PT1000079E

PT1000079E - Nova formulação

Info

Publication number: PT1000079E
Application number: PT98934017T
Authority: PT
Inventors: Joanne Broadhead
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1997-07-11
Filing date: 1998-06-29
Publication date: 2006-12-29
Also published as: NO20000123L; ES2273425T3; SK183699A3; HUP0002622A2; CN1864696A; DE69836023D1; WO1999002542A1; PL192768B1; SK285766B6; TW585764B; JP2001509512A; DK1000079T3; AU8362598A; NO329918B1; CA2295628C; IL133868A0; SA98190328B1; CA2295628A1; ID24716A; NZ502073A

Description

DESCRIÇÃO "NOVA FORMULAÇÃO"

Campo da Invenção A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica adequada para liofilização e um processo para a preparação da composição.

Antecedentes da Invenção A liofilização é um processo bem conhecido utilizado na preparação de composições de armazenagem estáveis de compostos farmacêuticos que, de outro modo, sofrem degradação quando armazenados na presença de água devido a, por exemplo, dismutação e/ou hidrólise. Os nucleótidos constituem exemplos de tais compostos farmacêuticos. 0 problema reside no facto de a liofilização não remover toda a água de uma composição que contenha tal composto farmacêutico. A água remanescente depois de realizada a liofilização pode destabilizar a composição durante a armazenagem.

Desta forma, existe uma necessidade de composições de compostos farmacêuticos, tais como nucleótidos que, quando liofilizados, permaneçam estáveis a armazenagem de longo prazo. 1

Sumário da Invenção

De acordo com a invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica, de acordo com as reivindicações 1-2, que compreende um análogo de nucleótido e um ou mais aditivos vitrifiçáveis.

Um nucleótido é um composto que compreende uma base de purina ou pirimidina ligada a uma pentose, em que um ou mais dos grupos hidroxilo da pentose estão fosforilados por um mono- ou polifosfato. Um análogo de nucleótido, para utilização na invenção, é, no geral, um composto no qual uma ou mais das três unidades que constituem um nucleótido estão modificadas, por exemplo, por ligação a um ou mais substituintes e/ou por substituição de um ou mais dos átomos estruturais. 0 documento JP-58074696-A divulga uma composição que compreende ATP e lactose ou outros sacáridos como aditivos para liofilização. 0 nucleótido utilizado na invenção é, de um modo preferido, um composto divulgado no documento WO 94/18216, que é um composto de fórmula (I): 2

INR4S^N NHR3

N *

N X-CR1R2-P(0)(0H)-0-P(0)(0H>0- w

OH OH em que R1 e R2 representam, de um modo independente, hidrogénio ou halogéneo, R3 e R4 representam, de um modo independente, fenilo ou alquilo Ci-e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de OR5, tioalquilo Ci-β, NR6R7, fenilo, COOR8 e halogéneo, R5, R6, R7 e R8 representam, de um modo independente, hidrogénio ou alquilo Ci-6, e X representa uma unidade ácida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os compostos de fórmula (I) podem existir em formas tautoméricas, enantioméricas e diastereoméricas, sendo todas estas formas incluídas no âmbito da invenção.

Os fórmula sais farmaceuticamente aceitáveis dos (I) incluem sais de metais alcalinos, compostos de sais de e. g., 3 sais sódio e potássio; sais de metais alcalino-terrosos, e. g., de cálcio e magnésio; sais dos elementos do Grupo III, e. g., sais de alumínio; e sais de amónio. Sais com bases orgânicas adequadas, por exemplo, sais com hidroxilamina; alquilaminas inferiores, e. g., metilamina e etilamina; com alquilaminas inferiores substituídas, e. g., alquilaminas substituídas com grupos hidroxilo; ou com compostos heterocíclicos com azoto monocíclico, e. g., piperidina ou morfolina; e sais com aminoácidos, e. g., com arginina, lisina, etc., ou um seu derivado de N-alquilo; ou com um aminoaçúcar, e. g., N-metil-D-glucamina ou glucosamina. Os sais não tóxicos fisiologicamente aceitáveis são preferidos, apesar de serem também úteis outros sais, e. g., no isolamento ou na purificação do produto.

Os grupos alquilo mencionados nas definições de compostos de fórmula (I) incluem grupos alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica, saturados ou insaturados.

Os halogéneos que R1 e R2 podem representar incluem F, Cl, Br e I. De um modo preferido, R1 e R2 são iguais e, de um modo mais preferido, representam cloro.

