CN115990138A - 包含高纯度坎格雷洛的药物制剂以及制备和使用它们的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及高纯度坎格雷洛、包含高纯度坎格雷洛作为活性成分的药物制剂、用于制备这样的化合物和制剂的方法、和在血小板活化和聚集的抑制中使用所述药物制剂的方法。

Description

包含高纯度坎格雷洛的药物制剂以及制备和使用它们的方法
本申请是申请日为2015年7月10日、申请号为201580073426.2、发明名称为“包含高纯度坎格雷洛的药物制剂以及制备和使用它们的方法”的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明一般地涉及包含高纯度坎格雷洛或其一种或多种盐作为活性成分的药物制剂，涉及用于制备这样的药物制剂的方法，其中一致地达到并维持低杂质水平，并涉及在血小板活化和聚集的抑制中使用所述药物制剂的方法。
背景技术
血小板活化和聚集的抑制或抗血小板疗法已经被认为是指以常规抗凝血疗法不能实现的方式影响凝血和炎症(Bhatt,D.L.；Topol,E.J.Nat Rev Drug Disc 2003,2,15-28)。这样，血小板活化和聚集的抑制剂是这样的物质：其在经皮冠状动脉介入疗法(PCI)和其它置管技术中是有用的，以便减轻出血并发症，并且在急性冠状动脉综合征(ACS)和一般凝血障碍的治疗中是有用的。一类抗血小板剂是P2Y12受体的抑制剂，即一种G-蛋白偶联的嘌呤型受体，其为血小板活化的一种重要组分(Dorsam,R.T.；Kunapuli,S.P.J ClinInvest 2003,113,340-345)。具体地，坎格雷洛([二氯-[[[(2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-[6-(2-甲基硫烷基乙基氨基)-2-(3,3,3-三氟丙基硫烷基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-2-基]甲氧基-羟基磷酰基]氧基-羟基磷酰基]甲基]膦酸；N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫基]-5'-腺苷酸与二氯亚甲基双膦酸的混合单(酸酐))是P2Y12受体的一种可逆抑制剂，其处于关于它在PCI中的潜在应用的临床评价下。
坎格雷洛(也被称作ARC69931MX)是腺苷三磷酸(ATP)的一种合成类似物和P2Y12受体的一种有效拮抗剂，具有9.35的pIC50(Chattaraj,S.C.Curr Opin Investig Drugs2001,2,250-55；Diaz-Ricart,M.Drugs Future 2008,33,101-110；美国专利号5,721,219和美国专利号5,955,447)。它正在被开发为钠盐。
考虑到坎格雷洛的医学和治疗用途，包含坎格雷洛的药物制剂必须维持高纯度水平。包含坎格雷洛的制剂是混合制剂(compounded formulation)，例如，坎格雷洛在它的合成之后经历配混工艺(compounding process)，使得它对于医学和治疗用途而言是有用的和稳定的。该配混工艺通常包括在溶液中将药物与赋形剂混合，随后无菌过滤并冷冻干燥。
在合成和配混工艺过程中可能产生杂质，例如，但是非排它地，二氯亚甲基双膦酸、N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫基]-5'-腺苷酸(在坎格雷洛上的二氯亚甲基二膦酸酯(biphosphonate)基的水解产物)、它与二氯亚甲基双膦酸的双(酸酐)、N-[2-(甲基亚磺酰基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫基]-5'-腺苷酸单与二氯亚甲基双膦酸的酸酐和2-(3,3,3-三氟丙基硫基)-N-(2-(甲硫基)乙基)-腺嘌呤和其它。这些化合物用它们的中性形式表示，但是通常作为盐存在。
已经开发了使坎格雷洛合成过程中的杂质产生最小化的方法。但是，在配混工艺过程中产生的杂质仍然是有问题的。已经证实，多种配混工艺可以产生其中显著比例的坎格雷洛已经被降解的制剂，这可能不仅影响产品稳定性和贮存期限，而且最终影响在给患者施用过程中控制剂量的能力。另外，因为尚未在临床场合评价降解产物的药理学影响，所以关键是将它们维持至这样的水平：其为或低于在临床评价中使用的水平。因此，需要开发用于配制坎格雷洛的配混工艺，其一致地产生具有低杂质水平的制剂。
本文中公开的发明满足了以下需要：包含高纯度坎格雷洛作为活性成分的药物制剂和用于生产它们的方法，其中一致地达到并维持低杂质水平。
发明内容
本发明涉及(i)高纯度坎格雷洛或其一种或多种盐，(ii)药物制剂，其包含作为活性成分的高纯度坎格雷洛或其一种或多种盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂，(iii)用于制备这样的化合物和制剂的方法，和(iv)关于在血小板活化和聚集的抑制中使用化合物和药物制剂的方法。
因而，在一个实施方案中，本发明涉及高纯度坎格雷洛或其盐。高纯度坎格雷洛是这样的坎格雷洛：其具有不超过所述高纯度坎格雷洛的约1.5重量％的坎格雷洛选定水解和氧化降解物的组合总量(即，高纯度坎格雷洛包括(i)坎格雷洛和(ii)不超过坎格雷洛和降解物的组合的约1.5重量％的坎格雷洛选定水解和氧化降解物)。坎格雷洛选定水解和氧化降解物是杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E。因而，在该实施方案的一个方面，本发明的高纯度坎格雷洛具有小于所述高纯度坎格雷洛的约1.5重量％的杂质A、B、C、D和E的组合杂质水平。在其它方面，本发明的高纯度坎格雷洛具有小于约1.4重量％、小于约1.3重量％、小于约1.2重量％或小于约1.0重量％的杂质A、B、C、D和E的组合杂质水平。在另一个方面，在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质A的量小于约0.5重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质B的量小于约0.2重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质C的量小于约0.3重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质D的量小于约0.2重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质E的量小于约0.5重量％，相对于所述高纯度坎格雷洛而言。在一个方面，在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质A和D的量各自小于所述高纯度坎格雷洛的约0.5重量％。
在该实施方案的某些方面，将所述高纯度坎格雷洛贮存在密封容器内的化学惰性的干燥气体中。当存在时，所述化学惰性的干燥气体是氮气或氩气。
在该实施方案的某些方面，将所述高纯度坎格雷洛贮存在有塞子的密封干燥容器中，其中其部件被充分干燥以使向坎格雷洛的水分转移最小化。在特定方面，所述有塞子的密封干燥容器是塞有塞子的冷冻干燥瓶，所述塞子经干燥以使它自身的水分水平最小化。
在第二个实施方案中，本发明涉及一种药物制剂，其包含作为活性成分的高纯度坎格雷洛或其盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
高纯度坎格雷洛是这样的坎格雷洛：其具有不超过所述高纯度坎格雷洛的约1.5重量％的坎格雷洛选定水解和氧化降解物的组合总量。坎格雷洛选定水解和氧化降解物是杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E。因而，在该实施方案的一个方面，本发明的高纯度坎格雷洛具有小于所述高纯度坎格雷洛的约1.5重量％的杂质A、B、C、D和E的组合杂质水平。在其它方面，本发明的高纯度坎格雷洛具有小于约1.4重量％、小于约1.3重量％、小于约1.2重量％或小于约1.0重量％的杂质A、B、C、D和E的组合杂质水平。在另一个方面，在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质A的量小于约0.5重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质B的量小于约0.2重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质C的量小于约0.3重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质D的量小于约0.2重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质E的量小于约0.5重量％，相对于所述高纯度坎格雷洛而言。在一个方面，在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质A和D的量各自小于所述高纯度坎格雷洛的约0.5重量％。
在该实施方案的某些方面，所述药学上可接受的赋形剂是多元醇。当存在时，所述多元醇是选自甘露醇和山梨醇的至少一个成员。在一个方面，本发明涉及一种药物制剂，其由作为活性成分的高纯度坎格雷洛或其盐以及甘露醇或山梨醇或者甘露醇和山梨醇二者组成。
在该实施方案的某些方面，按药物制剂的重量计，所述药物制剂包含约16-21％的高纯度坎格雷洛(其以游离酸的方式表达，但是作为游离酸或其盐存在)和约84-79％的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在该实施方案的某些方面，将所述药物制剂贮存在密封容器内的化学惰性的干燥气体中。当存在时，所述化学惰性的干燥气体是氮气或氩气。
在该实施方案的某些方面，将所述药物制剂贮存在有塞子的密封干燥容器中，其中其部件被充分干燥以使水分向所述药物制剂的组分的转移最小化。在特定方面，所述有塞子的密封干燥容器是塞有塞子的冷冻干燥瓶，所述塞子经干燥以使它自身的水分水平最小化。
在第三个实施方案中，本发明涉及一种用于制备高纯度坎格雷洛或其盐的方法，所述方法包括(a)将坎格雷洛或其盐溶解在溶剂中以形成第一溶液；(b)将pH调节剂与所述第一溶液混合以形成第二溶液，其中所述第二溶液的pH是在约7.0至9.5之间；和(c)在其中达到小于约2.0重量％的水分水平的条件下，从所述第二溶液除去所述溶剂以产生高纯度坎格雷洛或其盐，由此制备高纯度坎格雷洛或其盐。在一个方面，本发明涉及一种用于制备高纯度坎格雷洛或其盐的方法，所述方法由以下步骤组成：(a)将坎格雷洛或其盐溶解在溶剂中以形成第一溶液；(b)将pH调节剂与所述第一溶液混合以形成第二溶液，其中所述第二溶液的pH是在约7.0至9.5之间；和(c)在其中达到小于约2.0重量％的水分水平的条件下，从所述第二溶液除去所述溶剂以产生高纯度坎格雷洛或其盐，由此制备高纯度坎格雷洛或其盐。
高纯度坎格雷洛是这样的坎格雷洛：其具有不超过所述高纯度坎格雷洛的约1.5重量％的坎格雷洛选定水解和氧化降解物的组合总量。坎格雷洛选定水解和氧化降解物是杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E。因而，在该实施方案的一个方面，本发明的高纯度坎格雷洛具有小于所述高纯度坎格雷洛的约1.5重量％的杂质A、B、C、D和E的组合杂质水平。在其它方面，本发明的高纯度坎格雷洛具有小于约1.4重量％、小于约1.3重量％、小于约1.2重量％或小于约1.0重量％的杂质A、B、C、D和E的组合杂质水平。在另一个方面，在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质A的量小于约0.5重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质B的量小于约0.2重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质C的量小于约0.3重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质D的量小于约0.2重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质E的量小于约0.5重量％，相对于所述高纯度坎格雷洛而言。在一个方面，在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质A和D的量各自小于所述高纯度坎格雷洛的约0.5重量％。
在该实施方案的某些方面，所述第二溶液的pH是约7.0、约7.5、约8.0、约8.5、约9.0、约9.5、在约7.0至8.0之间、在约7.5至8.5之间、在约8.0至9.0之间、或在约8.5至9.5之间。
在该实施方案的某些方面，通过将所述pH-调节剂加入所述第一溶液中实现(b)的混合。在该实施方案的其它方面，通过将所述第一溶液加入所述pH调节剂中实现(b)的混合。在该实施方案的其它方面，通过所述pH调节剂和所述第一溶液的同时组合实现(b)的混合。在这些方面中的某些方面，将所述pH调节剂分份加入所述第一溶液中。在其它方面，将所述pH调节剂以恒定速率加入所述第一溶液中。在该实施方案的某些方面，通过使用一个或多个混合装置实现混合。当使用时，所述混合装置选自平桨混合器、磁力搅拌器、振荡器、再循环泵、匀浆器和它们的任意组合。可替换地，所述混合装置是匀浆器、底部固定磁力装置(bottom mount magnetic device)、平桨混合器或它们的组合。在该实施方案的其它方面，通过高剪切混合实现混合。
在该实施方案的某些方面，除去所述溶剂(c)是通过冷冻干燥。
在该实施方案的某些方面，所述步骤中的一个或多个在没有光存在下进行，诸如(b)的混合。
在该实施方案的某些方面，所述步骤中的一个或多个在化学惰性气体、特别是氮气下进行，诸如(b)的混合。
在该实施方案的某些方面，所述方法还包括在(b)的混合之后和在除去所述溶剂之前，将所述第二溶液灭菌。在一个方面，通过无菌过滤实现灭菌。
在该实施方案的某些方面，所述方法还包括将所述高纯度坎格雷洛或其盐贮存在密封容器内的化学惰性的干燥气体中。当存在时，所述化学惰性的干燥气体是氮气或氩气。
在该实施方案的某些方面，所述方法还包括将所述高纯度坎格雷洛或其盐贮存在有塞子的密封干燥容器中，其中其部件被充分干燥以使向坎格雷洛的水分转移最小化。在特定方面，所述有塞子的密封干燥容器是塞有塞子的冷冻干燥瓶，所述塞子经干燥以使它自身的水分水平最小化。
在第四个实施方案中，本发明涉及一种用于制备药物制剂的方法，所述药物制剂包含作为活性成分的高纯度坎格雷洛或其盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述方法包括(a)将坎格雷洛或其盐溶解在溶剂中以形成第一溶液；(b)将pH调节剂与所述第一溶液混合以形成第二溶液，其中所述第二溶液的pH是在约7.0至9.5之间；和(c)在其中达到小于约2.0重量％的水分水平的条件下，从所述第二溶液除去所述溶剂以产生高纯度坎格雷洛或其盐，其中将一种或多种药学上可接受的赋形剂加入所述第一溶液中、或加入所述第二溶液中、或加入二者中，由此制备包含高纯度坎格雷洛或其盐的药物制剂。
