KR102440847B1 - 고순도의 칸그렐러를 포함하는 약제학적 제제, 및 이들의 제조 및 사용 방법 - Google Patents

고순도의 칸그렐러를 포함하는 약제학적 제제, 및 이들의 제조 및 사용 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고순도의 칸그렐러, 유효 성분으로서 고순도의 칸그렐러를 포함하는 약제학적 제제, 이러한 화합물 및 제제를 제조하는 방법, 및 혈소판 활성화 및 응집의 억제에서의 상기 약제학적 제제를 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

고순도의 칸그렐러를 포함하는 약제학적 제제, 및 이들의 제조 및 사용 방법
본 발명은 일반적으로 유효 성분으로서 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 하나 이상의 염을 포함하는 약제학적 제제, 불순물의 낮은 수준이 일관되게 달성되고 유지되는 이러한 약제학적 제제를 제조하는 방법, 및 혈소판 활성화 및 응집 억제에서의 상기 약제학적 제제를 사용하는 방법에 관한 것이다.
혈소판 활성화 및 응집 억제, 또는 항혈소판 요법은 종래의 항응고 치료에서는 불가능한 방식으로 응고 및 염증에 영향을 미치는 방법으로 인식되어 왔다(Bhatt, D.L.; Topol, E.J. Nat Rev Drug Disc 2003, 2, 15-28). 따라서, 혈소판 활성화 및 응집 억제제는 관상동맥 중재술(percutaneous coronary intervention, PCI) 및 기타 카테터 삽입술 중에 출혈성 합병증(bleeding complication)을 감소시키기 위해, 그리고 일반적인 응고 장애 및 급성 관동맥 증후군(acute coronary syndromes, ACS)의 치료에 있어 유용한 물질이다. 항혈소판제(antiplatelet agent)의 한 계열은 혈소판 활성화의 중요 구성요소인 G-단백질 연결 퓨린성 수용체(G-protein coupled purinergic receptor), P2Y12 수용체의 억제제이다(Dorsam, R.T.; Kunapuli, S.P. J Clin Invest 2003, 113, 340-345). 특히, 칸그렐러 ([다이클로로-[[[(2R,3S,4R,5R)-3,4-다이하이드록시-5-[6-(2-메틸설파닐에틸아미노)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필설파닐)퓨린-9-일]옥솔란-2-일]메톡시-하이드록시포스포릴]옥시-하이드록시포스포릴]메틸]포스폰산; 다이클로로메틸렌비스포스폰산과 N-[2-(메틸싸이오)에틸]-2-[(3,3,3-트라이플루오로프로필)싸이오]-5'-아데닐산의 혼합 모노(무수물))는 P2Y12 수용체의 가역적 억제제로서 PCI에서의 그 사용 가능성에 대하여 임상 평가 중에 있다.
칸그렐러(ARC69931MX라고도 함)는 아데노신 트라이포스페이트(ATP)의 합성 유사체이고, 9.35의 pIC50을 가지는 P2Y12 수용체의 강력한 길항제(antagonist)이다(Chattaraj, S.C. Curr Opin Investig Drugs 2001, 2, 250-55; Diaz-Ricart, M. Drugs Future 2008, 33, 101-110; U.S. Pat. No. 5,721,219 및 U.S. Pat. No. 5,955,447). 칸그렐러는 나트륨(소듐) 염으로 개발되고 있다.
칸그렐러의 의학적 및 치료적 적용을 고려하면, 칸그렐러를 포함하는 약제학적 제제는 높은 수준의 순도를 유지하는 것이 필수적이다. 칸그렐러를 포함하는 제제들은 이들이 의학적 및 치료적 적용에 안정하고 사용 가능하도록 하기 위해 예를 들면, 칸그렐러가 이들의 합성 이후 배합 공정(compounding process, 컴파운딩 프로세스)을 거친 배합된 제제이다. 이러한 배합 공정은 통상적으로 용액 내 부형제와 약물의 혼합 다음, 무균여과(aseptic filtration) 및 동결건조를 포함한다.
전적으로는 아니지만, 다이클로로메틸렌비스포스폰산, N-[2-(메틸싸이오)에틸]-2-[(3,3,3-트라이플루오로프로필)싸이오]-5'-아데닐산(칸그렐러 상의 다이클로로메틸렌비스포스포네이트의 가수분해 생성물), 이들의 비스(무수물)과 다이클로로메틸렌비스포스폰산, N-[2-(메틸설피닐)에틸]-2-[(3,3,3-트라이플루오로프로필)싸이오]-5'-아데닐산 모노무수물과 다이클로로메틸렌비스포스폰산 및 2-(3,3,3-트라이플루오로프로필싸이오)-N-(2-(메틸싸이오)에틸)-아데닌 등등과 같은 불순물들이 상기 합성 및 배합 공정 중에 생성될 수 있다. 상기 화합물들은 이들의 중성 형태(neutral form)로 나타내지만 일반적으로는 염으로서 존재한다.
칸그렐러 합성 중에, 불순물의 발생을 최소화하는 방법들이 개발되어왔다. 그러나, 배합 공정 동안 생성되는 불순물은 여전히 문제로 남아있다. 결과적으로 다양한 배합 공정들이 상당 부분의 칸그렐러가 분해되어 제품 안정성 및 사용기간(shelf-life) 뿐만 아니라 결국 환자에게 투여하는 동안 용량을 조절하는 능력에도 영향을 미칠 수 있는 제제로 귀결될 수 있다는 것으로 나타났다. 또한, 분해 생성물의 약리학적 영향은 임상 환경(clinical setting)에서 평가되지 않았기 때문에, 임상 평가에서 사용된 수준으로 또는 그 이하로 이들을 유지하는 것이 중요하다. 따라서, 지속적으로 낮은 수준의 불순물을 가지는 제제를 생성하는 칸그렐러의 제형화를 위한 배합 공정의 개발이 바람직하다.
본 명세서에 개시된 본 발명은 유효 성분으로서 고순도의 칸그렐러를 포함하는 약제학적 제제에 대한 필요성 및 불순물의 낮은 수준이 일관되게 달성되고 유지되는 이러한 약제학적 제제를 생산하는 방법을 다룬다.
발명의 요약
본 발명은 (ⅰ) 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 하나 이상의 염, (ⅱ) 유효 성분으로서 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 하나 이상의 염과 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 제제, (ⅲ) 이러한 화합물 및 제제를 제조하는 방법, 및 (ⅳ) 혈소판 활성화 및 응집의 억제에서 화합물 및 상기 약제학적 제제를 사용하는 방법에 관한 것이다.
따라서 일 구현예에서, 본 발명은 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 염에 관한 것이다. 고순도의 칸그렐러는 상기 고순도의 칸그렐러의 약 1.5 중량%를 초과하지 않는 칸그렐러의 선택된 가수분해 및 산화 분해산물의 총합(combined total)을 가지는 칸그렐러이다(즉, 고순도의 칸그렐러는 (ⅰ) 칸그렐러 및 (ⅱ) 상기 칸그렐러 및 분해산물의 조합의 약 1.5 중량%를 초과하지 않는 칸그렐러의 선택된 가수분해 및 산화 분해산물을 포함한다). 칸그렐러의 선택된 가수분해 및 산화 분해산물은 불순물 A, 불순물 B, 불순물 C, 불순물 D 및 불순물 E이다. 따라서, 본 구현예의 일 태양에서, 본 발명의 고순도의 칸그렐러는 상기 고순도의 칸그렐러의 약 1.5 중량% 이하의 불순물 A, B, C, D 및 E의 합쳐진 불순물 수준(combined impurity level)을 가진다. 다른 태양에서, 본 발명의 고순도의 칸그렐러는 약 1.4 중량% 이하, 약 1.3 중량% 이하, 약 1.2 중량% 이하 또는 약 1.0 중량% 이하의 불순물 A, B, C, D 및 E의 합쳐진 불순물 수준을 가진다. 또 다른 태양에서, 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 상기 불순물 A의 양은 상기 고순도의 칸그렐러의 약 0.5 중량% 이하, 및/또는 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 상기 불순물 B의 양은 약 0.2 중량% 이하, 및/또는 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 상기 불순물 C의 양은 약 0.3 중량% 이하, 및/또는 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 상기 불순물 D의 양은 약 0.2 중량% 이하, 및/또는 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 상기 불순물 E의 양은 약 0.5 중량% 이하이다. 일 태양에서, 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 불순물 A 및 D의 양은 각각 상기 고순도의 칸그렐러의 약 0.5 중량%보다 작다.
본 구현예의 일부 태양에서, 상기 고순도의 칸그렐러는 밀봉 용기(sealed vessel) 내에서 화학적으로 불활성인 건조 가스 내에 보관된다. 존재하는 경우, 상기 화학적으로 불활성인 건조 가스는 질소 또는 아르곤이다.
본 구현예의 일부 태양에서, 상기 고순도의 칸그렐러는 막혀있고(stoppered), 밀봉 건조된 용기 내에 보관되며, 이들의 구성 요소들은 수분이 칸그렐러로 이동하는 것을 최소화하기에 충분하도록 건조된다. 특정 태양에서, 상기 막혀있고, 밀봉 건조된 용기는 이들이 가지고 있는 수분 레벨을 최소화하도록 건조된 마개(stopper)로 막혀있는 동결건조 바이알이다.
제2 구현예에서, 본 발명은 유효 성분으로서 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 염과 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
고순도의 칸그렐러는 상기 고순도의 칸그렐러의 약 1.5 중량%를 초과하지 않는 칸그렐러의 선택된 가수분해 및 산화 분해산물의 총합을 가지는 칸그렐러이다. 칸그렐러의 선택된 가수분해 및 산화 분해산물은 불순물 A, 불순물 B, 불순물 C, 불순물 D 및 불순물 E이다. 따라서, 본 구현예의 일 태양에서, 본 발명의 고순도의 칸그렐러는 상기 고순도의 칸그렐러의 약 1.5 중량% 이하의 불순물 A, B, C, D 및 E의 합쳐진 불순물 수준을 가진다. 다른 태양에서, 본 발명의 고순도의 칸그렐러는 약 1.4 중량% 이하, 약 1.3 중량% 이하, 약 1.2 중량% 이하 또는 약 1.0 중량% 이하의 불순물 A, B, C, D 및 E의 합쳐진 불순물 수준을 가진다. 또 다른 태양에서, 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 상기 불순물 A의 양은 상기 고순도의 칸그렐러의 약 0.5 중량% 이하, 및/또는 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 상기 불순물 B의 양은 약 0.2 중량% 이하, 및/또는 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 상기 불순물 C의 양은 약 0.3 중량% 이하, 및/또는 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 상기 불순물 D의 양은 약 0.2 중량% 이하, 및/또는 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 상기 불순물 E의 양은 약 0.5 중량% 이하이다. 일 태양에서, 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 불순물 A 및 D의 양은 각각 상기 고순도의 칸그렐러의 약 0.5 중량%보다 작다.
본 구현예의 특정 태양에서, 상기 약제학적으로 허용가능한 부형제는 폴리올(polyol, 다가알코올)이다. 존재하는 경우, 상기 폴리올은 만니톨 및 소르비톨로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 일원이다. 일 태양에서, 본 발명은 유효 성분으로서 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 염과 만니톨 또는 소르비톨, 또는 만니톨 및 소르비톨 모두로 구성되는 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 구현예의 특정 태양에서, 상기 약제학적 제제는 상기 약제학적 제제의 중량으로서, 유리산으로 표현되지만 유리산 또는 이들의 염으로서 존재하는 약 16-21%의 고순도의 칸그렐러 및 약 84-79%의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
본 구현예의 일부 태양에서, 상기 약제학적 제제는 밀봉 용기(sealed vessel) 내에서 화학적으로 불활성인 건조 가스 내에 보관된다. 존재하는 경우, 상기 화학적으로 불활성인 건조 가스는 질소 또는 아르곤이다.
본 구현예의 일부 태양에서, 상기 약제학적 제제는 막혀있고(stoppered), 밀봉 건조된 용기 내에 보관되며, 이들의 구성 요소들은 수분이 상기 약제학적 제제의 구성 성분으로 이동하는 것을 최소화하기에 충분하도록 건조된다. 특정 태양에서, 상기 막혀있고, 밀봉 건조된 용기는 이들이 가지고 있는 수분 레벨을 최소화하도록 건조된 마개로 막혀있는 동결건조 바이알이다.
제3 구현예에서, 본 발명은 (a) 제1용액을 형성하기 위해 용매 내에 칸그렐러(cangrelor) 또는 이들의 염을 용해시키는 단계; (b) 제2용액을 형성하기 위해 상기 제1용액과 pH-조절제를 혼합하는 단계(여기서 상기 제2용액의 pH는 약 7.0 내지 9.5 사이임); 및 (c) 약 2.0 중량% 이하의 수분 수준이 달성되는 조건 하에 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염을 생성하도록 상기 제2용액으로부터 용매를 제거하는 단계;를 포함함으로써 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염을 제조할 수 있는, 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 일 태양에서, 본 발명은 (a) 제1용액을 형성하기 위해 용매 내에 칸그렐러(cangrelor) 또는 이들의 염을 용해시키는 단계; (b) 제2용액을 형성하기 위해 상기 제1용액과 pH-조절제를 혼합하는 단계(여기서 상기 제2용액의 pH는 약 7.0 내지 9.5 사이임); 및 (c) 약 2.0 중량% 이하의 수분 수준이 달성되는 조건 하에 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염을 생성하도록 상기 제2용액으로부터 용매를 제거하는 단계;로 구성됨으로써 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염을 제조할 수 있는, 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
고순도의 칸그렐러는 상기 고순도의 칸그렐러의 약 1.5 중량%를 초과하지 않는 칸그렐러의 선택된 가수분해 및 산화 분해산물의 총합을 가지는 칸그렐러이다. 칸그렐러의 선택된 가수분해 및 산화 분해산물은 불순물 A, 불순물 B, 불순물 C, 불순물 D 및 불순물 E이다. 따라서, 본 구현예의 일 태양에서, 본 발명의 고순도의 칸그렐러는 상기 고순도의 칸그렐러의 약 1.5 중량% 이하의 불순물 A, B, C, D 및 E의 합쳐진 불순물 수준을 가진다. 다른 태양에서, 본 발명의 고순도의 칸그렐러는 약 1.4 중량% 이하, 약 1.3 중량% 이하, 약 1.2 중량% 이하 또는 약 1.0 중량% 이하의 불순물 A, B, C, D 및 E의 합쳐진 불순물 수준을 가진다. 또 다른 태양에서, 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 상기 불순물 A의 양은 상기 고순도의 칸그렐러의 약 0.5 중량% 이하, 및/또는 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 상기 불순물 B의 양은 약 0.2 중량% 이하, 및/또는 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 상기 불순물 C의 양은 약 0.3 중량% 이하, 및/또는 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 상기 불순물 D의 양은 약 0.2 중량% 이하, 및/또는 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 상기 불순물 E의 양은 약 0.5 중량% 이하이다. 일 태양에서, 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 불순물 A 및 D의 양은 각각 상기 고순도의 칸그렐러의 약 0.5 중량%보다 작다.
본 구현예의 일부 태양에서, 상기 제2용액의 pH는 약 7.0, 약 7.5, 약 8.0, 약 8.5, 약 9.0, 약 9.5, 약 7.0 내지 8.0 사이, 약 7.5 내지 8.5 사이, 약 8.0 내지 9.0 사이, 또는 약 8.5 내지 9.5 사이이다.
본 구현예의 일부 태양에서, (b)의 혼합하는 단계는 상기 제1용액에 pH-조절제를 첨가함으로써 달성된다. 본 구현예의 다른 태양에서, 상기 (b)의 혼합하는 단계는 상기 pH-조절제에 제1용액을 첨가함으로써 달성된다. 본 구현예의 추가 태양에서, 상기 (b)의 혼합하는 단계는 상기 pH-조절제와 상기 제1용액의 동시 조합에 의해 달성된다. 상기 태양의 일부에서, 상기 pH-조절제는 상기 제1용액에 부분적으로(in portions) 첨가된다. 다른 태양에서, 상기 pH-조절제는 일정한 속도에서 상기 제1용액에 첨가된다. 본 구현예의 일부 태양에서, 혼합은 하나 이상의 혼합 장치를 사용함으로써 달성된다. 사용시, 상기 혼합 장치는 패들 믹서(paddle mixer), 자력 교반기(magnetic stirrer), 쉐이커(shaker), 재순환 펌프(re-circulation pump), 균질기(homogenizer), 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 대안적으로, 상기 혼합 장치는 균질기, 하부 설치 자력 교반기(bottom mount magnetic device), 패들 믹서, 또는 이들의 조합이다. 본 구현예의 추가 태양에서, 상기 혼합은 고전단 혼합(high shear mixing)을 통해 달성된다.
본 구현예의 일부 태양에서, 용매를 제거하는 단계 (c)는 동결건조를 통한 것이다.
본 구현예의 일부 태양에서, 예컨대 상기 (b)의 혼합하는 단계와 같은 하나 이상의 상기 단계들은 빛의 부재(absence) 하에서 수행된다.
본 구현예의 일부 태양에서, 예컨대 상기 (b)의 혼합하는 단계와 같은 하나 이상의 상기 단계들은 화학적으로 불활성인 가스, 특히 질소 하에서 수행된다.
본 구현예의 일부 태양에서, 상기 방법은 상기 (b)의 혼합하는 단계 이후 그리고 상기 용매를 제거하기 전에 상기 제2용액을 살균(sterilizing)하는 것을 더 포함한다. 일 태양에서, 살균은 무균여과에 의해 달성된다.
본 구현예의 일부 태양에서, 상기 방법은 밀봉 용기 내에서 화학적으로 불활성인 건조 가스 내에 상기 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염을 보관하는 것을 더 포함한다. 존재하는 경우, 상기 화학적으로 불활성인 건조 가스는 질소 또는 아르곤이다.
본 구현예의 일부 태양에서, 상기 방법은 막혀있고, 밀봉 건조된 용기 내에 상기 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염을 보관하며, 여기서 이들의 구성 요소들은 수분이 칸그렐러로 이동하는 것을 최소화하기에 충분하도록 건조되는 것을 더 포함한다. 특정 태양에서, 상기 막혀있고, 밀봉 건조된 용기는 이들이 가지고 있는 수분 레벨을 최소화하도록 건조된 마개로 막혀있는 동결건조 바이알이다.
제4 구현예에서, 본 발명은 (a) 제1용액을 형성하기 위해 용매 내에 칸그렐러(cangrelor) 또는 이들의 염을 용해시키는 단계; (b) 제2용액을 형성하기 위해 상기 제1용액과 pH-조절제를 혼합하는 단계(여기서 상기 제2용액의 pH는 약 7.0 내지 9.5 사이임); 및 (c) 약 2.0 중량% 이하의 수분 수준이 달성되는 조건 하에 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염을 생성하도록 상기 제2용액으로부터 용매를 제거하는 단계;를 포함하며, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제가 상기 제1용액에 또는 상기 제2용액에, 또는 둘 모두에 첨가됨으로써 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염을 포함하는 약제학적 제제를 제조할 수 있는, 유효 성분으로서 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 염과 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
고순도의 칸그렐러는 상기 고순도의 칸그렐러의 약 1.5 중량%를 초과하지 않는 칸그렐러의 선택된 가수분해 및 산화 분해산물의 총합을 가지는 칸그렐러이다. 칸그렐러의 선택된 가수분해 및 산화 분해산물은 불순물 A, 불순물 B, 불순물 C, 불순물 D 및 불순물 E이다. 따라서, 본 구현예의 일 태양에서, 본 발명의 고순도의 칸그렐러는 상기 고순도의 칸그렐러의 약 1.5 중량% 이하의 불순물 A, B, C, D 및 E의 합쳐진 불순물 수준을 가진다. 다른 태양에서, 본 발명의 고순도의 칸그렐러는 약 1.4 중량% 이하, 약 1.3 중량% 이하, 약 1.2 중량% 이하 또는 약 1.0 중량% 이하의 불순물 A, B, C, D 및 E의 합쳐진 불순물 수준을 가진다. 또 다른 태양에서, 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 상기 불순물 A의 양은 상기 고순도의 칸그렐러의 약 0.5 중량% 이하, 및/또는 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 상기 불순물 B의 양은 약 0.2 중량% 이하, 및/또는 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 상기 불순물 C의 양은 약 0.3 중량% 이하, 및/또는 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 상기 불순물 D의 양은 약 0.2 중량% 이하, 및/또는 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 상기 불순물 E의 양은 약 0.5 중량% 이하이다. 일 태양에서, 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 불순물 A 및 D의 양은 각각 상기 고순도의 칸그렐러의 약 0.5 중량%보다 작다.