De um modo preferido, R3 e R4 representam alquilo Ci-6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de entre OR5, tioalquilo Ci-6, NR6R7, fenilo, COOR8 e halogéneo. Os átomos de halogéneo pelos quais R3 e R4 podem ser substituídos incluem F, Cl, Br e I, e, de um modo especial, fluoro.

De um modo particular, são preferidos compostos nos quais R3 representa alquilo Ci-6 opcionalmente substituído por tioalquilo 4

Ci-6· Os grupos alquilo que podem, de um modo particular, ser representados por R3 incluem etilo, propilo e butilo, e, especialmente, etilo. Os grupos alquilo que podem, de um modo particular, ser representados por R3 incluem 2-(metiltio)etilo.

De um modo preferido, R4 representa alquilo Ci_6 opcionalmente substituído por um ou mais, e. g., três, átomos de halogéneo. Os grupos particulares que R4 pode representar incluem propilo e 3,3,3-trifluoropropilo.

As unidades acidicas que X pode representar incluem ácidos de Brõnsted-Lowry, i. e., unidades que actuam como doadores de protões. As unidades acidicas podem ser mono- ou poliacidicas. As unidades acidicas especificas que podem ser mencionadas incluem -P (0) (0H)2, -S03H e -C02H. De um modo preferido, X representa -P(0)(0H)2.

Num modo particularmente preferido da presente invenção, o análogo de nucleótido é um composto de fórmula (Ia):

(que é o anidrido do ácido N-[2-(metiltio)etil]-2-[(3,3,3--trifluoropropil)tio]-5'-adenílico com ácido diclorometilenodi-fosfónico) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de um modo 5 particular o sal tetrassódico.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados utilizando os métodos divulgados no documento WO 94/18216.

Os compostos de fórmula (I) são úteis porque apresentam actividade farmacológica em mamíferos e actuam como antagonistas do receptor Ρ2τ· Deste modo, as composições da invenção são úteis em terapêutica, de um modo especial em terapêutica adjuvante, sendo a sua utilização indicada, de um modo particular, como: inibidores da activação plaquetar, agregação e desgranulação, promotores da desagregação plaquetar, agentes antitrombóticos ou no tratamento ou profilaxia de angina instável, angioplastia coronária (PTCA), enfarte do miocárdio, peritrombólise, complicações trombóticas arteriais primárias da aterosclerose, tais como enfartes trombótico ou embólico, ataques isquémicos transitórios, doença vascular periférica, enfarte do miocárdio com ou sem trombólise, complicações arteriais devido a intervenções na doença aterosclerótica, tais como angioplastia, endarterectomia, colocação de stent, cirurgia coronária e outras cirurgias para enxertos vasculares, complicações trombóticas devido a lesões cirúrgicas ou mecânicas, tais como recuperação de tecidos após trauma acidental ou cirúrgico, cirurgia reconstrutiva incluindo retalho cutâneo e muscular, estados com componente de consumo trombótico/plaquetar difuso, tais como coagulação intravascular disseminada, purpura trombótica trombocitopénica, sindrome hemolitica urémica, complicações trombóticas da septicemia, sindrome de dificuldade respiratória do adulto, sindrome antifosfolipidica, trombocitopénia induzida por heparina e pré-eclampsia/eclampsia, ou trombose venosa, tal como trombose venosa profunda, doença veno-oclusiva, estados hematológicos, tais como doença mieloproliferativa, incluindo 6 trombocitopénia, anemia das células falciformes; ou na prevenção de activação plaquetar in vivo mecanicamente induzida, tais como bypass cardiopulmonar e oxigenação membranar extracorporal (prevenção de microtromboembolismo) , activação plaquetar in vitro mecanicamente induzida, tal como utilização na preservação de produtos sanguíneos, e. g., concentrados de plaquetas, ou obstrução de shunt, tais como em diálise renal e plasmaferese, trombose após danos vasculares/inflamação, tais como em vasculite, arterite, glomerulonefrite, doença inflamatória intestinal e rejeição de órgãos transplantados, estados, tais como enxaquecas, fenómeno de Raynaud, estados nos quais as plaquetas possam contribuir para o processo de doença inflamatória subjacente na parede vascular, tais como formação/progressão de placas ateromatosas, estenose/restenose e em outros estados inflamatórios, tais com a asma, na qual estão associados factores plaquetares e relacionados ao processo de doença imunológica.

