BRPI0307802B1 - formulação farmacêutica compreendendo temozolomida, processo para a produção da mesma, bem como artigo fabricado contendo pó liofilizado compreendendo temozolomida - Google Patents

formulação farmacêutica compreendendo temozolomida, processo para a produção da mesma, bem como artigo fabricado contendo pó liofilizado compreendendo temozolomida Download PDF

Info

Publication number
BRPI0307802B1
BRPI0307802B1 BRPI0307802-7A BR0307802A BRPI0307802B1 BR PI0307802 B1 BRPI0307802 B1 BR PI0307802B1 BR 0307802 A BR0307802 A BR 0307802A BR PI0307802 B1 BRPI0307802 B1 BR PI0307802B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
pharmaceutical formulation
citrate
weight
sodium
fact
Prior art date
Application number
BRPI0307802-7A
Other languages
English (en)
Other versions
BRPI0307802B8 (pt
BR0307802A (pt
Inventor
C Witchey-Lakshmanan Leonore
M Ihnat Peter
Ugwu Sydney
Radhakrishnan Vinay
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27766051&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0307802(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Sharp & Dohme, Schering Corp filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of BR0307802A publication Critical patent/BR0307802A/pt
Publication of BRPI0307802B1 publication Critical patent/BRPI0307802B1/pt
Publication of BRPI0307802B8 publication Critical patent/BRPI0307802B8/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Abstract

"formulações farmacêuticas de agentes antineoplásicos, em particular temozolomida, processos de produção e uso das mesmas". a presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica nas suas várias concretizações,compreendendo pelo menos um agente antineoplásico ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, e pelo menos um agente intensificador de dissolução suficiente para dissolver substancialmente o dito agente antineoplásico em pelo menos um diluente aquoso, em que o dito agente intensificador de dissolução é uréia, l-histidina, l-treonina, l-asparagina, l-serina, l-glutamina ou suas misturas, um pó liofilizado compreendendo a dita formulação farmacêutica, e artigos fabricados do mesmo.

Description

(54) Título: FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO TEMOZOLOMIDA, PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DA MESMA, BEM COMO ARTIGO FABRICADO CONTENDO PÓ LIOFILIZADO COMPREENDENDO TEMOZOLOMIDA (73) Titular: MERCK SHARP & DOHME CORP.. Endereço: 126 East Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey 07065, ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA(US) (72) Inventor: SYDNEY UGWU; VINAY RADHAKRISHNAN; PETER Μ. IHNAT; LEONORE C. WITCHEYLAKSHMANAN.
Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 27/11/2018, observadas as condições legais
Expedida em: 27/11/2018
Assinado digitalmente por:
Alexandre Gomes Ciancio
Diretor Substituto de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados
1/24
FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO TEMOZOLOMIDA, PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DA MESMA, BEM COMO ARTIGO FABRICADO CONTENDO PÓ LIOFILIZADO COMPREENDENDO TEMOZOLOMIDA [001] Este pedido de patente reivindica prioridade do Pedido de Patente Provisório U.S. 60/359.198, depositado em 22 de fevereiro de 2002.
CAMPO DA INVENÇÃO [002] A presente invenção refere-se às formulações farmacêuticas compreendendo agentes antineoplásicos, tal como temozolomida, e agentes intensificadores de dissolução.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [003] Os agentes antineoplásicos são úteis em terapias de câncer contra uma gama ampla de cânceres e outras doenças. A temozolomida é um desses agentes antineoplásicos. A Patente U.S. 6.096.759 lista uma variedade de agentes antineoplásicos, incluindo temozolomida, cuja descrição é aqui incorporada por referência.
[004] A temozolomida é conhecida por seus efeitos antitumor. Por exemplo, um estudo mostrou que foram obtidas respostas clínicas em 17% dos pacientes tendo melanoma avançado (Newlands ES et al., Br. J. Câncer 65 (2), 287 - 2981 (1992)). Em outro estudo, uma resposta clínica foi obtida em 21% dos pacientes com melanoma avançado (Journal of Clinicai Oncology 13 (4) 910 - 913 (1995)). O tratamento de gliomas em adultos com temozolomida é também conhecido (Eur. J. Câncer 29 (A), 940 (1993)). O tratamento dos seguintes cânceres em adultos com temozolomida foi também descrito: melanoma metastático; melanoma maligno; glioma de alto grau; glioblastoma e outros cânceres do cérebro; câncer do pulmão; câncer da mama; câncer testicular; cânceres do cólon e retal; carcinomas; sarcomas; linfomas; leucemias; astrocitoma anaplásico; e micose fungóide.
Petição 870180009525, de 02/02/2018, pág. 14/255
2/24 [005] A temozolomida é um composto insolúvel em água. A temozolomida foi administrada a pacientes como suspensões micronizadas, como descrito na Patente U.S. 6.251.886. No entanto, as formulações em suspensão não são desejáveis, porque podem provocar entupimento das veias.
[006] O armazenamento de agentes farmacêuticos e biológicos, especialmente agentes antineoplásicos, como uma solução congelada, pode provocar rápida deterioração do ingrediente ativo contido neles.