高纯度坎格雷洛是这样的坎格雷洛：其具有不超过所述高纯度坎格雷洛的约1.5重量％的坎格雷洛选定水解和氧化降解物的组合总量。坎格雷洛选定水解和氧化降解物是杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E。因而，在该实施方案的一个方面，本发明的高纯度坎格雷洛具有小于所述高纯度坎格雷洛的约1.5重量％的杂质A、B、C、D和E的组合杂质水平。在其它方面，本发明的高纯度坎格雷洛具有小于约1.4重量％、小于约1.3重量％、小于约1.2重量％或小于约1.0重量％的杂质A、B、C、D和E的组合杂质水平。在另一个方面，在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质A的量小于约0.5重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质B的量小于约0.2重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质C的量小于约0.3重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质D的量小于约0.2重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质E的量小于约0.5重量％，相对于所述高纯度坎格雷洛而言。在一个方面，在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质A和D的量各自小于所述高纯度坎格雷洛的约0.5重量％。
在该实施方案的某些方面，所述第二溶液的pH是约7.0、约7.5、约8.0、约8.5、约9.0、约9.5、在约7.0至8.0之间、在约7.5至8.5之间、在约8.0至9.0之间或在约8.5至9.5之间。
在该实施方案的某些方面，通过将所述pH-调节剂加入所述第一溶液中实现(b)的混合。在该实施方案的其它方面，通过将所述第一溶液加入所述pH调节剂中实现(b)的混合。在该实施方案的其它方面，通过所述pH调节剂和所述第一溶液的同时组合实现(b)的混合。在这些方面中的某些方面，将所述pH调节剂分份加入所述第一溶液中。在其它方面，将所述pH调节剂以恒定速率加入所述第一溶液中。在该实施方案的某些方面，通过使用一个或多个混合装置实现混合。当使用时，所述混合装置选自平桨混合器、磁力搅拌器、振荡器、再循环泵、匀浆器和它们的任意组合。可替换地，所述混合装置是匀浆器、底部固定磁力装置、平桨混合器或它们的组合。在该实施方案的其它方面，通过高剪切混合实现混合。
在该实施方案的某些方面，所述药学上可接受的赋形剂是多元醇。当存在时，所述多元醇是选自甘露醇和山梨醇的至少一个成员。在一个方面，所述一种或多种药学上可接受的赋形剂是甘露醇或山梨醇、或者甘露醇和山梨醇二者，并且将所述赋形剂加入所述第一溶液中。在另一个方面，所述一种或多种药学上可接受的赋形剂是甘露醇或山梨醇、或者甘露醇和山梨醇二者，并且将所述赋形剂加入所述第二溶液中。在一个方面，本发明涉及一种用于制备药物制剂的方法，所述药物制剂由作为活性成分的高纯度坎格雷洛或其盐和作为药学上可接受的赋形剂的甘露醇或山梨醇、或者甘露醇和山梨醇二者组成，所述方法包括(a)将坎格雷洛或其盐溶解在溶剂中以形成第一溶液；(b)将pH调节剂与所述第一溶液混合以形成第二溶液，其中所述第二溶液的pH是在约7.0至9.5之间；和(c)在其中达到小于约2.0重量％的水分水平的条件下，从所述第二溶液除去所述溶剂以产生高纯度坎格雷洛或其盐，其中将所述药学上可接受的赋形剂加入所述第一溶液中、或加入所述第二溶液中、或加入二者中，由此制备包含高纯度坎格雷洛或其盐的药物制剂。在另一个方面，本发明涉及一种用于制备药物制剂的方法，所述药物制剂由作为活性成分的高纯度坎格雷洛或其盐和作为药学上可接受的赋形剂的甘露醇或山梨醇、或者甘露醇和山梨醇二者组成，所述方法由以下步骤组成：(a)将坎格雷洛或其盐溶解在溶剂中以形成第一溶液；(b)将pH调节剂与所述第一溶液混合以形成第二溶液，其中所述第二溶液的pH是在约7.0至9.5之间；和(c)在其中达到小于约2.0重量％的水分水平的条件下，从所述第二溶液除去所述溶剂以产生高纯度坎格雷洛或其盐，其中将所述药学上可接受的赋形剂加入所述第一溶液中、或加入所述第二溶液中、或加入二者中，由此制备包含高纯度坎格雷洛或其盐的药物制剂。
在该实施方案的某些方面，按药物制剂的重量计，所述药物制剂包含约16-21％的高纯度坎格雷洛(其作为游离酸表达，但是作为游离酸或其盐存在)和约84-79％的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在该实施方案的某些方面，除去所述溶剂(c)是通过冷冻干燥。
在该实施方案的某些方面，所述步骤中的一个或多个在没有光存在下进行，诸如(b)的混合。
在该实施方案的某些方面，所述步骤中的一个或多个在化学惰性气体(包括氮气)下进行，诸如(b)的混合。
在该实施方案的某些方面，所述方法还包括在(b)的混合之后和在除去所述溶剂之前将所述第二溶液灭菌。在一个方面，通过无菌过滤实现灭菌。
在该实施方案的某些方面，所述方法还包括将所述制剂贮存在密封容器内的化学惰性的干燥气体中。当存在时，所述化学惰性的干燥气体是氮气或氩气。
在该实施方案的某些方面，所述方法还包括将所述制剂贮存在有塞子的密封干燥容器中，其中其部件被充分干燥以使水分向所述药物制剂的组分的转移最小化。在特定方面，所述有塞子的密封干燥容器是塞有塞子的冷冻干燥瓶，所述塞子经干燥以使它自身的水分水平最小化。
在第五个实施方案中，本发明涉及通过包括以下步骤的方法制备的高纯度坎格雷洛或其盐：(a)将坎格雷洛或其盐溶解在溶剂中以形成第一溶液；(b)将pH调节剂与所述第一溶液混合以形成第二溶液，其中所述第二溶液的pH是在约7.0至9.5之间；和(c)在其中达到小于约2.0重量％的水分水平的条件下，从所述第二溶液除去所述溶剂以产生高纯度坎格雷洛或其盐。在一个方面，本发明涉及通过由以下步骤组成的方法制备的高纯度坎格雷洛或其盐：(a)将坎格雷洛或其盐溶解在溶剂中以形成第一溶液；(b)将pH调节剂与所述第一溶液混合以形成第二溶液，其中所述第二溶液的pH是在约7.0至9.5之间；和(c)在其中达到小于约2.0重量％的水分水平的条件下，从所述第二溶液除去所述溶剂以产生高纯度坎格雷洛或其盐。
高纯度坎格雷洛是这样的坎格雷洛：其具有不超过所述高纯度坎格雷洛的约1.5重量％的坎格雷洛选定水解和氧化降解物的组合总量。坎格雷洛选定水解和氧化降解物是杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E。因而，在该实施方案的一个方面，本发明的高纯度坎格雷洛具有小于所述高纯度坎格雷洛的约1.5重量％的杂质A、B、C、D和E的组合杂质水平。在其它方面，本发明的高纯度坎格雷洛具有小于约1.4重量％、小于约1.3重量％、小于约1.2重量％或小于约1.0重量％的杂质A、B、C、D和E的组合杂质水平。在另一个方面，在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质A的量小于约0.5重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质B的量小于约0.2重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质C的量小于约0.3重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质D的量小于约0.2重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质E的量小于所述高纯度坎格雷洛的约0.5重量％。在一个方面，在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质A和D的量各自小于所述高纯度坎格雷洛的约0.5重量％。
在该实施方案的某些方面，所述第二溶液的pH是约7.0、约7.5、约8.0、约8.5、约9.0、约9.5、在约7.0至8.0之间、在约7.5和8.5之间、在约8.0至9.0之间或在约8.5至9.5之间。
在该实施方案的某些方面，通过将所述pH-调节剂加入所述第一溶液中实现(b)的混合。在该实施方案的其它方面，通过将所述第一溶液加入所述pH调节剂中实现(b)的混合。在该实施方案的其它方面，通过所述pH调节剂和所述第一溶液的同时组合实现(b)的混合。在这些方面中的某些方面，将所述pH调节剂分份加入所述第一溶液中。在其它方面，将所述pH调节剂以恒定速率加入所述第一溶液中。在该实施方案的某些方面，通过使用一个或多个混合装置实现混合。当使用时，所述混合装置选自平桨混合器、磁力搅拌器、振荡器、再循环泵、匀浆器和它们的任意组合。可替换地，所述混合装置是匀浆器、底部固定磁力装置、平桨混合器或它们的组合。在该实施方案的其它方面，通过高剪切混合实现混合。
在该实施方案的某些方面，除去所述溶剂(c)是通过冷冻干燥。
在该实施方案的某些方面，所述步骤中的一个或多个在没有光存在下进行，诸如(b)的混合。
在该实施方案的某些方面，所述步骤中的一个或多个在氮气下进行，诸如(b)的混合。
在该实施方案的某些方面，所述方法还包括在(b)的混合之后和在除去所述溶剂之前将所述第二溶液灭菌。在一个方面，通过无菌过滤实现灭菌。
在该实施方案的某些方面，所述方法还包括将所述高纯度坎格雷洛或其盐贮存在密封容器内的化学惰性的干燥气体中。当存在时，所述化学惰性的干燥气体是氮气或氩气。
在该实施方案的某些方面，所述方法还包括将所述高纯度坎格雷洛或其盐贮存在有塞子的密封干燥容器中，其中其部件被充分干燥以使向坎格雷洛的水分转移最小化。在特定方面，所述有塞子的密封干燥容器是塞有塞子的冷冻干燥瓶，所述塞子经干燥以使它自身的水分水平最小化。
在第六个实施方案中，本发明涉及一种药物制剂，其包含作为活性成分的高纯度坎格雷洛或其盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述药物制剂通过包括以下步骤的方法制备：(a)将坎格雷洛或其盐溶解在溶剂中以形成第一溶液；(b)将pH调节剂与所述第一溶液混合以形成第二溶液，其中所述第二溶液的pH是在约7.0至9.5之间；和(c)在其中达到小于约2.0重量％的水分水平的条件下，从所述第二溶液除去所述溶剂以产生高纯度坎格雷洛或其盐，其中将一种或多种药学上可接受的赋形剂加入所述第一溶液中、或加入所述第二溶液中、或加入二者中。
高纯度坎格雷洛是这样的坎格雷洛：其具有不超过所述高纯度坎格雷洛的约1.5重量％的坎格雷洛选定水解和氧化降解物的组合总量。坎格雷洛选定水解和氧化降解物是杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E。因而，在该实施方案的一个方面，本发明的高纯度坎格雷洛具有小于所述高纯度坎格雷洛的约1.5重量％的杂质A、B、C、D和E的组合杂质水平。在其它方面，本发明的高纯度坎格雷洛具有小于约1.4重量％、小于约1.3重量％、小于约1.2重量％或小于约1.0重量％的杂质A、B、C、D和E的组合杂质水平。在另一个方面，在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质A的量小于约0.5重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质B的量小于约0.2重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质C的量小于约0.3重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质D的量小于约0.2重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质E的量小于约0.5重量％，相对于所述高纯度坎格雷洛而言。在一个方面，在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质A和D的量各自小于所述高纯度坎格雷洛的约0.5重量％。
在该实施方案的某些方面，所述第二溶液的pH是约7.0、约7.5、约8.0、约8.5、约9.0、约9.5、在约7.0至8.0之间、在约7.5至8.5之间、在约8.0至9.0之间或在约8.5至9.5之间。
在该实施方案的某些方面，通过将所述pH-调节剂加入所述第一溶液中实现(b)的混合。在该实施方案的其它方面，通过将所述第一溶液加入所述pH调节剂中实现(b)的混合。在该实施方案的其它方面，通过所述pH调节剂和所述第一溶液的同时组合实现(b)的混合。在这些方面中的某些方面，将所述pH调节剂分份加入所述第一溶液中。在其它方面，将所述pH调节剂以恒定速率加入所述第一溶液中。在该实施方案的某些方面，通过使用一个或多个混合装置实现混合。当使用时，所述混合装置选自平桨混合器、磁力搅拌器、振荡器、再循环泵、匀浆器和它们的任意组合。可替换地，所述混合装置是匀浆器、底部固定磁力装置、平桨混合器或它们的组合。在该实施方案的其它方面，通过高剪切混合实现混合。
在该实施方案的某些方面，所述药学上可接受的赋形剂是多元醇。当存在时，所述多元醇是选自甘露醇和山梨醇的至少一个成员。在一个方面，所述一种或多种药学上可接受的赋形剂是甘露醇或山梨醇、或者甘露醇和山梨醇二者，并且将所述赋形剂加入所述第一溶液中。在另一个方面，所述一种或多种药学上可接受的赋形剂是甘露醇或山梨醇、或者甘露醇和山梨醇二者，并且将所述赋形剂加入所述第二溶液中。在一个方面，本发明涉及一种药物制剂，其由作为活性成分的高纯度坎格雷洛或其盐和作为药学上可接受的赋形剂的甘露醇或山梨醇、或者甘露醇和山梨醇二者组成，所述药物制剂通过包括以下步骤的方法制备：(a)将坎格雷洛或其盐溶解在溶剂中以形成第一溶液；(b)将pH调节剂与所述第一溶液混合以形成第二溶液，其中所述第二溶液的pH是在约7.0至9.5之间；和(c)在其中达到小于约2.0重量％的水分水平的条件下，从所述第二溶液除去所述溶剂以产生高纯度坎格雷洛或其盐，其中将所述药学上可接受的赋形剂加入所述第一溶液中、或加入所述第二溶液中、或加入二者中。在另一个方面，本发明涉及一种药物制剂，其由作为活性成分的高纯度坎格雷洛或其盐和甘露醇或山梨醇、或者甘露醇和山梨醇二者组成，所述药物制剂通过由以下步骤组成的方法制备：(a)将坎格雷洛或其盐溶解在溶剂中以形成第一溶液；(b)将pH调节剂与所述第一溶液混合以形成第二溶液，其中所述第二溶液的pH是在约7.0至9.5之间；和(c)在其中达到小于约2.0重量％的水分水平的条件下，从所述第二溶液除去所述溶剂以产生高纯度坎格雷洛或其盐，其中将所述药学上可接受的赋形剂加入所述第一溶液中、或加入所述第二溶液中、或加入二者中。
在该实施方案的某些方面，按药物制剂的重量计，所述药物制剂包含约16-21％的高纯度坎格雷洛(其作为游离酸表达，但是作为游离酸或其盐存在)和约84-79％的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在该实施方案的某些方面，除去所述溶剂(c)是通过冷冻干燥。
在该实施方案的某些方面，所述步骤中的一个或多个在没有光存在下进行，诸如(b)的混合。
在该实施方案的某些方面，所述步骤中的一个或多个在氮气下进行，诸如(b)的混合。