본 구현예의 일부 태양에서, 상기 제2용액의 pH는 약 7.0, 약 7.5, 약 8.0, 약 8.5, 약 9.0, 약 9.5, 약 7.0 내지 8.0 사이, 약 7.5 내지 8.5 사이, 약 8.0 내지 9.0 사이, 또는 약 8.5 내지 9.5 사이이다.
본 구현예의 일부 태양에서, (b)의 혼합하는 단계는 상기 제1용액에 pH-조절제를 첨가함으로써 달성된다. 본 구현예의 다른 태양에서, 상기 (b)의 혼합하는 단계는 상기 pH-조절제에 제1용액을 첨가함으로써 달성된다. 본 구현예의 추가 태양에서, 상기 (b)의 혼합하는 단계는 상기 pH-조절제와 상기 제1용액의 동시 조합에 의해 달성된다. 상기 태양의 일부에서, 상기 pH-조절제는 상기 제1용액에 부분적으로(in portions) 첨가된다. 다른 태양에서, 상기 pH-조절제는 일정한 속도에서 상기 제1용액에 첨가된다. 본 구현예의 일부 태양에서, 혼합은 하나 이상의 혼합 장치를 사용함으로써 달성된다. 사용시, 상기 혼합 장치는 패들 믹서, 자력 교반기, 쉐이커, 재순환 펌프, 균질기, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 대안적으로, 상기 혼합 장치는 균질기, 하부 설치 자력 교반기, 패들 믹서, 또는 이들의 조합이다. 본 구현예의 추가 태양에서, 상기 혼합은 고전단 혼합을 통해 달성된다.
본 구현예의 특정 태양에서, 상기 약제학적으로 허용가능한 부형제는 폴리올(polyol, 다가알코올)이다. 존재하는 경우, 상기 폴리올은 만니톨 및 소르비톨로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 일원이다. 일 태양에서, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제는 만니톨 또는 소르비톨, 또는 만니톨 및 소르비톨 모두이고, 상기 부형제는 상기 제1용액에 첨가된다. 또 다른 태양에서, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제는 만니톨 또는 소르비톨, 또는 만니톨 및 소르비톨 모두이고, 상기 부형제는 상기 제2용액에 첨가된다. 일 태양에서, 본 발명은 (a) 제1용액을 형성하기 위해 용매 내에 칸그렐러(cangrelor) 또는 이들의 염을 용해시키는 단계; (b) 제2용액을 형성하기 위해 상기 제1용액과 pH-조절제를 혼합하는 단계(여기서 상기 제2용액의 pH는 약 7.0 내지 9.5 사이임); 및 (c) 약 2.0 중량% 이하의 수분 수준이 달성되는 조건 하에 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염을 생성하도록 상기 제2용액으로부터 용매를 제거하는 단계;를 포함하며, 약제학적으로 허용가능한 부형제가 상기 제1용액에 또는 상기 제2용액에, 또는 둘 모두에 첨가됨으로써 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염을 포함하는 약제학적 제제를 제조할 수 있는, 유효 성분으로서 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 염과 약제학적으로 허용가능한 부형제로서 만니톨 또는 소르비톨, 또는 만니톨 및 소르비톨 모두로 구성되는 약제학적 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 태양에서, 본 발명은 (a) 제1용액을 형성하기 위해 용매 내에 칸그렐러(cangrelor) 또는 이들의 염을 용해시키는 단계; (b) 제2용액을 형성하기 위해 상기 제1용액과 pH-조절제를 혼합하는 단계(여기서 상기 제2용액의 pH는 약 7.0 내지 9.5 사이임); 및 (c) 약 2.0 중량% 이하의 수분 수준이 달성되는 조건 하에 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염을 생성하도록 상기 제2용액으로부터 용매를 제거하는 단계;로 구성되며, 약제학적으로 허용가능한 부형제가 상기 제1용액에 또는 상기 제2용액에, 또는 둘 모두에 첨가됨으로써 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염을 포함하는 약제학적 제제를 제조할 수 있는, 유효 성분으로서 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 염과 약제학적으로 허용가능한 부형제로서 만니톨 또는 소르비톨, 또는 만니톨 및 소르비톨 모두로 구성되는 약제학적 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 구현예의 특정 태양에서, 상기 약제학적 제제는 상기 약제학적 제제의 중량으로서, 유리산으로 표현되지만 유리산 또는 이들의 염으로서 존재하는 약 16-21%의 고순도의 칸그렐러 및 약 84-79%의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
본 구현예의 일부 태양에서, 용매를 제거하는 단계 (c)는 동결건조를 통한 것이다.
본 구현예의 일부 태양에서, 예컨대 상기 (b)의 혼합하는 단계와 같은 하나 이상의 상기 단계들은 빛의 부재 하에서 수행된다.
본 구현예의 일부 태양에서, 예컨대 상기 (b)의 혼합하는 단계와 같은 하나 이상의 상기 단계들은 질소를 포함하는 화학적으로 불활성인 가스 하에서 수행된다.
본 구현예의 일부 태양에서, 상기 방법은 상기 (b)의 혼합하는 단계 이후 그리고 상기 용매를 제거하기 전에 상기 제2용액을 살균하는 것을 더 포함한다. 일 태양에서, 살균은 무균여과에 의해 달성된다.
본 구현예의 일부 태양에서, 상기 방법은 밀봉 용기 내에서 화학적으로 불활성인 건조 가스 내에 상기 제제를 보관하는 것을 더 포함한다. 존재하는 경우, 상기 화학적으로 불활성인 건조 가스는 질소 또는 아르곤이다.
본 구현예의 일부 태양에서, 상기 방법은 막혀있고, 밀봉 건조된 용기 내에 상기 제제를 보관하며, 여기서 이들의 구성 요소들은 수분이 상기 약제학적 제제의 구성 성분으로 이동하는 것을 최소화하기에 충분하도록 건조되는 것을 더 포함한다. 특정 태양에서, 상기 막혀있고, 밀봉 건조된 용기는 이들이 가지고 있는 수분 레벨을 최소화하도록 건조된 마개로 막혀있는 동결건조 바이알이다.
제5 구현예에서, 본 발명은 (a) 제1용액을 형성하기 위해 용매 내에 칸그렐러(cangrelor) 또는 이들의 염을 용해시키는 단계; (b) 제2용액을 형성하기 위해 상기 제1용액과 pH-조절제를 혼합하는 단계(여기서 상기 제2용액의 pH는 약 7.0 내지 9.5 사이임); 및 (c) 약 2.0 중량% 이하의 수분 수준이 달성되는 조건 하에 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염을 생성하도록 상기 제2용액으로부터 용매를 제거하는 단계;를 포함하는 방법에 의해 제조된 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 염에 관한 것이다. 일 태양에서, 본 발명은 (a) 제1용액을 형성하기 위해 용매 내에 칸그렐러(cangrelor) 또는 이들의 염을 용해시키는 단계; (b) 제2용액을 형성하기 위해 상기 제1용액과 pH-조절제를 혼합하는 단계(여기서 상기 제2용액의 pH는 약 7.0 내지 9.5 사이임); 및 (c) 약 2.0 중량% 이하의 수분 수준이 달성되는 조건 하에 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염을 생성하도록 상기 제2용액으로부터 용매를 제거하는 단계;로 구성된 방법에 의해 제조된 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 염에 관한 것이다.
고순도의 칸그렐러는 상기 고순도의 칸그렐러의 약 1.5 중량%를 초과하지 않는 칸그렐러의 선택된 가수분해 및 산화 분해산물의 총합을 가지는 칸그렐러이다. 칸그렐러의 선택된 가수분해 및 산화 분해산물은 불순물 A, 불순물 B, 불순물 C, 불순물 D 및 불순물 E이다. 따라서, 본 구현예의 일 태양에서, 본 발명의 고순도의 칸그렐러는 상기 고순도의 칸그렐러의 약 1.5 중량% 이하의 불순물 A, B, C, D 및 E의 합쳐진 불순물 수준을 가진다. 다른 태양에서, 본 발명의 고순도의 칸그렐러는 약 1.4 중량% 이하, 약 1.3 중량% 이하, 약 1.2 중량% 이하 또는 약 1.0 중량% 이하의 불순물 A, B, C, D 및 E의 합쳐진 불순물 수준을 가진다. 또 다른 태양에서, 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 상기 불순물 A의 양은 상기 고순도의 칸그렐러의 약 0.5 중량% 이하, 및/또는 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 상기 불순물 B의 양은 약 0.2 중량% 이하, 및/또는 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 상기 불순물 C의 양은 약 0.3 중량% 이하, 및/또는 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 상기 불순물 D의 양은 약 0.2 중량% 이하, 및/또는 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 상기 불순물 E의 양은 약 0.5 중량% 이하이다. 일 태양에서, 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 불순물 A 및 D의 양은 각각 상기 고순도의 칸그렐러의 약 0.5 중량%보다 작다.
본 구현예의 일부 태양에서, 상기 제2용액의 pH는 약 7.0, 약 7.5, 약 8.0, 약 8.5, 약 9.0, 약 9.5, 약 7.0 내지 8.0 사이, 약 7.5 내지 8.5 사이, 약 8.0 내지 9.0 사이, 또는 약 8.5 내지 9.5 사이이다.
본 구현예의 일부 태양에서, (b)의 혼합하는 단계는 상기 제1용액에 pH-조절제를 첨가함으로써 달성된다. 본 구현예의 다른 태양에서, 상기 (b)의 혼합하는 단계는 상기 pH-조절제에 제1용액을 첨가함으로써 달성된다. 본 구현예의 추가 태양에서, 상기 (b)의 혼합하는 단계는 상기 pH-조절제와 상기 제1용액의 동시 조합에 의해 달성된다. 상기 태양의 일부에서, 상기 pH-조절제는 상기 제1용액에 부분적으로(in portions) 첨가된다. 다른 태양에서, 상기 pH-조절제는 일정한 속도에서 상기 제1용액에 첨가된다. 본 구현예의 일부 태양에서, 혼합은 하나 이상의 혼합 장치를 사용함으로써 달성된다. 사용시, 상기 혼합 장치는 패들 믹서, 자력 교반기, 쉐이커, 재순환 펌프, 균질기, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 대안적으로, 상기 혼합 장치는 균질기, 하부 설치 자력 교반기, 패들 믹서, 또는 이들의 조합이다. 본 구현예의 추가 태양에서, 상기 혼합은 고전단 혼합을 통해 달성된다.
본 구현예의 일부 태양에서, 용매를 제거하는 단계 (c)는 동결건조를 통한 것이다.
본 구현예의 일부 태양에서, 예컨대 상기 (b)의 혼합하는 단계와 같은 하나 이상의 상기 단계들은 빛의 부재 하에서 수행된다.
본 구현예의 일부 태양에서, 예컨대 상기 (b)의 혼합하는 단계와 같은 하나 이상의 상기 단계들은 질소 하에서 수행된다.
본 구현예의 일부 태양에서, 상기 방법은 상기 (b)의 혼합하는 단계 이후 그리고 상기 용매를 제거하기 전에 상기 제2용액을 살균하는 것을 더 포함한다. 일 태양에서, 살균은 무균여과에 의해 달성된다.
본 구현예의 일부 태양에서, 상기 방법은 밀봉 용기 내에서 화학적으로 불활성인 건조 가스 내에 상기 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염을 보관하는 것을 더 포함한다. 존재하는 경우, 상기 화학적으로 불활성인 건조 가스는 질소 또는 아르곤이다.
본 구현예의 일부 태양에서, 상기 방법은 막혀있고, 밀봉 건조된 용기 내에 상기 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염을 보관하며, 여기서 이들의 구성 요소들은 수분이 칸그렐러로 이동하는 것을 최소화하기에 충분하도록 건조되는 것을 더 포함한다. 특정 태양에서, 상기 막혀있고, 밀봉 건조된 용기는 이들이 가지고 있는 수분 레벨을 최소화하도록 건조된 마개로 막혀있는 동결건조 바이알이다.
제6 구현예에서, 본 발명은 (a) 제1용액을 형성하기 위해 용매 내에 칸그렐러(cangrelor) 또는 이들의 염을 용해시키는 단계; (b) 제2용액을 형성하기 위해 상기 제1용액과 pH-조절제를 혼합하는 단계(여기서 상기 제2용액의 pH는 약 7.0 내지 9.5 사이임); 및 (c) 약 2.0 중량% 이하의 수분 수준이 달성되는 조건 하에 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염을 생성하도록 상기 제2용액으로부터 용매를 제거하는 단계;를 포함하며, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제가 상기 제1용액에 또는 상기 제2용액에, 또는 둘 모두에 첨가되는 방법에 의해 제조된, 유효 성분으로서 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 염과 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
고순도의 칸그렐러는 상기 고순도의 칸그렐러의 약 1.5 중량%를 초과하지 않는 칸그렐러의 선택된 가수분해 및 산화 분해산물의 총합을 가지는 칸그렐러이다. 칸그렐러의 선택된 가수분해 및 산화 분해산물은 불순물 A, 불순물 B, 불순물 C, 불순물 D 및 불순물 E이다. 따라서, 본 구현예의 일 태양에서, 본 발명의 고순도의 칸그렐러는 상기 고순도의 칸그렐러의 약 1.5 중량% 이하의 불순물 A, B, C, D 및 E의 합쳐진 불순물 수준을 가진다. 다른 태양에서, 본 발명의 고순도의 칸그렐러는 약 1.4 중량% 이하, 약 1.3 중량% 이하, 약 1.2 중량% 이하 또는 약 1.0 중량% 이하의 불순물 A, B, C, D 및 E의 합쳐진 불순물 수준을 가진다. 또 다른 태양에서, 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 상기 불순물 A의 양은 약 0.5 중량% 이하, 및/또는 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 상기 불순물 B의 양은 약 0.2 중량% 이하, 및/또는 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 상기 불순물 C의 양은 약 0.3 중량% 이하, 및/또는 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 상기 불순물 D의 양은 약 0.2 중량% 이하, 및/또는 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 상기 불순물 E의 양은 상기 고순도의 칸그렐러의 약 0.5 중량% 이하이다. 일 태양에서, 상기 고순도의 칸그렐러 내에 존재하는 불순물 A 및 D의 양은 각각 상기 고순도의 칸그렐러의 약 0.5 중량%보다 작다.
본 구현예의 일부 태양에서, 상기 제2용액의 pH는 약 7.0, 약 7.5, 약 8.0, 약 8.5, 약 9.0, 약 9.5, 약 7.0 내지 8.0 사이, 약 7.5 내지 8.5 사이, 약 8.0 내지 9.0 사이, 또는 약 8.5 내지 9.5 사이이다.
본 구현예의 일부 태양에서, (b)의 혼합하는 단계는 상기 제1용액에 pH-조절제를 첨가함으로써 달성된다. 본 구현예의 다른 태양에서, 상기 (b)의 혼합하는 단계는 상기 pH-조절제에 제1용액을 첨가함으로써 달성된다. 본 구현예의 추가 태양에서, 상기 (b)의 혼합하는 단계는 상기 pH-조절제와 상기 제1용액의 동시 조합에 의해 달성된다. 상기 태양의 일부에서, 상기 pH-조절제는 상기 제1용액에 부분적으로(in portions) 첨가된다. 다른 태양에서, 상기 pH-조절제는 일정한 속도에서 상기 제1용액에 첨가된다. 본 구현예의 일부 태양에서, 혼합은 하나 이상의 혼합 장치를 사용함으로써 달성된다. 사용시, 상기 혼합 장치는 패들 믹서, 자력 교반기, 쉐이커, 재순환 펌프, 균질기, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 대안적으로, 상기 혼합 장치는 균질기, 하부 설치 자력 교반기, 패들 믹서, 또는 이들의 조합이다. 본 구현예의 추가 태양에서, 상기 혼합은 고전단 혼합을 통해 달성된다.
본 구현예의 특정 태양에서, 상기 약제학적으로 허용가능한 부형제는 폴리올(polyol, 다가알코올)이다. 존재하는 경우, 상기 폴리올은 만니톨 및 소르비톨로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 일원이다. 일 태양에서, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제는 만니톨 또는 소르비톨, 또는 만니톨 및 소르비톨 모두이고, 상기 부형제는 상기 제1용액에 첨가된다. 또 다른 태양에서, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제는 만니톨 또는 소르비톨, 또는 만니톨 및 소르비톨 모두이고, 상기 부형제는 상기 제2용액에 첨가된다. 일 태양에서, 본 발명은 (a) 제1용액을 형성하기 위해 용매 내에 칸그렐러(cangrelor) 또는 이들의 염을 용해시키는 단계; (b) 제2용액을 형성하기 위해 상기 제1용액과 pH-조절제를 혼합하는 단계(여기서 상기 제2용액의 pH는 약 7.0 내지 9.5 사이임); 및 (c) 약 2.0 중량% 이하의 수분 수준이 달성되는 조건 하에 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염을 생성하도록 상기 제2용액으로부터 용매를 제거하는 단계;를 포함하며, 약제학적으로 허용가능한 부형제가 상기 제1용액에 또는 상기 제2용액에, 또는 둘 모두에 첨가되는 방법에 의해 제조된, 유효 성분으로서 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 염과 약제학적으로 허용가능한 부형제로서 만니톨 또는 소르비톨, 또는 만니톨 및 소르비톨 모두로 구성되는 약제학적 제제에 관한 것이다. 또 다른 태양에서, 본 발명은 (a) 제1용액을 형성하기 위해 용매 내에 칸그렐러(cangrelor) 또는 이들의 염을 용해시키는 단계; (b) 제2용액을 형성하기 위해 상기 제1용액과 pH-조절제를 혼합하는 단계(여기서 상기 제2용액의 pH는 약 7.0 내지 9.5 사이임); 및 (c) 약 2.0 중량% 이하의 수분 수준이 달성되는 조건 하에 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염을 생성하도록 상기 제2용액으로부터 용매를 제거하는 단계;로 구성되며, 약제학적으로 허용가능한 부형제가 상기 제1용액에 또는 상기 제2용액에, 또는 둘 모두에 첨가되는 방법에 의해 제조된, 유효 성분으로서 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 염과 만니톨 또는 소르비톨, 또는 만니톨 및 소르비톨 모두로 구성되는 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 구현예의 특정 태양에서, 상기 약제학적 제제는 상기 약제학적 제제의 중량으로서, 유리산으로 표현되지만 유리산 또는 이들의 염으로서 존재하는 약 16-21%의 고순도의 칸그렐러 및 약 84-79%의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
본 구현예의 일부 태양에서, 용매를 제거하는 단계 (c)는 동결건조를 통한 것이다.
본 구현예의 일부 태양에서, 예컨대 상기 (b)의 혼합하는 단계와 같은 하나 이상의 상기 단계들은 빛의 부재 하에서 수행된다.
본 구현예의 일부 태양에서, 예컨대 상기 (b)의 혼합하는 단계와 같은 하나 이상의 상기 단계들은 질소 하에서 수행된다.
본 구현예의 일부 태양에서, 상기 방법은 상기 (b)의 혼합하는 단계 이후 그리고 상기 용매를 제거하기 전에 상기 제2용액을 살균하는 것을 더 포함한다. 일 태양에서, 살균은 무균여과에 의해 달성된다.