[007] A liofilização, também conhecida como secagem por congelamento, é um processo no qual a água é sublimada de uma composição, após congelamento da mesma. Neste processo, os agentes farmacêuticos e biológicos, que são relativamente instáveis em uma solução aquosa por um período de tempo, podem ser colocados em recipientes de dosagem em um estado líquido facilmente processável, secos sem o uso de calor danoso e armazenados em um estado seco por longos períodos. A maior parte dos agentes farmacêuticos e biológicos, incluindo os agentes antineoplásicos, requerem ingredientes adicionais, para proteger o ingrediente ativo durante a liofilização. Além disso, pode ser difícil reconstituir um agente antineoplásico liofilizado em uma solução aquosa.
[008] Consequentemente, há uma maior necessidade para formulações contendo agentes antineoplásicos, tal como temozolomida, que sejam solúveis em água, estáveis e/ou adequadas para liofilização, armazenamento por longo prazo e reconstituição da formulação liofilizada em uma solução aquosa.
[009] Além do mais, tem havido uma maior necessidade para administração a um paciente de um agente antineoplásico, tal como temozolomida, como uma formulação solúvel em água e estável.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0010] Esta invenção refere-se a formulações farmacêuticas
Petição 870180009525, de 02/02/2018, pág. 15/255
3/24 compreendendo pelo menos um agente antineoplásico, processos de produção do mesmo, processos de liofilização das formulações farmacêuticas, pós liofilizados e artigos fabricados deles, formulações farmacêuticas compreendendo pó liofilizado reconstituído em pelo menos um diluente aquoso, e processos de tratamento ou de prevenção de doenças compreendendo administração da formulação farmacêutica a um animal carente dela.
[0011] Um aspecto da invenção refere-se a uma formulação farmacêutica compreendendo pelo menos um agente antineoplásico ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, pelo menos um diluente aquoso e pelo menos um agente intensificador de dissolução suficiente para dissolver substancialmente o(s) dito(s) agente(s) antineoplásico(s), em que o dito agente intensificador de dissolução é ureia, L-histidina, L-treonina, L-asparagina, Lserina, L-glutamina ou suas misturas.
[0012] Outro aspecto da invenção refere-se a um processo para produção da formulação farmacêutica da invenção. Este processo compreende as etapas de dissolução de pelo menos um agente intensificador de dissolução em pelo menos um diluente aquoso, e adição de pelo menos um agente antineoplásico ou um sal farmaceuticamente aceitável dele.
[0013] Outro aspecto da invenção refere-se a um pó liofilizado produzido por liofilização da formulação farmacêutica da invenção.
[0014] Outro aspecto da invenção refere-se a um artigo fabricado compreendendo um recipiente contendo o pó liofilizado da invenção.
[0015] Outro aspecto da invenção refere-se a uma formulação farmacêutica adequada para administração a um paciente, em que a formulação é preparada por reconstituição (ressolubilização) do pó liofilizado da invenção, em um volume de água ou de outro diluente aquoso.
[0016] Outro aspecto da invenção refere-se a um processo para
Petição 870180009525, de 02/02/2018, pág. 16/255
4/24 tratamento ou prevenção de doenças em pacientes, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz da formulação farmacêutica da invenção a um paciente em necessidade da mesma.
[0017] Outros aspectos da invenção referem-se a e descrevem formulações farmacêuticas de temozolomida, um processo de produção das mesmas, um pó liofilizado da dita formulação e artigos fabricados dele, uma formulação farmacêutica compreendendo o pó liofilizado reconstituído em água ou outros diluentes aquosos, e um processo de tratamento ou prevenção de doenças (tal como, por exemplo, câncer), compreendendo a administração da formulação farmacêutica a um paciente em necessidade da mesma.
DESCRIÇÃO DETALHADA [0018] A formulação farmacêutica da invenção compreende pelo menos um agente antineoplásico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pelo menos um diluente aquoso e pelo menos um agente intensificador de dissolução suficiente para dissolver substancialmente o agente antineoplásico no(s) diluente(s) aquoso(s). O percentual do agente antineoplásico, que é dissolvido na formulação farmacêutica, pode variar de cerca de 50% a cerca de 100%, de preferência, de cerca de 75% a cerca de 100% e, particularmente, cerca de 100%.
[0019] O agente intensificador de dissolução é ureia, L-histidina, Ltreonina, L-asparagina, L-serina, L-glutamina ou suas misturas. O agente intensificador de dissolução aumenta a velocidade na qual o agente antineoplásico se dissolve no(s) diluente(s) aquoso(s). O tempo que leva para completar a dissolução de pelo menos um agente antineoplásico com um agente de dissolução, em pelo menos um diluente aquoso em um frasco de 25 mg, pode variar de cerca de 30 segundos a cerca de 90 segundos, de preferência, de cerca de 30 segundos a cerca de 60 segundos, particularmente, cerca de 30 segundos.
Petição 870180009525, de 02/02/2018, pág. 17/255
5/24 [0020] Quando ureia é usada na formulação farmacêutica como o agente intensificador de dissolução, o seu percentual em peso (% em peso) na formulação farmacêutica pode variar de cerca de 4% em peso a cerca de 60% em peso, de preferência, de cerca de 8% em peso a cerca de 30% em peso, especialmente, de cerca de 12% em peso a cerca de 22% em peso.
[0021] Quando L-histidina, L-treonina, L-asparagina, L-serina, L-glutamina ou suas misturas são usadas na formulação farmacêutica como o(s) agente(s) intensificador(es) de dissolução, o percentual em peso delas na formulação farmacêutica pode variar de cerca de 2% em peso a cerca de 60% em peso, de preferência, de cerca de 4% em peso a cerca de 40% em peso, particularmente, de cerca de 8% em peso a cerca de 20% em peso.