在该实施方案的某些方面，所述方法还包括在(b)的混合之后和在除去所述溶剂之前，将所述第二溶液灭菌。在一个方面，通过无菌过滤实现灭菌。
在该实施方案的某些方面，所述方法还包括将所述制剂贮存在密封容器内的化学惰性的干燥气体中。当存在时，所述化学惰性的干燥气体是氮气或氩气。
在该实施方案的某些方面，所述方法还包括将所述制剂贮存在有塞子的密封干燥容器中，其中其部件被充分干燥以使水分向所述药物制剂的组分的转移最小化。在特定方面，所述有塞子的密封干燥容器是塞有塞子的冷冻干燥瓶，所述塞子经干燥以使它自身的水分水平最小化。
在第七个实施方案中，本发明涉及一种抑制血小板活化、聚集或二者的方法，所述方法包括，使血小板与有效量的高纯度坎格雷洛或其盐接触，由此抑制血小板活化、聚集或二者。所述方法在体外、在体内或离体(ex vivo)实践。
在第八个实施方案中，本发明涉及一种抑制血小板颗粒释放的方法，所述方法包括使血小板与有效量的高纯度坎格雷洛或其盐接触，由此抑制血小板颗粒释放。所述方法在体外、在体内或离体实践。
在第九个实施方案中，本发明涉及一种抑制血小板-白细胞聚集(aggregation)的方法，所述方法包括使血小板与有效量的高纯度坎格雷洛或其盐接触，由此抑制血小板-白细胞聚集。所述方法在体外、在体内或离体实践。
在第十个实施方案中，本发明涉及一种抑制血小板-粒细胞聚集的方法，所述方法包括使血小板与有效量的高纯度坎格雷洛或其盐接触，由此抑制血小板-粒细胞聚集。所述方法在体外、在体内或离体实践。
在第十一个实施方案中，本发明涉及一种抑制血液的血小板损失的方法，所述方法包括使血小板与有效量的高纯度坎格雷洛或其盐接触，由此抑制血液的血小板损失。所述方法在体外、在体内或离体实践。
在第十二个实施方案中，本发明涉及一种抑制受试者中的血小板活化、聚集或二者的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用有效量的本发明的药物制剂，由此抑制受试者中的血小板活化、聚集或二者。在某些方面，所述受试者可能正在接受经皮冠状动脉介入疗法(PCI)、或置管技术、或关于急性冠状动脉综合征(ACS)或一般凝血障碍的治疗。在其它方面，所述受试者正在接受基于ECC的医学操作、基于低体温的医学操作、或基于低体温ECC的医学操作。
在第十三个实施方案中，本发明涉及一种抑制受试者中血小板颗粒释放的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用有效量的本发明的药物制剂，由此抑制受试者中血小板颗粒释放。在某些方面，所述受试者可能正在接受经皮冠状动脉介入疗法(PCI)、或置管技术、或关于急性冠状动脉综合征(ACS)或一般凝血障碍的治疗。在其它方面，所述受试者正在接受基于ECC的医学操作、基于低体温的医学操作或基于低体温ECC的医学操作。
在第十四个实施方案中，本发明涉及一种抑制受试者中血小板-白细胞聚集的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用有效量的本发明的药物制剂，由此抑制受试者中的血小板-白细胞聚集。在某些方面，所述受试者可能正在接受经皮冠状动脉介入疗法(PCI)、或置管技术、或关于急性冠状动脉综合征(ACS)或一般凝血障碍的治疗。在其它方面，所述受试者正在接受基于ECC的医学操作、基于低体温的医学操作或基于低体温ECC的医学操作。
在第十五个实施方案中，本发明涉及一种抑制受试者中血小板-粒细胞聚集的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用有效量的本发明的药物制剂，由此抑制受试者中的血小板-粒细胞聚集。在某些方面，所述受试者可能正在接受经皮冠状动脉介入疗法(PCI)、或置管技术、或关于急性冠状动脉综合征(ACS)或一般凝血障碍的治疗。在其它方面，所述受试者正在接受基于ECC的医学操作、基于低体温的医学操作或基于低体温ECC的医学操作。
在第十六个实施方案中，本发明涉及一种抑制受试者的血液的血小板损失的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用有效量的本发明的药物制剂，由此抑制受试者的血液的血小板损失。在某些方面，所述受试者可能正在接受经皮冠状动脉介入疗法(PCI)、或置管技术、或关于急性冠状动脉综合征(ACS)或一般凝血障碍的治疗。在其它方面，所述受试者正在接受基于ECC的医学操作、基于低体温的医学操作或基于低体温ECC的医学操作。
在第十七个实施方案中，本发明涉及一种治疗或预防受试者中的支架血栓形成的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用有效量的本发明的药物制剂，由此治疗或预防受试者中的支架血栓形成。在该实施方案的某些方面，将第二种抗血栓剂与所述药物制剂依次或并行施用。在一个特定方面，所述第二种抗血栓剂是比伐芦定。
在第十八个实施方案中，本发明涉及一种降低接受支架植入的受试者的死亡率的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用有效量的本发明的药物制剂，由此降低接受支架植入的受试者的死亡率。在该实施方案的某些方面，将第二种抗血栓剂与所述药物制剂依次或并行施用。在一个特定方面，所述第二种抗血栓剂是比伐芦定。
在第十九个实施方案中，本发明涉及治疗或预防受试者的心肌梗塞的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用有效量的本发明的药物制剂，由此治疗或预防受试者的心肌梗塞。在该实施方案的某些方面，将第二种抗血栓剂与所述药物制剂依次或并行施用。在一个特定方面，所述第二种抗血栓剂是比伐芦定。
在第二十个实施方案中，本发明涉及降低经历心肌梗塞的受试者的死亡率的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用有效量的本发明的药物制剂，由此降低经历心肌梗塞的受试者的死亡率。在该实施方案的某些方面，将第二种抗血栓剂与所述药物制剂依次或并行施用。在一个特定方面，所述第二种抗血栓剂是比伐芦定。
在第二十一个实施方案中，本发明涉及一种包含有效量的高纯度坎格雷洛或其盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物，其可用于治疗或预防支架血栓形成、治疗或预防心肌梗塞、降低接受支架植入的受试者的死亡率或降低经历心肌梗塞的受试者的死亡率。
发明详述
本发明涉及(i)高纯度坎格雷洛或其一种或多种盐，(ii)药物制剂，其包含作为活性成分的高纯度坎格雷洛或其一种或多种盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂，(iii)用于制备这样的化合物和制剂的方法，和(iv)关于在血小板活化和聚集的抑制中使用高纯度坎格雷洛和所述药物制剂的方法和受试者的医学治疗方法。
坎格雷洛(式I，也被称作ARC69931MX)具有IUPAC化学名称[二氯-[[[(2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-[6-(2-甲基硫烷基乙基氨基)-2-(3,3,3-三氟丙基硫烷基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-2-基]甲氧基-羟基磷酰基]氧基-羟基磷酰基]甲基]膦酸，并且也可以被称作N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫基]-5'-腺苷酸与二氯亚甲基双膦酸的混合单(酸酐)。它以它的中性形式表示，但是它通常在药物制剂中用作盐，诸如四钠盐。在药物制剂中可以使用的其它盐包括其它碱金属盐，例如锂和钾盐；铵盐；碱土金属盐，例如钙和镁盐，和III族元素的盐，例如铝盐；与合适的有机碱形成的盐，例如，与羟胺、低级烷基胺(例如甲胺或乙胺)形成的盐；与取代的低级烷基胺(例如羟基取代的烷基胺)形成的盐；或与单环氮杂环化合物(例如哌啶或吗啉)形成的盐；和与氨基酸(例如与精氨酸、赖氨酸等或其N-烷基衍生物)形成的盐；或与氨基糖(例如N-甲基-D-还原葡糖胺(glucamine)或葡糖胺(glucosamine))形成的盐。无毒的、生理上可接受的盐是优选的。
Figure BDA0004077616930000171
如本文中使用的，对坎格雷洛的提及应当理解为包括中性形式的坎格雷洛以及坎格雷洛的一种或多种盐。类似地，在本文中对高纯度坎格雷洛的提及应当理解为包括中性形式的高纯度坎格雷洛、以及高纯度坎格雷洛的一种或多种盐。
用于合成坎格雷洛的方法是本领域中已知的并且描述于，例如，美国专利号5,721,219和美国专利号5,955,447中，它们二者通过引用整体并入本文。
坎格雷洛是腺苷三磷酸(ATP)的一种合成类似物和P2Y12受体(一种G-蛋白偶联的嘌呤型受体，其为血小板活化的一种重要组分)的一种有效拮抗剂(Dorsam,R.T.；Kunapuli,S.P.J Clin Invest 2003,113,340-345)，具有9.35的pIC50(Chattaraj,S.C.Curr Opin Investig Drugs2001,2,250-55；Diaz-Ricart,M.Drugs Future 2008,33,101-110)。血小板活化和聚集的抑制剂是这样的物质：其在经皮冠状动脉介入疗法(PCI)和其它置管技术中是有用的以便减轻出血并发症，并且在急性冠状动脉综合征(ACS)和一般凝血障碍的治疗中是有用的。血小板活化和聚集的抑制或抗血小板疗法已经被认为是指，以常规抗凝血疗法不能实现的方式影响凝血和炎症(Bhatt,D.L.；Topol,E.J.Nat RevDrug Disc 2003,2,15-28)。
坎格雷洛可以被降解成许多杂质，包括以下五种杂质。坎格雷洛可以通过甲基膦酰基磷酸酯基团(混合酸酐)的水解降解成二氯亚甲基双膦酸(杂质E，式VI)和N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫基]-5'-腺苷酸(杂质A，式II)，或者通过呋喃核糖苷的水解降解成(3,3,3-三氟丙基硫基)-N-(2-(甲硫基)乙基)-腺嘌呤(杂质D，式V)。预见到所述第一个过程是碱催化的，其原因在于酸酐的水解，并预见到所述第二个过程是酸催化的，其原因在于糖苷的水解。还假定其它降解物通过水解产生，诸如N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫基]-5'-腺苷酸与二氯亚甲基双膦酸的双(酸酐)(杂质B，式III)，其可以如下形成：坎格雷洛水解为杂质A，随后与坎格雷洛的第二个分子进行加成反应。其它降解物源自非水解过程，诸如N-[2-(甲基亚磺酰基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫基]-5'-腺苷酸与二氯亚甲基双膦酸的单酸酐(杂质C，式IV)，其显然通过坎格雷洛的氧化而发生。这些降解物作为杂质存在于坎格雷洛中。其它杂质同样可以在坎格雷洛的合成和加工过程中产生。
Figure BDA0004077616930000181
                          
Figure BDA0004077616930000191
本领域技术人员还会立即认识到，杂质A、B、D和E是坎格雷洛的水解的产物，而杂质C是坎格雷洛的氧化的产物。他们还会认识到，坎格雷洛作为酸酐的性质将导致向水的反应性的某种量度。这些杂质将由于氧和水(作为溶剂或作为水分存在)的存在而随时间在操作和贮存中从高纯度坎格雷洛产生。因此，关键是使工艺适合于(be put in place)制造具有足够高纯度的坎格雷洛的药物组合物，以制备、贮存和施用给患者。
术语“药物产品”在本文中表示药物制剂的活性成分。因而，本文中使用的药物产品包括坎格雷洛、高纯度坎格雷洛及其所有盐。
用于制备高纯度坎格雷洛及其药物制剂的配混工艺
使用新颖的配混工艺生产高纯度坎格雷洛、及其盐和包含它们的药物制剂。
1)将坎格雷洛溶解在溶剂中以形成坎格雷洛溶液
在本发明的配混工艺中，将坎格雷洛溶解在溶剂或溶剂混合物中以形成坎格雷洛溶液。坎格雷洛可以商业购买或通过如在美国专利号5,721,219和美国专利号5,955,447中举例说明的不同方法合成。溶剂中坎格雷洛的浓度可以变化，但是它通常在约0.5mg/mL至约100mg/mL之间，优选地在约1mg/mL至约50mg/mL之间。在特定方面，溶剂中坎格雷洛的浓度是约1mg/mL、约5mg/mL、约10mg/mL、约20mg/mL、约30mg/mL、约40mg/mL、约50mg/mL或约60mg/mL。
溶剂包括水性的和非水性的液体，包括、但不限于，一元醇和二元醇诸如甲醇、乙醇、异丙醇和丙二醇；多元醇诸如甘油和聚乙二醇；缓冲剂；和水。在一个具体方面，制备30mg/mL的坎格雷洛在甲醇中的溶液。在另一个具体方面，制备17mg/mL的坎格雷洛在水中的溶液。
通过本领域已知的方法，诸如通过将坎格雷洛加入溶剂中，可以将坎格雷洛溶解在溶剂中。例如，可以快速地、缓慢地、分份、以恒定速率、以可变速率或它们的组合将坎格雷洛加入溶剂中。本领域已知的混合装置可以用于溶解坎格雷洛。混合装置的例子包括、但不限于平桨混合器、磁力搅拌器、振荡器、再循环泵、底部固定磁力混合器、匀浆器和它们的任意组合。合适的混合速率将取决于诸如以下因素：溶剂的同一性(identity)、期望的终浓度和混合装置的同一性。但是，合适的混合速率包括约50至约2000rpm，诸如约300至约1500rpm。使用本领域已知的控制温度的技术，可以在室温、在升高的温度或在降低的温度进行溶解。优选地，在室温或低于室温进行溶解。
通过一次性地或用较小等分试样将坎格雷洛和溶剂混合，可以进行溶解。还可以在选定时间段(例如，10min至1h，包括5min至10min)进行溶解。
当制备药物制剂时，同样可以向溶剂中加入一种或多种药学上可接受的赋形剂(在本文中也被称作“可接受的赋形剂”和“赋形剂”)。赋形剂是药物制剂的用于维持、稳定或改变药物制剂的活性成分的物理化学或生理学性能的组分。合适的赋形剂包括、但不限于：改变活性成分(例如，坎格雷洛)的冷冻干燥性能的试剂，改善活性成分的溶解速率的试剂，填充剂和/或稳定剂。填充剂表示给活性成分填充或提供体积的任何材料。稳定剂表示用于使活性成分的降解最小化的任何材料。合适的赋形剂的例子包括、但不限于：多元醇诸如单糖，包括葡萄糖或果糖；二糖，包括蔗糖、麦芽糖或海藻糖；寡糖；多糖；或还原糖，诸如山梨醇或甘露醇。
示例性的赋形剂包括甘露醇、山梨醇、蔗糖、乳糖、果糖和海藻糖、抗氧化剂、缓冲剂和防腐剂。用于坎格雷洛的优选的药学上可接受的赋形剂是例如、但不限于在美国专利号6,114,313和美国专利号6,130,208中描述的那些。
使用上述的方法可以有效地混合坎格雷洛溶液和一种或多种赋形剂。
当存在时，赋形剂的量将取决于诸如以下因素：溶剂中坎格雷洛的期望终浓度、溶剂的同一性和用于除去溶剂的方式(如下面讨论的)。但是，在本发明的一个方面，当存在时，可以调节在坎格雷洛溶液中包括的赋形剂的量以提供这样的坎格雷洛溶液：其具有按重量计在约5:1至约1:10之间(诸如约3:1至约1:2之间，和约1:2)的一种或多种赋形剂:坎格雷洛的比率。在一个方面，向溶剂中加入两种赋形剂，例如两种多元醇，诸如山梨醇和甘露醇。
从将坎格雷洛溶解在溶剂中得到的溶液在这里被称作“坎格雷洛溶液”或可替换地称作“第一溶液”。