본 구현예의 일부 태양에서, 상기 방법은 밀봉 용기 내에서 화학적으로 불활성인 건조 가스 내에 상기 제제를 보관하는 것을 더 포함한다. 존재하는 경우, 상기 화학적으로 불활성인 건조 가스는 질소 또는 아르곤이다.
본 구현예의 일부 태양에서, 상기 방법은 막혀있고, 밀봉 건조된 용기 내에 상기 제제를 보관하며, 여기서 이들의 구성 요소들은 수분이 상기 약제학적 제제의 구성 성분으로 이동하는 것을 최소화하기에 충분하도록 건조되는 것을 더 포함한다. 특정 태양에서, 상기 막혀있고, 밀봉 건조된 용기는 이들이 가지고 있는 수분 레벨을 최소화하도록 건조된 마개로 막혀있는 동결건조 바이알이다.
제7 구현예에서, 본 발명은 혈소판을 유효량의 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 염과 접촉시킴으로써 혈소판 활성화(platelet activation), 응집(aggregation), 또는 둘 모두를 억제하는 것을 포함하는, 혈소판 활성화, 응집, 또는 둘 모두를 억제하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 인비트로(in vitro, 생체 외), 인비보(in vivo, 생체 내), 또는 엑스비보(ex vivo, 탈체)에서 실시된다.
제8 구현예에서, 본 발명은 혈소판을 유효량의 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 염과 접촉시킴으로써 혈소판 과립 방출(platelet granule release)을 억제하는 것을 포함하는, 혈소판 과립 방출을 억제하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 인비트로, 인비보, 또는 엑스비보에서 실시된다.
제9 구현예에서, 본 발명은 혈소판을 유효량의 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 염과 접촉시킴으로써 혈소판-백혈구 응집(platelet-leukocyte aggregation)을 억제하는 것을 포함하는, 혈소판-백혈구 응집을 억제하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 인비트로, 인비보, 또는 엑스비보에서 실시된다.
제10 구현예에서, 본 발명은 혈소판을 유효량의 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 염과 접촉시킴으로써 혈소판-과립구 응집(platelet-granulocyte aggregation)을 억제하는 것을 포함하는, 혈소판-과립구 응집을 억제하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 인비트로, 인비보, 또는 엑스비보에서 실시된다.
제11 구현예에서, 본 발명은 혈소판을 유효량의 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 염과 접촉시킴으로써 혈액으로부터의 혈소판 감소(platelet loss)를 억제하는 것을 포함하는, 혈액으로부터의 혈소판 감소를 억제하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 인비트로, 인비보, 또는 엑스비보에서 실시된다.
제12 구현예에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 약제학적 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 대상에서 혈소판 활성화, 응집, 또는 둘 모두를 억제하는 것을 포함하는, 대상에서 혈소판 활성화, 응집, 또는 둘 모두를 억제하는 방법에 관한 것이다. 특정 태양에서, 상기 대상은 관상동맥 중재술(PCI) 또는 카테터 삽입술, 또는 일반적인 응고 장애 및 급성 관동맥 증후군(ACS)의 치료를 받고 있는 중일 수 있다. 다른 태양에서, 상기 대상은 ECC 기반의 의료 과정, 저온술(hypothermia) 기반의 의료 과정, 또는 저온 ECC(hypothermic ECC) 기반의 의료 과정 중일 수 있다.
제13 구현예에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 약제학적 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 대상에서 혈소판 과립 방출을 억제하는 것을 포함하는, 대상에서 혈소판 과립 방출을 억제하는 방법에 관한 것이다. 특정 태양에서, 상기 대상은 관상동맥 중재술(PCI) 또는 카테터 삽입술, 또는 일반적인 응고 장애 및 급성 관동맥 증후군(ACS)의 치료를 받고 있는 중일 수 있다. 다른 태양에서, 상기 대상은 ECC 기반의 의료 과정, 저온술 기반의 의료 과정, 또는 저온 ECC 기반의 의료 과정 중일 수 있다.
제14 구현예에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 약제학적 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 대상에서 혈소판-백혈구 응집을 억제하는 것을 포함하는, 대상에서 혈소판-백혈구 응집을 억제하는 방법에 관한 것이다. 특정 태양에서, 상기 대상은 관상동맥 중재술(PCI) 또는 카테터 삽입술, 또는 일반적인 응고 장애 및 급성 관동맥 증후군(ACS)의 치료를 받고 있는 중일 수 있다. 다른 태양에서, 상기 대상은 ECC 기반의 의료 과정, 저온술 기반의 의료 과정, 또는 저온 ECC 기반의 의료 과정 중일 수 있다.
제15 구현예에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 약제학적 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 대상에서 혈소판-과립구 응집을 억제하는 것을 포함하는, 대상에서 혈소판-과립구 응집을 억제하는 방법에 관한 것이다. 특정 태양에서, 상기 대상은 관상동맥 중재술(PCI) 또는 카테터 삽입술, 또는 일반적인 응고 장애 및 급성 관동맥 증후군(ACS)의 치료를 받고 있는 중일 수 있다. 다른 태양에서, 상기 대상은 ECC 기반의 의료 과정, 저온술 기반의 의료 과정, 또는 저온 ECC 기반의 의료 과정 중일 수 있다.
제16 구현예에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 약제학적 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 대상의 혈액으로부터의 혈소판 감소를 억제하는 것을 포함하는, 대상의 혈액으로부터의 혈소판 감소를 억제하는 방법에 관한 것이다. 특정 태양에서, 상기 대상은 관상동맥 중재술(PCI) 또는 카테터 삽입술, 또는 일반적인 응고 장애 및 급성 관동맥 증후군(ACS)의 치료를 받고 있는 중일 수 있다. 다른 태양에서, 상기 대상은 ECC 기반의 의료 과정, 저온술 기반의 의료 과정, 또는 저온 ECC 기반의 의료 과정 중일 수 있다.
제17 구현예에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 약제학적 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 대상에게서 스텐트 혈전증(stent thrombosis)을 예방 또는 치료하는 것을 포함하는, 대상의 스텐트 혈전증을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 구현예의 일부 태양에서, 제2 항혈전제는 상기 약제학적 제제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 특정 태양에서, 상기 제2 항혈전제는 비발리루딘(bivalirudin)이다.
제18 구현예에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 약제학적 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 스텐트 삽입술(stent implantation)을 받은 대상에서의 사망률을 감소시키는 것을 포함하는, 스텐트 삽입술을 받은 대상에서의 사망률을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 구현예의 일부 태양에서, 제2 항혈전제는 상기 약제학적 제제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 특정 태양에서, 상기 제2 항혈전제는 비발리루딘이다.
제19 구현예에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 약제학적 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 대상에게서 심근경색(myocardial infarction)을 예방 또는 치료하는 것을 포함하는, 대상의 스텐트 혈전증을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 구현예의 일부 태양에서, 제2 항혈전제는 상기 약제학적 제제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 특정 태양에서, 상기 제2 항혈전제는 비발리루딘이다.
제20 구현예에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 약제학적 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 심근경색을 경험한 대상에서의 사망률을 감소시키는 것을 포함하는, 심근경색을 경험한 대상에서의 사망률을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 구현예의 일부 태양에서, 제2 항혈전제는 상기 약제학적 제제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 특정 태양에서, 상기 제2 항혈전제는 비발리루딘이다.
제21 구현예에서, 본 발명은 스텐트 혈전증의 예방 또는 치료, 심근경색의 예방 또는 치료, 스텐트 삽입술을 받은 대상에서의 사망률 감소, 또는 심근경색을 경험한 대상에서의 사망률 감소에 유용한 유효량의 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 염과 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제에 관한 것이다.
상세한 설명
본 발명은 (ⅰ) 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 하나 이상의 염, (ⅱ) 유효 성분으로서 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 하나 이상의 염과 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 제제, (ⅲ) 이러한 화합물 및 제제를 제조하는 방법, 및 (ⅳ) 혈소판 활성화 및 응집의 억제에서 고순도의 칸그렐러 및 상기 약제학적 제제를 사용하는 방법 및 대상의 의료 치료 방법에 관한 것이다.
칸그렐러(식 I, ARC69931MX라고도 함)는 IUPAC 화학명 [다이클로로-[[[(2R,3S,4R,5R)-3,4-다이하이드록시-5-[6-(2-메틸설파닐에틸아미노)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필설파닐)퓨린-9-일]옥솔란-2-일]메톡시-하이드록시포스포릴]옥시-하이드록시포스포릴]메틸]포스폰산이며, 또한 다이클로로메틸렌비스포스폰산과 N-[2-(메틸싸이오)에틸]-2-[(3,3,3-트라이플루오로프로필)싸이오]-5'-아데닐산의 혼합 모노(무수물)이라고도 불리울 수 있다. 칸그렐러는 이들의 중성 형태로 표현되지만, 약제학적 제제에서는 테트라소듐 염과 같이 일반적으로 염으로서 사용된다. 약제학적 제제에 사용될 수 있는 기타 염(salt)들은 기타 알칼리 금속염, 예를 들면 리튬 및 포타슘 염; 암모늄 염; 알칼리 토금속염, 예를 들면 칼슘 및 마그네슘 염 및 Ⅲ족 원소(Group Ⅲ elements)의 염, 예를 들면 알루미늄 염을 포함한다. 적절한 유기 염기와의 염, 예를 들면 하이드록실아민과의 염; 저급 알킬아민(lower alkylamine), 예를 들면 메틸아민 또는 에틸아민; 저급 알킬아민으로 치환된, 예를 들면 하이드록시 치환된 알킬아민; 또는 모노사이클릭 질소 헤테로사이클릭 화합물, 예를 들면 피페리딘 또는 모폴린; 및 아미노산과의 염, 예를 들면 아르기닌, 리신 등과의 염, 또는 이들의 N-알킬 유도체; 또는 아미노당(aminosugar)과의 염, 예를 들면 N-메틸-D-글루카민 또는 글루코사민 등이 있다. 비독성, 생리학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
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본 명세서에서 사용된 바와 같이, 칸그렐러에 대한 언급은 하나 이상의 칸그렐러의 염뿐만 아니라 중성 형태의 칸그렐러 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 유사하게, 고순도의 칸그렐러에 대한 언급은 하나 이상의 고순도의 칸그렐러의 염뿐만 아니라 중성 형태의 고순도의 칸그렐러 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
칸그렐러의 합성 방법은, 예를 들면 U.S. Pat. No. 5,721,219 및 U.S. Pat. No. 5,955,447 둘 모두 그 전체가 본 명세서에서 참조로 포함되어 있는 바와 같이 본 명세서에 기재되어 있고, 해당 기술 분야에 알려져있다.
칸그렐러는 아데노신 트라이포스페이트(ATP)의 합성 유사체이고, 9.35의 pIC50을 가지는(Chattaraj, S.C. Curr Opin Investig Drugs 2001, 2, 250-55; Diaz-Ricart, M. Drugs Future 2008, 33, 101-110), 혈소판 활성화의 중요 구성요소인 G-단백질 연결 퓨린성 수용체(G-protein coupled purinergic receptor), P2Y12 수용체의 강력한 길항제이다(Dorsam, R.T.; Kunapuli, S.P. J Clin Invest 2003, 113, 340- 345). 혈소판 활성화 및 응집 억제제는 관상동맥 중재술(PCI) 및 기타 카테터 삽입술 중에 출혈성 합병증을 감소시키기 위해, 그리고 일반적인 응고 장애 및 급성 관동맥 증후군(ACS)의 치료에 있어 유용한 물질이다. 혈소판 활성화 및 응집 억제, 또는 항혈소판 요법은 종래의 항응고 치료에서는 불가능한 방식으로 응고 및 염증에 영향을 미치는 방법으로 인식되어 왔다(Bhatt, D.L.; Topol, E.J. Nat Rev Drug Disc 2003, 2, 15-28).
칸그렐러는 이하의 5종류의 불순물을 포함하는, 다수의 불순물로 분해될 수 있다. 칸그렐러는 메틸포스포닐 포스페이트기 (혼합 무수물(mixed anhydride))의 가수분해를 통해 다이클로로메틸렌비스포스폰산 (불순물 E, 식 Ⅵ) 및 N-[2-(메틸싸이오)에틸]-2-[(3,3,3-트라이플루오로프로필)싸이오]-5'-아데닐산 (불순물 A, 식 Ⅱ)으로 분해될 수 있고, 또는 리보푸라노사이드의 가수분해를 통해 (3,3,3-트라이플루오로프로필싸이오)-N-(2-(메틸싸이오)에틸)-아데닌 (불순물 D, 식 Ⅴ)으로 분해될 수 있다. 제1 과정은 무수물의 가수분해이기 때문에 염기 촉매화되는 것으로 예상되고, 제2 과정은 글리코사이드(glycoside)의 가수분해이기 때문에 산 촉매화되는 것으로 예상된다. 다른 분해산물들 또한 가수분해를 통해 생성되는 것으로 가정되며, 예컨대 다이클로로메틸렌비스포스폰산을 가지는 N-[2-(메틸싸이오)에틸]-2-[(3,3,3-트라이플루오로프로필)싸이오]-5'-아데닐산 비스(무수물) (불순물 B, 식 Ⅲ)은 불순물 A로의 칸그렐러의 가수분해에 이어서 칸그렐러의 제2 분자의 첨가반응을 통해 형성될 수 있다. 다른 분해산물들은 비-가수분해 과정으로부터 생성되며, 예컨대 다이클로로메틸렌비스포스폰산을 가지는 N-[2-(메틸설피닐)에틸]-2-[(3,3,3-트라이플루오로프로필)싸이오]-5'-아데닐산 모노무수물 (불순물 C, 식 Ⅳ) 은 분명히 칸그렐러의 산화에 의해 발생된다. 이러한 분해산물들은 칸그렐러에서 불순물로 발견된다. 기타 불순물들은 또한 칸그렐러의 합성 및 처리 중에 생성될 수 있다.
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당해 기술분야의 통상의 기술자는 또한 불순물 A, B, D 및 E는 칸그렐러의 가수분해 생성물인 반면, 불순물 C는 칸그렐러의 산화 생성물임을 즉각적으로 인식할 것이다. 통상의 기술자는 또한 무수물로서의 칸그렐러의 성질이 물에 대한 어느 정도의 반응성으로 귀결된다는 것을 인식할 것이다. 이러한 불순물들은 수분 또는 용매로 존재하는 물 및 산소의 존재로 인해 장시간에 걸친 보관 및 취급시에 고순도의 칸그렐러로부터 생성될 것이다. 그러므로 생성, 보관 및 환자에게 투여되기에 충분한 고순도를 가지는 칸그렐러의 약제학적 조성물을 제조하기 위한 공정을 시행하는 것이 중요하다.
본 명세서 내의 용어 "의약품(drug product)"은 약제학적 제제의 유효 성분(active ingredient)을 의미한다. 따라서, 본 명세서에서 사용된 바와 같이 의약품은 칸그렐러, 고순도의 칸그렐러 및 이들의 모든 염을 포함한다.
고순도의 칸그렐러 및 이들의 약제학적 제제를 제조하기 위한 배합 공정
고순도의 칸그렐러, 및 이들의 염, 그리고 이들을 포함하는 약제학적 제제는 신규 배합 공정을 사용하여 생산된다.
1) 칸그렐러 용액을 형성하기 위해 용매 내에 칸그렐러를 용해
본 발명의 배합 공정에서, 칸그렐러 용액을 형성하기 위해 용매 또는 용매 혼합물 내에 칸그렐러를 용해시킨다. 칸그렐러는 상업적으로 구매되거나 또는 U.S. Pat. No. 5,721,219 및 U.S. Pat. No.5,955,447에 예시된 바와 같은 다양한 방법에 의해 합성될 수 있다. 상기 용매 내 칸그렐러의 농도는 다양할 수 있으나, 일반적으로는 약 0.5 mg/mL 내지 약 100 mg/mL 사이이고, 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 약 50 mg/mL 사이이다. 특정 태양에서, 상기 용매 내 칸그렐러의 농도는 약 1 mg/mL, 약 5 mg/mL, 약 10 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 50 mg/mL, 또는 약 60 mg/mL이다.
용매는 비제한적으로 메탄올, 에탄올, 아이소프로필 알코올 및 프로필렌 글리콜과 같은 모노- 및 다이-알코올; 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리하이드릭 알코올(polyhydric alcohol, 다가알코올); 버퍼; 및 물을 포함하는, 수용성 및 비수용성 액체를 포함한다. 구체적인 태양에서, 메탄올 내 칸그렐러의 30 mg/mL 용액이 제조된다. 또 다른 구체적인 태양에서, 물 중 칸그렐러의 17 mg/mL 용액이 제조된다.
칸그렐러는 당해 기술분야에 알려져 있는 방법, 예컨대 칸그렐러를 용매에 첨가함으로써 용매 내에 용해될 수 있다. 예를 들면, 칸그렐러는 용매에 빠르게, 천천히, 부분적으로, 일정한 속도로, 가변 속도로, 또는 이들의 조합으로 첨가될 수 있다. 당해 기술분야에 알려져 있는 혼합 장치가 칸그렐러를 용해시키기 위해 사용될 수 있다. 혼합 장치의 예들은, 패들 믹서, 자력 교반기, 쉐이커, 재순환 펌프, 하부 설치 자력 교반기, 균질기, 및 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 적절한 혼합 속도는 용매의 정체(identity), 원하는 최종 농도, 및 혼합 장치의 정체와 같은 요인에 의존할 것이다. 그러나, 적절한 혼합 속도는 약 50 내지 약 2000 rpm 사이, 예컨대 약 300 내지 약 1500 rpm 사이를 포함한다. 용해는 당해 기술분야에 알려져 있는 온도 조절 기술을 사용하여 실온(room temperature), 높은 온도(elevated temperature), 또는 낮은 온도(decreased temperature)에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 용해는 실온 또는 그 이하에서 수행된다.
용해는 칸그렐러와 용매를 한 부분으로 또는 보다 작은 앨리쿼트(aliquot)로 혼합함으로써 수행될 수 있다. 용해는 또한 선택된 시간 동안, 예를 들면 5분 내지 10분을 포함하여 10분 내지 1시간 동안 수행될 수 있다.
약제학적 제제의 제조시, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또한 용매에 첨가될 수 있다(본 명세서에서 "허용가능한 부형제" 및 "부형제"라고도 언급됨). 부형제는 약제학적 제제의 유효 성분의 물리-화학적 또는 생리학적 거동(behavior)을 유지, 안정화 또는 변경시키는 약제학적 제제의 구성 성분이다. 적절한 부형제는 상기 유효 성분(예를 들면, 칸그렐러)의 동결건조 거동을 변형시키는 작용제(agent), 상기 유효 성분의 용해율을 향상시키는 작용제, 벌킹제(bulking agent) 및/또는 안정화제를 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 벌킹제는 유효 성분을 채우거나 부피를 제공하는 임의의 물질을 나타낸다. 안정화제는 유효 성분의 분해를 최소화시키는 임의의 물질을 나타낸다. 적절한 부형제의 예들은, 글루코오스 또는 프럭토스를 포함하는 단당류; 수크로오스, 말토오스, 또는 트레할로오스를 포함하는 이당류; 소당류(oligosaccharid); 다당류, 또는 소르비톨 또는 만니톨과 같은 환원당과 같은 폴리올을 포함하지만, 이에 국한되지는 않는다. 예시적인 부형제는 만니톨, 소르비톨, 수크로오스, 락토오스, 프럭토오스 및 트레할로오스, 항산화제(antioxidant), 완충화제(buffering agent), 및 보존제(preservative)를 포함한다. 칸그렐러에 대하여서 바람직한 약제학적으로 허용가능한 부형제는 U.S. Pat. No. 6,114,313 및 U.S. Pat. No. 6,130,208에 개시되어 있는 것들을 예시할 수 있으나, 이에 국한되지는 않는다.
상기 칸그렐러 용액과 하나 이상의 부형제는 전술된 방법을 이용하여 효율적으로 혼합될 수 있다.