[0022] Quando L-histidina é o único aminoácido usado na formulação farmacêutica como o agente intensificador de dissolução, a sua % em peso na formulação farmacêutica pode variar, de preferência, de cerca de 1% em peso a cerca de 30% em peso, particularmente, de cerca de 2% em peso a cerca de 20% em peso e, especialmente, de cerca de 4% em peso a cerca de 10% em peso.
[0023] Os exemplos não-limitantes de agentes antineoplásicos úteis incluem temozolomida (comercialmente disponível com a marca registrada TEMODAR® da Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), uracil de mostarda, clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, clorambucil, pipobroman, trietilenomelamina, trietilenotiofosforamina, busulfan, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, metotrexato, 5fluorouracil, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina, gencitabina, vimblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, paclitaxel, mitramicina, deoxicoformicina, mitomicina-C, Lasparaginase, interferons, etoposida, teniposida 17.alfa-etilenoestradiol,
Petição 870180009525, de 02/02/2018, pág. 18/255
6/24 dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, megest rol acetato, tamoxifeno, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triancinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatina, carboplatina, hidroxiuréia, ansacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, navelbeno, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, droloxafina, hexametilmelamina e suas misturas.
[0024] Em uma concretização preferida, pelo menos um dos agentes antineoplásicos é temozolomida.
[0025] Em outra concretização preferida, o agente antineoplásico é uma quantidade terapeuticamente eficaz de temozolomida.
[0026] A % em peso do agente antineoplásico na formulação farmacêutica pode variar de cerca de 1% em peso a cerca de 50% em peso, de preferência, de cerca de 2% em peso a cerca de 30% em peso, mais particularmente, de cerca de 4% em peso a cerca de 16% em peso.
[0027] Em outra concretização, a formulação farmacêutica compreende ainda pelo menos um excipiente. Os exemplos não-limitantes de excipientes adequados incluem polissorbatos, poli etileno glicóis (PEG), propileno glicóis polissorbatos suas misturas adequadas. O excipiente é usado para aumentar a solubilidade do agente antineoplásico.
[0028] O peso molecular médio dos polissorbatos pode variar de cerca de 500 g/mol a cerca de 1.900 g/mol, de preferência, de cerca de 800 g/mol a cerca de 1.600 g/mol, mais particularmente, de cerca de 1.000 g/mol a cerca de 1.400 g/mol. Os exemplos não-limitantes dos polissorbatos incluem polissorbato 20, polissorbato 21, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 61, polissorbato 65, polissorbato 81, polissorbato 85 e polissorbato 120. Os polissorbatos
Petição 870180009525, de 02/02/2018, pág. 19/255
7/24 preferidos incluem polissorbato 20, polissorbato 80 e suas misturas.
[0029] O peso molecular médio do PEG pode variar de cerca de 200 g/ mol a cerca de 600 g/mol, de preferência, de cerca de 200 g/mol a cerca de 500 g/mol, particularmente, de cerca de 200 g/mol a cerca de 400 g/mol. Os exemplos não-limitantes incluem PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 540 e PEG 600.
[0030] O propileno glicol é uma pequena molécula com um peso molecular de cerca de 76,1 g/mol.
[0031] Quando um excipiente é usado na formulação farmacêutica, o seu % em peso na formulação farmacêutica pode variar de cerca de 1% em peso a cerca de 50% em peso, de preferência, de cerca de 2% em peso a cerca de 30% em peso, particularmente, de cerca de 4% em peso a cerca de 16% em peso.
[0032] Em outra concretização, a formulação farmacêutica compreende ainda pelo menos um agente de avolumamento. Os exemplos não-limitantes de agentes de avolumamento adequados, que podem ser incluídos na formulação farmacêutica, compreendem manitol, lactose, sacarose, cloreto de sódio, trealose, dextrose, amido, hidroxietilamido (hetamido), celulose, ciclodextrinas, glicina ou suas misturas.
[0033] Em uma concretização preferida, o agente de avolumamento na formulação farmacêutica é manitol.
[0034] Quando um agente de avolumamento é usado na formulação farmacêutica, o seu % em peso na formulação farmacêutica pode variar de cerca de 20% em peso a cerca de 80% em peso, de preferência, de cerca de 35% em peso a cerca de 65% em peso, particularmente, de cerca de 40% em peso a cerca de 56% em peso.
[0035] Em outra concretização, a formulação farmacêutica compreende ainda pelo menos um tampão.
Petição 870180009525, de 02/02/2018, pág. 20/255
8/24 [0036] Os exemplos não-limitantes de tampões adequados, que podem ser incluídos na formulação farmacêutica, incluem tampões de citratos, lactato de lítio, lactato de sódio, lactato de potássio, lactato de cálcio, fosfato de lítio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, fosfato de cálcio, maleato de lítio, maleato de sódio, maleato de potássio, maleato de cálcio, tartarato de lítio, tartarato de sódio, tartarato de potássio, tartarato de cálcio, succinato de lítio, succinato de sódio, succinato de potássio, succinato de cálcio, acetato de lítio, acetato de sódio, acetato de potássio, acetato de cálcio ou suas misturas.