2)制备pH调节剂
所述配混工艺还包括将pH调节剂与坎格雷洛溶液混合以形成配混溶液(compounding solution)。所述pH调节剂可以在所述坎格雷洛溶液之前、之后或同时制备。
所述pH调节剂可以包含溶解或混合在溶剂中的碱，或溶解或混合在溶剂中的酸。当所述pH调节剂包含碱时，所述碱可以是纯碱诸如在室温为液体的碱，诸如三乙醇胺，在室温为固体的碱，诸如氢氧化钠，或可挥发的碱诸如碳酸铵。
所述碱可以是有机碱或无机碱。本文中使用的术语“无机碱”和“有机碱”表示与酸反应以形成盐的化合物；在水溶液中产生氢氧根离子的化合物(阿仑尼乌斯碱(Arrheniumbases))；捕获氢离子的分子或离子(Bronsted-Lowry碱)；和/或贡献电子对以形成化学键的分子或离子(路易斯碱)。在某些工艺中，所述无机或有机碱可以是碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、胺或膦。例如，所述无机或有机碱可以是碱金属氢氧化物诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯或氢氧化锂；碱金属碳酸盐诸如碳酸钾或碳酸钠；或碱金属碳酸氢盐诸如碳酸氢钠。
在其中溶解或混合碱的溶剂可以包括水性的和非水性的液体，包括、但不限于，一元醇和二元醇诸如甲醇、乙醇、异丙醇和丙二醇；多元醇诸如甘油和聚乙二醇；缓冲剂；和水。所述pH调节剂还可以包含一种或多种载体诸如溶解的多元醇。例如，所述糖可以是单糖诸如葡萄糖或果糖；二糖诸如蔗糖、麦芽糖或海藻糖；寡糖；或多糖。所述多元醇还可以是还原糖，诸如山梨醇或甘露醇。在pH调节剂中可以存在超过一种载体。可以调节所述pH调节剂中的载体的量以提供如上所述的终产物。
优选地将所述碱混合或溶解在溶剂中以形成pH调节剂。通过本领域已知的方法可以进行所述混合或溶解。例如，可以将所述碱快速地、缓慢地、分份、以恒定速率、以可变速率或它们的组合加入所述溶剂中。并且，可以使用本领域已知的混合装置来混合所述碱和所述溶剂。混合装置的例子包括、但不限于：平桨混合器、磁力搅拌器、振荡器、再循环泵、匀浆器和它们的任意组合。合适的混合速率将取决于诸如以下因素：溶剂、期望的终浓度和混合装置的同一性。但是，合适的混合速率可以包括约100至约1500rpm，或约300至约1200rpm。以将产生特征在于为约0.01N至约5N(其包括约0.1N至1N)的pH调节剂的量，将所述碱与所述溶剂加入/混合。技术人员会理解，所述pH调节剂的具体当量浓度(normality)将随与所述pH调节剂组合的坎格雷洛溶液的特征而变化。
pH调节剂是广泛可得到的，且将被技术人员容易地明白。以下是非限制性例子：乙酸、碳酸铵、磷酸铵、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、柠檬酸钾、偏磷酸钾、磷酸二氢钾、醋酸钠、柠檬酸钠、乳酸钠溶液、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠、氢氧化钠、盐酸、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钠和硼酸钠。
3)将pH调节剂与坎格雷洛溶液混合以形成配混溶液
然后可以将pH调节剂与坎格雷洛溶液混合以形成配混溶液(在本文中也被称作“第二溶液”)。该混合可以通过将所述pH调节剂加入所述坎格雷洛溶液中而发生。可替换地，可以将所述坎格雷洛溶液加入所述pH调节剂中，或将所述pH调节剂和所述坎格雷洛溶液同时加入(一个单独的容器)，或可以存在这些添加方法的组合。在所述pH调节剂和所述坎格雷洛溶液的添加或混合过程中重要的是控制pH。参见下文。对配混溶液的提及可以是对在加入pH调节剂过程中或以后的坎格雷洛溶液的提及，或它可以是对在加入坎格雷洛溶液过程中或以后的pH调节剂的提及，或它可以是对在所述pH调节剂和所述坎格雷洛溶液的组合过程中或以后形成的溶液的提及。
所述pH调节剂和所述坎格雷洛溶液的混合可以在受控条件下发生。例如，通过本领域已知的方式，诸如通过在冷却夹套内的容器中混合所述pH调节剂和所述坎格雷洛溶液，可以控制温度。可以将温度设定在约1℃至约25℃之间，包括在约2℃至约10℃之间。在某些情况下，温度可以超过25℃持续有限的时间段。并且，所述pH调节剂和所述坎格雷洛溶液的混合可以在另外的受控条件下发生，例如诸如在惰性干燥气体(诸如氮气)下和/或在没有光存在下。
通过在配混溶液中达到和维持约7.0至约9.5之间的pH，使由配混溶液中的水解引起的降解物水平最小化。另外的可接受的范围包括：在约7.0至约8.0之间，在约7.5至约8.5之间，在约8.0至约9.0之间，在约8.5至约9.5之间，在约7.5至约9.5之间，在约8.0至约9.5之间，在约7.0至约9.0之间，和在约7.0至约8.5之间。在特定方面，将配混溶液的pH维持在约pH 7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4或9.5。
尽管美国专利号6,114,313教导了对坎格雷洛的最终制剂中的pH范围的一些限制，我们已经发现，这些限制不足以确保达到期望的低降解物水平。另外，我们已经发现，必须在整个工艺中且不是仅在最终的制剂中维持所述pH范围。
尽管不希望受理论约束，所述降解物也可以由局部地不同的pH或“热点(hotspot)”产生，所述“热点”在这里被定义为配混溶液中具有与周围环境远远不同的pH水平的浓缩位点。热点的一个例子是配混溶液中具有约12的pH的位点，而周围溶液具有约7的pH。降解也可以在一般配混溶液中在如此高的pH水平发生。已经发现，有效和完全混合会减少当加入或混合所述pH调节剂和所述坎格雷洛溶液时“热点”或高pH水平在配混溶液中的产生。因而，有效混合可以将配混溶液的总pH水平控制至不超过约10.5的水平，或不超过约10.0的水平，或不超过约9.5的水平，或甚至不超过约9.0的水平。
使配混溶液中的降解水平最小化的有效混合可以通过多种方法实现。一种这样的方法是逐份(即，分份)加入或组合所述pH调节剂和所述坎格雷洛溶液。例如，可以将所述pH调节剂以设定量的份加入所述坎格雷洛溶液中，其中每次添加间隔一段时间。pH调节剂的量可以大约相等或可以在各份之间变化。例如，可以以四份加入所述pH调节剂，其中每份占pH调节剂总量的约25％。作为另一个例子，可以以三份加入所述pH调节剂，使得第一份占pH调节剂总量的约45％，第二份占pH调节剂总量的约30％，且第三份占pH调节剂总量的约25％。
也可以分份加入所述pH调节剂，使得存在相等和不等量的组合。例如，可以将所述pH调节剂分成四份，其中所述第一份占pH调节剂总量的约45％，第二份占pH调节剂总量的约25％，且第三份和第四份各自占pH调节剂总量的约15％。
每份的加入之间的时间段可以变化。该时间段可以是设定的持续时间，不论份数和/或要加入的份的体积。可替换地，所述时间段可以根据份数和/或要加入的份的体积变化。例如，加入四等份之间的时间段可以是在每次加入之间约5分钟。作为另一个例子，加入占pH调节剂总量的约60％的第一份之后的时间段可以是约15分钟，而加入占pH调节剂总量的约40％的第二份之后的时间段可以是约5分钟。
每份的加入之间的时间段也可以基于为加入pH调节剂设定的总时间。例如，如果用于加入pH-调节剂的总时间设定在约20分钟，那么加入占pH调节剂总量的约25％的每份以后的时间段可以是约5分钟。每份的加入之间的时间段也可以基于设定的最小时间以允许有效混合从而避免pH“热点”。在本发明的某些实施方案中，两份pH调节剂的加入之间的最小时间可以是约5分钟至约10分钟之间的持续时间，且在一个实施例中，在约2分钟至约5分钟之间，且在另一个实施例中，在约2分钟至约3分钟之间。
通过将所述pH调节剂以恒定速率加入所述坎格雷洛溶液中，也可以实现有效混合。可以以每分钟约0.5％至约50％的pH调节剂总量之间的速率加入所述pH调节剂；和在一个实施例中，每分钟约1％至约25％的pH调节剂总量；和在另一个实施例中，每分钟约3％至约8％的pH调节剂总量。
可替换地，可以将所述pH调节剂以可变速率加入所述坎格雷洛溶液中。作为一个例子，在所述pH调节剂的添加过程中，所述速率可以从每分钟pH-调节剂总量的约5％增加至约20％。
还可以将所述pH调节剂逐份加入所述坎格雷洛溶液中，其中每份以恒定的或可变的速率加入。所述份可以以等量、不等量或它们的组合加入。此外，每份可以以相同的或不同的恒定速率、或相同的或不同的可变速率或它们的组合加入。作为一个例子，可以以每分钟5％的份体积加入占总pH调节剂的60％的第一份，而可以以每分钟10％的份体积加入各占总pH调节剂的约10％的后续四份。
此外，通过使用一个或多个混合装置可以实现有效混合。混合装置的例子包括、但不限于：平桨混合器、磁力搅拌器、振荡器、再循环泵、匀浆器和它们的任意组合。混合速率(例如，平桨混合器的混合速率)可以是在约100rpm至1000rpm之间，且在一个实施例中，在约400rpm至约800rpm之间。作为一个例子，匀浆器(即，高剪切混合)的混合速率可以是在约300至约6000rpm之间，且在一个实施例中，在约1500rpm至约3000rpm之间。
所述混合装置可以在所述pH调节剂的添加过程中或在特定时间段连续地混合，例如各份加入之间，在加入pH调节剂之后等。
另外，当将所述pH调节剂加入所述坎格雷洛溶液中时，可以使用超过一个混合装置。例如，可以在所述坎格雷洛溶液的表面处使用平桨混合器，并且可以在所述坎格雷洛溶液的底部附近使用匀浆器。当使用超过一个混合装置时，它们可以在相同的混合速率或不同的混合速率或它们的组合运行。所述混合装置还可以在所述pH调节剂的添加过程中在相同的时间段、在不同的时间段或它们的组合运行。类似地，当将所述坎格雷洛溶液加入所述pH调节剂时，或当一起加入所述pH调节剂和所述坎格雷洛溶液时，可以使用混合装置。
此外，通过将所述pH调节剂加入所述坎格雷洛溶液内的特定位点，可以实现有效混合。例如，可以将所述pH调节剂加入至所述坎格雷洛溶液的表面或加入至所述坎格雷洛溶液的底部。在其中使用混合装置的情况下，可以将所述pH调节剂加入至混合装置的位点，例如，在平桨混合器的平桨或匀浆器的叶片的位点。还可以将所述pH调节剂加入至所述坎格雷洛溶液中的超过一个位点；例如，可以将所述pH调节剂同时加入在坎格雷洛溶液的顶部和在混合装置的位点。可替换地，可以如上所述在所述pH调节剂内的特定位点和在超过一个位点将所述坎格雷洛溶液加入所述pH调节剂。
任选地，一旦形成配混溶液，可以在除去溶剂(参见下文)之前将配混溶液的pH或终体积调至目标水平。使用本领域已知的方法，例如，如上所述加入另外的溶剂或pH调节剂，可以调节pH或体积。
当制备药物制剂时，可以将一种或多种药学上可接受的赋形剂加入配混溶液中。这样的添加可以替代在坎格雷洛溶液制备过程中上述的赋形剂添加，或者与在坎格雷洛溶液制备过程中上述的赋形剂添加组合。因而，可以在坎格雷洛溶液制备过程中、配混溶液制备过程中、或所述两个过程中加入赋形剂。
向配混溶液中加入赋形剂的时机和方式不是关键性的。因而，例如，可以在加入pH调节剂之前或之后将赋形剂加入配混溶液中，或者在加入pH调节剂的一些或全部阶段中加入。类似地，可以将配混溶液加入赋形剂中。合适的赋形剂包括改变活性药物成分的冷冻干燥性能的试剂，改善活性药物成分的溶解速率的试剂，填充剂或作为稳定剂。在某些实施方案中，所述赋形剂可以是多元醇。例如，所述多元醇可以是单糖诸如葡萄糖或果糖；二糖诸如蔗糖、麦芽糖或海藻糖；寡糖；或多糖。可替换地，所述多元醇可以是还原糖，诸如山梨醇或甘露醇。使用上述的方法，可以有效地混合配混溶液和一种或多种赋形剂。可以检查得到的溶液的pH，并且如果发现它在约pH 7.0至约pH 9.5之间的期望范围外，可以加入另外的pH调节剂以使降解物的产生最小化。
当存在时，赋形剂的量将取决于诸如以下因素：配混溶液中坎格雷洛的期望终浓度、溶剂的同一性和用于除去溶剂的方式(如下面讨论的)。但是，在本发明的一个方面，可以调节配混溶液以提供这样的药物制剂：其具有按重量计在约5:1至约1:10之间(诸如在约3:1至约1:2之间，和约1:2)的一种或多种赋形剂:坎格雷洛的比率。在一个方面，向配混溶液中加入两种赋形剂，例如两种多元醇，诸如山梨醇和甘露醇。换而言之，按药物制剂的重量计，本发明的药物制剂包含在约10-30％范围内的高纯度坎格雷洛(其作为游离酸表达，但是作为游离酸或其盐存在)和在约90-70％范围内的一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一个方面，按重量计，本发明的药物制剂包含在约15-25％范围内的高纯度坎格雷洛(其作为游离酸表达，但是作为游离酸或其盐存在)和在约85-75％范围内的一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个方面，按重量计，本发明的药物制剂包含在约16-22％范围内的高纯度坎格雷洛(其作为游离酸表达，但是作为游离酸或其盐存在)和在约84-78％范围内的一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个方面，按重量计，本发明的药物制剂包含在约16-21％范围内的高纯度坎格雷洛(其作为游离酸表达，但是作为游离酸或其盐存在)和在约84-79％范围内的一种或多种药学上可接受的赋形剂。在某些方面，按制剂的重量计，药物制剂中高纯度坎格雷洛(表达为游离酸)的量不超过约30％、29％、28％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％，所述重量的余量包含一种或多种药学上可接受的赋形剂、水分和抗衡离子。
当将赋形剂加入配混溶液中时，可以在加入以后确定溶液的pH或体积，且如果需要的话，在除去溶剂(参见下文)之前调至目标水平。使用本领域已知的方法，例如，如上所述加入另外的溶剂或pH调节剂，可以调节pH或体积。
还可以在除去溶剂之前将配混溶液灭菌。所述配混溶液可以接受使用例如膜滤器(诸如0.2μm膜滤器)的无菌过滤，以将所述配混溶液灭菌。将所述配混溶液灭菌的技术是本领域已知的(参见，例如，Berovic,M.Biotechnol.Annu.Rev.2005,11,257-279,通过引用整体并入本文)。
当将所述配混溶液灭菌时，可以在灭菌以后确定得到的溶液的pH或体积，且如果需要的话，在除去溶剂(参见下文)之前调至目标水平。使用本领域已知的方法，例如，如上所述加入另外的溶剂或pH调节剂，可以调节pH或体积。
此外，在灭菌后，可以将所述配混溶液等分进容器(诸如瓶、瓶子、安瓿、注射器等)中。
4)从配混溶液除去溶剂
所述配混工艺还包括从配混溶液除去溶剂。
从配混溶液除去溶剂可以通过冷冻干燥实现，所述冷冻干燥包括：将所述配混溶液冷冻，并然后降低周围压力以允许所述材料中冷冻的溶剂/水分从固相直接升华至气相。所述冷冻干燥可以通过本领域已知的方法进行(参见，例如，Liu,J.Pharm.Dev.Technol.2006,11,3-28；Tang,X.；Pikal,M.J.Pharm.Res.2004,21,191-200；Nail,S.L.；Jiang,S.；Chongprasert,S.；Knopp,S.A.Pharm.Biotechnol.2002,14:281-360；美国专利号7,351,431,和美国专利号6,821,515；它们中的每一篇通过引用整体并入本文)。
