CZ298110B6

CZ298110B6 - Lyofilizovaná, ve spreji susená nebo vakuove susená farmaceutická kompozice a zpusob její výroby

Info

Publication number: CZ298110B6
Application number: CZ20000083A
Authority: CZ
Inventors: Broadhead@Joanne
Original assignee: Astrazeneca Uk Limited
Priority date: 1997-07-11
Filing date: 1998-06-29
Publication date: 2007-06-27
Also published as: NO20000123D0; KR20010021647A; EE200000022A; UA65576C2; IL133868A; CN1263533A; HUP0002622A3; SK183699A3; JP2001509512A; ZA985669B; SK285766B6; AR013157A1; NO20000123L; SE9702680D0; EE04119B1; NZ502073A; IL133868A0; SA98190328B1; HK1026429A1; SI1000079T1

Abstract

Lyofilizovaná, ve spreji susená nebo vakuove susená farmaceutická kompozice, která obsahuje analog nukleotidu a jednu nebo více sklo tvorících prídavných látek, kde analogem nukleotidem je slouceninaobecného vzorce I, ve kterém substituenty mají význam vysvetlený v popise, nebo její farmaceuticky prijatelná sul. Zpusob výroby této kompozice spocívá v míchání slozek kompozice a bud jejich zmrazení a susení zmrazené smesi, nebo jejich susení ve spreji. Farmaceutická kompozice je vhodná pro výrobu léciva pro pouzití pro lécení, zvláste akutních koronárních syndromu, pri perkutánní transluminální koronární angioplastice nebo pro pouzití pro lécení anginy.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká lyofilizované, ve spreji sušené nebo vakuově sušené farmaceutické kompozice, která obsahuje analog nukleotidu a sklo tvořících přídavnou látku, jakož i způsobu výroby této kompozice.

Dosavadní stav techniky

Lyofilizace je dobře známý postup používaný k výrobě v medicíně použitelných prostředků sta15 bilních při skladování, obsahujících farmaceuticky účinné sloučeniny, které jinak trpí degradací, pokud jsou skladovány za přítomnosti vody, například kvůli disproporcionaci a/nebo hydrolýze. Mezi příklady takových farmaceutických účinných sloučenin se zahrnují nukleotidy. Problémem je, že lyofilizací se neodstraní veškeré vody z prostředku, který obsahuje takovou farmaceuticky účinnou sloučeninu. Voda, která po lyofilizací zbude, může během skladování prostředek dcsta20 bilizovat.

Nukleotid je sloučenina obsahující pyrimidinovou bázi napojenou na pentózový cukr, ve které je jedna nebo více hydroxylových skupin pentózového cukru fosforylována pomocí mono- nebo polyfosfátu. Analog nukleotidu pro použití v tomto vynálezu je obecnou sloučeninou, ve které 25 jedna nebo více ze tří částí molekuly, ze kterých se nukleotid skládá, je modifikována, například připojením jednoho nebo více substituentů a/nebo nahrazením jednoho nebo více atomů skeletu.

Nukleotid používaný v tomto vynálezu je výhodně sloučeninou zveřejněnou v dokumentu WO 94/18216.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je lyofilizovaná, ve spreji sušená nebo vakuově sušená farmaceutic35 ká kompozice, jejíž podstat spočívá v tom, že obsahuje analog nukleotidu a jednu nebo více sklo tvořících přídavných látek, kde nukleotidem je sloučenina obecného vzorce I nhr’

X<r'R²-P(OMOH}-0-P(OX

OH OH

- 1UZ 298110 B6 ve kterém

R^laR² nezávisle představují vodík nebo halogen,í

R³ a R⁴ nezávisle představují fenyl, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substi-| tuovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z OR³, alkylthioskupiny s 1 až 6j atomy uhlíku, NR⁶R⁷, fenylu, COOR⁸ a halogenu,Ί

J 5 6 7 8' í

R , R , R a R nezávisle představují vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ¹⁰ '

X představuje kyselou část, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.

Podle výhodného provedení vynálezu je farmaceutické kompozici analogem nukleotidu je sloučenina dále uvedeného vzorce la nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Podle jiného výhodného provedení vynálezu farmaceutická kompozice je v rekonstituované formě.

. ,___ * _T * Podle dalšího výhodného provedení ve farmaceutické kompozici sklo tvořící přídavnou látkou je sacharóza, trehalóza, laktóza, sorbitol, dextran nebo polyvinylpyrrolidon. Zvláště účelně je takovou sklo tvořící přídavnou látkou sacharóza.

Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutická kompozice pro výrobu léčiva pro použití při léčení.

Podle výhodné formy tohoto vynálezu je farmaceutická kompozice pro použití pro léčení akutních koronárních syndromů a při perkutánní transluminární koronární angioplastice nebo pro 30 použití pro léčení angíny.

Předmětem tohoto vynálezu je rovněž způsob výroby svrchu uvedené farmaceutické kompozice, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje míchání složek kompozice a buď jejich zmrazení a sušení zmrazené směsi, nebo jejich sušení ve spreji.

Dále se uvádějí podrobnější údaje vztahující se k předmětnému vynálezu.

Sloučenina obecného vzorce 1 může existovat v tautomerní, enantiomemí a diastereomemí formě, z nichž všechny spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují soli alkalických kovů, např. sodné a draselné soli, soli kovů alkalických zemin, např. vápenaté a horečnaté soli, soli prvků skupiny 111, např. hlinité soli, a soli amonné, soli s vhodnými organickými bázemi, například soli s hydroxylaminem, nižšími alkylaminy, např. methylaminem nebo ethylaminem, se substituova45 nými nižší alkylaminy, např. hydroxy substituovaným i alkylaminy, nebo s monocyklickými dusíkatými heterocyklickými sloučeninami, např. piperidinem nebo morfolinem, a soli s aminokyselinami, např. anginem, lysinem atd. nebo jejich Α'-alkylovými deriváty, nebo s aminocukrem, např. V-methyl-D-glukaminem nebo glukosaminem. Výhodné jsou netoxické fyziologicky přijatelné soli, ačkoli užitečné jsou také jiné soli, např. při izolaci nebo čištění produktu.

V popisu se používají výrazy farmaceutický prostředek a farmaceutický přípravek. V rámci tohoto vynálezu mají oba výrazy shodný význam. V popisu tohoto vynálezu se také používá výrazy výroba a příprava. V rámci tohoto vynálezu mají oba uvedené výrazy shodný význam.

-2CZ 298110 B6

Alkylové skupiny v definicích sloučenin obecného vzorce I zahrnují přímé, rozvětvené nebo cyklické, nasycené nebo nenasycené alkylové skupiny, pokud jsou příslušné konkrétní skupiny schopny existence.

Halogeny, které R¹ a R² mohou představovat, zahrnují F, Cl, Br a I. Výhodně jsou R* a R² stejné a výhodněji představují chlor.

Výhodně představují R³ a R⁴ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z OR⁵, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, NR⁶R², fenylu, COOR⁸ a halogenu. Halogeny, jimiž mohou být R³ a R⁴ substituovány zahrnují F, Cl, Br, a I, a obzvláště fluor.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny, ve kterých R³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovanou alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku. Obzvláštní alkylové skupiny, které R³ může představovat, zahrnují ethyl, propyl a butyl, a obzvláště ethyl. Obzvláštní substituované alkylskupiny, které R³ může představovat, zahrnují 2-(methylthio)ethyl.

Výhodně R⁴ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovanou 1 nebo více, např. 3, atomy halogenu. Obzvláštní skupiny, které R⁴ může představovat, zahrnují propyl a 3,3,3-trifluorpropyl.

_____ _ _ . . ---->-»- -T- — - * ....... ’ *

- Til ·.· -^-

Kyselé části, které může X představovat, zahrnují Bronsted-Lowryho kyseliny, tj. části, které působí jako donory protonů. Kyselé části mohou být mono- nebo polykyselinové. Specifické kyselinové části, které lze zmínit, zahrnují -P(O)(OH)₂, -SO₃H a -CO₂H. Výhodně X představuje -P(O)(OH)₂.

V obzvláště výhodném ztělesnění tohoto vynálezu je analogem nukleotidu sloučenina vzorce da):

HO

(což je monoanhydrid kyseliny TV—[2—(methylthio)ethyl]—2—[(3,3,3—trifluorpropyl)thio]—5 '-adenylové s kyselinou dichlormethylbisfosfonovou) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, obzvláště tetrasodná sůl.

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být připraveny za použití postupů zveřejněných ve WO 94/18216.

Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou užitečné neboť vykazují farmakologickou aktivitu u savců a působí jako antagonisté receptoru P_2T. V souladu s tím jsou přípravky podle tohoto vynálezu užitečné při léčbě, obzvláště adjuvantní léčbě, specificky jsou určeny pro použití jako inhibitory aktivace, agregace a degranulace destiček, promotory disagregace destiček, antitrombotické látky nebo při léčení nebo profylaxi nestabilní angíny, při koronární angioplastice (PTCA), infarktu

-3CZ 298110 B6 myokardu, peritrombolýze, primární artcriálních trombotických komplikacích aterosklerózy, jako je trom botička nebo embolická mrtvice, přechodných ischemických atakách, periférální cévní nemoci, infarktu myokardu s nebo bez trombolýzy. artcriálních komplikacích způsobených následkem zákroků při aterosklerotické nemoci, jako je angioplastika, endarterektomie, umístění stentu, koronární nebo jiný cévní implantační zákrok, trombotické komplikace chirurgického nebo mechanického poškození, jak je záchrana tkání po náhodném nebo chirurgickém traumatu, rekonstrukční chirurgie včetně kožních nebo svalových laloků, při stavech s komponentou difuzní trombotickou/spotřebou destiček, jako je diseminovaná intravaskulární koagulace, trombotická trombocytopenická purpura, hernolytíčko uremický syndrom, trombotické komplikace septikémie. syndrom dechové tísně dospělých, antifosfolipidní syndrom, heparincm navozená trombocytopenie a preeklarnpsie/eklampsie, nebo při venózní trombóze, jako je trombóza hlubokých žil a venookluzní nemoc, při hcmatologíckych stavech, jako jsou mvoproliferativní nemoc včetně trombocytemie a srpkovité anémie, nebo při prevenci mechanicky navozené aktivaci destiček in vivo. jako je kardiopulmonární bypass a mimotělní membránová oxidace (prevence mikrotromboembolie). při mechanicky navozené aktivaci destiček in vitro. jako je použití při konzervaci krevních produktů, např. destičkových koncentrátů, nebo při uzavření umělé cévky, jako při renální dialýzc a plasmafercze. při trombóze po poškození/zánětu cév, jako je vaskulitida, arteritida. glomcrulonefrilida, nemoc zánetlivého střeva a odmítnutí orgánového štěpu, při stavech jako je migréna. Raynaudúv syndrom, při stavech, při kterých mohou destičky přispíval k základnímu zánětlivému chorobnému procesu v cévní stěně, jako jc tvor ba/progrese ateromatózního plátu, stenóza/restenóza a při jiných zánčtlivých stavech, jako je astma, při kterém se imunologického chorobného procesu účastní krevní destičky a faktory od destiček odvozené.

Podle tohoto vynálezu je dále poskytnuto použití přípravku podle tohoto vynálezu pro léčení výše uvedených poruch. Obzvláště jsou připraveny podle tohoto vynálezu užitečné při léčení akutních koronárních syndromů, infarktu myokardu, trombotické mrtvice, přechodných ischemických atak, periferní cévní nemoci a angíny, obzvláště nestabilní angíny. Vynález také poskytuje způsob léčení výše uvedených poruch, který zahrnuje podávání pacientovi trpícímu takovou poruchou terapeuticky účinného množství přípravku podle tohoto vynálezu.

Sklovitá látka vytvářející modifikující činidlo vhodné pro použití v předloženém vynálezu jc obecné činidlem, které má teplotu skelného přechodu vyšší, než teplotu místnosti, specifičtěji vyšší než 50 °C v suchém stavu. To proto, že při skladování za běžných podmínek je vysušený přípravek ve sklovité formě. Příklady vhodných modifikujících činidel zahrnují cukry (například sacharózu, trehalózu. laktózu nebo sorbitol) nebo polymery (jako dexlran nebo póly viny Ipyrrolidon (PVP)). Obzvláště výhodné příklady vhodných modifikujících činidel zahrnují sacharózu. Množství modifikujícího činidla přítomné v přípravku podle tohoto vynálezu musí být dostatečné ke stabilizaci přípravku.

Vynález dále poskytuje farmaceutický přípravek v lyofilizované formě, ve formě vysušeného postřiku nebo ve vakuové sušené formě a v rekonstituované formě.

Podle tohoto vynálezu je dále poskytnul způsob přípravy přípravku podle tohoto vynálezu, který zahrnuje míchání složek přípravku a jejich zmrazení a sušení zmrazené směsi nebo jejich rozprašování (například do teplého vzduchu).