[0037] De preferência, um tampão usado na formulação farmacêutica é pelo menos um tampão de citrato. Os exemplos não-limitantes de tampões de citrato adequados incluem citrato de lítio monoidratado, citrato de sódio monoidratado, citrato de potássio monoidratado, citrato de cálcio monoidratado, citrato de lítio diidratado, citrato de sódio diidratado, citrato de potássio diidratado, citrato de cálcio diidratado, citrato de lítio triidratado, citrato de sódio triidratado, citrato de potássio triidratado, citrato de cálcio triidratado, citrato de lítio tetraidratado, citrato de sódio tetraidratado, citrato de potássio tetraidratado, citrato de cálcio tetraidratado, citrato de lítio pentaidratado, citrato de sódio pentaidratado, citrato de potássio pentaidratado, citrato de cálcio pentaidratado, citrato de lítio hexaidratado, citrato de sódio hexaidratado, citrato de potássio hexaidratado, citrato de cálcio hexaidratado, citrato de lítio heptaidratado, citrato de sódio heptaidratado, citrato de potássio heptaidratado ou citrato de cálcio heptaidratado.
[0038] Quando um tampão é usado na formulação farmacêutica, a sua % em peso na formulação farmacêutica pode variar de cerca de 5% em peso a cerca de 60% em peso, de preferência, de cerca de 10% em peso a cerca de 40% em peso, particularmente, de cerca de 15% em peso a cerca de 28% em peso.
[0039] Em outra concretização, a formulação farmacêutica compreende
Petição 870180009525, de 02/02/2018, pág. 21/255
9/24 ainda um agente ajustador de pH. Os exemplos não-limitantes de agentes ajustadores de pH adequados, que podem ser incluídos na formulação farmacêutica, são ácido clorídrico, hidróxido de sódio, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido succínico ou suas misturas.
[0040] Um agente ajustador de pH preferido para a formulação farmacêutica é ácido clorídrico.
[0041] Quando um agente ajustador de pH é usado na formulação farmacêutica, a sua % em peso na formulação farmacêutica pode variar de cerca de 1% em peso a cerca de 20% em peso, de preferência, de cerca de 2% em peso a cerca de 12% em peso, particularmente, de cerca de 4% em peso a cerca de 8% em peso.
[0042] O pH da formulação farmacêutica varia, de preferência, de cerca de
2,5 a cerca de 6,0, particularmente, de cerca de 3,0 a cerca de 4,5 e, particularmente, de cerca de 3,8 a cerca de 4,2.
[0043] A formulação farmacêutica e os seus pós liofilizados podem ser armazenados em recipientes usados comumente na indústria farmacêutica, que podem incluir recipientes plásticos ou recipientes de vidro, tais como recipientes de vidro de borossilicato USP tipo I. Por exemplo, o recipiente usado pode ser uma seringa ou um frasco.
[0044] Outro aspecto da invenção refere-se a um processo para produção da formulação farmacêutica da invenção. Este processo compreende as etapas de dissolução de pelo menos um agente intensificador de dissolução em pelo menos um diluente aquoso, e adição de pelo menos um agente antineoplásico ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, de preferência nessa ordem. Na concretização ideal, o agente antineoplásico é adicionado após o agente intensificador de dissolução ter dissolvido completamente. O agente intensificador de dissolução pode ser ureia, L-histidina, L-treonina, L-asparagina,
Petição 870180009525, de 02/02/2018, pág. 22/255
10/24
L-serina, L-glutamina ou suas misturas. O volume do(s) diluente(s) aquoso(s) compreende, de preferência, pelo menos 80% do volume total.
[0045] Em outra concretização, o processo compreende ainda a adição de pelo menos um agente de avolumamento; adição de pelo menos um tampão; e adição de pelo menos um agente ajustador de pH, para formar uma solução; de preferência nessa ordem, e filtração da solução.
[0046] Em outra concretização, o processo compreende ainda o enchimento da solução filtrada em um recipiente de liofilização e liofilização da solução contida dentro do recipiente de liofilização, para produzir um pó liofilizado. Pós liofilizados para os propósitos desta invenção são mencionados como incluindo todas as formas liofilizadas, incluindo tortas liofilizadas.
[0047] O teor de umidade dos pós liofilizados pode variar de cerca de 0,1% a cerca de 3%, de preferência, de cerca de 0,2 a cerca de 0,8%, particularmente, de cerca de 0,2 a cerca de 0,6%. O teor de umidade pode ser medido por um analisador de umidade; muitos analisadores de umidade adequados são comercialmente disponíveis.
[0048] A liofilização é um processo no qual a água é sublimada de uma formulação após ser congelada. Neste processo, agentes farmacêuticos e biológicos, que são relativamente instáveis em uma solução aquosa por um período de tempo, podem ser colocados nos recipientes de dosagem em um estado líquido facilmente processável, secos sem uso de calor danoso e armazenados em um estado seco por longos períodos.
[0049] Outro aspecto da invenção refere-se a pós liofilizados produzidos por liofilização da formulação farmacêutica da invenção.
[0050] Outro aspecto da invenção refere-se a um artigo fabricado compreendendo um recipiente contendo o pó liofilizado produzido por liofilização da formulação farmacêutica da invenção. Recipientes adequados são
Petição 870180009525, de 02/02/2018, pág. 23/255
11/24 discutidos acima. Em uma concretização preferida, o artigo fabricado contém uma quantidade terapeuticamente eficaz do(s) agente(s) antineoplásico(s) em um pó liofilizado.
[0051] Em outra concretização, o artigo fabricado compreende ainda um volume de pelo menos um diluente aquoso, para reconstituição do pó liofilizado. O tempo de reconstituição é geralmente de cerca de 30 segundos a cerca de 60 segundos.