通过其它技术诸如喷雾干燥和喷雾-冷冻干燥，也可以从配混溶液除去溶剂(参见，例如，Lee,G.Pharm.Biotechnol.2002,13,135-58；Maa,Y.-F.；Prestrelski,S.J.Curr.Pharm.Biotechnol.2000,1,283-302；它们各自通过引用整体并入本文)、真空干燥、超临界流体处理、风干、或其它形式的蒸发干燥，如本领域已知的。
冷冻干燥表示通常包括以下步骤的方法：(a)将溶液冷却至约5℃至约-80℃的温度，其中将该温度维持至少约20分钟至约4小时，(b)将溶液冷冻至约0℃至约-80℃的温度，以产生冷冻的混合物，其中将该温度维持至少约30分钟至约20小时，和(c)对冷冻的混合物进行第一干燥阶段，其包括施加真空以使压力降低有效地从冷冻的混合物除去水性溶剂的量，并且，当施加真空时，将冷冻的混合物的温度改变至第一干燥温度，其中所述第一干燥温度是约0℃至约-50℃，且其中将所述第一干燥温度维持至少约10小时至约50小时。
可以在几个步骤中进行冷冻干燥，例如通过在约-15℃至约-50℃之间的温度范围和约0.05托至约0.5托之间的压力进行一个步骤，并在约-10℃至约-20℃之间的温度范围和约0.1托至约0.5托之间的压力进行第二个步骤。在其它情况下，可能需要仅一个冷冻干燥步骤。
例如，使用诸如但不限于机械冷冻、干冰和液氮等技术，可以冷冻配混溶液。可以将温度冷却至约0℃至约-80℃之间的范围，且在一个实施例中，在约-10℃至约-35℃之间。所述第一冷冻干燥步骤可以特征在于约0.05托至约10托之间的降低的压力，且在一个实施例中，在约0.1托至约1托之间。所述第二冷冻干燥步骤可以特征在于约0.05托至约5托之间的压力，且在一个实施例中，在约0.1托至约1托之间。在其它情况下，可能需要仅一个冷冻干燥步骤。
在某些情况下，在除去大部分溶剂以后可以进行进一步干燥，例如通过将所述物质维持在约10℃至45℃的温度范围和0.05托和5托之间的减压，且在一个实施例中，在约20℃至40℃的温度范围和0.1托至1托之间的减压。该额外干燥步骤可以进行约1小时至约10小时之间的持续时间，且在一个实施例中，在约3小时至约6小时之间。
在本发明的某些实施方案中，在使高纯度坎格雷洛或其盐和包含高纯度坎格雷洛或其盐作为活性成分的药物制剂中的残留水分小于约2.0％(按重量计)的条件下实现溶剂的除去，以使进一步加工和贮存过程中降解物的产生最小化。在本发明的其它实施方案中，所述溶剂的除去将产生这样的高纯度坎格雷洛或其盐和包含高纯度坎格雷洛或其盐作为活性成分的药物制剂：其具有小于约2.0％的水分(按重量计)和在约7.0至约9.5之间的pH，以使进一步加工和贮存过程中降解物的产生最小化。在这些实施方案的某些方面，按重量计，所述残留水分小于约3.4％、3.3％、3.2％、3.1％、3.0％、2.9％、2.8％、2.7％、2.6％、2.5％、2.4％、2.3％、2.2％、2.1％、2.0％、1.9％、1.8％、1.7％、1.6％、1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％。
用于溶剂除去的工艺的温度、减压和持续时间的适当组合是关键性的，以便使在所述工艺过程中和在贮存高纯度坎格雷洛或其盐和包含高纯度坎格雷洛或其盐的药物制剂后的降解物水平最小化。
根据本发明的合适工艺是瓶冷冻干燥工艺。这样的工艺包括用根据本发明的组合物的无菌过滤溶液(诸如配混溶液)填充无菌瓶。将无菌的冷冻干燥塞子部分地插入瓶中，将所述瓶例如在-30至-40℃的温度冷冻，且此后在冷冻状态真空干燥。干燥以后，将塞子完全插入，然后从冷冻干燥单元取出所述瓶。
在溶剂除去过程中可能改变得到的物质的pH，无论是由于碱的浓度，还是由于挥发性碱的除去。选择的方法必须确保，配混溶液或得到的物质的pH保持在约7.0至约9.5的范围内。
由于在除去溶剂之前贮存或操作配混溶液，降解物的存在将随时间增加。因此，在溶解坎格雷洛以形成第一溶液和除去溶剂之间的时间长度必须保持至最小以使产生的降解物的水平最小化。例如，该时间长度应当不超过约48小时，且在某些方面，不超过约36小时、约30小时、约24小时、约20小时、约16小时、约12小时、约8小时或约4小时。
为了防止由氧的存在引起的氧化过程和由水的存在引起的水解过程，在除去溶剂结束后，可以将得到的物质贮存在贮存容器内的由化学惰性的且无水分的气体形成的环境中。该化学惰性的且无水分的气体可以是氮气或氩气。具体地，在冷冻干燥或真空干燥周期结束时，可以在释放真空后引入化学惰性的干燥气体。
在本文公开的发明的某些方面，在高纯度坎格雷洛或其盐中或在包含高纯度坎格雷洛或其盐的药物制剂中存在的杂质A的水平小于所述药物产品的约1.5重量％、1.4重量％、1.3重量％、1.2重量％、1.1重量％、1.0重量％、0.9重量％、0.8重量％、0.7重量％、0.6重量％、0.5重量％、0.4重量％、0.3重量％、0.2重量％或0.1重量％。
在本文公开的发明的某些方面，在高纯度坎格雷洛或其盐中或在包含高纯度坎格雷洛或其盐的药物制剂中存在的杂质B的水平小于所述药物产品的约1.0重量％、0.9重量％、0.8重量％、0.7重量％、0.6重量％、0.5重量％、0.4重量％、0.3重量％、0.2重量％或0.1重量％。
在本文公开的发明的某些方面，在高纯度坎格雷洛或其盐中或在包含高纯度坎格雷洛或其盐的药物制剂中存在的杂质C的水平小于所述药物产品的约1.0重量％、0.9重量％、0.8重量％、0.7重量％、0.6重量％、0.5重量％、0.4重量％、0.3重量％、0.2重量％或0.1重量％。
在本文公开的发明的某些方面，在高纯度坎格雷洛或其盐中或在包含高纯度坎格雷洛或其盐的药物制剂中存在的杂质D的水平小于所述药物产品的约1.0重量％、0.9重量％、0.8重量％、0.7重量％、0.6重量％、0.5重量％、0.4重量％、0.3重量％、0.2重量％或0.1重量％。
在本文公开的发明的某些方面，在高纯度坎格雷洛或其盐中或在包含高纯度坎格雷洛或其盐的药物制剂中存在的杂质E的水平小于所述药物产品的约1.0重量％、0.9重量％、0.8重量％、0.7重量％、0.6重量％、0.5重量％、0.4重量％、0.3重量％、0.2重量％或0.1重量％。
在本文公开的发明的某些方面，在高纯度坎格雷洛或其盐中或在包含高纯度坎格雷洛或其盐的药物制剂中存在的杂质A和D的组合水平小于所述药物产品的约2.5重量％、2.4重量％、2.3重量％、2.2重量％、2.1重量％、2.0重量％、1.9重量％、1.8重量％、1.7重量％、1.6重量％、1.5重量％、1.4重量％、1.3重量％、1.2重量％、1.1重量％、1.0重量％、0.9重量％、0.8重量％、0.7重量％、0.6重量％、0.5重量％、0.4重量％、0.3重量％、0.2重量％或0.1重量％。
在本文公开的发明的某些方面，在高纯度坎格雷洛或其盐中或在包含高纯度坎格雷洛或其盐的药物制剂中存在的杂质A和D的水平各自小于所述药物产品的约2.5重量％、2.4重量％、2.3重量％、2.2重量％、2.1重量％、2.0重量％、1.9重量％、1.8重量％、1.7重量％、1.6重量％、1.5重量％、1.4重量％、1.3重量％、1.2重量％、1.1重量％、1.0重量％、0.9重量％、0.8重量％、0.7重量％、0.6重量％、0.5重量％、0.4重量％、0.3重量％、0.2重量％或0.1重量％。
在本文公开的发明的某些方面，在高纯度坎格雷洛或其盐中或在包含高纯度坎格雷洛或其盐的药物制剂中存在的杂质A、B、C、D和E的组合水平小于所述药物产品的约5.0重量％、4.5重量％、4.0重量％、3.5重量％、3.0重量％、2.5重量％、2.4重量％、2.3重量％、2.2重量％、2.1重量％、2.0重量％、1.9重量％、1.8重量％、1.7重量％、1.6重量％、1.5重量％、1.4重量％、1.3重量％、1.2重量％、1.1重量％、1.0重量％、0.9重量％、0.8重量％、0.7重量％、0.6重量％、0.5重量％、0.4重量％、0.3重量％、0.2重量％或0.1重量％。所述组合量中的特定杂质可以在它们各自的浓度方面变化，或者是大约相同的。此外，技术人员会理解，任意量的五种杂质A、B、C、D和E的任意组合可以存在于高纯度坎格雷洛或其盐中，尽管组合总量小于所述药物产品的约5.0重量％，和在某些方面小于约1.5％。例如，在高纯度坎格雷洛或其盐中可能存在仅一种、或两种、或三种、或四种或所有五种杂质。
5)填充进贮存容器
应当将经干燥的高纯度坎格雷洛和包含高纯度坎格雷洛的药物制剂贮存在防止所述药物产品或制剂暴露于水分的容器中。在某些方面，也可以阻断所述药物产品或制剂对光的暴露。在合适的实施例中，将所述药物产品和制剂贮存在密封容器(诸如有塞子的瓶)中。这些容器的填充可以伴随溶剂除去。也就是说，将配混溶液加载进容器中，并如上所述在容器中干燥所述溶液。
通过本领域技术人员已知的方法，在使用之前将用于贮存药物产品和药物制剂的容器和它们的塞子洗涤、灭菌和干燥。在该过程之后容器和它们的塞子中的残留水分可以随时间转移至所述药物产品和制剂，并导致通过水解过程产生的降解物的出现。因此，应当注意使容器和它们的塞子中的残留水分的量最小化。
还必须将容器充分密封以确保氧气和水分不会随时间穿透，由此使由于氧化或水解过程形成的降解物的水平最小化。通过套筒、通过卷边压接(crimps)或通过顶封(overseals)保持就位的塞子可以密封容器。所述塞子可以由弹性材料(诸如橡胶)制成，且所述套筒或卷边压接可以由可延展的金属(诸如铝)制成。通过本领域技术人员已知的方法，诸如通过氦气泄漏检测(参见，例如，Kirsch,L.E.；Nguyen,L.；Moeckly,C.S.PDA JPharm Sci Technol.1997,51,187-194,其公开内容特此通过引用整体并入)，可以检查封条的适用性。例如，氦气泄漏速率可以是在约1×10-6标准立方厘米/秒至约1×10-4标准立方厘米/秒之间。
可以针对它们在洗涤和灭菌过程中吸收尽可能少的水分的能力选择由弹性材料制成的容器(诸如塞子)的部件。这些部件可以由丁基橡胶制成。
在使用之前，将容器和塞子在足够的温度干燥足够的持续时间，以确保它们将尽可能少的水分转移至经干燥的药物产品和药物制剂。例如，可以将它们在约70℃至约150℃的温度干燥约1小时至约24小时(诸如约1小时至4小时)的持续时间。
在本发明的一个实施方案中，选择并干燥密封容器和它的部件，使得在高纯度坎格雷洛和包含高纯度坎格雷洛的药物制剂中发现的水分的量在至少约24个月的时间段内保持低于5.0％(按重量计)，和在某些方面低于2.0％。在特定方面，在高纯度坎格雷洛和药物制剂中发现的水分的量在至少约3、6、9、12、15、18、21、24、36或48个月的时间段内保持低于4.5％、4.0％、3.5％、3.0％、2.5％、2.4％、2.3％、2.2％、2.1％、2.0％、1.9％、1.8％、1.7％、1.6％、1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％或0.5％(按重量计)。本发明也包括以此方式定义的高纯度坎格雷洛和药物制剂。
在本发明的另一个实施方案中，选择并干燥密封容器和它的部件，使得在约12个月的时间段以后，所述高纯度坎格雷洛和包含高纯度坎格雷洛的药物制剂的特征在于约7.0至9.5之间的pH，对于1重量％的溶液，小于约5重量％的水分量(在某些方面，小于约2.0％)，各自不超过所述药物产品的约1重量％的杂质A、B、C和D的最大水平(在某些方面，不超过0.5％)和不超过所述药物产品的约0.5重量％的杂质E的最大水平。本发明也包括以此方式定义的高纯度坎格雷洛和药物制剂。
在本发明的另一个实施方案中，选择并干燥密封容器和它的部件，使得在约12个月的时间段以后，所述高纯度坎格雷洛和包含高纯度坎格雷洛的药物制剂的特征在于约7.0至9.5之间的pH，对于1重量％的溶液，小于约5重量％的水分量(在某些方面，小于约2.0％)，和不超过所述药物产品的约1重量％的杂质A的最大水平(在某些方面，不超过约0.5％)，不超过所述药物产品的约0.5重量％的杂质B的最大水平(在某些方面，不超过约0.2％)，不超过所述药物产品的约0.3重量％的杂质C的最大水平，不超过所述药物产品的约0.2重量％的杂质D的最大水平，和不超过所述药物产品的约0.5重量％的杂质E的最大水平。本发明也包括以此方式定义的高纯度坎格雷洛和药物制剂。
在本发明的另一个实施方案中，选择并干燥密封容器和它的部件，使得在约12个月的时间段以后，所述高纯度坎格雷洛和包含高纯度坎格雷洛的药物制剂的特征在于约7.0至9.5之间的pH，对于1重量％的溶液，小于约5重量％的水分量(在某些方面，小于约2.0％)，和不超过所述药物产品的约5.0重量％的杂质A、B、C、D和E的最大组合水平，或不超过所述药物产品的约2.0重量％的杂质A、B、C、D和E的最大组合水平，或不超过所述药物产品的约1.5重量％的杂质A、B、C、D和E的最大组合水平，或不超过所述药物产品的约1.3重量％的杂质A、B、C、D和E的最大组合水平。本发明也包括以此方式定义的高纯度坎格雷洛和药物制剂。
制剂
本发明的高纯度坎格雷洛和药物制剂可以用在体外、体内和离体抑制血小板活化和聚集的方法中。这样的方法形成在动物(诸如人类)中的治疗方法的基础。如本文所讨论的，在容器中提供高纯度坎格雷洛和包含高纯度坎格雷洛的药物制剂将极大地辅助这样的方法的实践。
在容器(诸如有塞子的瓶)中包括的高纯度坎格雷洛或包含高纯度坎格雷洛的药物制剂的量将取决于使用所述药物产品或制剂的方式。所述量可以是这样的量：其允许所述药物产品或制剂在容器中重构，并然后在体外或离体使用，或不经进一步稀释施用给受试者。可替换地，所述量可以是要求在容器中重构之后和在使用之前进一步稀释所述药物产品或制剂的量。
作为一个例子，可以将高纯度坎格雷洛或包含所述药物产品的药物制剂提供在一次性使用的瓶中。每个一次性使用的瓶可以含有约50mg药物产品或制剂。当用无菌水溶液重构时，得到具有约8-9.5的pH的重构溶液。可以使用注射用水、0.9％NaCl、缓冲盐水、葡萄糖(例如，5％的葡萄糖在水中的溶液)或水作为无菌水溶液进行重构。
在某些方面，本发明的药物制剂可以特征在于当与无菌水溶液混合时重构制剂所需的时间量。所述重构时间(即，将所述药物制剂溶解在溶液中所需的时间)可以表征为不超过约10、9、8、7、6、5、4、3、2或1分钟。
例如，通过将选定水平的无菌水溶液加入包含坎格雷洛药物制剂的单元剂量瓶中，可以确定重构时间。在加入适当的溶液(例如，水、注射用水、盐水等)以后，立即开启定时器。将瓶在翻转下剧烈摇动大约10秒。观察瓶以确定固体是否已经溶解。如果固体尚未完全溶解，将瓶摇动另外10秒。重复这些步骤直到所有固体溶解，在此时停止时间并记录。
当用于治疗受试者时，经由胃肠外施用模式，包括但不限于，真皮内、皮下(s.c.、s.q.、sub-Q、Hypo)、肌肉内(i.m.)、静脉内(i.v.)、腹膜内(i.p.)、动脉内、骨髓内、心内、椎管内和鞘内(脊髓液)模式，可以将重构的制剂施用给受试者。任何已知的可用于药物制剂的胃肠外注射或输注的装置可以用于实现这样的施用。在本发明的关注的方面和实施方案中，药物组合物的施用是经由胃肠外施用，优选静脉内施用。
在静脉内(IV)施用中，可以将无菌的重构制剂在任意常用静脉内流体中稀释，并通过输注来施用。静脉内流体包括、但不限于，生理盐水、0.9％NaCl、磷酸盐缓冲盐水、5％的葡萄糖在水中的溶液、0.002％的聚山梨酯80(吐温-80TM)在水中的溶液或Ringer'sTM溶液。
在肌肉内制品中，可以将无菌的重构制剂在药物稀释剂诸如注射用水(WFI)、生理盐水、0.9％NaCl或5％的葡萄糖在水中的溶液中稀释并施用。