존재하는 경우, 부형제의 양은 용매 중 칸그렐러의 원하는 최종 농도, 용매의 정체, 및 상기 용매를 제거하기 위해 사용된 방법(하기에 기술되는 바와 같음)과 같은 요인에 의존할 것이다. 그러나 본 발명의 일 태양에서, 상기 칸그렐러 용액 내에 포함되는 부형제의 양은, 존재하는 경우, 하나 이상의 부형제 대 칸그렐러의 비율이 중량으로 약 5:1 내지 약 1:10 사이, 예컨대 약 3:1 내지 약 1:2 사이, 및 약 1:2를 갖는 칸그렐러 용액을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 일 태양에서, 두 가지의 부형제, 예를 들면 소르비톨 및 만니톨 둘과 같은 두 가지의 폴리올이 용매에 첨가된다.
본 명세서에서는 용매 내에 칸그렐러를 용해시킴으로써 생성된 용액을 "칸그렐러 용액" 또 다르게는 "제1 용액"으로 나타낸다.
2) pH-조절제 준비
배합 공정은 배합 용액을 형성하기 위해 상기 칸그렐러 용액과 pH-조절제를 혼합하는 단계를 더 포함한다. 상기 pH-조절제는 상기 칸그렐러 용액와 동시에, 이전 또는 이후에 준비될 수 있다.
상기 pH-조절제는 용매 내에 용해되거나 또는 혼합된 염기, 또는 용매 내에 용해되거나 또는 혼합된 산을 포함할 수 있다. pH-조절제가 염기를 포함하는 경우, 상기 염기는 트라이에탄올아민과 같이 실온에서 액체인 염기, 수산화나트륨과 같이 실온에서 고체인 염기, 또는 탄산암모늄과 같은 휘발성 염기(volatilizable base)와 같이 순수 염기(neat base)일 수 있다.
상기 염기는 유기 염기 또는 무기 염기일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "무기 염기" 및 "유기 염기"는 산과 반응하여 염을 형성하는 화합물; 수용액 내에서 수산화 이온을 생성하는 화합물(아레니우스 염기); 수소 이온을 받는 분자 또는 이온(브뢴스테드-로우리 염기); 및/또는 화학 결합을 형성하도록 전자쌍을 주는 분자 또는 이온(루이스 염기)을 나타낸다. 특정 공정에서, 상기 무기 또는 유기 염기는 알칼리 금속 탄산염(alkali metal carbonate), 알칼리 금속 중탄산염(alkali metal bicarbonate), 알칼리 토금속 탄산염(lkaline earth metal carbonate), 알칼리 금속 수산화물(alkali metal hydroxide), 알칼리 토금속 수산화물(alkaline earth metal hydroxide), 아민(amine) 또는 포스핀(phosphine)일 수 있다. 예를 들면, 상기 무기 또는 유기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 또는 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물; 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 알칼리 금속 탄산염; 또는 탄산수소나트륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염일 수 있다.
그 안에 상기 염기가 용해 또는 혼합되는 용매는, 비제한적으로 메탄올, 에탄올, 아이소프로필 알코올 및 프로필렌 글리콜과 같은 모노- 및 다이-알코올; 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리하이드릭 알코올; 버퍼; 및 물을 포함하는, 수용성 및 비수용성 액체를 포함할 수 있다. 상기 pH-조절제는 또한 용해된 폴리올과 같은 하나 이상의 담체를 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 당은 글루코오스 또는 프럭토스와 같은 단당류; 수크로오스, 말토오스, 또는 트레할로오스와 같은 이당류; 소당류; 또는 다당류일 수 있다. 상기 폴리올은 또한 소르비톨 또는 만니톨과 같은 환원당일 수 있다. 상기 pH-조절제 내에는 하나 이상의 담체가 포함될 수 있다. 상기 pH-조절제 내의 담체의 양은 전술한 바와 같이 최종 생성물을 제공하도록 조절될 수 있다.
상기 염기는 용매 내에 바람직하게 혼합 또는 용해되어 pH-조절제를 형성한다. 상기 혼합 또는 용해는 당해 기술분야에 알려져 있는 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 상기 염기는 용매에 빠르게, 천천히, 부분적으로, 일정한 속도로, 가변 속도로, 또는 이들의 조합으로 첨가될 수 있다. 당해 기술분야에 알려져 있는 혼합 장치가 염기와 용매를 혼합하기 위해 사용될 수 있다. 혼합 장치의 예들은, 패들 믹서, 자력 교반기, 쉐이커, 재순환 펌프, 균질기, 및 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 적절한 혼합 속도는 용매, 원하는 최종 농도, 및 혼합 장치의 정체와 같은 요인에 의존할 것이다. 그러나, 적절한 혼합 속도는 약 100 내지 약 1500 rpm 사이, 또는 약 300 내지 약 1200 rpm 사이를 포함할 수 있다. 상기 염기는 결과적으로 약 0.1 N 내지 1 N 사이를 포함하는, 약 0.01 N 내지 약 5 N 사이인 것을 특징으로 하는 pH-조절제가 될 수 있는 양으로 용매에 첨가/혼합된다. 통상의 기술자는 상기 pH-조절제의 구체적인 노르말 농도가 상기 pH-조절제가 합쳐지는 칸그렐러 용액의 특성에 따라 다양해질 수 있음을 이해할 것이다.
pH-조절제는 널리 이용가능하고, 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 이하는 비제한적인 예시들이다: 상기 pH-조절제는 아세트산(acetic acid), 탄산암모늄(ammonium carbonate), 인산암모늄(ammonium phosphate), 붕산(boric acid), 시트르산(citric acid), 젖산(lactic acid), 인산(phosphoric acid), 시트르산칼륨(potassium citrate), 메타인산칼륨(potassium metaphosphate), 제1인산칼륨(monobasic potassium phosphate), 아세트산나트륨(sodium acetate), 시트르산나트륨(sodium citrate), 젖산나트륨 용액(sodium lactate solution), 제2인산나트륨(dibasic sodium phosphate) 및 제1인산나트륨(monobasic sodium phosphate), 수산화나트륨(sodium hydroxide), 염산(hydrochloric acid), 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate), 탄산나트륨(sodium carbonate), 탄산수소칼륨(potassium bicarbonate), 탄산칼륨(potassium carbonate), 수산화칼륨(potassium hydroxide), 인산칼륨(potassium phosphate), 제2인산칼륨(dibasic potassium phosphate), 인산나트륨(sodium phosphate) 및 붕산나트륨(sodium borate).
3) 배합 용액을 형성하기 위해 상기 pH-조절제와 상기 칸그렐러 용액을 혼합
이어서 상기 pH-조절제는 배합 용액(compounding solution, 본 명세서에서 "제2 용액"이라고도 언급됨)을 형성하기 위해 상기 칸그렐러 용액과 혼합될 수 있다. 이러한 혼합은 pH-조절제를 칸그렐러 용액에 첨가함으로써 이루어질 수 있다. 대안적으로는, 칸그렐러 용액이 pH-조절제에 첨가될 수 있고, 또는 pH-조절제와 칸그렐러 용액이 동시에 첨가될 수 있고(별개의 용기 내로), 또는 이러한 첨가 방법들의 조합이 있을 수 있다. 상기 pH-조절제 및 상기 칸그렐러 용액의 첨가 또는 혼합시, pH를 조절하는 것이 중요하다. 하기 참조. 배합 용액에 대한 참조는 pH-조절제의 첨가 동안 또는 첨가 이후, 칸그렐러 용액에 대한 참조가 될 수 있고, 또는 칸그렐러 용액의 첨가 동안 또는 첨가 이후, pH-조절제에 대한 참조가 될 수 있고, 또는 pH-조절제 및 칸그렐러 용액의 조합(combination) 동안 또는 조합 이후 생성된 용액에 대한 참조가 될 수 있다.
상기 pH-조절제와 상기 칸그렐러 용액의 혼합은 제어된 조건 하에 일어날 수 있다. 예를 들면, 해당 기술분야에 알려져 있는 방법, 예컨대 냉각 재킷(cooling jacket) 내부의 용기 내에서 상기 pH-조절제와 칸그렐러 용액을 혼합함으로써 온도를 조절할 수 있다. 상기 온도는 약 2℃ 내지 약 10℃ 사이를 포함하는, 약 1℃ 내지 약 25℃ 사이로 설정될 수 있다. 경우에 따라서, 상기 온도는 제한된 시간 동안 25℃를 초과할 수 있다. 또한, 상기 pH-조절제와 상기 칸그렐러 용액의 혼합은 예를 들면, 질소와 같은 불활성인 건조 가스 하에서 및/또는 빛의 부재(absence)와 같은 추가적으로 제어된 조건 하에 일어날 수 있다.
배합 용액 내의 가수분해로 인한 분해산물의 수준은 상기 배합 용액에서 약 7.0 내지 약 9.5 사이의 pH를 달성하고 유지하므로써 최소화된다. 추가 허용가능한 범위는: 약 7.0 내지 약 8.0 사이, 약 7.5 내지 약 8.5 사이, 약 8.0 내지 약 9.0 사이, 약 8.5 내지 약 9.5 사이, 약 7.5 내지 약 9.5 사이, 약 8.0 내지 약 9.5 사이, 약 7.0 내지 약 9.0 사이, 및 약 7.0 내지 약 8.5 사이를 포함한다. 특정 태양에서, 상기 배합 용액의 pH는 약 pH 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 또는 9.5에서 유지된다.
U.S. Pat. No. 6,114,313에서 칸그렐러의 최종 제제에서 pH 범위에 대한 몇몇 제한을 교시하고 있으나, 본 출원인은 이러한 제한이 원하는, 낮은 수준의 분해산물에 도달하기에 충분하지 않다는 것을 발견하였다. 또한, 본 출원인은 상기 pH 범위가 단지 최종 제제에서만이 아니라, 반드시 공정 전체에 걸쳐 유지되어야 함을 발견하였다.
이론에 구속되기를 바라지는 않지만, 주위 환경에 비하여 매우 상이한 pH 수준을 가지는 배합 용액 내 농축 사이트(concentrated site)로서 본 명세서에서 정의되는, 국부적으로 상이한 pH 또는 "핫 스팟(hot spot)"에 의해 분해산물이 또한 생성될 수 있다. 핫 스팟의 예로는 주위 용액은 약 7의 pH를 가지는 반면, 약 12의 pH를 가지는 상기 배합 용액 내 사이트가 있다. 분해는 또한 일반적으로 상기 배합 용액 내에서 이처럼 높은 pH 수준에서 발생할 수 있다. 효율적이고 완벽한 혼합은 pH-조절제 및 칸그렐러 용액이 첨가 또는 혼합되는 동안 배합 용액 내에 높은 수준의 pH 또는 "핫 스팟"의 발생을 감소시키는 시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 효율적인 혼합은 배합 용액의 전체적인 pH 수준이 약 10.5를 초과하지 않도록, 또는 약 10.0을 초과하지 않도록, 또는 약 9.5를 초과하지 않도록, 또는 심지어 약 9.0을 초과하지 않도록 조절할 수 있다.
배합 용액 내 분해산물의 수준을 최소화시키기 위한 효율적인 혼합은 다양한 방법을 통해 달성될 수 있다. 이러한 방법 중 하나는 상기 pH-조절제 및 칸그렐러 용액을 부분씩, 즉 부분적으로 첨가 또는 혼합하는 것이다. 예를 들어, 상기 pH-조절제는 상기 칸그렐러 용액에 설정된 양만큼 부분씩 첨가될 수 있고, 여기서 각각의 첨가는 일정 시간으로 구분된다. pH-조절제의 양은 부분마다 다양할 수 있거나 또는 대략적으로 동일할 수 있다. 예를 들어, 상기 pH-조절제는 4부분으로 첨가될 수 있고, 여기서 각각의 부분은 pH-조절제 총량의 약 25%를 포함한다. 또 다른 예시로서, 상기 pH-조절제는 3부분으로서, 제1부분은 pH-조절제 총량의 약 45%를 포함하고, 제2부분은 pH-조절제 총량의 약 30%를 포함하고, 그리고 제3부분은 pH-조절제 총량의 약 25%를 포함하도록 3부분으로 첨가될 수 있다.
상기 pH-조절제는 또한 동일하거나 상이한 양의 조합이 존재할 수 있도록 부분적으로 첨가될 수 있다. 예를 들어, 상기 pH-조절제는 4부분으로 나눠질 수 있고, 여기서 제1부분은 pH-조절제 총량의 약 45%를 포함하고, 제2부분은 pH-조절제 총량의 약 25%를 포함하고, 그리고 제3부분 및 제4부분은 pH-조절제 총량의 약 15%를 포함할 수 있다.
각 부분의 첨가들 사이의 시간 간격(period of time)은 다양할 수 있다. 이러한 간격은 첨가되는 부분의 부피 및/또는 부분의 개수와는 관계없이 설정된 소요시간(duration)일 수 있다. 대안적으로, 상기 시간 간격은 첨가되는 부분의 부피 및/또는 부분의 개수에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 4개의 동일한 부분을 첨가하는 사이의 시간 간격은 각 첨가 사이마다 약 5분일 수 있다. 또 다른 예로서, pH-조절제 총량의 약 60%를 포함하는 제1부분을 첨가한 후의 시간 간격은 약 15분인 반면, pH-조절제 총량의 약 40%를 포함하는 제2부분을 첨가한 후의 시간 간격은 약 5분일 수 있다.
각 부분의 첨가들 사이의 시간 간격은 또한 상기 pH-조절제를 첨가하는 것에 대하여 설정된 총 시간을 기초로 할 수 있다. 예를 들어, pH-조절제를 첨가하는 데에 총 시간이 약 20분으로 설정되어 있다면, pH-조절제 총량의 약 25%를 포함하는 각 부분을 첨가한 후의 시간 간격은 약 5분일 수 있다. 각 부분의 첨가들 사이의 시간 간격은 또한 pH "핫 스팟"을 피하기 위한 효율적인 혼합이 가능할 수 있도록 설정된 최소 시간을 기초로 할 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, pH-조절제의 2부분의 첨가 사이의 최소 시간은 약 5분 내지 약 10분 사이의 소요시간일 수 있고, 일 실시예에서는 약 2분 내지 약 5분 사이, 그리고 또 다른 실시예에서는 약 2분 내지 약 3분 사이의 소요시간일 수 있다.
효율적인 혼합은 또한 상기 pH-조절제를 일정한 속도에서 상기 칸그렐러 용액에 첨가함으로써 달성될 수 있다. 상기 pH-조절제는 분당 pH-조절제 총량의 약 0.5% 내지 약 50% 사이의 속도에서 첨가될 수 있고; 일 실시예에서는 분당 pH-조절제 총량의 약 1% 내지 약 25% 사이의 속도; 그리고 또 다른 실시예에서는 분당 pH-조절제 총량의 약 3% 내지 약 8% 사이의 속도에서 첨가될 수 있다.
대안적으로 상기 pH-조절제는 가변 속도에서 상기 칸그렐러 용액에 첨가될 수 있다. 예시로서, 상기 pH-조절제를 첨가하는 동안 속도는 분당 pH-조절제 총량의 약 5%에서부터 20%로 증가할 수 있다.
상기 pH-조절제는 또한 상기 칸그렐러 용액에 부분씩(portion-wise) 첨가될 수 있고, 여기서 각각의 부분은 일정 속도 또는 가변 속도에서 첨가된다. 상기 부분들은 동일한 양, 상이한 양, 또는 이들의 조합으로 첨가될 수 있다. 또한, 각각의 부분은 동일 또는 상이한 일정 속도에서, 또는 동일 또는 상이한 가변 속도에서, 또는 이들의 조합에서 첨가될 수 있다. 예시로서, pH-조절제 총량의 60%를 포함하는 제1부분은 분당 5%의 부분 부피로 첨가되는 반면, pH-조절제 총량의 약 10%를 각각 포함하는 4개의 후속 부분(subsequent portion)들은 분당 10%의 부분 부피로 첨가될 수 있다.
또한, 효율적인 혼합은 하나 이상의 혼합 장치의 사용을 통하여 달성될 수 있다. 혼합 장치의 예들은, 패들 믹서, 자력 교반기, 쉐이커, 재순환 펌프, 균질기, 및 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 패들 믹서의 혼합 속도는, 예를 들면, 약 100 rpm 내지 1000 rpm 사이일 수 있고, 일 실시예에서는 약 400 rpm 내지 약 800 rpm 사이일 수 있다. 균질기(즉, 고전단 혼합)의 혼합 속도는, 예를 들면, 약 300 rpm 내지 약 6000 rpm 사이일 수 있고, 일 실시예에서는 약 1500 rpm 내지 약 3000 rpm 사이일 수 있다.
상기 혼합 장치는 pH-조절제를 첨가하는 동안, 또는 특정 시간, 예를 들면 부분의 첨가들 사이, pH-조절제가 첨가된 이후 등에 연속적으로 혼합할 수 있다.
추가적으로, 상기 pH-조절제가 상기 칸그렐러 용액에 첨가될 때 하나 이상의 혼합 장치가 사용될 수 있다. 예를 들면, 패들 믹서가 칸그렐러 용액 표면에서 사용될 수 있고, 균질기가 칸그렐러 용액 바닥 근처에서 사용될 수 있다. 하나 이상의 혼합 장치가 사용되는 경우, 이들은 동일한 혼합 속도 또는 상이한 혼합 속도, 또는 이들의 조합에서 작동될 수 있다. 상기 혼합 장치는 또한 상기 pH-조절제를 첨가하는 동안에 동일한 시간 간격(periods of time), 또는 상이한 시간 간격, 또는 이들의 조합에서 작동될 수 있다. 유사하게, 혼합 장치는 상기 칸그렐러 용액을 상기 pH-조절제에 첨가하거나 또는 상기 pH-조절제와 상기 칸그렐러 용액을 함께 첨가할 때 사용될 수 있다.
더욱이, 효율적인 혼합은 상기 pH-조절제를 상기 칸그렐러 용액 내 특정 사이트에 첨가하는 것을 통해 달성될 수 있다. 예를 들면, 상기 pH-조절제는 상기 칸그렐러 용액의 표면에 첨가될 수 있고, 또는 상기 칸그렐러 용액의 바닥(bottom)에 첨가될 수 있다. 혼합 장치가 사용되는 경우, 상기 pH-조절제는 혼합 장치의 위치에, 예를 들면, 패들 믹서의 패들 또는 균질기의 블레이드(blade) 위치에 첨가될 수 있다. 상기 pH-조절제는 또한 상기 칸그렐러 용액 내 하나 이상의 사이트로 첨가될 수 있는데; 예를 들면, 상기 pH-조절제는 상기 칸그렐러 용액의 상부 및 상기 혼합 장치의 위치에서 동시에 첨가될 수 있다. 대안적으로는, 전술한 바와 같이 상기 칸그렐러 용액이 상기 pH-조절제 내의 하나 이상의 사이트 및 특정 사이트에 첨가될 수 있다.
선택적으로, 배합 용액이 형성되면, 상기 배합 용액의 pH 또는 최종 부피는 용매를 제거하기 전에 목표 수준으로 조절될 수 있다(하기 참조). 상기 pH 또는 부피는, 예를 들면, 전술한 바와 같은 pH-조절제 또는 추가의 용매를 첨가하는 것과 같이 당해 기술분야에 알려져 있는 방법을 사용함으로써 조절될 수 있다.
약제학적 제제가 제조될 때, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제가 배합 용액에 첨가될 수 있다. 이러한 첨가는 칸그렐러 용액의 생산 동안 전술한 부형제의 첨가를 대신하거나, 칸그렐러 용액의 생산 동안 전술한 부형제의 첨가에 추가될 수 있다. 따라서, 부형제는 칸그렐러 용액의 생산 동안, 배합 용액의 생산 동안, 또는 둘 모두에서 첨가될 수 있다.