[0052] Outro aspecto da invenção refere-se a uma formulação farmacêutica adequada para administração a um paciente, a dita formulação preparada por reconstituição (ressolubilização) do pó liofilizado da invenção em um volume de pelo menos um diluente aquoso.
[0053] As formulações liofilizadas das formulações farmacêuticas podem ser diluídas ou reconstituídas antes da administração com um(ns) diluente(s) aquoso(s) adequado(s), para obter uma concentração final. Por exemplo, uma concentração de cerca de 0,5 mg/ml a cerca de 5 mg/ml, de preferência, de cerca de 1 mg/ml a cerca de 3 mg/ml e, particularmente, de cerca de 2 mg/ml a cerca de 3 mg/ml é adequada para transferência para um saco de infusão, para uso por um paciente carente de um agente antineoplásico, tal como temozolomida.
[0054] Outro aspecto da invenção refere-se a um processo para tratamento ou prevenção de doença em um paciente, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz da formulação farmacêutica da invenção a um paciente em necessidade da mesma. A formulação farmacêutica nesse aspecto da invenção pode ser uma formulação na qual os pós liofilizados são reconstituídos com água ou outros diluentes aquosos, ou as formulações que não são preparadas por reconstituição de pós liofilizados. Os exemplos não-limitantes de doenças, que podem ser tratadas ou impedidas, incluem carcinoma, sarcoma, melanoma, glioma, glioblastoma,
Petição 870180009525, de 02/02/2018, pág. 24/255
12/24 câncer do cérebro, câncer do pulmão, câncer folicular da tireoide, câncer pancreático, câncer da mama, astrocitoma anaplásico, câncer da bexiga, mielodisplasia, câncer da próstata, câncer testicular, cânceres do cólon e retal, linfoma, leucemia ou micose fungóide.
[0055] O regime de dosagem utilizando as formulações farmacêuticas da invenção é selecionado considerando-se vários fatores, incluindo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a doença específica a ser tratada, a gravidade da condição a ser tratada; a via de administração; as funções renal e hepática do paciente; e o ingrediente ativo particular ou o sal dele empregado. Um médico versado na técnica pode, facilmente, determinar e prescrever a quantidade eficaz de agente antineoplásico necessária para impedir, contrabalançar ou deter o progresso da condição de doença. Por exemplo, a dosagem de adultos de temozolomida para um adulto é geralmente de 150 mg/m2 de área superficial do corpo.
[0056] A formulação farmacêutica da invenção pode ser usada para o tratamento ou prevenção de uma ou mais doenças, tais como carcinoma, sarcoma, melanoma, glioma, glioblastoma, câncer do cérebro, câncer do pulmão, câncer folicular da tireoide, câncer pancreático, câncer da mama, câncer da bexiga, mielodisplasia, astrocitoma anaplásico, câncer da próstata, câncer testicular, astrocitoma anaplásico, cânceres do cólon e retal, linfoma, leucemia e micose fungóide.
[0057] A formulação farmacêutica, o seu pó liofilizado e a formulação farmacêutica formada por reconstituição do pó liofilizado com pelo menos um diluente aquoso podem proporcionar uma maior estabilidade química. A maior estabilidade química da formulação farmacêutica significa que a formulação farmacêutica é estável em solução por pelo menos 60 horas à temperatura ambiente (cerca de 25°C) e em condições de luz ambiente. A maior estabilidade
Petição 870180009525, de 02/02/2018, pág. 25/255
13/24 química do pó liofilizado significa que o pó liofilizado é adequado para armazenamento de cerca de 4°C a cerca de 40°C, de preferência, por cerca de 12 meses ou mais. A maior estabilidade química da formulação farmacêutica formada por reconstituição do pó liofilizado com água ou outro diluente aquoso significa que o pó liofilizado é estável em solução por cerca de 48 horas ou mais, à temperatura ambiente e em condições de luz ambiente. Uma vantagem da estabilidade do pó liofilizado é a maior vida útil do produto farmacêutico. A maior vida útil farmacêutica oferece vantagens econômicas significativas.
[0058] Em uma outra concretização, a presente invenção descreve formulações farmacêuticas estáveis, compreendendo temozolomida e pelo menos um agente intensificador de dissolução, suficiente para dissolver substancialmente a temozolomida em pelo menos um diluente aquoso. O agente intensificador de dissolução pode ser ureia, L-histidina, L-treonina, Lasparagina, L-serina, L-glutamina ou suas misturas. A formulação farmacêutica compreendendo temozolomida pode ter pelo menos um outro ingrediente, tal como, por exemplo, um agente de avolumamento, tampão ou agente ajustador de pH, que são descritos acima, tanto em suas naturezas quanto nas suas proporções. Essas formulações farmacêuticas podem ter estabilidade, como discutido acima. A invenção descreve ainda um processo para preparação dessas formulações farmacêuticas estáveis.
[0059] Em uma outra concretização, as formulações descritas acima compreendendo temozolomida podem ser liofilizadas em um pó liofilizado e armazenadas em um recipiente adequado, ou um artigo fabricado dele, em uma condição adequada para que seja reconstituído posteriormente em um momento adequado em água ou em outro(s) diluente(s) aquoso(s), para administração a um paciente carente de tratamento, como descrito acima. Os pós liofilizados podem ter estabilidade de longo prazo, como discutido acima.