重构制剂中高纯度坎格雷洛或其盐的合适终浓度将随所述制剂将应用的特定用途而变化，但是可以包括以下浓度的高纯度坎格雷洛或其盐：在0.9％NaCl中约0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/mL的浓度，或在5％葡萄糖中约0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/mL的浓度。
剂量
本文中使用的术语“剂”、“剂量”、“单元剂量”、“单元量”、“有效剂量”、“有效量”和有关的术语表示物理上离散的单元，其含有预定量的高纯度坎格雷洛或其盐，其经计算会产生期望的治疗效果。这些术语与治疗有效量和足以实现本文中公开的方法的所述目标的量同义。
本发明的药物制剂的具体剂量将随所述方法的所述目标(治疗、预防或减轻)、受试者的体格特征、有关的或无关的医学病症的存在、所述制剂的组成和用于将所述药物产品施用给受试者的方式而变化。用于给定受试者的具体剂量通常通过主治医师的判断来设定。
当作为静脉内(IV)制剂施用时，可以将包含高纯度坎格雷洛或其盐的药物制剂作为推注(bolus)、作为连续输注或作为推注+随后连续输注来施用。当作为推注施用时，将约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100μg/kg或更多的坎格雷洛的剂量施用给受试者。在优选的实施方案中，施用在约20至40μg/kg之间的坎格雷洛，更优选约30μg/kg。当作为连续输注施用时，可以给受试者施用约0.1、0.5、0.75、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30μg/kg/min或更多的坎格雷洛。在优选的实施方案中，施用在约0.1至10μg/kg/min之间的坎格雷洛，更优选约4μg/kg/min。技术人员会理解，在医学操作的不同点可以施用不同的剂量。因而，所述剂量可以在医学操作之前、过程中和之后的阶段中不同。
在其中将所述药物制剂作为连续静脉内输注来施用的每个实施方案中，所述输注可以继续至少约10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、130、140、150、160、170、180、190、200、220、240、260、280、300、320、340或360分钟或更多。技术人员会理解，由于受试者的特定特征，施用药物制剂的时间段可以比指示的时间更短或更长。
在与支架植入结合地施用药物制剂的情况下(诸如在PCI过程中)，可以在操作开始之前约360、300、240、180、120、90、60、30或15分钟内施用推注。
除了本发明的包含坎格雷洛的药物制剂以外，技术人员会理解，1、2、3、4、5种或更多另外的抗血栓剂可以与坎格雷洛联合使用，诸如比伐芦定。作为另一个例子，可以与药物制剂结合地施用阿司匹林(每天100-500mg)。
使用高纯度坎格雷洛和药物制剂
如上面指出的，本发明的高纯度坎格雷洛和药物制剂可以用在体外、体内和离体抑制血小板活化和聚集的方法中。
尽管无意通过这样做来进行限制，以下是使用高纯度坎格雷洛或本发明的药物制剂可以实践的特定方法的实施例，且因而是本发明的其它实施方案。
在一个一般方面，本发明包括在受试者中抑制血小板活化、聚集或二者的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用有效量的本发明的药物制剂，由此抑制受试者中的血小板活化、聚集或二者。所述受试者可以正在接受经皮冠状动脉介入疗法(PCI)或另一种置管技术。所述受试者可以正在接受关于急性冠状动脉综合征(ACS)或一般凝血障碍的治疗。
在有关的实施方案中，本发明包括抑制受试者中血小板颗粒释放的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用有效量的本发明的药物制剂，由此抑制受试者中血小板颗粒释放。本发明包括抑制受试者中的血小板-白细胞聚集的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用有效量的本发明的药物制剂，由此抑制受试者中的血小板-白细胞聚集。本发明包括抑制受试者中血小板-粒细胞聚集的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用有效量的本发明的药物制剂，由此抑制受试者中的血小板-粒细胞聚集。本发明包括抑制受试者的血液的血小板损失的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用有效量的本发明的药物制剂，由此抑制受试者的血液的血小板损失。
在一个有关的方面，本发明包括抑制血小板活化、聚集或二者的方法，所述方法包括使血小板与有效量的高纯度坎格雷洛或其盐接触，由此抑制血小板活化、聚集或二者。所述方法可以在体外、在体内或离体实践。
在有关的实施方案中，本发明包括抑制血小板颗粒释放的方法，所述方法包括使血小板与有效量的高纯度坎格雷洛或其盐接触，由此抑制血小板颗粒释放。本发明包括抑制血小板-白细胞聚集的方法，所述方法包括使血小板与有效量的高纯度坎格雷洛或其盐接触，由此抑制血小板-白细胞聚集。本发明包括抑制血小板-粒细胞聚集的方法，所述方法包括使血小板与有效量的高纯度坎格雷洛或其盐接触，由此抑制血小板-粒细胞聚集。本发明包括抑制血液的血小板损失的方法，所述方法包括使血小板与有效量的高纯度坎格雷洛或其盐接触，由此抑制血液的血小板损失。所述方法可以在体外、在体内或离体实践。
本发明的药物制剂可以用在其中涉及血小板聚集的受试者的任何疾病、病症或手术中。本发明的药物制剂因而可以充当抗血栓剂，且它们在疾病和病症的治疗或预防中被指示，所述疾病和病症包括、但不限于，支架血栓形成、心肌梗塞、血栓栓塞性中风和外周血管病。它们也被指示用于降低接受支架血栓形成或经历心肌梗塞的受试者的死亡率。它们还在由血管成形术、支架植入、溶栓、动脉内膜切除术、冠状动脉和血管移植外科手术、肾透析和心肺转流术引起的血栓性并发症的后遗症的治疗或预防中被指示。另外的指示包括弥散性血管内凝血、深静脉血栓形成、先兆子痫/子痫、外科手术或事故创伤以后的组织补救、血管炎、动脉炎、血小板增多、缺血和偏头痛的治疗或预防。
本发明的药物制剂也指示操作诸如经皮冠状动脉介入疗法(PCI)和冠状动脉旁路移植(CABG)外科手术。
本发明因而包括在医学操作过程中保护血小板功能的方法。这样的医学操作包括体外循环(ECC)和低体温中的一个或多个。所述方法包括将有效量的本发明的药物制剂施用给接受医学操作的受试者，所述医学操作包括ECC或低体温或二者。在所述方法的实施方案中，本发明涉及保护在接受基于ECC的医学操作、基于低体温的医学操作、或基于低体温ECC的医学操作的受试者的血液中的血小板的方法，其中所述方法包括将有效量的本发明的药物制剂施用给接受这样的操作的受试者，由此保护所述受试者的血液中的血小板。通过这些方法对血小板的保护包括、但不限于：抑制血小板的活化、抑制血小板颗粒释放、抑制血小板-白细胞聚集(包括血小板-粒细胞聚集)、抑制血小板聚集和抑制受试者的血液的血小板损失。
因而，在一个实施方案中，所述方法抑制接受基于ECC的医学操作、基于低体温的医学操作、或基于低体温ECC的医学操作的受试者的血液中的血小板的活化，其中所述方法包括将有效量的本发明的药物制剂施用给接受这样的操作的受试者，由此抑制所述受试者的血液中的血小板的活化。
在第二个实施方案中，所述方法抑制接受基于ECC的医学操作、基于低体温的医学操作、或基于低体温ECC的医学操作的受试者的血液中的血小板颗粒释放，且包括将有效量的本发明的药物制剂施用给接受这样的操作的受试者。
在第三个实施方案中，所述方法抑制接受基于ECC的医学操作、基于低体温的医学操作、或基于低体温ECC的医学操作的受试者的血液中的血小板-白细胞聚集，且包括将有效量的本发明的药物制剂施用给接受这样的操作的受试者。在一个方面，所述血小板-白细胞聚集是血小板-粒细胞聚集。
在第四个实施方案中，所述方法抑制接受基于ECC的医学操作、基于低体温的医学操作、或基于低体温ECC的医学操作的受试者的血液的血小板损失，且包括将有效量的本发明的药物制剂施用给接受这样的操作的受试者。
本发明包括治疗支架血栓形成的方法。治疗的过程通常在支架植入受试者中以后，其中受试者疑似具有或已知已经发生与支架有关的血栓。包含坎格雷洛的药物制剂可以是推注静脉内剂型或连续静脉内输注剂型，且可以与口服剂型联合施用。治疗的过程可以持续数小时、数天、数周、数月或数年的时间段。因而在植入血管支架以后或在诊断支架血栓形成以后，可以将包含坎格雷洛的药物制剂施用给受试者以治疗支架血栓形成约1、2、3、4、5、6或7天，约1、2、3或4周，或约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个月。在特定方面，可以将所述药物制剂作为静脉内推注、作为连续静脉内输注、作为静脉内推注+随后连续静脉内输注或它们的某种组合施用给受试者，且任选地，与口服剂型组合。在特定实施例中，在连续静脉内输注剂型中经历至少约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5或4小时或更久的时间段将所述药物制剂施用给受试者。本发明的治疗方法包括这样的方法：其中在支架植入以后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个月或更久，开始将所述药物制剂施用给受试者。所述治疗可以是每天1次、2次、3次或更多次，每2天1次，每3天1次，每4天1次，每5天1次，每6天1次，每周1次，每10天1次，每2周1次，每3周1次，每个月1次，或甚至更低的频率。
本发明包括在接受支架植入的受试者中预防支架血栓形成或降低死亡率的方法。预防的过程通常与其中将支架植入受试者中的医学操作有关。治疗的过程可以限于在所述操作开始之前、在所述操作过程中或在所述操作之后施用所述药物制剂。可替换地，治疗的过程可以包括在所述操作之前和在所述操作过程中、或在所述操作过程中和在所述操作之后、或在所述操作之前和在所述操作之后施用所述药物制剂。技术人员还会理解，治疗的过程可以在所述操作之前开始，且持续直到所述操作完成以后的某个时点。技术人员会理解，经由不同的剂型，诸如经由静脉内输注(在所述操作过程中)和口服剂型(持续许多天或月，在所述操作已经完成之后)，可以将所述药物制剂施用给受试者。
当在支架植入之前施用时，优选地在支架植入之前约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7或7.5小时或更多小时内，以口服剂型、推注静脉内剂型、连续静脉内输注剂型或作为静脉内推注+随后连续静脉内输注将所述药物制剂施用给受试者。当作为连续静脉内输注剂型施用时，优选地将所述药物组合物作为连续静脉内输注经历约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5或4小时时间段或更久施用给受试者。
当在支架植入过程中施用时，优选地以口服剂型、推注静脉内剂型、连续静脉内输注剂型或作为静脉内推注+随后连续静脉内输注将所述药物制剂施用给受试者。当作为连续静脉内输注施用时，所述输注可以持续约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5或4小时时间段或更久。所述连续静脉内输注还可以简单地在所述操作过程中持续。
当在支架植入之后施用时，优选地在所述操作完成之后以口服剂型、推注静脉内剂型、连续静脉内输注剂型或作为静脉内推注+随后连续静脉内输注将所述药物制剂施用给受试者持续约0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5或7小时或更久的时间段。当作为连续静脉内输注施用时，所述输注可以持续约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5或4小时时间段或更久。
当在所述操作之前和过程中施用时，可以在支架植入之前约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7或7.5小时或更多小时内以口服剂型、推注静脉内剂型、连续静脉内输注剂型或作为静脉内推注+随后连续静脉内输注将所述药物制剂施用给受试者，并在所述操作过程中以口服剂型、推注静脉内剂型、连续静脉内输注剂型或作为静脉内推注+随后连续静脉内输注施用给受试者。当作为连续静脉内输注施用时，所述输注可以持续约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5或4小时时间段或更久。所述连续静脉内输注还可以简单地在所述操作过程中持续。
当在所述操作过程中和之后施用时，可以以口服剂型、推注静脉内剂型、连续静脉内输注剂型或作为静脉内推注+随后连续静脉内输注将所述药物制剂施用给受试者，并在所述操作完成之后以口服剂型、推注静脉内剂型、连续静脉内输注剂型或作为静脉内推注+随后连续静脉内输注施用给受试者持续约0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5或7小时或更久的时间段。当作为连续静脉内输注施用时，所述输注可以持续约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5或4小时时间段或更久。
当在所述操作之前和之后施用时，可以在支架植入之前约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7或7.5小时或更多小时内以口服剂型、推注静脉内剂型、连续静脉内输注剂型或作为静脉内推注+随后连续静脉内输注将所述药物制剂施用给受试者，并在所述操作完成以后以口服剂型、推注静脉内剂型、连续静脉内输注剂型或作为静脉内推注+随后连续静脉内输注施用给受试者持续约0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5或7小时或更久的时间段。当作为连续静脉内输注施用时，所述输注可以持续约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5或4小时时间段或更久。
当在所述操作之前、过程中和之后施用时，可以如下将所述药物制剂施用给受试者：(i)在所述操作之前约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7或7.5小时或更多小时内，以口服剂型、推注静脉内剂型、连续静脉内输注剂型或作为静脉内推注+随后连续静脉内输注，(ii)在所述操作过程中，以口服剂型、推注静脉内剂型、连续静脉内输注剂型或作为静脉内推注+随后连续静脉内输注，和(iii)在所述操作完成之后，以口服剂型、推注静脉内剂型、连续静脉内输注剂型或作为静脉内推注+随后连续静脉内输注，持续约0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5或7小时或更久的时间段。当所述剂型是连续静脉内输注时，所述输注可以持续约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5或4小时时间段或更久。