Výhodou přípravku podle tohoto vynálezu je. že je při dlouhodobém skladování stabilnější, jak jc ukázáno v příkladu.

Obsah vody v sušeném přípravku je výhodně menší než 5 % hmotnostních, výhodněji menší než 3 % hmotnostní.

farmaceutický přípravek podle předloženého vynálezu případně navíc obsahuje farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku, například chelatační nebo sekvestrační činidlo, antioxidans. tonicitu upravující činidlo, pil modifikující činidlo a/nebo pufrovací činidlo, například alespoň jedno

-4CZ 298110 B6 z těch, jež jsou zveřejněny v „Reviexv of Excipients and pH's for Parenteral Products ušed in thc United States Yu-Chang John Wang a R.R. Kowal, T Parenteral Drug Association. 34, 452-462 (1980).

Způsob přípravy farmaceutického přípravku podle předloženého vynálezu muže být prováděn za použití jakékoli techniky lyofilizace. vakuového sušení nebo sušení při rozstřikování běžně používaných v oboru farmacie.

Výhodný způsob podle tohoto vynálezu je způsob lyofilizace v lahvičce. l akový způsob zahrnuje io plnění sterilních lahviček sterilním filtrovaným roztokem přípravku podle tohoto vynálezu. Do lahvičky, která je vymražena, např. na teplotu od -30 do -50 °C. se částečné vnese sterilní lyofilizační zátkou a potom se ve zmrazeném stavu suší ve vakuu. Po sušení se zátka před vyjmutím lahvičky z lyofllizační jednotky, zasune úplně.

μ Při použití, ale před podáním, se farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu obecně rekonstituuje vc farmaceuticky přijatelném ředidle. Příklady farmaceuticky přijatelných ředidel pro injekci nebo infúzi zahrnují vodu, fyziologicky roztok (např. 0.9% (hmotnost/objem) roztok chloridu sodného pro injekce) a roztok dextrózv (např. 5% (hmotnost/objem) roztok dextrózv pro infuzi). Výhodně je jako ředidlo použita voda.

Roztok farmaceutického přípravku podle tohoto vynálezu získaný po rekonstituci muže být isotonickým roztokem.

Ve výhodném ztělesnění je pH přípravku podle předloženého vynálezu od 6 do 10. výhodněji od 25 7 do 9.

Farmaceutický přípravek podle předloženého vynálezu v rekonstituovaném stavu je výhodně podáván injekcí intravenózně, subkutánně nebo intramuskulárně. výhodné intravenózně,

Přípravek podle tohoto vynálezu může být zabalen ve vhodně upravených farmaceutických aplikačních pomůckách, například stříkačkách, lahvičkách nebo ampulích, tak, aby přidání vody umožnilo in šitu přípravu vodného roztoku aktivní složky ve formě vhodné pro bezprostřední podání pacientovi,

Vynález bude nyní popsán detailněji následujícími příklady.

Příklady pro vedení vynálezu

Příklad 1

Lyofilizované přípravky uvedené v tabulce 1 se připraví následujícím způsobem. Pro každou šarži se složky rozpustí ve specifikovaném objemu vody a umístí do lyofilizátoru Virtis Genesis 45 25EL. Zmrazí se na teplotu mezi -40 a -50 °C a potom se vystaví na 60 až 80 hodin primárnímu sušením při -35 až-40 °C, Teplota na polici se potom pomalu zvýší na 35 °C a sušení se dokončí udržováním teto teploty po 12 až 14 hodin. Vakuum se během primárního i sekundárního sušení udržuje na hodnotě 13,332 Pa.

Sloučenina la odkazuje na monoanhydrid kyseliny V-[2-(methylthio)cthyl]-2-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-5'-adenylové a kyselinou dichlormetliylcnbisfosfonovou