Petição 870180009525, de 02/02/2018, pág. 26/255
14/24 [0060] As formulações farmacêuticas estáveis e as formas liofilizadas compreendendo temozolomida são descritas em mais detalhes na seção de EXEMPLOS abaixo.
[0061] A invenção é, portanto, vantajosa pelo fato de que propicia a formação de uma solução aquosa estável contendo um agente antineoplásico. Outras vantagens incluem a capacidade da formulação farmacêutica de ser liofilizada e armazenada como um pó liofilizado adequado para ser reconstituído como uma solução aquosa, cuja solução é adequada para ser administrada a um paciente em necessidade da mesma.
[0062] O termo asséptico significa impedir contaminação microbiana.
[0063] O termo diluente(s) aquoso(s) significa fluidos aquosos adequados para injeção em um paciente. Os exemplos não-limitantes de diluentes aquosos incluem água, solução salina normal, solução de dextrose a 5% e outros fluidos adequados para injeção em um paciente, de preferência, adequados para injeção intravenosa em um paciente.
[0064] Os sais farmaceuticamente aceitáveis, adequados como sais de adição ácidos, bem como sais proporcionando o ânion do sal quaternário, incluem aqueles preparados de ácidos, tais como clorídrico, brômico, fosfórico, sulfúrico, maléico, cítrico, acético, tartárico, succínico, oxálico, málico, glutâmico, pamóico e similares, e outros ácidos relacionados com os sais farmaceuticamente aceitáveis listados no Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
[0065] O termo quantidade terapeuticamente eficaz indica aquela quantidade de ingrediente ativo que vai propiciar a resposta médica ou biológica de um tecido, sistema ou animal, que está sendo imaginada por um pesquisador ou médico.
[0066] O termo vida útil farmacêutica maior é intencionado para
Petição 870180009525, de 02/02/2018, pág. 27/255
15/24 significar uma vida útil para os produtos farmacêuticos de cerca de 12 meses a cerca de 18 meses, no qual não há perda de mais de 10% do agente ativo, quando armazenado nas condições de armazenamento recomendadas. O agente ativo para esta invenção é intencionado para significar o agente antineoplásico.
[0067] O termo paciente é intencionado para significar animais, mamíferos, seres humanos, macacos, roedores, animais domésticos e de criação.
[0068] O termo quantidade terapeuticamente eficaz é intencionado para significar uma quantidade um agente terapêutico da composição, tal como temozolomida ou outro agente antineoplásico descrito acima, que terá um efeito antineoplásico sobre um tecido, sistema ou animal ou mamífero, que está sendo imaginada pelo administrador (tal como um pesquisador, médico ou veterinário), que inclui o alívio dos sintomas da condição ou doença sendo tratada e a prevenção, retardando ou interrompendo a progressão da condição neoplásica.
[0069] O termo percentual em peso (% em peso) para os propósitos desta invenção é calculado com base no peso total da formulação farmacêutica.
[0070] O termo temozolomida é intencionado para significar um composto tendo a fórmula:
Figure BRPI0307802B1_D0001
[0071] A síntese de temozolomida é bem conhecida. Consultar, por exemplo, Stevens et al., J. Med. Chem., 27, 196 - 201 (1984) e Wang et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1687 -1688 (1994), que são aqui incorporados por referência.
EXEMPLOS
Petição 870180009525, de 02/02/2018, pág. 28/255
16/24 [0072] Os seguintes exemplos são apresentados abaixo como um guia para o prático e não são mencionados, de modo algum, para limitar o escopo da presente invenção.
[0073] EXEMPLO 1: A formulação farmacêutica da invenção é preparada, de uma maneira geral, pelo seguinte procedimento:
1. Ureia ou um aminoácido com polissorbato, um agente de avolumamento e um tampão são carregados e dissolvidos em pelo menos um diluente aquoso, em que o aminoácido é L-histidina, L-treonina, L-asparagina, L-serina, Lglutamina ou suas misturas.
2. Um agente antineoplásico é carregado e dissolvido na solução da etapa
1. A dissolução do agente antineoplásico é completada por mistura.
3. Água é adicionada à solução da etapa 2, para colocar a batelada em um volume com a densidade da solução desejada.
4. A solução da etapa 3 é filtrada assepticamente.
[0074] EXEMPLO 2: *Para as bateladas A - D nos exemplos 2 - 5, a quantidade eficaz de temozolomida a ser carregada é ajustada de acordo com a pureza da batelada da substância da droga, usando a seguinte fórmula:
gramas de temozolomida = 2,50 x (100/% de pureza) [0075] Cálculo da amostra:
Substância da droga de temozolomida = 97,0% pura.
2,50 x 100/97,0 = 2,58 gramas de temozolomida a serem carregados para uma batelada de 1 litro.
** Para as bateladas A - D nos exemplos 2 - 5, os gramas do ácido clorídrico (HCI) concentrado a serem carregados vão ser calculados da seguinte maneira:
gramas de HCI concentrado = 100 x (gramas de HCI necessários) / % em peso do HCI concentrado [0076] Cálculo da amostra:
Petição 870180009525, de 02/02/2018, pág. 29/255
17/24
HCI concentrado = 38,0% em peso
100 x 1,48/38,0 = 3,895 gramas de HCI concentrado [0077] 1 litro da batelada A foi preparado pelo procedimento descrito abaixo.