在涉及降低接受支架植入的受试者的死亡率的方法的本发明的方法中，可以在支架植入之后约24、36或48小时的时间段内、在支架植入之后约30天的时间段内、在支架植入之后约6个月的时间段内、或在支架植入之后约1年的时间段内降低死亡率。在优选的实施方案中，与不接受坎格雷洛的受试者相比，在所述时间段内使死亡率降低了至少约0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％或1.2％。
支架血栓形成可以源自与支架在受试者的脉管系统中的植入、存在或维持有关的任何装置。例如，支架血栓形成可以由支架(诸如裸金属支架(bare-metal stent)或药物洗脱支架)向受试者中的植入诱发。类似地，支架血栓形成可以由于支架(诸如裸金属支架或药物洗脱支架)在受试者中的存在而随时间发生。因而，在这些方法中的每一种中，支架血栓形成可以是手术内支架血栓形成、急性支架血栓形成、亚急性支架血栓形成、晚期支架血栓形成或非常晚期支架血栓形成。此外，在这些方法中的每一种中，支架血栓形成的预防可以是在经皮冠状动脉介入疗法(PCI)或其它血管支架植入过程中的预防。
在每种有关方法中，死亡率可以由手术内支架血栓形成、急性支架血栓形成、亚急性支架血栓形成、晚期支架血栓形成或非常晚期支架血栓形成或冠状动脉阻塞造成。
支架血栓形成可以源自与支架在受试者的脉管系统中的植入、存在或维持有关的任何装置。例如，支架血栓形成可以由支架(诸如裸金属支架、药物洗脱支架或其它类型的支架)向受试者中的植入诱发。类似地，支架血栓形成可以由于支架(诸如裸金属支架、药物洗脱支架或其它类型的支架)在受试者中的存在而随时间发生。
因而，在本发明的每个实施方案中，支架血栓形成可以是手术内支架血栓形成、急性支架血栓形成(植入后<24小时)、亚急性支架血栓形成(植入后>24小时且<30天)、晚期支架血栓形成(植入后>30天且<12个月)或非常晚期支架血栓形成(植入后>12个月)。
在每种有关方法中，支架血栓形成的预防可以是在经皮冠状动脉介入疗法(PCI)或其它血管支架植入操作过程中在支架植入过程中的预防。
在每种有关方法中，所述支架植入可以是裸金属支架、药物洗脱支架或其它类型的支架向受试者中的植入。所述支架植入是在经皮冠状动脉介入疗法(PCI)过程中的植入或其它血管支架植入。与支架植入有关的死亡率可以是由手术内支架血栓形成、急性支架血栓形成、亚急性支架血栓形成、晚期支架血栓形成或非常晚期支架血栓形成引起的死亡率。
本发明包括治疗心肌梗塞或降低经历心肌梗塞的受试者的死亡率的方法。治疗的过程通常在心肌梗塞的诊断以后或在心肌梗塞的症状发作时。所述药物制剂可以是推注静脉内剂型或连续静脉内输注剂型，且可以与口服剂型联合施用。在优选的方面，在心肌梗塞的症状发作的约5、10、15、20、30、40、50、60、70、80或90分钟内将所述药物制剂施用给受试者。治疗的过程可以持续数小时、数天或数周的时间段。因而可以在心肌梗塞的诊断以后或在心肌梗塞的症状发作时将所述药物制剂施用给受试者约1、2、3、4、5小时或更多小时以治疗心肌梗塞或降低死亡率，并重复许多天或周。在特定方面，可以作为静脉内推注、作为连续静脉内输注、作为静脉内推注+随后连续静脉内输注或它们的某种组合将所述药物制剂施用给受试者，且任选地，与口服剂型组合。在特定实施例中，以连续静脉内输注剂型在至少约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5或4小时或更久的时间段内将所述药物制剂施用给受试者。所述治疗可以是每天1次、2次、3次或更多次，每2天1次，每3天1次，每4天1次，每5天1次，每6天1次，每周1次，每10天1次，每2周1次，每3周1次，每个月1次，或甚至更低的频率。
在涉及降低经历心肌梗塞的受试者的死亡率的方法的本发明的方法中，可以在心肌梗塞之后约24、36或48小时的时间段内、在心肌梗塞之后约30天的时间段内、在心肌梗塞之后约6个月的时间段内、或在心肌梗塞之后约1年的时间段内降低死亡率。在优选的实施方案中，与不接受坎格雷洛的受试者相比，在所述时间段内使死亡率降低了至少约0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％或1.2％。
本发明包括预防心肌梗塞的方法。所述方法包括将本发明的药物制剂施用给受试者作为针对心肌梗塞的预防。适合这样的预防的受试者可以是疑似具有血管血栓、本发明的药物制剂对其有效的可以导致心肌梗塞的其它疾病或病症或心肌梗塞的早期症状的任何受试者。所述药物制剂可以呈口服剂型、推注静脉内剂型或连续静脉内输注剂型。在优选的方面，在检测到心肌梗塞的早期或最初症状时的约5、10、15、20、30、40、50、60、70、80或90分钟内将所述药物制剂施用给受试者。治疗的过程可以持续数小时、数天或数周的时间段。因而可以在检测到心肌梗塞的早期或最初症状以后将所述药物制剂施用给受试者以预防心肌梗塞约1、2、3、4、5或更多小时，并重复许多天或周。在特定方面，可以口服地、作为静脉内推注、作为连续静脉内输注、作为静脉内推注+随后连续静脉内输注或它们的某种组合将所述药物制剂施用给受试者。在特定实施例中，以连续静脉内输注剂型在至少约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5或4小时或更多小时的时间段内将所述药物制剂施用给受试者。所述治疗可以是每天1次、2次、3次或更多次，每2天1次，每3天1次，每4天1次，每5天1次，每6天1次，每周1次，每10天1次，每2周1次，每3周1次，每个月1次，或甚至更低的频率。
在每种有关方法中，心肌梗塞可以是心肌梗塞的任何形式，包括急性心肌梗塞(前几小时至7天)、愈合中的心肌梗塞(7-28天)、治愈的心肌梗塞(29天和以上)、急性非-ST-升高的心肌梗塞和急性ST-升高的心肌梗塞。心肌梗塞可以由任何机制(包括裸金属支架或药物洗脱支架向受试者中的植入或其它血管支架植入)诱发，或在经皮冠状动脉介入疗法(PCI)过程中发生。心肌梗塞也可以由手术内支架血栓形成、急性支架血栓形成、亚急性支架血栓形成、晚期支架血栓形成、非常晚期支架血栓形成或冠状动脉阻塞造成。死亡率可以由手术内支架血栓形成、急性支架血栓形成、亚急性支架血栓形成、晚期支架血栓形成或非常晚期支架血栓形成或冠状动脉阻塞造成。
受试者
如本文中使用的，本发明的方法可以对其实践的“受试者”表示动物，诸如哺乳动物或禽物种，包括人、非人灵长类动物、马、牛、绵羊、山羊、狗和猫。
为了进一步表征本发明的方法可以应用的受试者，应当指出，所述受试者可能已经遭受中风，或所述受试者可能没有遭受中风。所述受试者可能具有糖尿病，或所述受试者可能不具有糖尿病。所述受试者可能具有高血压，或所述受试者可能不具有高血压。所述受试者可能具有高脂血症，或所述受试者可能不具有高脂血症。所述受试者可能已经遭受心肌梗塞，或所述受试者可能没有遭受心肌梗塞。所述受试者可能具有冠状动脉疾病(CAD)的家族史，或所述受试者可能不具有CAD的家族史。所述受试者可能已经接受经皮腔内冠状血管成形术(PTCA)，或所述受试者可能没有接受PTCA。所述受试者可能已经接受经皮冠状动脉介入疗法(PCI)，或所述受试者可能没有接受PCI。所述受试者可能已经接受冠状动脉旁路移植术(CABG)，或所述受试者可能没有接受CABG。所述受试者可能具有充血性心力衰竭，或所述受试者可能不具有充血性心力衰竭。所述受试者可能具有周围动脉疾病(PAD)，或所述受试者可能不具有PAD。
在某些方面，所述受试者可能具有支架血栓形成，处于发生支架血栓形成的风险中，或正在接受支架植入。所述受试者可能在超过一根动脉或静脉中具有支架血栓形成。因而，本发明的方法所包括的受试者包括接受血管支架植入的受试者和已经接受血管支架植入的受试者。
在某些方面，所述受试者可能正在接受冠状动脉旁路移植(CABG)外科手术或将要接受CABG外科手术(例如，在小于10、9、8、7、6、5、4、3、2或1天中)。这样的受试者可能具有急性冠状动脉综合征(ACS)和/或已经用冠状动脉支架治疗。这样的患者还可能在使用本发明的方法之一治疗之前已经接受噻吩并吡啶治疗。例如，可以使用本发明的方法作为口服抗血小板疗法的停止和心脏外科手术的开始之间的“桥”来治疗受试者。
方法的结果
在本发明中列举的每种方法可以包括在施用过程中或以后测量药物制剂的效果或有效性的额外步骤。在一个实施例中，测量药物制剂的效果的额外步骤可以在本发明的方法过程中或完成以后约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、10、15、20或24小时或更多小时进行。可以在本发明的方法中测量的效果包括血小板反应性的水平的变化、支架内的腔直径的增加、支架血栓的大小的减小和降低的心肌梗塞的发病率。这些效果中的每一种会证实包含所述化合物的药物组合物的有效性。
现在将通过以下非限制性实施例进一步描述本发明，所述实施例进一步例证本发明，且无意、也不应当将它们解释为限制本发明的范围。
实施例
实施例1：坎格雷洛四钠的溶液稳定性
鉴于坎格雷洛作为酸酐的性质，确定了它在水溶液中的稳定性。
将1mg/mL的坎格雷洛在水中的溶液在4℃、25℃和40℃贮存8天并避光。通过反相HPLC确定杂质的水平，并报告在表1中。
表1：坎格雷洛(1mg/mL)在净化水中的溶液8天后的稳定性
Figure BDA0004077616930000461
ND-未检出(None detected).*包括所有杂质，包括在坎格雷洛合成过程中形成的那些。
结果证实，坎格雷洛是水分敏感的分子，具体地通过水解成杂质A。因此，重要的是，控制固体坎格雷洛的含水量。
实施例2.高纯度坎格雷洛的加速pH稳定性
在pH值范围内研究了坎格雷洛药用物质在水溶液中的稳定性。使用反相HPLC方法确定降解的程度。在1-12的pH范围内研究了pH对1mg/mL的坎格雷洛水溶液的稳定性的影响，并将所述溶液在40℃避光贮存7天(表2)。
表2：在不同pH缓冲溶液中的坎格雷洛在40℃避光贮存7天以后的稳定性
Figure BDA0004077616930000471
ND-未检出.*所有杂质的总和，包括在坎格雷洛合成过程中产生的降解物和杂质.
在40℃贮存7天以后坎格雷洛的降解是pH依赖性的，并且主要通过坎格雷洛的水解而发生以形成杂质A(坎格雷洛上的二氯亚甲基双膦酸基团的水解)或杂质D(坎格雷洛上的糖苷键的水解)或者杂质A和杂质D二者。基于pH稳定性数据，坎格雷洛显然对酸性pH中的水解更敏感，但是在碱性pH范围中逐渐更稳定。在较低pH(1-3)的主要降解途径是糖苷键的水解以形成杂质D，这基于糖苷键对酸水解的不稳定性预见到。在pH 5或更高没有检测到该特定降解途径。另一方面，随着pH增加存在导致杂质A的水解途径的速率的下降。
尽管这些条件(40℃保持7天)不是包含坎格雷洛的药物制剂的贮存条件的代表，但是它们提供了评价pH对坎格雷洛的降解的影响的一种方便途径。尽管结果清楚地证实较高pH会提供有利的稳定性，但是合乎需要的是，获得在或接近生理pH的最终药物产品pH。因此，重要的是，设计在或接近生理pH提供可接受的稳定性的制剂。
实施例3.坎格雷洛在溶液中的光稳定性
通过从坎格雷洛中存在的硫化物形成亚砜而得到杂质C，且因此是坎格雷洛的氧化形式。这样的氧化由光介导(Liang等人.J.Am.Chem.Soc.1983,105,4717)。
测量了坎格雷洛的光稳定性以评价光介导的降解的潜力。即，将固体坎格雷洛放在两个石英比色皿中。将两个比色皿放入室中并暴露于320-400nM(靠近紫外)和400-800nM(可见)光的组合共7.8×106LUX小时和221瓦小时/m2，但是一个比色皿包裹在铝箔中。17天以后，通过反相HPLC确定样品中的杂质水平。在该研究中，发现在该批次(batch)中最初在0.8％(w/w)的总杂质水平在暴露的样品中为4.3％(w/w)和在隔离的样品中为1.2％(w/w)。尽管未暴露的样品的降解解释了非光介导的降解，在暴露的样品中更高的降解速率证实了坎格雷洛对光介导的过程的敏感性。
尽管该研究不以定量方式代表坎格雷洛的贮存条件，但是它确实定性地表明坎格雷洛对向空气和光的暴露的条件敏感。
尽管以前的研究证实了保护坎格雷洛本身免于光和空气的需要，但是用按照本发明中描述的方法制备的坎格雷洛的本体制剂(bulk formulation)进行一项单独研究。将本体制剂以16.42mg/mL的浓度溶解，并暴露于普通室内照明4、8和24小时，并然后针对测定和杂质进行分析。没有暴露于光的溶液来充当对照。通过反相HPLC确定杂质水平并呈现在表3中。
表3：坎格雷洛本体制剂的光稳定性数据
Figure BDA0004077616930000481
N/A-不适用(not applicable)NP-不存在
在该研究中，即使在实验的短持续时间中，显然，杂质C的水平随时间增加。这清楚地证实，坎格雷洛是对光氧化敏感的。
实施例4.坎格雷洛对氧化的敏感性
通过将在甘露醇/山梨醇中配制的坎格雷洛暴露于0.1％过氧化氢1h，评价了坎格雷洛对氧化的敏感性。然后通过反相HPLC测量坎格雷洛和杂质C(坎格雷洛的氧化产物)的水平。即使在这些相对温和的氧化条件下，1h后仅剩下12.46±0.70％的坎格雷洛(通过峰面积计算)，并且已经产生83.88±0.47％的杂质C(通过峰面积计算)。
该实验表明，坎格雷洛是对氧化敏感的，并且尽管这些条件比暴露于空气实现的那些条件苛刻，但是它们证实了保持坎格雷洛远离氧化剂(诸如氧气)的需要。
实施例5.稳定性与水分水平的关联
已经使用动态蒸汽吸附分析方法测量了坎格雷洛四钠的吸湿性，并确定坎格雷洛是吸湿的。鉴于如在实施例1和2中所看到的事实，坎格雷洛是对水解敏感的，重要的是确定吸收的水分是否可以造成随时间降解。
通过分两批冷冻干燥坎格雷洛四钠(57.72mg/瓶)、甘露醇(164.4mg/瓶)和山梨醇(54.3mg/瓶)，制备坎格雷洛的瓶。将批次A冷冻干燥至0.33％的含水量，并将批次B冷冻干燥至2.0％的含水量。将瓶用橡胶帽密封，卷边压接，并贮存在四种条件之一中：在5℃和环境湿度，在25℃和60％相对湿度，在30℃和60％相对湿度，以及在40℃和75％相对湿度。在0-12个月范围内的特定时间点，通过反相HPLC测量杂质的水平，并通过Karl-Fischer滴定测量水分水平。测量的值报告在表4中。
表4.坎格雷洛制剂的长期稳定性
Figure BDA0004077616930000491
Figure BDA0004077616930000501
该数据和特别是在40℃和75％相对湿度测量的值清楚地证实，即使在密封的冷冻干燥瓶中，坎格雷洛制剂缓慢地吸收水分，并且平行地，杂质的量升高。它表明，需要排除水分的方法来生产可以贮存一段时间并保持可用的坎格雷洛组合物。
实施例6.在本发明的条件下生产和贮存的坎格雷洛的稳定性
根据本发明生产了坎格雷洛批次A-E(表5)。在冷冻干燥之前将它们的pH调至8.5，并将它们贮存在塞有塞子的玻璃瓶中，所述塞子针对它的以下能力特别地选择：在高压灭菌以后和在105℃干燥8h以后，保留尽可能少的水分。与坎格雷洛(每瓶50mg四钠盐)一起，在制剂中包括赋形剂甘露醇(164.4mg/瓶)和山梨醇(54.3mg/瓶)。
坎格雷洛批次(lots)API A-B是坎格雷洛四钠。将它们贮存在HDPE桶内的双层聚乙烯袋中。
将这些批次置于在25℃和60％相对湿度贮存，并在表5所示的时间点，取出等分试样，并通过反相HPLC或通过离子色谱法(对于杂质E)测量杂质的水平。另外，通过Karl-Fischer滴定来确定它们的含水量。所有这些数据报告在表5中。另外，在贮存时间段中，测量批次A-E中的物质的1％w/v溶液的pH，并始终保持在8.4至8.8之间。
表5.坎格雷洛制剂的长期稳定性