De acordo com a invenção, é ainda proporcionada a utilização de uma composição de acordo com a invenção para o tratamento dos distúrbios acima descritos. As composições da invenção são, de um modo particular, úteis para o tratamento de sindromes coronárias agudas, enfarte do miocárdio, enfarte trombótico, ataques isquémicos transitórios, doença ou angina vascular periférica, especialmente no que refere à angina instável. A invenção proporciona também um método para o tratamento dos distúrbios acima descritos, que compreende a administração de uma composição relativa à invenção, numa quantidade terapeuticamente eficaz, a um doente que sofra de tais distúrbios.

Um agente modificador vitrificável adequado para utilização 7 na presente invenção é, de um modo geral, um que tenha uma temperatura de transição vitrea acima da temperatura ambiente, de um modo mais especial acima de cerca de 50 °C no estado seco. De tal forma que, durante a armazenagem em condições ambiente, a composição seca esteja na forma vítrea. Os exemplos de agentes modificadores adequados incluem açúcares (como por exemplo sacarose, trealose, lactose ou sorbitol) ou polímeros (tal como dextrano). Os exemplos particularmente preferidos de agentes modificadores adequados incluem a sacarose. De acordo com a invenção, a quantidade de agente modificador presente na composição deve ser suficiente para estabilizar a composição. A invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica sob a forma liofilizada, seca por pulverização ou por vácuo e sob a forma reconstituída.

De acordo com a invenção, é ainda proporcionado um processo para a preparação de uma composição relativa à invenção, que compreende a mistura de ingredientes da composição, a sua congelação e a secagem da mistura congelada, ou a sua pulverização (para ar quente, por exemplo). A vantagem da composição da invenção é que é mais estável na armazenagem de longo prazo, conforme demonstrado no Exemplo. O conteúdo em água da formulação seca é, de um modo preferido, inferior a 5% em peso, e, de um modo mais preferido, inferior a 3% em peso. um agente de ajuste de A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende, de um modo adicional e opcional, um excipiente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um agente quelante ou sequestrante, um antioxidante, tonicidade, um agente modificador de pH e/ou um agente tampão, por exemplo, um ou mais dos agentes descritos no "Review of Excipients and pH' s for Parenteral Products used in the United States" Yu-Chang John Wang and R R Kowal, J Parenteral Drug Association, 34, 452-462 (1980). O processo para a preparação da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser realizado através de gualguer técnica de liofilização, secagem por pulverização ou por vácuo, correntemente utilizadas na área farmacêutica.

Um processo preferido de acordo com a presente invenção, é um processo de liofilização em frasco. Tal processo compreende o enchimento de frascos estéreis com uma solução filtrada estéril da composição de acordo com a invenção. Insere-se parcialmente um tampão estéril de liofilização no frasco, que está congelado, e. g., a uma temperatura de -30 a -50 °C, sendo de seguida seco por vácuo no estado congelado. Depois da secagem, o tampão é totalmente inserido antes de se remover o frasco da unidade de liofilização.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são, de um modo geral, no que concerne à utilização mas ainda antes da administração, reconstituídas num diluente farmaceuticamente aceitável. Exemplos de diluentes farmaceuticamente aceitáveis para fins de injecção ou infusão incluem água, soluções salinas (e. g., uma solução de cloreto de sódio a 0,9% p/v para injecção) e dextrose (e. g., uma solução de dextrose a 5% p/v para infusão) . A água é, de um modo preferido, utilizada como o diluente. A solução da composição farmacêutica de acordo com a 9 invenção obtida depois da reconstituição pode ser uma solução isotónica.

Numa forma de realização preferida, o pH da composição da presente invenção é de 6 a 10 e, de um modo mais preferido, de 7 a 9.

Quando reconstituída, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é, de um modo preferido, administrada por injecção intravenosa, subcutânea ou intramuscular, de um modo preferido por via intravenosa.

As composições de acordo com a invenção podem ser acondicionadas em dispositivos de aplicação farmaceuticamente adequados, por exemplo seringas, frascos ou ampolas, de tal modo que a adição de água permita a preparação in situ de uma solução aquosa do ingrediente activo numa forma adequada à administração imediata ao doente. A invenção será agora descrita em maior detalhe através dos exemplos seguintes.