부형제가 배합 용액에 첨가되는 타이밍과 방식은 중요하지 않다. 따라서, 예를 들면, 상기 pH-조절제가 첨가되기 이전 또는 이후에 상기 부형제가 상기 배합 용액에 첨가될 수 있고, 또는 상기 pH-조절제가 첨가되는 동안의 일부 또는 모든 시간에 걸쳐 첨가될 수 있다. 유사하게, 상기 배합 용액이 상기 부형제에 첨가될 수 있다. 적절한 부형제는 원료의약품(active pharmaceutical ingredient, API)의 동결건조 거동을 변형시키는 작용제, 원료의약품의 용해 속도를 향상시키는 작용제, 벌킹제 또는 안정화제를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 부형제는 폴리올일 수 있다. 예를 들면, 상기 폴리올은 글루코오스 또는 프럭토스와 같은 단당류; 수크로오스, 말토오스, 또는 트레할로오스와 같은 이당류; 소당류; 또는 다당류일 수 있다. 대안적으로, 상기 폴리올은 소르비톨 또는 만니톨과 같은 환원당일 수 있다. 상기 배합 용액과 하나 이상의 부형제는 전술된 방법을 이용하여 효율적으로 혼합될 수 있다. 생성된 용액의 pH를 체크할 수 있고, 약 pH 7.0 내지 약 pH 9.5 사이의 원하는 범위를 벗어나는 것으로 확인되면, 분해산물의 발생을 최소화하도록 추가의 pH-조절제가 첨가될 수 있다.
존재하는 경우, 부형제의 양은 배합 용액 중 칸그렐러의 원하는 최종 농도, 용매의 정체, 및 용매를 제거하기 위해 사용된 방법(하기에 기술되는 바와 같음)과 같은 요인에 의존할 것이다. 그러나, 본 발명의 일 태양에서, 상기 배합 용액은 하나 이상의 부형제 대 칸그렐러의 비율이 중량으로 약 5:1 내지 약 1:10 사이, 예컨대 약 3:1 내지 약 1:2 사이, 및 약 1:2를 갖는 약제학적 제제를 제공하기 위해 조절될 수 있다. 일 태양에서, 두 가지의 부형제, 예를 들면 소르비톨 및 만니톨 둘과 같은 두 가지의 폴리올이 배합 용액에 첨가된다. 또 다른 방식으로 표현하면, 본 발명의 약제학적 제제는 상기 약제학적 제제의 중량으로서, 유리산으로 표현되지만 유리산 또는 이들의 염으로서 존재하는 약 10-30%의 범위 내의 고순도 칸그렐러 및 약 90-70%의 범위 내의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 일 태양에서, 본 발명의 약제학적 제제는 중량으로서, 유리산으로 표현되지만 유리산 또는 이들의 염으로서 존재하는 약 15-25%의 범위 내의 고순도 칸그렐러 및 약 85-75%의 범위 내의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 또 다른 태양에서, 본 발명의 약제학적 제제는 중량으로서, 유리산으로 표현되지만 유리산 또는 이들의 염으로서 존재하는 약 16-22%의 범위 내의 고순도 칸그렐러 및 약 84-78%의 범위 내의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 추가 태양에서, 본 발명의 약제학적 제제는 중량으로서, 유리산으로 표현되지만 유리산 또는 이들의 염으로서 존재하는 약 16-21%의 범위 내의 고순도 칸그렐러 및 약 84-79%의 범위 내의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 특정 태양에서, 유리산으로 표현되는, 약제학적 제제 내에서의 고순도의 칸그렐러의 양은 상기 제제의 중량으로서, 약 30%, 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 이하이며, 중량의 나머지는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 수분(moisture) 및 카운터이온(counterion)을 포함한다.
부형제가 배합 용액에 첨가되는 경우, 상기 용액의 pH 또는 부피는 첨가 이후 측정될 수 있고, 필요한 경우, 용매를 제거하기 전에 목표 수준으로 조절될 수 있다(하기 참조). 상기 pH 또는 부피는, 예를 들면, 전술한 바와 같은 pH-조절제 또는 추가의 용매를 첨가하는 것과 같이 당해 기술분야에 알려져 있는 방법을 사용함으로써 조절될 수 있다.
상기 배합 용액은 또한 용매를 제거하기 전에 살균될 수 있다. 상기 배합 용액은 상기 배합 용액을 살균하기 위하여, 예를 들면 0.2 ㎛ 멤브레인 필터와 같은 멤브레인 필터를 사용하여 무균여과될 수 있다. 배합 용액을 살균하는 기술들은 당해 기술 분야에 알려져 있다(예를 들면, 그 전체가 본 명세서에서 참조로 포함되어 있는, Berovic, M. Biotechnol. Annu. Rev. 2005, 11, 257-279 참조).
배합 용액이 살균되는 경우, 생성된 용액의 pH 또는 부피는 살균 이후 측정될 수 있고, 필요한 경우, 용매를 제거하기 전에 목표 수준으로 조절될 수 있다(하기 참조). 상기 pH 또는 부피는, 예를 들면, 전술한 바와 같은 pH-조절제 또는 추가의 용매를 첨가하는 것과 같이 당해 기술분야에 알려져 있는 방법을 사용함으로써 조절될 수 있다.
또한, 살균 이후, 상기 배합 용액은 바이알, 병, 앰플, 주사기(syringe) 등과 같은 용기 내에 분취될 수 있다.
4) 배합 용액으로부터 용매 제거
배합 공정은 상기 배합 용액으로부터 용매를 제거하는 단계를 더 포함한다.
배합 용액으로부터의 용매 제거는, 상기 배합 용액을 냉각시키고 그리고 주변 압력(surrounding pressure)을 감소시켜 물질 내의 동결된 용매/수분이 고체상으로부터 바로 기체상이 되도록 승화(sublime)시키는 것을 포함하는, 동결건조를 통해 달성될 수 있다. 상기 동결건조 공정은 당해 기술분야에 알려져 있는 방법에 의해 수행될 수 있다(예를 들면, Liu, J. Pharm . Dev . Technol . 2006, 11, 3-28; Tang, X.; Pikal, M.J. Pharm . Res. 2004, 21, 191-200; Nail, S.L.; Jiang, S.; Chongprasert, S.; Knopp, S.A. Pharm . Biotechnol . 2002, 14: 281-360; U.S. Pat. No. 7,351,431, 및 U.S. Pat. No. 6,821,515 참조; 이들 각각은 그 전체가 본 명세서에서 참조로 포함되어 있음).
용매는 또한, 당해 기술분야에 알려져 있는, 분무건조(spray drying) 및 분무동결건조(spray-freeze drying)(예를 들면, Lee, G. Pharm . Biotechnol . 2002, 13, 135-58; Maa, Y.-F.; Prestrelski, S.J. Curr . Pharm . Biotechnol . 2000, 1, 283-302 참조; 이들 각각은 그 전체가 본 명세서에서 참조로 포함되어 있음), 진공건조(vacuum drying), 초임계유체공정(super critical fluid processing), 공기건조(air drying), 또는 증발건조(evaporative drying)의 다른 형태와 같은 다른 기술을 통해 배합 용액으로부터 제거될 수 있다.
동결건조는 (a) 약 5℃ 내지 약 -80℃의 온도로 용액을 냉각시키는 단계(여기서 상기 온도는 적어도 약 20분 내지 약 4시간 동안 유지됨), (b) 동결된 혼합물을 생성하기 위해, 약 0℃ 내지 약 -80℃의 온도로 상기 용액을 동결시키는 단계(여기서 상기 온도는 적어도 약 30분 내지 약 20시간 동안 유지됨) 및 (c) 상기 동결된 혼합물로부터 수용성 용매를 제거하는데 효과적인 양만큼 압력을 감소시키도록 진공을 가하고, 그리고 진공을 가하는 동안 상기 동결된 혼합물의 온도를 1차 건조 온도로 변화시키는 것을 포함하는 동결된 혼합물을 1차 건조 단계에 적용하는 단계(여기서 상기 1차 건조 온도는 약 0℃ 내지 약 -50℃이고, 그리고 상기 1차 건조 온도는 적어도 약 10시간 내지 약 50시간 동안 유지됨)를 일반적으로 포함하는 공정을 나타낸다.
동결건조는 몇몇 단계에 걸쳐, 예를 들면 약 -15℃ 내지 약 -50℃ 사이의 범위의 온도 및 0.05 토르(torr) 내지 약 0.5 토르 사이의 압력에서 단계를 수행하고, 약 -10℃ 내지 약 -20℃ 사이의 범위의 온도 및 0.1 토르 내지 약 0.5 토르 사이의 압력에서 제2 단계를 수행함으로써 수행될 수 있다. 다른 예시에서, 하나의 동결건조 단계만이 필요할 수도 있다.
예를 들면, 상기 배합 용액은 기계냉동(mechanical refrigeration), 드라이아이스, 및 액체질소와 같은, 그러나 이에 국한되지는 않는 기술을 사용하여 동결될 수 있다. 온도는 약 0℃ 내지 약 -80℃ 사이의 범위로 냉각될 수 있고, 일 실시예에서는 약 -10℃ 내지 약 -35℃ 사이이다. 1차 동결건조 단계는 약 0.05 토르 내지 약 10 토르 사이의 낮은 압력에 의해 특징지어질 수 있고, 일 실시예에서는 약 0.1 토르 내지 약 1 토르 사이이다. 2차 동결건조 단계는 약 0.05 토르 내지 약 5 토르 사이의 압력에 의해 특징지어질 수 있고, 일 실시예에서는 약 0.1 토르 내지 약 1 토르 사이이다. 다른 예시에서, 하나의 동결건조 단계만이 필요할 수도 있다.
일부 예시에서, 예를 들면 약 10℃ 내지 45℃ 범위의 온도 및 0.05 토르 내지 5 토르 사이의 감압에서 물질을 유지함으로써, 용매의 대부분을 제거한 후 추가적인 건조가 수행될 수 있으며, 일 실시예에서는 약 20℃ 내지 40℃ 범위의 온도 및 0.1 토르 내지 1 토르 사이의 감압에서 수행될 수 있다. 이러한 추가적인 건조 단계는 약 1시간 내지 약 10시간 사이, 일 예시에서는 약 3시간 내지 약 6시간 사이의 소요시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에서, 추가적인 공정 및 보관 동안 분해산물의 발생을 최소화하기 위해 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염 내의, 그리고 유효 성분으로서 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 염을 포함하는 약제학적 제제 내의 잔류 수분(residual moisture)이 중량 기준으로 약 2.0% 이하인 조건 하에서 용매의 제거가 수행된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 용매의 제거로 결과적으로는 추가적인 공정 및 보관 동안 분해산물의 발생을 최소화하기 위해 pH가 약 7.0 내지 약 9.5 사이이고 중량 기준으로 수분이 약 2.0% 이하인, 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염, 및 유효 성분으로서 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 염을 포함하는 약제학적 제제가 된다. 본 구현예의 태양에서, 상기 잔류 수분은 중량 기준으로 약 3.4%, 3.3%, 3.2%, 3.1%, 3.0%, 2.9%, 2.8%, 2.7%, 2.6%, 2.5%, 2.4%, 2.3%, 2.2%, 2.1%, 2.0%, 1.9%, 1.8%, 1.7%, 1.6%, 1.5%, 1.4%, 1.3%, 1.2%, 1.1% , 1.0%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 또는 0.1% 이하이다.
공정 중에, 그리고 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염, 및 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염을 포함하는 약제학적 제제의 보관시 생성되는 분해산물의 수준을 최소화하기 위해서는 용매 제거를 위해 사용되는 공정의 소요시간, 감압 및 온도의 적절한 조합이 중요하다.
본 발명에 따른 적절한 방법은 바이알 동결건조 공정이다. 이 공정은 배합 용액과 같은 본 발명에 따른 조성물의 살균 여과된 용액으로 살균 바이알을 채우는 것을 포함한다. 살균 동결건조된 마개가 예를 들면 -30 내지 -40℃ 온도에서 동결된 상기 바이알 내에 부분적으로 삽입되고, 그 이후 동결 상태에서 진공 건조된다. 건조 후, 동결건조 장치(lyophilization unit)로부터 상기 바이알을 꺼내기 전에 상기 마개를 완전히 삽입한다.
용매 제거 동안, 생성된 물질의 pH는 염기의 농축(concentration)의 결과로서 또는 휘발성 염기의 제거의 결과로서 변경될 수 있다. 선택된 공정은 반드시 배합 용액 또는 생성된 물질의 pH가 약 7.0 내지 약 9.5 범위 내에서 유지되도록 확실하게 해야한다.
용매를 제거하기 전에 배합 용액을 보관하거나 또는 조작하므로 분해산물의 존재는 시간이 지날수록 증가할 것이다. 그러므로 제1용액을 형성하기 위해 칸그렐러를 용해시키는 단계와 용매를 제거하는 단계 사이의 시간 길이는 생성된 분해산물의 수준을 최소화하도록 최소로 유지되어야 한다. 예를 들면, 상기 시간 길이는 약 48시간을 초과하지 않아야 하고, 태양에서는 약 36시간, 약 30시간, 약 24시간, 약 20시간, 약 16시간, 약 12시간, 약 8시간, 또는 약 4시간을 초과하지 않아야 한다.
산소의 존재로 인해 초래되는 산화 과정 및 물의 존재로 인해 초래되는 가수분해 과정을 방지하기 위해, 용매의 제거가 완료되면, 생성된 물질은 보관 용기 내에 화학적으로 불활성이고 수분이 없는 가스로 이루어진 환경에서 보관될 수 있다. 상기 화학적으로 불활성이고 수분이 없는 가스는 질소 또는 아르곤일 수 있다. 특히, 화학적으로 불활성인 건조 가스는 진공 건조 사이클 또는 동결건조의 말에 진공이 풀리면 도입될 수 있다.
본 명세서에 개시된 본 발명의 태양에서, 상기 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염 내에, 또는 상기 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염을 포함하는 약제학적 제제 내에 존재하는 불순물 A의 수준은 의약품의 약 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1.0, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 또는 0.1 중량% 이하이다.
본 명세서에 개시된 본 발명의 태양에서, 상기 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염 내에, 또는 상기 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염을 포함하는 약제학적 제제 내에 존재하는 불순물 B의 수준은 의약품의 약 1.0, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 또는 0.1 중량% 이하이다.
본 명세서에 개시된 본 발명의 태양에서, 상기 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염 내에, 또는 상기 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염을 포함하는 약제학적 제제 내에 존재하는 불순물 C의 수준은 의약품의 약 1.0, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 또는 0.1 중량% 이하이다.
본 명세서에 개시된 본 발명의 태양에서, 상기 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염 내에, 또는 상기 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염을 포함하는 약제학적 제제 내에 존재하는 불순물 D의 수준은 의약품의 약 1.0, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 또는 0.1 중량% 이하이다.
본 명세서에 개시된 본 발명의 태양에서, 상기 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염 내에, 또는 상기 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염을 포함하는 약제학적 제제 내에 존재하는 불순물 E의 수준은 의약품의 약 1.0, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 또는 0.1 중량% 이하이다.
본 명세서에 개시된 본 발명의 태양에서, 상기 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염 내에, 또는 상기 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염을 포함하는 약제학적 제제 내에 존재하는 불순물 A 및 D의 합쳐진 수준(combined level)은 의약품의 약 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1.0, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 또는 0.1 중량% 이하이다.
본 명세서에 개시된 본 발명의 태양에서, 상기 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염 내에, 또는 상기 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염을 포함하는 약제학적 제제 내에 존재하는 불순물 A 및 D의 수준은 각각 의약품의 약 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1.0, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 또는 0.1 중량% 이하이다.
본 명세서에 개시된 본 발명의 태양에서, 상기 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염 내에, 또는 상기 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염을 포함하는 약제학적 제제 내에 존재하는 불순물 A, B, C, D 및 E의 합쳐진 수준은 의약품의 약 5.0, 4.5, 4.0, 3.5, 3.0, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1.0, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 또는 0.1 중량% 이하이다. 합쳐진 양에서 특정 불순물들은 이들 각각의 농도가 다를 수 있거나 또는 거의 동일할 수 있다. 또한, 통상의 기술자는 5가지의 불순물 A, B, C, D 및 E의 임의의 조합이, 임의의 양으로, 비록 의약품의 약 5.0 중량% 이하, 일부 태양에서는 약 1.5 중량% 이하의 총합(combined total)을 가지기는 하나, 상기 고순도 칸그렐러 또는 이들의 염 내에 존재할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들면, 상기 고순도의 칸그렐러 또는 이들의 염 내에 상기 불순물 중, 단 하나, 또는 2가지, 또는 3가지, 또는 4가지, 또는 5가지 모두가 존재할 수 있다.
5) 보관 용기 내에 충전(filling)
건조된 고순도의 칸그렐러 및 고순도의 칸그렐러를 포함하는 약제학적 제제는 의약품 또는 제제가 수분에 노출되는 것을 방지하는 용기 내에 보관되어야 한다. 일부 태양에서, 의약품 또는 제제가 빛에 노출되는 것을 또한 차단할 수 있다. 적절한 실시예에서, 의약품 및 제제는 막혀있는 바이알과 같은 밀봉 용기 내에 보관된다. 이러한 용기를 채우는 것은 용매 제거와 동시에 될 수 있다. 즉, 배합 용액이 용기 내로 로딩되고, 상기 용액이 전술한 바와 같이 상기 용기 내에서 건조된다.
당해 기술분야의 통상의 기술자에 알려져 있는 방법에 의해, 의약품 및 약제학적 제제를 보관하기 위해 사용되는 용기 및 이들의 마개는 사용하기 전에 세척, 살균 및 건조된다. 이 과정 후 용기 및 이들의 마개에 잔류하는 수분은 시간이 지남에 따라 의약품 및 제제로 옮겨질 수 있으며 그 결과 가수분해 과정을 통해 생성된 분해산물이 나타나게 된다. 따라서, 용기 및 이들의 마개에 잔류하는 수분의 양을 최소화하기 위해 주의를 기울여야 한다.
또한, 상기 용기는 시간이 지나도 산소 및 수분이 침투하지 않도록 함으로써 산화 또는 가수분해 과정으로 인해 생성된 분해산물의 수준을 최소화할 수 있도록 충분히 밀봉되어야 한다. 상기 용기는 슬리브에 의해 제자리에 고정되는 마개, 크림프(crimp), 또는 오버실(overseal)에 의해 밀봉될 수 있다. 상기 마개는 고무와 같은 탄성 물질로부터 제조될 수 있고, 상기 슬리브 또는 크림프는 알루미늄과 같은 가단성 있는 금속(malleable metal)으로부터 제조될 수 있다. 밀봉(seal, 실)의 적합성은 예컨대 헬륨 누출 감지를 통해서와 같이 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 알려져 있는 방법에 의해 체크할 수 있다(예를 들면, 그 전체가 본 명세서에서 참조로 포함되어 있는, Kirsch, L.E.; Nguyen, L.; Moeckly, C.S. PDA J Pharm Sci Technol. 1997, 51, 187-194 참조). 예를 들면, 상기 헬륨 누출 정도(helium leak rate)는 약 l x 10-6 std.cc/초 내지 약 l x l0-4 std.cc/초 사이일 수 있다.
마개와 같은 상기 용기의 구성요소는 탄성 물질로 만들어지는데, 세척 및 살균 동안 가능한 한 적은 수분을 흡수할 수 있는 이들의 능력에 대하여서 선택될 수 있다. 이러한 구성요소는 뷰틸 고무로 만들어질 수 있다.
사용 전에, 용기 및 마개는 이들이 가능한 한 적은 수분을 상기 건조된 의약품 및 약제학적 제제에 전달하도록 보장하기 위해, 충분한 온도 및 충분한 지속시간(duration) 동안 건조된다. 예를 들면, 이들은 약 70℃ 내지 약 150℃의 온도에서 약 1시간 내지 약 24시간, 예컨대 약 1시간 내지 4시간의 지속시간 동안 건조될 수 있다.