Figure BDA0004077616930000511
Figure BDA0004077616930000521
Figure BDA0004077616930000522
这些数据证实，通过本发明中公开的方法生产的批次A-E保持稳定直到多达36个月，没有显著的降解或含水量的显著增加。与此相比，批次API A和API B快速地聚集水分并表现出随时间的显著降解。
这些数据支持本发明所述的方法用于制备高纯度坎格雷洛制剂的用途，所述制剂可以贮存长的时间段并且在患者中是有用的。
本申请还包括下述具体实施方案：
1.通过包括以下步骤的方法制备的药物制剂，所述药物制剂包含作为活性成分的高纯度坎格雷洛或其盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂：
(a)将坎格雷洛或其盐溶解在溶剂中以形成第一溶液；
(b)将pH调节剂与所述第一溶液混合以形成第二溶液，其中所述第二溶液的pH是在约7.0至9.5之间；和
(c)在其中达到小于约2.0重量％的水分水平的条件下，从所述第二溶液除去所述溶剂以产生高纯度坎格雷洛或其盐，
其中将一种或多种药学上可接受的赋形剂加入所述第一溶液中、或加入所述第二溶液中、或加入二者中，
其中所述高纯度坎格雷洛或其盐具有不超过所述高纯度坎格雷洛的约1.5重量％的坎格雷洛选定水解和氧化降解物的组合总量，且
其中所述选定水解和氧化降解物是选自杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E的一个或多个成员。
2.根据具体实施方案1所述的药物制剂，其中所述坎格雷洛选定水解和氧化降解物的组合总量不超过所述高纯度坎格雷洛的约1.3重量％。
3.根据具体实施方案1所述的药物制剂，其中所述杂质A的量小于约所述高纯度坎格雷洛的0.5重量％，存在的杂质B的量小于所述高纯度坎格雷洛的约0.2重量％，所述杂质C的量小于所述高纯度坎格雷洛的约0.3重量％，所述杂质D的量小于所述高纯度坎格雷洛的约0.2重量％，且所述杂质E的量小于所述高纯度坎格雷洛的约0.5重量％。
4.根据具体实施方案1所述的药物制剂，其中所述杂质A和D的最大杂质水平各自小于所述高纯度坎格雷洛的约0.5重量％。
5.根据具体实施方案1所述的药物制剂，其中(c)的除去所述溶剂是通过冷冻干燥。
6.根据具体实施方案1所述的药物制剂，其中所述(b)的混合在没有光存在下进行，或在氮气下进行，或在二者下进行。
7.根据具体实施方案1所述的药物制剂，其还包括在(b)的混合之后和所述溶剂的除去之前将所述第二溶液灭菌。
8.根据具体实施方案1所述的药物制剂，其中所述药学上可接受的赋形剂是多元醇。
9.根据具体实施方案1所述的药物制剂，其中所述药学上可接受的赋形剂是甘露醇和山梨醇。
10.根据具体实施方案1所述的药物制剂，其中所述溶剂是水。
11.根据具体实施方案1所述的药物制剂，其中所述pH调节剂选自：乙酸、碳酸铵、磷酸铵、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、柠檬酸钾、偏磷酸钾、磷酸二氢钾、醋酸钠、柠檬酸钠、乳酸钠溶液、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠、氢氧化钠、盐酸、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钠和硼酸钠。
12.密封容器，所述密封容器含有在化学惰性的干燥气体下的根据具体实施方案1所述的药物制剂。
13.根据具体实施方案12所述的密封容器，其中所述化学惰性的干燥气体是氮气或氩气。
14.通过包括以下步骤的方法制备的药物制剂，所述药物制剂由作为活性成分的高纯度坎格雷洛或其盐和作为药学上可接受的赋形剂的甘露醇和/或山梨醇组成：
(a)将坎格雷洛或其盐溶解在溶剂中以形成第一溶液；
(b)将pH调节剂与所述第一溶液混合以形成第二溶液，其中所述第二溶液的pH是在约7.0至9.5之间；和
(c)在其中达到小于约2.0重量％的水分水平的条件下，从所述第二溶液除去所述溶剂以产生高纯度坎格雷洛或其盐，
其中将所述药学上可接受的赋形剂加入所述第一溶液中、或加入所述第二溶液中、或加入二者中，
其中所述高纯度坎格雷洛或其盐具有不超过所述高纯度坎格雷洛的约1.5重量％的坎格雷洛选定水解和氧化降解物的组合总量，且
其中所述选定水解和氧化降解物是选自杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E的一个或多个成员。
15.根据具体实施方案14所述的药物制剂，其中所述坎格雷洛选定水解和氧化降解物的组合总量不超过所述高纯度坎格雷洛的约1.3重量％。
16.根据具体实施方案14所述的药物制剂，其中所述杂质A的量小于所述高纯度坎格雷洛的约0.5重量％，存在的杂质B的量小于所述高纯度坎格雷洛的约0.2重量％，所述杂质C的量小于所述高纯度坎格雷洛的约0.3重量％，所述杂质D的量小于所述高纯度坎格雷洛的约0.2重量％，且所述杂质E的量小于所述高纯度坎格雷洛的约0.5重量％。
17.根据具体实施方案14所述的药物制剂，其中所述杂质A和D的最大杂质水平各自小于所述高纯度坎格雷洛的约0.5重量％。
18.根据具体实施方案14所述的药物制剂，其中(c)的除去所述溶剂是通过冷冻干燥。
19.根据具体实施方案14所述的药物制剂，其中所述(b)的混合在没有光存在下进行，或在氮气下进行，或在二者下进行。
20.根据具体实施方案14所述的药物制剂，其还包括在(b)的混合之后和所述溶剂的除去之前将所述第二溶液灭菌。
21.根据具体实施方案14所述的药物制剂，其中所述溶剂是水。
22.根据具体实施方案14所述的药物制剂，其中所述pH调节剂选自：乙酸、碳酸铵、磷酸铵、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、柠檬酸钾、偏磷酸钾、磷酸二氢钾、醋酸钠、柠檬酸钠、乳酸钠溶液、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠、氢氧化钠、盐酸、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钠和硼酸钠。
23.密封容器，所述密封容器含有在化学惰性的干燥气体下的根据具体实施方案14所述的药物制剂。
24.根据具体实施方案23所述的密封容器，其中所述化学惰性的干燥气体是氮气或氩气。
25.通过由以下步骤组成的方法制备的药物制剂，所述药物制剂由作为活性成分的高纯度坎格雷洛或其盐和作为药学上可接受的赋形剂的甘露醇和/或山梨醇组成：
(a)将坎格雷洛或其盐溶解在甲醇中以形成第一溶液；
(b)将pH调节剂与所述第一溶液混合以形成第二溶液，其中所述第二溶液的pH是在约7.0至9.5之间；和
(c)在其中达到小于约2.0重量％的水分水平的条件下从所述第二溶液除去所述甲醇以产生高纯度坎格雷洛或其盐，
其中将所述药学上可接受的赋形剂加入所述第一溶液中、或加入所述第二溶液中、或加入二者中，
其中所述高纯度坎格雷洛或其盐具有不超过所述高纯度坎格雷洛的约1.5重量％的坎格雷洛选定水解和氧化降解物的组合总量，和
其中所述选定水解和氧化降解物是选自杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E的一个或多个成员。
26.根据具体实施方案25所述的药物制剂，其中所述坎格雷洛选定水解和氧化降解物的组合总量不超过所述高纯度坎格雷洛的约1.3重量％。
27.根据具体实施方案25所述的药物制剂，其中所述杂质A的量小于所述高纯度坎格雷洛的约0.5重量％，存在的杂质B的量小于所述高纯度坎格雷洛的约0.2重量％，所述杂质C的量小于所述高纯度坎格雷洛的约0.3重量％，所述杂质D的量小于所述高纯度坎格雷洛的约0.2重量％，且所述杂质E的量小于所述高纯度坎格雷洛的约0.5重量％。
28.根据具体实施方案25所述的药物制剂，其中(c)的除去所述溶剂是通过冷冻干燥。
29.根据具体实施方案25所述的药物制剂，其中所述(b)的混合在没有光存在下进行，或在氮气下进行，或在二者下进行。
30.根据权利要求25所述的药物制剂，其中所述pH调节剂选自：乙酸、碳酸铵、磷酸铵、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、柠檬酸钾、偏磷酸钾、磷酸二氢钾、醋酸钠、柠檬酸钠、乳酸钠溶液、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠、氢氧化钠、盐酸、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钠和硼酸钠。

Claims (13)

1.制备包含作为活性成分的高纯度坎格雷洛或其盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物制剂的方法，所述方法包括：
(a)将坎格雷洛或其盐溶解在溶剂中以形成第一溶液；
(b)将pH调节剂与所述第一溶液混合以形成第二溶液，其中所述第二溶液的pH是在约7.0至9.5之间；和
(c)在其中达到小于约2.0重量％的水分水平的条件下，从所述第二溶液除去所述溶剂以产生高纯度坎格雷洛或其盐，
其中将一种或多种药学上可接受的赋形剂加入所述第一溶液中、或加入所述第二溶液中、或加入二者中，
其中(b)的混合在没有光存在下执行、或在氮气下执行或在二者下执行，
其中所述高纯度坎格雷洛或其盐具有不超过所述高纯度坎格雷洛的约1.5重量％的坎格雷洛选定水解和氧化降解物的组合总量，且
其中所述选定水解和氧化降解物是选自下述的一个或多个成员：
具有下式的杂质A：
Figure FDA0004077616920000011
具有下式的杂质B：
Figure FDA0004077616920000012
具有下式的杂质C：
Figure FDA0004077616920000021
具有下式的杂质D：
Figure FDA0004077616920000022
和具有下式的杂质E：
Figure FDA0004077616920000023
2.根据权利要求1所述的方法，其中(c)的除去所述溶剂是通过冷冻干燥。
3.根据权利要求1所述的方法，其还包括在(b)的混合之后和所述溶剂的除去之前将所述第二溶液灭菌。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶剂是水。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述pH调节剂选自：乙酸、碳酸铵、磷酸铵、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、柠檬酸钾、偏磷酸钾、磷酸二氢钾、醋酸钠、柠檬酸钠、乳酸钠溶液、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠、氢氧化钠、盐酸、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钠和硼酸钠。
6.制备由作为活性成分的高纯度坎格雷洛或其盐和作为药学上可接受的赋形剂的甘露醇和/或山梨醇组成的药物制剂的方法，所述方法包括：
(a)将坎格雷洛或其盐溶解在溶剂中以形成第一溶液；
(b)将pH调节剂与所述第一溶液混合以形成第二溶液，其中所述第二溶液的pH是在约7.0至9.5之间；和
(c)在其中达到小于约2.0重量％的水分水平的条件下，从所述第二溶液除去所述溶剂以产生高纯度坎格雷洛或其盐，
其中将所述药学上可接受的赋形剂加入所述第一溶液中、或加入所述第二溶液中、或加入二者中，
其中(b)的混合在没有光存在下执行、或在氮气下执行或在二者下执行，
其中所述高纯度坎格雷洛或其盐具有不超过所述高纯度坎格雷洛的约1.5重量％的坎格雷洛选定水解和氧化降解物的组合总量，且
其中所述选定水解和氧化降解物是选自下述的一个或多个成员：
具有下式的杂质A：
Figure FDA0004077616920000031
具有下式的杂质B：
Figure FDA0004077616920000032
具有下式的杂质C：
Figure FDA0004077616920000033
具有下式的杂质D：
Figure FDA0004077616920000041
和具有下式的杂质E：
Figure FDA0004077616920000042
7.根据权利要求6所述的方法，其中(c)的除去所述溶剂是通过冷冻干燥。
8.根据权利要求6所述的方法，其还包括在(b)的混合之后和所述溶剂的除去之前将所述第二溶液灭菌。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述溶剂是水。
10.根据权利要求6所述的方法，其中所述pH调节剂选自：乙酸、碳酸铵、磷酸铵、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、柠檬酸钾、偏磷酸钾、磷酸二氢钾、醋酸钠、柠檬酸钠、乳酸钠溶液、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠、氢氧化钠、盐酸、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钠和硼酸钠。
11.制备由作为活性成分的高纯度坎格雷洛或其盐和作为药学上可接受的赋形剂的甘露醇和/或山梨醇组成的药物制剂的方法：
(a)将坎格雷洛或其盐溶解在甲醇中以形成第一溶液；
(b)将pH调节剂与所述第一溶液混合以形成第二溶液，其中所述第二溶液的pH是在约7.0至9.5之间；和
(c)在其中达到小于约2.0重量％的水分水平的条件下从所述第二溶液除去所述甲醇以产生高纯度坎格雷洛或其盐，
其中将所述药学上可接受的赋形剂加入所述第一溶液中、或加入所述第二溶液中、或加入二者中，
其中(b)的混合在没有光存在下执行、或在氮气下执行或在二者下执行，
其中所述高纯度坎格雷洛或其盐具有不超过所述高纯度坎格雷洛的约1.5重量％的坎格雷洛选定水解和氧化降解物的组合总量，和
其中所述选定水解和氧化降解物是选自下述的一个或多个成员：
具有下式的杂质A：
Figure FDA0004077616920000051
具有下式的杂质B：
Figure FDA0004077616920000052
具有下式的杂质C：
Figure FDA0004077616920000053
具有下式的杂质D：
Figure FDA0004077616920000054
和具有下式的杂质E：
Figure FDA0004077616920000061
12.根据权利要求11所述的方法，其中(c)的除去所述溶剂是通过冷冻干燥。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述pH调节剂选自：乙酸、碳酸铵、磷酸铵、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、柠檬酸钾、偏磷酸钾、磷酸二氢钾、醋酸钠、柠檬酸钠、乳酸钠溶液、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠、氢氧化钠、盐酸、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钠和硼酸钠。
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