Batelada A
Ingredientes mg/ml % em peso
*Temozolomida 2,50 8
L-Treonina 4,00 13
Polissorbato 80 3,00 9
Citrato de sódio diidratado 5,88 19
Manitol 15,0 48
**Ácido clorídrico 1,48 5
Água para injeção qs ad 1,00 ml
[0078] PROCESSO PARA FABRICAÇÃO DE 1 LITRO DE BATELADA A ANTES DA LIOFILIZAÇÃO:
1.4,00 g de L-treonina, 3,00 g de polissorbato 80,15 g de manitol, 5,88 g de citrato de sódio diidratado e 1,48 g de ácido clorídrico, nessa ordem, foram carregados e dissolvidos em água com agitação. A quantidade 10 de água foi cerca de 80% do volume total (volume da batelada).
2. *2,58 g de temozolomida foram carregados e dissolvidos com agitação na solução da etapa 1. A dissolução completa da temozolomida pode requerer até 2 horas de mistura.
3. **Água é adicionada para colocar a batelada no volume final com uma densidade de solução de 1,008 ± 0,002 g/ml a 25°C. A solução foi misturada por pelo menos 15 minutos.
Petição 870180009525, de 02/02/2018, pág. 30/255
18/24
4. A solução foi filtrada assepticamente por meio de um filtro esterilizado de 0,22 pm (Millipore, GVWP, Durapore), que foi lavado e testado para integridade, em um recipiente de aço inoxidável esterilizado ou equivalente. Para uma batelada de 10 litros ou menos, um filtro de membrana de 293 mm ou equivalente foi usado. Para tamanhos de batelada superiores a 10 litros, um filtro de cartucho de 0,22 pm (MCGL40S Millidisk, Durapore GVWP) foi usado.
A batelada misturada pode ser armazenada à temperatura ambiente (19 25°C) por até 8 horas em um recipiente de pressão de aço inoxidável, esterilizado, selado e depois refiltrada, seguinte ao armazenamento.
5. A solução da etapa 4 foi enchida assepticamente em frascos de vidro de cristal do tipo 1 de 20 ml em alíquotas de 10,7 ± 0,2 ml. Os frascos foram lavados e esterilizados antes de serem enchidos.
6. Tampões de borracha de forma de lise Daikyo D-713 de 20 mm, que foram lavados, siliconizados e esterilizados, foram inseridos assepticamente nos frascos de vidro da etapa 5 na posição de liofilização.
[0079] EXEMPLO 3: 1 L da batelada B foi preparado pelo procedimento descrito acima, exceto que 2 g de L-histidina foram usados em vez de 4,00 g de L-treonina, e 2,08 g de ácido clorídrico foram usados em vez de 1,48 g de ácido clorídrico na etapa 1.
Batelada B
Ingredientes mg/ml % em peso
*Temozolomida 2,50 8
L-histidina 2,00 7
Polissorbato 80 3,00 10
Citrato de sódio diidratado 5,88 19
Manitol 15,0 49
Petição 870180009525, de 02/02/2018, pág. 31/255
19/24
**Ácido clorídrico 2,08 7
Água para injeção qs ad 1,00 ml
[0080] EXEMPLO 4: 1 L da batelada C foi preparado pelo procedimento descrito acima, exceto que 4 g de L-asparagina foram usados em vez de 4,00 g de L-treonina na etapa 1.
Batelada C
Ingredientes mg/ml (exceto para água) % em peso
*Temozolomida 2,50 8
L-asparagina 4,00 13
Polissorbato 80 3,00 9
Citrato de sódio diidratado 5,88 19
Manitol 15,0 48
**Ácido clorídrico 1,48 5
Água para injeção qs ad 1,00 ml
[0081] EXEMPLO 5: 1 L da batelada D foi preparado pelo procedimento descrito acima, exceto que 5 g de ureia foram usados em vez de 4,00 g de Ltreonina e 3,00 g de polissorbato 80 na etapa 1.
Batelada D
Ingredientes mg/ml % em peso
*Temozolomida 2,50 9
Ureia 5,00 17
Citrato de sódio diidratado 5,88 20
Manitol 15,0 51
Petição 870180128606, de 10/09/2018, pág. 93/94
20/24
**Ácido clorídrico 1,48 5
Água para injeção qs ad 1,00 ml
[0082] Após liofilização das bateladas A-D, o pó resultante foi armazenado e, após um período de uma semana, quatro semanas, oito semanas e doze semanas, as amostras foram reconstituídas com água para análise. Os resultados são apresentados na tabela 1 abaixo.