본 발명의 구현예에서, 고순도의 칸그렐러 및 고순도의 칸그렐러를 포함하는 약제학적 제제에서 발견되는 수분의 양이 적어도 약 24개월의 기간에 걸쳐, 중량 기준으로 5.0% 아래로, 일부 태양에서는 2.0% 아래로 유지되도록 상기 밀봉 용기 및 이들의 구성요소가 선택되고 건조된다. 특정 태양에서, 고순도의 칸그렐러 및 약제학적 제제에서 발견되는 수분의 양이 적어도 약 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 36 또는 48개월의 기간에 걸쳐, 중량 기준으로 4.5, 4.0, 3.5, 3.0, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1.0 또는 0.5% 아래로 유지된다. 본 발명은 또한 이러한 방식으로 정의된 고순도의 칸그렐러 및 약제학적 제제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 약 12개월의 기간 이후, 고순도의 칸그렐러 및 고순도의 칸그렐러를 포함하는 약제학적 제제가 1 중량% 용액에 대하여 pH가 약 7.0 내지 9.5 사이이고, 수분의 양이 중량 기준으로 약 5% 이하(일부 태양에서 약 2.0% 이하)이고, 불순물 A, B, C 및 D의 최대 수준이 각각 의약품의 약 1 중량%를 초과하지 않으며(일부 태양에서 0.5 중량%를 초과하지 않음), 불순물 E의 최대 수준이 의약품의 약 0.5 중량%를 초과하지 않는 것을 특징으로 하도록 상기 밀봉 용기 및 이들의 구성요소가 선택되고 건조된다. 본 발명은 또한 이러한 방식으로 정의된 고순도의 칸그렐러 및 약제학적 제제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 약 12개월의 기간 이후, 고순도의 칸그렐러 및 고순도의 칸그렐러를 포함하는 약제학적 제제가 1 중량% 용액에 대하여 pH가 약 7.0 내지 9.5 사이이고, 수분의 양이 중량 기준으로 약 5% 이하(일부 태양에서 약 2.0% 이하)이고, 불순물 A의 최대 수준이 의약품의 약 1 중량%를 초과하지 않고(일부 태양에서 약 0.5 중량%를 초과하지 않음), 불순물 B의 최대 수준이 의약품의 약 0.5 중량%를 초과하지 않고(일부 태양에서 약 0.2 중량%를 초과하지 않음), 불순물 C의 최대 수준이 의약품의 약 0.3 중량%를 초과하지 않고, 불순물 D의 최대 수준이 의약품의 약 0.2 중량%를 초과하지 않으며, 불순물 E의 최대 수준이 의약품의 약 0.5 중량%를 초과하지 않는 것을 특징으로 하도록 상기 밀봉 용기 및 이들의 구성요소가 선택되고 건조된다. 본 발명은 또한 이러한 방식으로 정의된 고순도의 칸그렐러 및 약제학적 제제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 약 12개월의 기간 이후, 고순도의 칸그렐러 및 고순도의 칸그렐러를 포함하는 약제학적 제제가 1 중량% 용액에 대하여 pH가 약 7.0 내지 9.5 사이이고, 수분의 양이 중량 기준으로 약 5% 이하(일부 태양에서 약 2.0% 이하)이며, 불순물 A, B, C, D 및 E의 최대 합쳐진 수준이 의약품의 약 5.0 중량%를 초과하지 않고, 또는 불순물 A, B, C, D 및 E의 최대 합쳐진 수준이 의약품의 약 2.0 중량%를 초과하지 않고, 또는 불순물 A, B, C, D 및 E의 최대 합쳐진 수준이 의약품의 약 1.5 중량%를 초과하지 않고, 또는 불순물 A, B, C, D 및 E의 최대 합쳐진 수준이 의약품의 약 1.3 중량%를 초과하지 않는 것을 특징으로 하도록 상기 밀봉 용기 및 이들의 구성요소가 선택되고 건조된다. 본 발명은 또한 이러한 방식으로 정의된 고순도의 칸그렐러 및 약제학적 제제를 포함한다.
제형화 (formulation)
본 발명의 고순도의 칸그렐러 및 약제학적 제제는 인비트로, 인비보 및 엑스비보에서 혈소판 활성화 및 응집을 억제하는 방법에 사용될 수 있다. 상기 방법은 인간과 같은 동물에서 치료 방법의 기초를 형성한다. 본 명세서에서 논의된 바와 같은, 용기 내에 고순도의 칸그렐러 또는 고순도의 칸그렐러를 포함하는 약제학적 제제를 제공하는 것은 상기 방법의 실행에 크게 도움이 될 것이다.
막혀있는 바이알과 같은 용기 내에 포함된 고순도의 칸그렐러 또는 고순도의 칸그렐러를 포함하는 약제학적 제제의 양은, 의약품 또는 제제가 사용되는 방식에 따라 달라질 것이다. 상기 양은 의약품 또는 제제가 용기 내에서 재구성되고, 그리고 추가 희석 없이 인비트로 또는 엑스비보에서 사용되거나 또는 대상에게 투여될 수 있는 양일 수 있다. 대안적으로, 상기 양은 의약품 또는 제제가 용기 내에서 재구성된 후 및 사용되기 전 추가 희석을 요구로 하는 양일 수 있다.
예시로서, 고순도의 칸그렐러 또는 의약품을 포함하는 약제학적 제제는 일회용(single-use) 바이알로 공급될 수 있다. 각각의 일회용 바이알은 약 50 mg의 의약품 또는 제제를 함유할 수 있다. 멸균 수용액(sterile aqueous solution)과 함께 재구성할 때, 약 8-9.5의 pH를 가지는 재구성된 용액(reconstituted solution)이 얻어진다. 재구성(reconstitution)은 주사용수, 0.9% NaCl, 완충 식염수, 덱스트로오스(예를 들면, 물 중 5% 덱스트로오스) 또는 물을 멸균 수용액으로 사용하여 수행할 수 있다.
일부 태양에서, 본 발명의 약제학적 제제는 멸균 수용액과 혼합될 때 제제를 재구성하는데 필요한 시간의 양에 의해 특징지어질 수 있다. 재구성 시간, 즉, 약제학적 제제를 용액에 넣기 위해 요구되는 시간이 약 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1분을 초과하지 않는다는 것을 특징으로 할 수 있다.
재구성 시간은, 예를 들면, 선택된 수준의 멸균 수용액을 상기 칸그렐러 약제학적 제제를 포함하는 단위 투여량 바이알(unit dosage vial)에 첨가함으로써 결정될 수 있다. 적절한 용액(예를 들면, 물, 주사용수, 식염수 등)을 첨가한 직후, 타이머를 시작한다. 대략 10초 동안 상기 바이알을 뒤집어가면서 격렬히 흔든다. 고체가 용해되었는지 판단하기 위해 상기 바이알을 관찰한다. 고체가 완전히 용해되지 않았다면, 상기 바이알을 다시 10초 동안 흔들어준다. 모든 고체가 용해될 때까지 상기 단계들을 반복하며, 그 시점에서 시간을 정지시키고 기록한다.
대상의 치료에 사용되는 경우, 재구성된 제제는 피내, 피하(s.c., s.q., sub-Q, Hypo), 근육 내(i.m.), 정맥 내(i.v.), 복막 내(i.p.), 동맥 내, 수질 내, 심장 내, 척수 내, 및 척수강 내(척수액) 방식을 한정없이 포함하는 비경구 방식의 투여를 통해 대상에게 투여될 수 있다. 약물 제제의 비경구 주사 또는 주입에 유용한 임의의 공지된 장치가 이러한 투여를 수행하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 언급된 태양 및 구현예에서, 약제학적 조성물의 투여는 비경구 투여를 통해, 바람직하게는 정맥 내 투여를 통하는 것이다.
정맥 내(IV) 투여에서, 멸균 재구성된 제제는 통상적으로 사용되는 임의의 정맥용 수액(intravenous fluid) 내에 희석되고, 주입에 의해 투여될 수 있다. 정맥용 수액은 생리 식염수, 0.9% NaCl, 인산 완충 식염수(phosphate buffered saline), 물 중 5% 덱스트로오스, 물 중 0.002% 폴리소르베이트 80(Tween-80™) 또는 링거스(Ringer's)™ 용액을 포함하나 이에 국한되지는 않는다.
근육 내 제제(intramuscular preparation)에서, 멸균 재구성된 제제는 주사용수(Water-for-Injection, WFI), 생리 식염수, 0.9% NaCl 또는 물 중 5% 덱스트로오스와 같은 약제학적 희석제 내에 희석되고 투여될 수 있다.
재구성된 제제에서의 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 염의 적절한 최종 농도는 제제가 사용되는 특정 용도에 따라 달라질 수 있으나, 0.9% NaCl 내 약 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 mg/mL의 농도, 또는 5% 덱스트로오스 내 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 mg/mL의 농도로 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 염을 포함할 수 있다.
투여(dosage)
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "도즈(dose)", "용량(dosage)", "단위 도즈(unit dose)", "단위 투여량(unit dosage)", "유효 도즈(effective dose)", "유효량(effective amount)" 및 관련된 용어들은 원하는 치료 효과를 내도록 계산된 소정의 양의 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 염을 포함하는 물리적으로 이산된 단위를 의미한다. 상기 용어들은 본 명세서에 개시된 방법의 정해진 목표를 달성하기에 충분한 양 및 치료학적 유효량과 동의어이다.
본 발명의 약제학적 제제의 특정 도즈는 방법의 정해진 목표(치료, 예방 또는 감소), 대상의 신체적 특성, 관련되거나 또는 관련되지 않은 질병(medical condition)의 존재, 제제의 조성 및 대상에게 의약품을 투여하는데 사용되는 수단에 따라 달라질 것이다. 주어진 대상을 위한 구체적인 도즈는 일반적으로 주치의의 판단에 의해 설정될 것이다.
정맥 내(IV) 투여 제형으로 투여되는 경우, 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 염을 포함하는 약제학적 제제는 단회(bolus, 볼루스)로, 연속 주입(continuous infusion)으로, 또는 단회(볼루스)에 이어 연속주입함으로써 투여될 수 있다. 단회(볼루스)로 투여되는 경우, 칸그렐러 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100 ㎍/kg의 도즈, 또는 그 이상이 대상에게 투여된다. 바람직한 구현예에서, 칸그렐러 약 20 내지 40 ㎍/kg이 투여되고, 보다 바람직하게는 약 30 ㎍/kg이 투여된다. 연속 주입으로 투여되는 경우, 칸그렐러는 약 0.1, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30 ㎍/kg/분, 또는 그 이상으로 대상에게 투여될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 약 0.1 내지 10 ㎍/kg/분으로 칸그렐러가 투여되고, 보다 바람직하게는 약 4 ㎍/kg/분으로 투여된다. 통상의 기술자는 의료 과정의 상이한 시점들 동안 상이한 용량(dosage)이 투여될 수 있음을 이해할 것이다. 따라서 투여량(dosage)은 의료 과정 전, 과정 중, 그리고 과정 후 기간에서 달라질 수 있다.
상기 약제학적 제제가 연속 주입으로 투여되는 각각의 구현예에서, 주입은 적어도 약 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340 또는 360분, 또는 그 이상 동안 지속될 수 있다. 통상의 기술자는 상기 약제학적 제제가 투여되는 시간이 대상의 특정한 특성으로 인해 나타낸 시간보다 짧거나 길어질 수 있음을 이해할 것이다.
상기 약제학적 제제가, PCI 시행과 같은 스텐트의 삽입과 함께 투여되는 경우, 과정을 시작하기 전 약 360, 300, 240, 180, 120, 90, 60, 30 또는 15분 이내에 단회(bolus)로 투여될 수 있다.
칸그렐러를 포함하는 본 발명의 약제학적 제제 이외에도, 통상의 기술자는 이를테면 비발리루딘과 같은, 1, 2, 3, 4, 5가지 또는 그 이상의 추가적인 항혈전제가 칸그렐러와 함께 조합되어 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 추가적인 예로, 아스피린(100-500 mg/일)이 상기 약제학적 제제와 함께 투여될 수 있다.
고순도의 칸그렐러 및 약제학적 제제의 사용
위에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 고순도의 칸그렐러 및 약제학적 제제는 인비트로, 인비보 및 엑스비보에서 혈소판 활성화 및 응집을 억제하는 방법에 사용될 수 있다.
이하는 본 발명의 고순도의 칸그렐러 또는 약제학적 제제를 사용하여 실시할 수 있는 특정 방법의 예시이며, 따라서 본 발명의 추가 구현예이지만, 그렇게 함으로써 제한하고자 의도되는 것은 아니다.
일반적인 태양에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 약제학적 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 대상에서 혈소판 활성화, 응집, 또는 둘 모두를 억제하는 것을 포함하는, 대상에서 혈소판 활성화, 응집, 또는 둘 모두를 억제하는 방법을 포함한다. 상기 대상은 관상동맥 중재술(PCI) 또는 또 다른 카테터 삽입술을 받고 있는 중일 수 있다. 상기 대상은 일반적인 응고 장애 또는 급성 관동맥 증후군(ACS)의 치료를 받고 있는 중일 수 있다.
관련된 구현예에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 약제학적 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 대상에서 혈소판 과립 방출을 억제하는 것을 포함하는, 대상에서 혈소판 과립 방출을 억제하는 방법을 포함한다. 본 발명은 유효량의 본 발명의 약제학적 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 대상에서 혈소판-백혈구 응집을 억제하는 것을 포함하는, 대상에서 혈소판-백혈구 응집을 억제하는 방법을 포함한다. 본 발명은 유효량의 본 발명의 약제학적 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 대상에서 혈소판-과립구 응집을 억제하는 것을 포함하는, 대상에서 혈소판-과립구 응집을 억제하는 방법을 포함한다. 본 발명은 유효량의 본 발명의 약제학적 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 대상의 혈액으로부터의 혈소판 감소를 억제하는 것을 포함하는, 대상의 혈액으로부터의 혈소판 감소를 억제하는 방법을 포함한다.
관련된 태양에서, 본 발명은 혈소판을 유효량의 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 염과 접촉시킴으로써 혈소판 활성화, 응집, 또는 둘 모두를 억제하는 것을 포함하는, 혈소판 활성화, 응집, 또는 둘 모두를 억제하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 인비트로, 인비보, 또는 엑스비보에서 실시될 수 있다.
관련된 구현예에서, 본 발명은 혈소판을 유효량의 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 염과 접촉시킴으로써 혈소판 과립 방출을 억제하는 것을 포함하는, 혈소판 과립 방출을 억제하는 방법을 포함한다. 본 발명은 혈소판을 유효량의 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 염과 접촉시킴으로써 혈소판-백혈구 응집을 억제하는 것을 포함하는, 혈소판-백혈구 응집을 억제하는 방법을 포함한다. 본 발명은 혈소판을 유효량의 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 염과 접촉시킴으로써 혈소판-과립구 응집을 억제하는 것을 포함하는, 혈소판-과립구 응집을 억제하는 방법을 포함한다. 본 발명은 혈소판을 유효량의 고순도의 칸그렐러, 또는 이들의 염과 접촉시킴으로써 혈액으로부터의 혈소판 감소를 억제하는 것을 포함하는, 혈액으로부터의 혈소판 감소를 억제하는 방법을 포함한다. 상기 방법들은 인비트로, 인비보, 또는 엑스비보에서 실시될 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 혈소판 응집이 수반되는 대상의 임의의 질환, 증상(condition) 또는 과정(procedure)에 사용될 수 있다. 따라서 본 발명의 약제학적 제제는 항혈전제로서 작용할 수 있고, 이들은 비제한적으로 스텐트 혈전증, 심근경색, 혈전색전성 뇌졸중(thromboembolic stroke) 및 말초혈관병(peripheral vascular disease)을 포함하는 질환 및 증상의 치료 및 예방에 바람직하다. 이들은 또한 스텐트 혈전증을 앓거나 또는 심근경색을 경험한 대상에서의 사망률을 감소시키기 위한 용도에 바람직하다. 추가적으로 이들은 혈관성형술(angioplasty), 스텐트 삽입술, 혈전용해술(thrombolysis), 동맥내막절제술(endarterectomy), 관상 및 혈관 이식술(coronary and vascular graft surgery), 신장투석(renal dialysis) 및 심폐우회술(cardio-pulmonary bypass)로부터 혈전 합병증(thrombotic complications)의 후유증의 치료 또는 예방에 바람직하다. 추가 증상으로 파종성혈관내응고(disseminated intravascular coagulation), 심부정맥혈전증(deep vein thrombosis), 임신중독증(pre-eclampsia)/자간(eclampsia), 수술적 또는 우발적 외상 후 조직 구제(tissue salvage), 혈관염(vasculitis), 동맥염(arteritis), 고혈소판증(thrombocythaemia), 허혈(ischemia) 및 편두통(migraine)의 치료 또는 예방을 포함한다.
본 발명의 약제학적 제제는 또한 관상동맥 중재술(PCI) 및 관상동맥 우회술(coronary artery bypass graft, CABG) 수술과 같은 과정에 바람직하다.
따라서, 본 발명은 의료 과정 동안 혈소판 기능을 보호하는 방법을 포함한다. 이러한 의료 과정은 체외 순환(extracorporeal circulation, ECC) 및 저온술(hypothermia) 중 하나 이상을 포함한다. 상기 방법은 유효량의 본 발명의 약제학적 제제를 ECC 또는 저온술, 또는 둘 모두를 포함하는 의료 과정을 받는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법의 구현예에서, 본 발명은 ECC 기반의 의료 과정, 저온술 기반의 의료 과정, 또는 저온 ECC 기반의 의료 과정을 받는 대상의 혈액 내 혈소판을 보호하는 방법에 관한 것으로, 이 경우 상기 방법은 유효량의 본 발명의 약제학적 제제를 이러한 과정을 받는 대상에게 투여함으로써 대상의 혈액 내 혈소판을 보호하는 것을 포함한다. 상기 방법을 통한 혈소판의 보호는 혈소판의 활성화 억제, 혈소판 과립 방출 억제, 혈소판-백혈구 응집 억제(혈소판-과립구 응집 포함), 혈소판 응집 억제 및 대상의 혈액으로부터의 혈소판 감소 억제를 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
따라서, 일 구현예에서 상기 방법은 ECC 기반의 의료 과정, 저온술 기반의 의료 과정, 또는 저온 ECC 기반의 의료 과정을 받는 대상의 혈액 내 혈소판의 활성화를 억제하며, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 약제학적 제제를 이러한 과정을 받는 대상에게 투여함으로써 대상의 혈액 내 혈소판의 활성화를 억제하는 것을 포함한다.
제2 구현예에서 상기 방법은 ECC 기반의 의료 과정, 저온술 기반의 의료 과정, 또는 저온 ECC 기반의 의료 과정을 받는 대상의 혈액 내 혈소판 과립 방출을 억제하며, 유효량의 본 발명의 약제학적 제제를 이러한 과정을 받는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
제3 구현예에서 상기 방법은 ECC 기반의 의료 과정, 저온술 기반의 의료 과정, 또는 저온 ECC 기반의 의료 과정을 받는 대상의 혈액 내 혈소판-백혈구 응집을 억제하며, 유효량의 본 발명의 약제학적 제제를 이러한 과정을 받는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일 태양에서, 상기 혈소판-백혈구 응집은 혈소판-과립구 응집이다.