C7. 298110 B6

Tabulka I

Šarže	Složka	Množství v % hmotnost/objem
1	Sloučenina la	3,7 % hmotnost/objem
	voda	na 2 ml
2	Sloučenina la	1,85 % hmotnost/objem
	sacharóza	13,12 % hmotnost/objem
	voda	na 3 ml
3	Sloučenina la	3,7 % hmotnost/objem
	sacharóza	11,28 % hmotnost/objem
	voda	. na 3 ml
4	Sloučenina la	3,33 % hmotnost/objem
	sacharóza	3,33 % hmotnost/objem
	voda	na 3 ml
5	Sloučenina la	10 % hmotnosvobjem
	sacharóza	10 % hmouiost/objem
	voda	na 3 ml
6	Sloučenina la	3,33 % hmotnost/objem
	sorbitol	11,17% hmotnost/objem
	voda	na 3 ml
7	Sloučenina la	3,33 % hmotnost/objem
	laktóza	11,17% hmotnost/objem
	voda	na 3 ml
8	Sloučenina la	3,33 % hmotnost/objem
	trehalóza	11.17% hmotnost/objem
	voda	na 3 ml
9	Sloučenina la	1,67 % hmotnost/objem
	trehalóza	13,03 % hmotnost/objem
	voda	na 3 ml

kde analogem je sodná sul sloučeniny vzorce (la).

Každá šarže potom byla skladována při 40 °C a 75 % relativní vlhkosti a utrpěla degradaci ukázanou v tabulce 2.

Tabulka 2

Šarže	Čas skladování Nečistota A	Nečistota B	Nečistoty celkem
T	0	0.08	0,16	0,82
	4	0,50	0,44	1,59
	12	0,82	0,57	1,99
	26	1.32	0,67	2,67
2	0	0,06	0,08	0.82
	4	0,07	0,07	0,70
	12	0,06	0.07	0,72
	26	0,08	0,07	0.77
A 0	0	0,07	0,07	0,72
	4	0,07	0,07	0,72
	12	0,08	0,07	0,74
	26	0,13	0,08	0,83
4	”0	0,09	0,11	0.51
	4	0,2	oji	0,63
	12	0,35	0,12	0,80
5	0	0,18	oji	0,77
	4	0,19	0,12	0,62
	12	0.33	0,12	0,77
6	0	0,05	0.07	0,38
	4	0,2	0.08	0.56
	12	0,35	0,19	0,73
7	0	0,09	OJI	0.5
	4	0,17	0,1	0,64
	12	0,26	0,10	0.73
8	0	0,09	0,11	0.49
	4	0,24	OJ	0,69
	12	0,47	OJI	0,87
9	0	0,09	0,08	0.56
	4	0,14	0,08	0,54
	12	0,30	0,08	0,71

kde je množství každé nečistoty vyjádřeno v % hmotnostních a nečistota A je sloučenina vzorce db). kterým je

O

HO / (DQ OH a nečistota B je sloučenina obecného vzorce (lc)

ve kterém Q představuje

Údaje v tabulce 2 jasně ukazují, ze přípravky podle tohoto vynálezu jsou při dlouhodobém skladování stabilnější, než přípravky obsahující pouze analog.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Lyofilizovaná, ve spreji sušená nebo vakuově sušená farmaceutická kompozice, vyznačující se t í m . žc obsahuje analog nukleotidu a jednu nebo více sklo tvořících přídavných látek, kde nukleotidem je sloučenina obecného vzorce 1 ve kterém

R¹ a R^? nezávisle představují vodík nebo halogen.

-8CZ Ζ9Μ110 B6

RGR¹ nezávisle představují fenyl, aIkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými zOR\ alkyllhioskupiny s 1 až 6 atomv uhlíku, NR^f'R . fenylu, COOR⁸ a halogenu.

R⁵. R⁶, R a R* nezávisle představují vodík nebo alkyl o vou skupinu s I až 6 atomy uhlíku a

X představuje kyselou část.

nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku nukleotidu je sloučenina vzorce la

1. vyznačující se tím. že analogem

HO /

(la) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
3, Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2. vy z n ač u j í c í se t í m , že jc v rekonstituované formě.
4, Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 3, vyznačující se tím. že sklo tvořící přídavnou látkou je sacharóza, trchalóza, laktóza. sorbilol, dextran nebo póly viny Ipvrrolidon.
5. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků I až 3, vyznačující sc tím, že sklo tvořící přídavnou látkou je sacharóza.
6. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků I až 3 pro výrobu léčiva pro použití při léčení.
7. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 3 pro použití pro léčeni akutních koronárních syndromů a při perkutánní transluminální koronární angioplastice.
8. Farmaceutická kombinace podle některého z nároků 1 až 3 pro použití pro léčení angíny.
9. Způsob výroby farmaceutické kompozice podle nároku L vyznačující se t í m , že zahrnuje míchání složek kompozice a buď jejich zmrazení a sušení zmrazené směsi, nebo jejich sušení ve spreji.