MXPA00000100A (en) | New formulation | |
CZ280278B6 (cs) | Způsob výroby lyofilizovaného preparátu 6-(3-dimethylaminopropio nyl)forskolinu | |
MXPA99005664A (en) | Pharmaceutical compositions for freeze drying |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080629 |