제4 구현예에서 상기 방법은 ECC 기반의 의료 과정, 저온술 기반의 의료 과정, 또는 저온 ECC 기반의 의료 과정을 받는 대상의 혈액으로부터의 혈소판 감소를 억제하며, 유효량의 본 발명의 약제학적 제제를 이러한 과정을 받는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 스텐트 혈전증을 치료하는 방법을 포함한다. 치료 코스는 일반적으로 스텐트와 관련된 혈전이 발생한 것이 알려졌거나 또는 발생할 수 있다고 의심되는 대상에게 스텐트를 삽입함에 따라 행해진다. 칸그렐러를 포함하는 약제학적 제제는 단회 정맥 주사 투여 형태(bolus intravenous dosage form) 또는 연속 정맥 주입 투여 형태(continuous intravenous infusion dosage form)일 수 있고, 경구 투여 형태와 조합하여 투여될 수 있다. 상기 치료 코스는 몇 시간, 며칠, 몇 주, 몇 달, 또는 몇 년의 기간 동안 지속될 수 있다. 따라서 칸그렐러를 포함하는 약제학적 제제는, 스텐트 혈전증의 진단 후 또는 혈관 스텐트의 삽입 후, 스텐트 혈전증을 치료하기 위해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 동안, 약 1, 2, 3 또는 4주 동안, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 또는 그 이상 동안 대상에게 투여될 수 있다. 특정 태양에서, 상기 약제학적 제제는 정맥 내 대량주입(intravenous bolus)으로, 연속 정맥 주입으로, 정맥 내 대량주입 후 연속 정맥 주입으로, 또는 몇몇 이들의 조합으로, 그리고 선택적으로 경구 투여 형태와 조합하여 대상에게 투여될 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 약제학적 제제는 적어도 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 또는 4시간, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 연속 정맥 주입 투여 형태로 대상에게 투여된다. 본 발명의 치료 방법은, 스텐트 삽입 후, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개월, 또는 그 이상의 시작시 대상에게 상기 약제학적 제제를 투여하는 방법을 포함한다. 치료는 하루에 1번, 2번, 3번, 또는 그 이상, 이틀에 1번, 사흘에 1번, 나흘에 1번, 닷새에 1번, 엿새에 1번, 일주일에 1번, 열흘에 한번, 2주에 1번, 3주에 1번, 한달에 1번, 또는 보다 더 적은 빈도일 수 있다.
본 발명은 스텐트 삽입술을 받은 대상에서의 사망률을 감소시키거나 또는 스텐트 혈전증을 예방하는 방법을 포함한다. 예방 코스는 일반적으로 스텐트가 대상에게 삽입되는 의료 과정과 관련될 것이다. 치료 코스는 상기 과정의 시작 전, 상기 과정 중, 또는 상기 과정 후에 약제학적 제제의 투여로 제한될 수 있다. 대안적으로, 상기 치료 코스는 상기 과정 전과 과정 중, 또는 상기 과정 중과 과정 후, 또는 상기 과정 전과 과정 후에 약제학적 제제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 통상의 기술자는 또한 치료 코스가 상기 과정 전에 시작될 수 있고 상기 과정의 완료 후 어느 시점까지 지속될 수 있음을 이해할 것이다. 통상의 기술자는 약제학적 제제가 상이한 투여 형태, 이를테면 상기 과정 중에 정맥 내 주입을 통해, 그리고 상기 과정이 완료된 후 수일 또는 수개월 동안 경구 투여 형태를 통해서와 같이, 대상에게 투여될 수 있음을 이해할 것이다.
스텐트 삽입술 전에 투여되는 경우, 상기 약제학적 제제는 스텐트 삽입술 전 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7 또는 7.5시간, 또는 그 이상 이내에, 경구 투여 형태, 단회 정맥 주사 투여 형태, 연속 정맥 주입 투여 형태, 또는 정맥 내 대량주입 후 연속 정맥 주입으로 대상에게 바람직하게 투여된다. 연속 정맥 주입 투여 형태로 투여되는 경우, 약제학적 조성물은 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 또는 4시간, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 연속 정맥 주입 투여 형태로 대상에게 바람직하게 투여된다.
스텐트 삽입술 중에 투여되는 경우, 상기 약제학적 제제는 경구 투여 형태, 단회 정맥 주사 투여 형태, 연속 정맥 주입 투여 형태, 또는 정맥 내 대량주입 후 연속 정맥 주입으로 대상에게 바람직하게 투여된다. 연속 정맥 주입으로 투여되는 경우, 상기 주입은 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 또는 4시간, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 지속될 수 있다. 상기 연속 정맥 주입은 또한 단순히 상기 과정의 지속시간 동안 지속될 수 있다.
스텐트 삽입술 후에 투여되는 경우, 상기 약제학적 제제는 상기 과정이 완료된 후, 약 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5 또는 7시간, 또는 그 이상의 기간 동안, 경구 투여 형태, 단회 정맥 주사 투여 형태, 연속 정맥 주입 투여 형태, 또는 정맥 내 대량주입 후 연속 정맥 주입으로 대상에게 바람직하게 투여된다. 연속 정맥 주입으로 투여되는 경우, 상기 주입은 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 또는 4시간, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 지속될 수 있다.
상기 과정 전과 과정 중 둘 모두에 투여되는 경우, 상기 약제학적 제제는 스텐트 삽입술 전 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7 또는 7.5시간, 또는 그 이상 이내에, 경구 투여 형태, 단회 정맥 주사 투여 형태, 연속 정맥 주입 투여 형태, 또는 정맥 내 대량주입 후 연속 정맥 주입으로 대상에게 투여될 수 있고, 그리고 상기 과정 중에 경구 투여 형태, 단회 정맥 주사 투여 형태, 연속 정맥 주입 투여 형태, 또는 정맥 내 대량주입 후 연속 정맥 주입으로 대상에게 투여될 수 있다. 연속 정맥 주입으로 투여되는 경우, 상기 주입은 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 또는 4시간, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 지속될 수 있다. 상기 연속 정맥 주입은 또한 단순히 상기 과정의 지속시간 동안 지속될 수 있다.
상기 과정 중과 과정 후에 투여되는 경우, 상기 약제학적 제제는 경구 투여 형태, 단회 정맥 주사 투여 형태, 연속 정맥 주입 투여 형태, 또는 정맥 내 대량주입 후 연속 정맥 주입으로 대상에게 투여될 수 있고, 그리고 상기 과정이 완료된 후, 약 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5 또는 7시간, 또는 그 이상의 기간 동안, 경구 투여 형태, 단회 정맥 주사 투여 형태, 연속 정맥 주입 투여 형태, 또는 정맥 내 대량주입 후 연속 정맥 주입으로 대상에게 투여될 수 있다. 연속 정맥 주입으로 투여되는 경우, 상기 주입은 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 또는 4시간, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 지속될 수 있다.
상기 과정 전과 과정 후 둘 모두에 투여되는 경우, 상기 약제학적 제제는 스텐트 삽입술 전 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7 또는 7.5시간, 또는 그 이상 이내에, 경구 투여 형태, 단회 정맥 주사 투여 형태, 연속 정맥 주입 투여 형태, 또는 정맥 내 대량주입 후 연속 정맥 주입으로 대상에게 투여될 수 있고, 그리고 상기 과정이 완료된 후, 약 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5 또는 7시간, 또는 그 이상의 기간 동안, 경구 투여 형태, 단회 정맥 주사 투여 형태, 연속 정맥 주입 투여 형태, 또는 정맥 내 대량주입 후 연속 정맥 주입으로 대상에게 투여될 수 있다. 연속 정맥 주입으로 투여되는 경우, 상기 주입은 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 또는 4시간, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 지속될 수 있다.
상기 과정 전, 과정 중, 그리고 과정 후에 투여되는 경우, 상기 약제학적 제제는 (ⅰ) 상기 과정 전 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7 또는 7.5시간, 또는 그 이상 이내에, 경구 투여 형태, 단회 정맥 주사 투여 형태, 연속 정맥 주입 투여 형태, 또는 정맥 내 대량주입 후 연속 정맥 주입으로 대상에게 투여될 수 있고, (ⅱ) 상기 과정 중에 경구 투여 형태, 단회 정맥 주사 투여 형태, 연속 정맥 주입 투여 형태, 또는 정맥 내 대량주입 후 연속 정맥 주입으로 대상에게 투여될 수 있고, 그리고 (ⅲ) 상기 과정이 완료된 후, 약 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5 또는 7시간, 또는 그 이상의 기간 동안, 경구 투여 형태, 단회 정맥 주사 투여 형태, 연속 정맥 주입 투여 형태, 또는 정맥 내 대량주입 후 연속 정맥 주입으로 대상에게 투여될 수 있다. 투여 형태가 연속 정맥 주입인 경우, 상기 주입은 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 또는 4시간, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 지속될 수 있다.
스텐트 삽입술을 받은 대상에서의 사망률을 감소시키는 방법에 관한 것인 본 발명의 방법에서, 스텐트 삽입술 후 약 24, 36 또는 48시간 내, 스텐트 삽입술 후 약 30일의 기간 내, 스텐트 삽입술 후 약 6개월의 기간 내, 또는 스텐트 삽입술 후 약 1년의 기간 내 사망률은 감소될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 칸그렐러를 투여받지 않은 대상과 비교하여, 사망률은 상기 기간 동안 적어도 약 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0% 또는 1.2% 만큼 감소된다.
스텐트 혈전증은 대상의 혈관계(vasculature, 맥관구조) 내에 스텐트의 삽입(implantation, 이식), 존재, 또는 유지와 관련된 임의의 수단으로 인해 발생할 수 있다. 예를 들어, 스텐트 혈전증은 대상에게 일반 금속스텐트(bare-metal stent) 또는 약물방출 스텐트(drug-eluting stent)와 같은 스텐트를 삽입함에 의해 유도될 수 있다. 유사하게, 스텐트 혈전증은 대상 내에 일반 금속스텐트 또는 약물방출 스텐트와 같은 스텐트의 존재로 인해 시간이 지남에 따라 발생할 수 있다. 따라서, 이러한 각각의 방법에서, 스텐트 혈전증은 시술 도중의 스텐트 혈전증(intraprocedural stent thrombosis), 급성 스텐트 혈전증(acute stent thrombosis), 아급성 스텐트 혈전증(sub-acute stent thrombosis), 후기 스텐트 혈전증(late stent thrombosis) 또는 최 후기 스텐트 혈전증(very late stent thrombosis)일 수 있다. 또한, 이러한 각각의 방법에서, 스텐트 혈전증의 예방은 관상동맥 중재술(PCI) 또는 기타 혈관 스텐트 삽입 동안의 예방일 수 있다.
각각의 관련된 방법에서, 사망률은 시술 도중의 스텐트 혈전증, 급성 스텐트 혈전증, 아급성 스텐트 혈전증, 후기 스텐트 혈전증 또는 최 후기 스텐트 혈전증, 또는 관상동맥의 폐색(occlusion)에 의해 초래될 수 있다.
스텐트 혈전증은 대상의 혈관계(vasculature, 맥관구조) 내에 스텐트의 삽입(implantation, 이식), 존재, 또는 유지와 관련된 임의의 수단으로 인해 발생할 수 있다. 예를 들어, 스텐트 혈전증은 대상에게 일반 금속스텐트, 약물방출 스텐트와 같은 스텐트 또는 기타 유형의 스텐트를 삽입함에 의해 유도될 수 있다. 유사하게, 스텐트 혈전증은 대상 내에 일반 금속스텐트, 약물방출 스텐트와 같은 스텐트 또는 기타 유형의 스텐트의 존재로 인해 시간이 지남에 따라 발생할 수 있다. 따라서, 본 발명의 각각의 구현예에서, 스텐트 혈전증은 시술 도중의 스텐트 혈전증, 급성 스텐트 혈전증(이식 후 24시간 이내), 아급성 스텐트 혈전증(이식 후 24시간 이후 및 30일 이내), 후기 스텐트 혈전증(이식 후 30일 이후 및 12개월 이내) 또는 최 후기 스텐트 혈전증(이식 후 12개월 이후)일 수 있다.
각각의 관련된 방법에서, 스텐트 혈전증의 예방은 관상동맥 중재술(PCI) 또는 기타 혈관 스텐트 삽입 과정 동안에 스텐트 삽입술의 순서(course)에서의 예방일 수 있다.
각각의 관련된 방법에서, 상기 스텐트 삽입술은 대상에게 일반 금속스텐트, 약물방출 스텐트 또는 기타 유형의 스텐트를 이식하는 것일 수 있다. 상기 스텐트 삽입술은 관상동맥 중재술(PCI) 또는 기타 혈관 스텐트 삽입시의 이식이다. 스텐트 삽입술과 관련된 사망률은 시술 도중의 스텐트 혈전증, 급성 스텐트 혈전증, 아급성 스텐트 혈전증, 후기 스텐트 혈전증 또는 최 후기 스텐트 혈전증으로 인한 사망률일 수 있다.
본 발명은 심근경색을 치료하는 방법 또는 심근경색을 경험한 대상에서의 사망률을 감소시키는 방법을 포함한다. 치료 코스는 일반적으로 심근경색의 진단 또는 심근경색의 증상의 발현에 따라 행해진다. 상기 약제학적 제제는 단회 정맥 주사 투여 형태 또는 연속 정맥 주입 투여 형태일 수 있고, 경구 투여 형태와 조합하여 투여될 수 있다. 바람직한 태양에서, 상기 약제학적 제제는 심근경색의 증상의 발현 약 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90분 이내에 대상에게 투여된다. 상기 치료 코스는 몇 시간, 며칠, 또는 몇 주의 기간 동안 지속될 수 있다. 따라서 상기 약제학적 제제는 심근경색의 진단 또는 심근경색의 증상의 발현 이후 약 1, 2, 3, 4, 5시간 또는 그 이상의 시간 동안 심근경색을 치료하거나 또는 사망률을 감소시키기 위해 대상에게 투여될 수 있고, 수 일 또는 수 주간 반복될 수 있다. 특정 태양에서, 상기 약제학적 제제는 정맥 내 대량주입으로, 연속 정맥 주입으로, 정맥 내 대량주입 후 연속 정맥 주입으로, 또는 몇몇 이들의 조합으로, 그리고 선택적으로 경구 투여 형태와 조합하여 대상에게 투여될 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 약제학적 제제는 적어도 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 또는 4시간, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 연속 정맥 주입 투여 형태로 대상에게 투여된다. 치료는 하루에 1번, 2번, 3번, 또는 그 이상, 이틀에 1번, 사흘에 1번, 나흘에 1번, 닷새에 1번, 엿새에 1번, 일주일에 1번, 열흘에 한번, 2주에 1번, 3주에 1번, 한달에 1번, 또는 보다 더 적은 빈도일 수 있다.
심근경색을 경험한 대상에서의 사망률을 감소시키는 방법에 관한 것인 본 발명의 방법에서, 심근경색 후 약 24, 36 또는 48시간 내, 심근경색 후 약 30일의 기간 내, 심근경색 후 약 6개월의 기간 내, 또는 심근경색 후 약 1년의 기간 내 사망률은 감소될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 칸그렐러를 투여받지 않은 대상과 비교하여, 사망률은 상기 기간 동안 적어도 약 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0% 또는 1.2% 만큼 감소된다.
본 발명은 심근경색을 예방하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 심근경색에 대한 예방으로서 본 발명의 약제학적 제제를 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 이러한 예방에 적절한 대상은 본 발명의 약제학적 제제가 효과적일 수 있는 혈관혈전(vascular thrombus), 심근경색의 초기 증상, 또는 심근경색으로 이어질 수 있는 기타 질환 또는 증상을 갖는 것으로 의심되는 임의의 대상일 수 있다. 상기 약제학적 제제는 경구 투여 형태, 단회 정맥 주사 투여 형태 또는 연속 정맥 주입 투여 형태일 수 있다. 바람직한 태양에서, 상기 약제학적 제제는 심근경색의 초기 또는 초기 증상이 발견된 때의 약 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90분 이내에 대상에게 투여된다. 치료 코스는 몇 시간, 며칠, 또는 몇 주의 기간 동안 지속될 수 있다. 따라서 상기 약제학적 제제는 심근경색의 초기 또는 초기 증상이 발견된 이후 약 1, 2, 3, 4, 5시간 또는 그 이상의 시간 동안 심근경색을 예방하기 위해 대상에게 투여될 수 있고, 수 일 또는 수 주간 반복될 수 있다. 특정 태양에서, 상기 약제학적 제제는 경구로, 정맥 내 대량주입으로, 연속 정맥 주입으로, 정맥 내 대량주입 후 연속 정맥 주입으로, 또는 몇몇 이들의 조합으로 대상에게 투여될 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 약제학적 제제는 적어도 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 또는 4시간, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 연속 정맥 주입 투여 형태로 대상에게 투여된다. 치료는 하루에 1번, 2번, 3번, 또는 그 이상, 이틀에 1번, 사흘에 1번, 나흘에 1번, 닷새에 1번, 엿새에 1번, 일주일에 1번, 열흘에 한번, 2주에 1번, 3주에 1번, 한달에 1번, 또는 보다 더 적은 빈도일 수 있다.
각각의 관련된 방법에서, 심근경색은 급성 심근경색(처음 몇 시간 내지 7일), 치유 중인 심근경색(healing myocardial infarction)(7 내지 28일), 치유된 심근 경색(healed myocardial infarction)(29일 내지 그 이후), 급성 ST분절 비상승 심근경색(acute non-ST-elevated myocardial infarction) 및 급성 ST분절 상승 심근경색(acute ST-elevated myocardial infarction)을 포함하는 임의의 형태의 심근경색일 수 있다. 심근경색은 대상으로의 일반 금속스텐트 또는 약물방출 스텐트의 삽입, 또는 기타 혈관 스텐트 삽입술을 포함하는 임의의 메커니즘에 의해 유발될 수 있거나 또는 관상동맥 중재술(PCI) 중에 발생할 수 있다. 심근경색은 또한 시술 도중의 스텐트 혈전증, 급성 스텐트 혈전증, 아급성 스텐트 혈전증, 후기 스텐트 혈전증, 최 후기 스텐트 혈전증 또는 관상동맥의 폐색에 의해 발생할 수 있다. 사망(률)은 시술 도중의 스텐트 혈전증, 급성 스텐트 혈전증, 아급성 스텐트 혈전증, 후기 스텐트 혈전증, 최 후기 스텐트 혈전증 또는 관상동맥의 폐색에 의해 발생할 수 있다.
대상(subject)
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 본 발명의 방법이 수행될 수 있는 "대상(subject)"은 인간, 비인간 영장류, 말, 소, 양, 염소, 개 및 고양이를 포함하는 포유류 또는 조류 종과 같은 동물을 의미한다.
본 발명의 방법이 적용될 수 있는 대상을 추가로 특징 지우기 위해, 상기 대상이 뇌졸중을 겪었을 수도 있고, 또는 상기 대상이 뇌졸중을 겪지 않았을 수도 있다는 것을 유념해야 한다. 상기 대상은 당뇨병이 있을 수도 있고, 또는 상기 대상은 당뇨병이 없을 수도 있다. 상기 대상은 고혈압이 있을 수도 있고, 또는 상기 대상은 고혈압이 없을 수도 있다. 상기 대상은 고지혈증이 있을 수도 있고, 또는 상기 대상은 고지혈증이 없을 수도 있다. 상기 대상은 심근경색을 겪었을 수도 있고, 또는 상기 대상은 심근경색을 겪지 않았을 수도 있다. 상기 대상은 관상동맥 질환(coronary artery disease, CAD)의 가족력이 있을 수도 있고, 또는 상기 대상은 관상동맥 질환(CAD)의 가족력이 없을 수도 있다. 상기 대상은 경피적 경혈관관상동맥확장술(percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA)를 받았을 수도 있고, 또는 상기 대상은 경피적 경혈관관상동맥확장술(PTCA)을 받지 않았을 수도 있다. 상기 대상은 관상동맥 중재술(PCI)를 받았을 수도 있고, 또는 상기 대상은 관상동맥 중재술을 받지 않았을 수도 있다. 상기 대상은 관상동맥 우회술(CABG)를 받았을 수도 있고, 또는 상기 대상은 관상동맥 우회술을 받지 않았을 수도 있다. 상기 대상은 울혈성 심부전(congestive heart failure)이 있을 수도 있고, 또는 상기 대상은 울혈성 심부전이 없을 수도 있다. 상기 대상은 말초동맥질환(peripheral arterial disease, PAD)이 있을 수도 있고, 또는 상기 대상은 말초동맥질환(PAD)이 없을 수도 있다.