Exemplo 1

As composições liofilizadas descritas na Tabela 1 foram preparadas como se segue. Os ingredientes foram dissolvidos, para cada lote, no volume especificado de água e colocados num liofilizador Virtis Genesis 25EL. Foram congelados entre -40 e -50 °C e, subsequentemente , submetidos a um período de secagem primária compreendido entre 60 80 horas a -35 até -40 °C. A temperatura dos tabuleiros foi, depois, 10 lentamente aumentada até 35 °C e a secagem foi completada mantendo esta temperatura durante 12 - 14 horas. 0 vácuo foi mantido a 100 mTorr durante as secagens primária e secundária. O composto Ia refere-se ao anidrido do ácido N-[2-(metiltio)etil]-2 - [ (3,3,3-trifluoropropil)tio]-5'-adenílico com ácido diclorometilenodifosfónico

Tabela 1

Lote Componente Quantidade em % por p/v 1 Composto Ia 3,7% p/v Água até 2 mL 2 Composto Ia 1,85% p/v Sacarose 13,12% p/v Água até 3 mL 3 Composto Ia 3,7% p/v Sacarose 11,28% p/v Água até 3 mL 4 Composto Ia 3,33% p/v Sacarose 3,33% p/v Água até 3 mL 5 Composto Ia 10% p/v Sacarose 10% p/v Água até 3 mL 6 Composto Ia 3,33% p/v Sorbitol 11,17% p/v Água até 3 mL 7 Composto Ia 3,33% p/v Lactose 11,17% p/v Água até 3 mL 8 Composto Ia 3,33% p/v Trealose 11,17% p/v Água até 3 mL 9 Composto Ia 1,67% p/v Trealose 13,03% p/v Água até 3 mL 11 em que o análogo é um sal de sódio de um composto de fórmula (Ia) .

Cada lote foi então armazenado a 40 °C e 75% de humidade relativa e sofreu a degradação apresentada na Tabela 2.

Tabela 2

Lote Tempo de armazenagem Impureza A Impureza B Impurezas Totais 1 0 0,08 0,16 0,82 4 0,50 0,44 1,59 12 0,82 0,57 1, 99 26 1,32 0, 67 2, 67 2 0 0,06 0,08 0,82 4 0,07 0,07 0,70 12 0,06 0,07 0,72 26 0,08 0,07 0,77 3 0 0,07 0,07 0,72 4 0,07 0,07 0,72 12 0,08 0,07 0,74 26 0,13 0,08 0,83 4 0 0,09 0,11 0,51 4 0,2 0,11 0, 63 12 0,35 0,12 0,80 5 0 0,18 0,11 0,77 4 0,19 0,12 0, 62 12 0,33 0,12 0,77 6 0 0,05 0,07 0,38 4 0,2 0,08 0,56 12 0,35 0,19 0,73 7 0 0,09 0,11 0,5 4 0,17 0,1 0, 64 12 0,26 0,10 0,73 8 0 0,09 0,11 0,49 4 0,24 0,1 0, 69 12 0,47 0,11 0,87 9 0 0,09 0,08 0,56 4 0,14 0,08 0,54 12 0,30 0,08 0,71 12 em que a quantidade de cada uma das impurezas é uma % em peso e a impureza A é um composto de fórmula (Ib) que é

O

II

OQ HO^/P> OH e a impureza B é um composto de fórmula (Ic)

(Ic) em que Q representa

Os dados da Tabela 2 demonstram claramente que as composições relativas à invenção são mais estáveis a armazenagem de longo prazo do que as composições que compreendem apenas o análogo.

Lisboa, 31 de Outubro de 2006 13

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica liofilizada, seca por pulverização ou sob vácuo, compreendendo um análogo de nucleótido e um ou mais aditivos vitrifiçáveis escolhidos do grupo constituido por sacarose, trealose, lactose, sorbitol e dextrano, no qual o nucleótido é um composto de fórmula (I) : NHR RS

I X-CR‘r2-P(0)(0H)-0-P(0)(0H>0- kN w OH OH em que R1 e R2 representam, de um modo independente, um hidrogénio ou halogéneo, R3 e R4 representam, de um modo independente, fenilo ou alquilo Ci-6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de OR5, tioalquilo Ci-6, NR6R7, fenilo, COOR8 e halogéneo, R5, R6, R7 e R8 representam, de um modo independente, hidrogénio ou alquilo Ci-6 e X representa uma unidade ácida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 1
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, na qual o análogo de nucleótido é um composto de fórmula (Ia):

(Ia) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, na qual o aditivo vitrificável é a sacarose.
4 . Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, para utilização em terapêutica.
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, para utilização no tratamento das sindromes coronárias agudas e na angioplastia coronária transluminal percutânea.
6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, para utilização i no tratamento de angina. Lisboa, 31 de Outubro de 2006 2