특정 태양에서, 상기 대상은 스텐트 혈전증이 있을 수도 있고, 스텐트 혈전증이 발병할 위험에 있거나, 또는 스텐트 삽입술을 받고 있는 중일 수 있다. 상기 대상은 하나 이상의 동맥 또는 정맥에 스텐트 혈전증이 있을 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법에 포함되는 대상은 혈관 스텐트 삽입술을 받는 중인 대상과 혈관 스텐트 삽입술을 받았던 대상을 포함한다.
특정 태양에서, 상기 대상은 관상동맥 우회술(CABG) 수술을 받는 중이거나 또는 CABG 수술을 받으려는 중일 수 있다(예를 들면, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1일 이내). 이러한 대상은 급성 관동맥 증후군(ACS)이 있을 수 있고, 그리고/또는 관상동맥 스텐트로 치료를 받았을 수 있다. 이러한 환자는 또한 본 발명의 방법 중 하나를 사용한 치료 이전에 싸이에노피리딘(thienopyridine) 치료를 받고 있는 중일 수 있다. 예를 들어, 상기 대상은 본 발명의 방법을 경구 항응고 요법(oral antiplatelet therapy)의 중지와 심장 외과술의 시작 사이에 "가교"로서 사용하여 치료할 수 있다.
방법의 결과
본 발명에 언급된 각각의 방법들은 투여 중 또는 투여 후에 상기 약제학적 제제의 효과 또는 효능을 측정하는 추가 단계를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 본 발명의 방법 중에, 또는 완료한 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 10, 15, 20 또는 24시간 후, 또는 그 이상에서 상기 약제학적 제제의 효과를 측정하는 추가 단계를 수행할 수 있다. 본 발명의 방법에서 측정될 수 있는 효과는 혈소판 반응성 수준에서의 변화, 스텐트 내 내강 직경(luminal diameter)의 증가, 스텐트 혈전의 크기 감소 및 심근경색 발생률의 감소를 포함한다. 이들 각각의 효과는 상기 약제학적 조성물을 포함하는 화합물의 효능(effectiveness)을 입증할 것이다.
본 발명은 이제 본 발명을 추가로 설명하는 이하의 비제한적인 실시예에 의해 추가로 기술될 것이지만, 이들은 본 발명의 범위를 한정하도록 의도된 것이 아니며, 또한 이들이 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서도 안된다.
실시예들
실시예 1: 칸그렐러 테트라소듐의 용액 안정성
무수물로서의 칸그렐러의 성질을 고려하여, 수용액에서 이들의 안정성을 측정하였다.
1 mg/mL의 물 중 칸그렐러의 용액은 8일 동안 4℃, 25℃ 및 40℃에서 보관되었고, 빛으로부터 보호되었다. 불순물의 수준은 역상(reverse phase) HPLC에 의해 측정하였고, 표 1에 보고된다.
표 1: 정제수 내 칸그렐러 (1 mg/mL)의 8일간의 용액 안정성
Figure 112017073888512-pct00004
결과는 칸그렐러가 수분에 민감한 분자임을, 특히 가수분해를 통해 불순물 A가 됨을 보여준다. 따라서, 고체 칸그렐러의 수분 함량을 조절하는 것이 중요하다.
실시예 2. 고순도의 칸그렐러의 가속 pH 안정성
수용액 내에서의 칸그렐러 약물 물질(drug substance)의 안정성은 pH 값의 범위에 걸쳐 조사하였다. 분해 정도는 역상 HPLC 방법을 사용하여 측정하였다. 1 mg/mL의 수용액 내 칸그렐러의 안정성에 대한 pH 효과는 1 내지 12의 pH 범위에 걸쳐 연구하였고, 상기 용액은 빛으로부터 보호되어 40℃에서 7일간 보관되었다(표 2).
표 2: 빛으로부터 보호된 40℃에서 7일간 다양한 pH 버퍼 용액 내에서의 칸 그렐러의 안정성
Figure 112017073888512-pct00005
40℃에서 7일 후 칸그렐러의 분해는 pH 의존적이었고, 칸그렐러의 가수분해를 통해 주로 불순물 A(칸그렐러 상의 다이클로로메틸렌비스포스폰산기의 가수분해) 또는 불순물 D(칸그렐러 상의 글리코사이드 결합의 가수분해) 각각 또는 불순물 A 및 불순물 D 모두가 발생되었다. pH 안정성 데이터를 토대로 하면, 칸그렐러는 산성 pH에서 가수분해에 더 민감하지만, 알칼리성 pH 범위에서 점차 더 안정하다는 것이 분명하다. 낮은 pH (1-3)에서의 분해의 주요 경로는 글리코사이드 결합의 가수분해로 불순물 D를 형성하는데, 이는 산 가수분해에 대한 글리코사이드 결합의 불안정성에 기초할 것으로 예측된다. 이러한 특정 분해 경로는 pH 5 또는 그 이상에서는 검출되지 않았다. 반면, pH가 증가함에 따라 불순물 A로 이어지는 가수분해 경로의 비율(rate)은 감소한다.
이러한 조건들(40℃에서 7일간)은 칸그렐러를 포함하는 약제학적 제제에 대한 보관 조건을 대표하는 것은 아니지만, 이들은 칸그렐러의 분해에 대한 pH의 영향을 평가하는 편리한 방법을 제공한다. 결과는 높은 pH가 유리한 안정성을 제공할 것임을 명백히 보여주고 있으나, 최종 의약품 pH는 생리학적 pH 또는 그 근처의 pH를 갖는 것이 바람직하다. 따라서, 생리학적 pH에서 또는 그 근처 pH에서 허용가능한 안정성을 제공하는 제제를 설계하는 것이 중요하다.
실시예 3: 용액 내 칸그렐러의 광안정성 ( photostability )
불순물 C는 칸그렐러에서 발견되는 설파이드로부터 설폭사이드의 형성을 통해 얻어지며, 따라서 이는 칸그렐러의 산화된 형태이다. 이러한 산화는 빛에 의해 매개된다(Liang et al. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 4717).
칸그렐러의 광안정성은 빛에 의한 분해(light mediated degradation, 빛 매개 분해)에 대한 가능성을 평가하기 위해 측정하였다. 즉, 고체 칸그렐러를 두 개의 석영 큐벳(quartz cuvette)에 위치시켰다. 두 개의 큐벳을 모두 챔버 내에 위치시키고 320-400 nM (UV 근처) 및 400-800 nM (가시광선) 빛의 조합으로 총 7.8x106 럭스 시간(LUX hours) 및 221 와트 시/m2(watt hours/m2) 동안 노출시켰으나, 하나의 큐벳은 알루미늄 호일로 둘러쌌다. 17일 후, 샘플 중 불순물의 수준을 역상 HPLC에 의해 측정하였다. 이 연구에서, 총 불순물의 수준은, 이 배치에서 초기 0.8% (w/w)에서, 노출된 샘플에서는 4.3% (w/w)이고 차폐된 샘플에서는 1.2% (w/w)임을 발견하였다. 노출되지 않은 샘플의 분해는 빛이 매개 되지 않는 분해를 설명하는 반면, 노출된 샘플의 높은 분해 비율은 빛 매개 과정에 대한 칸그렐러의 민감성을 보여준다.
상기 연구는 정량적(quantitative)인 방식으로 칸그렐러의 보관 조건을 대표하는 것은 아니지만, 이들은 칸그렐러가 공기와 빛에 노출되는 조건에 민감하다는 것을 정성적(qualitative)으로 보여준다.
이전의 연구는 칸그렐러 그 자체를 빛과 공기로부터 보호해야 한다는 필요성을 보여주었지만, 별도의 연구는 본 발명에 기술된 방법에 따라 제조된 칸그렐러의 벌크 제제로 수행하였다. 상기 벌크 제제를 16.42 mg/mL의 농도로 용해시키고, 일반적인 실내 조명에 4, 8, 및 24시간 동안 노출시킨 후 어세이(assay) 및 불순물을 분석하였다. 빛에 노출되지 않은 용액을 대조군으로 사용하였다. 불순물의 수준은 역상 HPLC에 의해 측정하였고, 표 3에 나타내었다.
표 3: 칸그렐러 벌크 제제의 광안정성 (light stability) 데이터
Figure 112017073888512-pct00006
상기 연구에서, 짧은 실험 기간이 지났을지라도, 시간이 지남에 따라 불순물 C의 수준이 증가한다는 것이 분명하다. 이것은 칸그렐러가 광산화에 민감하다는 것을 보여준다.
실시예 4. 산화에 대한 칸그렐러의 민감성
산화에 대한 칸그렐러의 감수성(susceptibility)은 만니톨/소르비톨에 제형화된 칸그렐러를 0.1% 과산화수소에 1시간 동안 노출시킴으로써 평가하였다. 그리고 칸그렐러 및 불순물 C(칸그렐러의 산화 생성물)의 수준을 역상 HPLC에 의해 측정하였다. 비교적 온화한 산화 조건 하에서도 1시간 후 남아있는 피크 면적으로 단지 칸그렐러의 12.46±0.70%이고, 피크 면적으로 불순물 C의 83.88±0.47%였다.
이 실험은 칸그렐러가 산화에 영향을 받기 쉽고 동시에 이러한 조건은 공기 노출에 의한 것보다 가혹하며, 이는 칸그렐러를 산소와 같은 산화제로부터 멀리할 필요가 있음을 보여준다.
실시예 5. 수분 수준과 안정성의 상관 관계
칸그렐러 테트라소듐의 흡습성(hygroscopicity)은 동적 증기 흡착(dynamic vapor adsorption) 분석 방법을 사용하여 측정하였고, 칸그렐러는 흡습성이 있는 것으로 측정되었다. 실시예 1 및 2에서 보여지는 바와 같이, 칸그렐러가 가수분해에 민감하다는 사실을 고려하면, 흡수된 수분이 시간이 지남에 따라 분해를 일으키는지 측정하는 것은 흥미로운 것이었다.
칸그렐러의 바이알은 2 배치에 칸그렐러 테트라소듐(바이알 당 57.72 mg), 만니톨(바이알 당 164.4 mg) 및 소르비톨(바이알 당 54.3 mg)을 동결건조를 통해 준비하였다. 배치 A를 수분 함량 0.33%로 동결건조하고, 배치 B를 수분 함량 2.0%로 동결건조하였다. 바이알을 고무 캡으로 밀봉하고, 크림핑(crimp)하고, 다음 4가지 조건 중 하나에 보관하였다: 5℃ 및 주변 습도(ambient humidity), 25℃ 및 60% 상대 습도(relative humidity), 30℃ 및 60% 상대 습도 및 40℃ 및 75% 상대 습도. 0-12개월 범위의 특정 시점(time point)에서, 불순물의 수준을 역상 HPLC에 의해 측정하였고, 수분 수준을 칼피셔 적정(Karl-Fischer titration)에 의해 측정하였다. 측정된 값은 표 4에 보고된다.
표 4: 칸그렐러 제제의 장기간 안정성
Figure 112017073888512-pct00007
상기 데이터, 특히 40℃ 및 75% 상대 습도에서 측정된 값은, 밀봉된 동결건조 바이알에서 조차도 칸그렐러 제제는 서서히 수분을 흡수하고, 동시에, 불순물의 양은 증가한다는 것을 분명히 보여준다. 이것은 수분을 배제하는 과정이 일정 기간동안 보관되고 사용 가능하도록 유지될 수 있는 칸그렐러 조성물을 생산하기 위해 필요하다는 것을 보여준다.
실시예 6. 본 발명의 조건 하에서 생산되고 보관되는 칸그렐러의 안정성
칸그렐러 배치 A-E (표 5)는 본 발명에 따라 제조되었다. 동결건조 전 이들의 pH를 8.5로 조정하고, 이들을 오토클레이브(autoclave) 후 그리고 105℃에서 8시간 동안 건조시킨 후, 가능한 적은 수분을 유지할 수 있는 능력을 위해 특별히 선택된 마개로 막혀있는 유리 바이알 내에 보관하였다. 칸그렐러(바이알 당 50 mg의 테트라소듐 염)와 함께, 부형제인 만니톨(바이알 당 164.4 mg) 및 소르비톨(바이알 당 54.3 mg)이 제제에 포함시켰다.
칸그렐러 로트(lot) API A-B는 칸그렐러 테트라소듐이다. 이들은 HDPE 통(pail)에 이중(double)의 폴리에틸렌 봉지에 보관되었다.
이들 로트는 25℃ 및 60% 상대 습도에서 보관되도록 위치시키고, 표 5에 나타낸 시점에서, 앨리쿼트(aliquot)를 제거하고 불순물 E에 대하여 이온 크로마토그래피에 의해 또는 역상 HPLC에 의해 불순물의 수준을 측정하였다. 이들 모든 데이터는 표 5에 보고된다. 또한, 보관 기간에 걸쳐, 배치 A-E 내의 물질의 1% w/v 용액의 pH를 측정하였고, 전체적으로 8.4 내지 8.8 사이로 유지되었다.
표 5: 칸그렐러 제제의 장기간 안정성
Figure 112017073888512-pct00008
Figure 112017073888512-pct00009
이들 데이터는 본 발명에 개시된 과정에 의해 제조된 배치 A-E가 수분 함량에서의 현저한 증가 또는 현저한 분해 없이 36개월 동안 안정한 상태를 유지한다는 것을 보여준다. 비교해 보면, 로트 API A와 API B는 빠르게 수분을 집중시키고 시간이 지남에 따라 현저히 분해됨을 보여준다.
이들 데이터는 장기간 동안 보관될 수 있고 환자에게 사용 가능할 수 있는 고순도의 칸그렐러 제제의 생성을 위한 본 발명에 개시된 과정의 사용을 지지한다.

Claims (30)

  1. 유효 성분(active ingredient)으로서 칸그렐러 또는 이들의 염과, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 제제의 제조 방법으로서,
    상기 약제학적 제제는 중량 기준 2.0% 이하의 수분을 가지고, 7.0 내지 9.5 사이의 pH를 가지고,
    (a) 제1용액을 형성하기 위해 용매 내에 칸그렐러(cangrelor) 또는 이들의 염을 용해시키는 단계(여기서 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 아이소프로필 알코올 및 프로필렌 글리콜과 같은 모노- 및 다이-알코올; 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리하이드릭 알코올(polyhydric alcohol, 다가알코올); 버퍼; 및 물을 포함하는 수용성 및 비수용성 액체로부터 선택됨);
    (b) 제2용액을 형성하기 위해 상기 제1용액과 pH-조절제를 혼합하는 단계(여기서 상기 제2용액의 pH는 7.0 내지 9.5 사이임); 및
    (c) 2.0 중량% 이하의 수분 수준이 달성되는 조건 하에 칸그렐러 또는 이들의 염을 생성하도록 동결건조(lyophilization)를 통해 상기 제2용액으로부터 용매를 제거하는 단계;
    를 포함하고,
    여기서 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제는 상기 제1용액에, 또는 상기 제2용액에, 또는 이 둘 모두에 첨가되고,
    상기 (b)의 혼합하는 단계는 빛의 부재 하에 수행되거나, 또는 질소 하에 수행되거나, 또는 이 둘 모두에서 수행되는 것을 특징으로 하고,
    상기 (b)의 혼합하는 단계 후 그리고 상기 용매를 제거하기 전에 상기 제2용액을 살균(sterilizing)하는 것을 더 포함하며, 그리고
    상기 칸그렐러 또는 이들의 염은 상기 칸그렐러의 1.5 중량%를 초과하지 않는 칸그렐러의 선택된 가수분해 및 산화 분해산물의 총합(combined total)을 가지고,
    상기 선택된 가수분해 및 산화 분해산물은,
    - 다음의 식을 가지는 불순물 A:
    Figure 112022058903733-pct00010
    ,
    - 다음의 식을 가지는 불순물 B:
    Figure 112022058903733-pct00011
    ,
    - 다음의 식을 가지는 불순물 C:
    Figure 112022058903733-pct00012
    ,
    - 다음의 식을 가지는 불순물 D:
    Figure 112022058903733-pct00013
    ,
    그리고
    - 다음의 식을 가지는 불순물 E:
    Figure 112022058903733-pct00014

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 불순물인 것을 특징으로 하는, 약제학적 제제의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 칸그렐러의 선택된 가수분해 및 산화 분해산물의 총합은 상기 칸그렐러의 1.3 중량%를 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제의 제조 방법.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적으로 허용가능한 부형제는 폴리올(polyol, 다가알코올)인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제의 제조 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적으로 허용가능한 부형제는 만니톨 및 소르비톨인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제의 제조 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 용매는 물인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제의 제조 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 pH-조절제는 아세트산(acetic acid), 탄산암모늄(ammonium carbonate), 인산암모늄(ammonium phosphate), 붕산(boric acid), 시트르산(citric acid), 젖산(lactic acid), 인산(phosphoric acid), 시트르산칼륨(potassium citrate), 메타인산칼륨(potassium metaphosphate), 제1인산칼륨(monobasic potassium phosphate), 아세트산나트륨(sodium acetate), 시트르산나트륨(sodium citrate), 젖산나트륨 용액(sodium lactate solution), 제2인산나트륨(dibasic sodium phosphate) 및 제1인산나트륨(monobasic sodium phosphate), 수산화나트륨(sodium hydroxide), 염산(hydrochloric acid), 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate), 탄산나트륨(sodium carbonate), 탄산수소칼륨(potassium bicarbonate), 탄산칼륨(potassium carbonate), 수산화칼륨(potassium hydroxide), 인산칼륨(potassium phosphate), 제2인산칼륨(dibasic potassium phosphate), 인산나트륨(sodium phosphate) 및 붕산나트륨(sodium borate)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제의 제조 방법.
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  25. 유효 성분으로서 칸그렐러 또는 이들의 염과, 약제학적으로 허용가능한 부형제로서 만니톨 및/또는 소르비톨로 구성되는 약제학적 제제의 제조 방법으로서,
    상기 약제학적 제제는 중량 기준 2.0% 이하의 수분을 가지고, 7.0 내지 9.5 사이의 pH를 가지고,
    (a) 제1용액을 형성하기 위해 메탄올 내에 칸그렐러 또는 이들의 염을 용해시키는 단계;
    (b) 제2용액을 형성하기 위해 상기 제1용액과 pH-조절제를 혼합하는 단계(여기서 상기 제2용액의 pH는 7.0 내지 9.5 사이임); 및
    (c) 2.0 중량% 이하의 수분 수준이 달성되는 조건 하에 칸그렐러 또는 이들의 염을 생성하도록 동결건조를 통해 상기 제2용액으로부터 메탄올을 제거하는 단계;
    를 포함하고,
    여기서 약제학적으로 허용가능한 부형제는 상기 제1용액에, 또는 상기 제2용액에, 또는 이 둘 모두에 첨가되고,
    상기 (b)의 혼합하는 단계는 빛의 부재 하에 수행되거나, 또는 질소 하에 수행되거나, 또는 이 둘 모두에서 수행되는 것을 특징으로 하고,
    상기 (b)의 혼합하는 단계 후 그리고 상기 메탄올을 제거하기 전에 상기 제2용액을 살균하는 것을 더 포함하며, 그리고
    상기 칸그렐러 또는 이들의 염은 상기 칸그렐러의 1.5 중량%를 초과하지 않는 칸그렐러의 선택된 가수분해 및 산화 분해산물의 총합을 가지고,
    상기 선택된 가수분해 및 산화 분해산물은,
    - 다음의 식을 가지는 불순물 A:
    Figure 112022058903733-pct00015
    ,
    - 다음의 식을 가지는 불순물 B:
    Figure 112022058903733-pct00016
    ,
    - 다음의 식을 가지는 불순물 C:
    Figure 112022058903733-pct00017
    ,
    - 다음의 식을 가지는 불순물 D:
    Figure 112022058903733-pct00018
    ,
    그리고
    - 다음의 식을 가지는 불순물 E:
    Figure 112022058903733-pct00019

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 불순물인 것을 특징으로 하는, 약제학적 제제의 제조 방법.
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