Petição 870180128606, de 10/09/2018, pág. 94/94
Figure BRPI0307802B1_D0002
Figure BRPI0307802B1_D0003
Figure BRPI0307802B1_D0004
Figure BRPI0307802B1_D0005
Figure BRPI0307802B1_D0006
Figure BRPI0307802B1_D0007
Figure BRPI0307802B1_D0008
Figure BRPI0307802B1_D0009
Figure BRPI0307802B1_D0010
Figure BRPI0307802B1_D0011
Figure BRPI0307802B1_D0012
.2 ‘υ .2 ‘υ
Figure BRPI0307802B1_D0013
Figure BRPI0307802B1_D0014
Figure BRPI0307802B1_D0015
Figure BRPI0307802B1_D0016
Figure BRPI0307802B1_D0017
Figure BRPI0307802B1_D0018
Figure BRPI0307802B1_D0019
Figure BRPI0307802B1_D0020
Figure BRPI0307802B1_D0021
Figure BRPI0307802B1_D0022
Figure BRPI0307802B1_D0023
Figure BRPI0307802B1_D0024
Figure BRPI0307802B1_D0025
Figure BRPI0307802B1_D0026
Figure BRPI0307802B1_D0027
Figure BRPI0307802B1_D0028
Figure BRPI0307802B1_D0029
Figure BRPI0307802B1_D0030
h* h* cn <—1 cn c\i h* r* o o o 'ζΤ <—1
r* h* h* oo oo oo 00 oo 00 o o o o o o o O
cri cri cri cri cri cri cri cri cri cri o cri
Figure BRPI0307802B1_D0031
Figure BRPI0307802B1_D0032
Figure BRPI0307802B1_D0033
Figure BRPI0307802B1_D0034
Figure BRPI0307802B1_D0035
Figure BRPI0307802B1_D0036
Figure BRPI0307802B1_D0037
Figure BRPI0307802B1_D0038
Figure BRPI0307802B1_D0039
Figure BRPI0307802B1_D0040
Figure BRPI0307802B1_D0041
Figure BRPI0307802B1_D0042
c\i
Figure BRPI0307802B1_D0043
Figure BRPI0307802B1_D0044
Figure BRPI0307802B1_D0045
Figure BRPI0307802B1_D0046
Figure BRPI0307802B1_D0047
Figure BRPI0307802B1_D0048
Figure BRPI0307802B1_D0049
O o C\l 00 m o O σ> ο 'ζΤ ο m S 00 'ζΤ cn C\l ο ο cn LT) LT) σ> 'ζΤ 'ζΤ h* 'ζΤ ο r* cn ο 00 C\l LT)
o o <—l σΓ σ> o o <—1 σΓ σ> σΓ σ> 00 σ> σΓ σ> σΓ σ> σΓ σ> ο ο <—1 ο ο <—1 σΓ σ> ο ο <—1 σΓ σ> σΓ σ> ο ο <—1 ο <—1 σΓ σ>
Figure BRPI0307802B1_D0050
Figure BRPI0307802B1_D0051
Figure BRPI0307802B1_D0052
cn σ> C\l cn <—1 C\l σ> C\l
ο σ> Ο <—1 <—1 00 LT) C\l
σΓ σΓ σΓ σΓ 00 00 σΓ σΓ
σ> σ> σ> σ> σ> σ> σ> σ>
Figure BRPI0307802B1_D0053
.2 ‘υ
Figure BRPI0307802B1_D0054
Figure BRPI0307802B1_D0055
Figure BRPI0307802B1_D0056
Figure BRPI0307802B1_D0057
Figure BRPI0307802B1_D0058
Figure BRPI0307802B1_D0059
Figure BRPI0307802B1_D0060
Figure BRPI0307802B1_D0061
Figure BRPI0307802B1_D0062
Figure BRPI0307802B1_D0063
Figure BRPI0307802B1_D0064
Figure BRPI0307802B1_D0065
Figure BRPI0307802B1_D0066
Figure BRPI0307802B1_D0067
Figure BRPI0307802B1_D0068
r* cn r* 'ζΤ ο LT) Ο cn LT) σ> ο <—1 ο 'ζΤ
<—1 'ζΤ cn C\l ο 00 00 σ> 00
σΓ σΓ σΓ σΓ ο Ο σΓ Ο σΓ σΓ σΓ ο 00
σ> σ> σ> σ> <—I <—1 σ> <—I σ> σ> σ> <—I σ>
Figure BRPI0307802B1_D0069
Figure BRPI0307802B1_D0070
Figure BRPI0307802B1_D0071
Figure BRPI0307802B1_D0072
0) Ε t <υ Ε
(ZJ 0) (/) 0)
'ζΤ (ZJ (ZJ
'ζΤ 00
Figure BRPI0307802B1_D0073
Figure BRPI0307802B1_D0074
.2 ‘υ
Figure BRPI0307802B1_D0075
Figure BRPI0307802B1_D0076
Figure BRPI0307802B1_D0077
Figure BRPI0307802B1_D0078
Figure BRPI0307802B1_D0079
Figure BRPI0307802B1_D0080
0) Ε t <υ Ε
</> 0) (/) 0)
'ζΤ </> (ZJ
'ζΤ 00
Figure BRPI0307802B1_D0081
Figure BRPI0307802B1_D0082
Figure BRPI0307802B1_D0083
Figure BRPI0307802B1_D0084
Figure BRPI0307802B1_D0085
Figure BRPI0307802B1_D0086
Figure BRPI0307802B1_D0087
Figure BRPI0307802B1_D0088
Figure BRPI0307802B1_D0089
Figure BRPI0307802B1_D0090
Figure BRPI0307802B1_D0091
Figure BRPI0307802B1_D0092
Figure BRPI0307802B1_D0093
Figure BRPI0307802B1_D0094
Figure BRPI0307802B1_D0095
Figure BRPI0307802B1_D0096
Figure BRPI0307802B1_D0097
Figure BRPI0307802B1_D0098
Figure BRPI0307802B1_D0099
Petição 870180009525, de 02/02/2018, pág. 34/255
CN
CN
CN
Figure BRPI0307802B1_D0100
Figure BRPI0307802B1_D0101
Figure BRPI0307802B1_D0102
Figure BRPI0307802B1_D0103
Figure BRPI0307802B1_D0104
Figure BRPI0307802B1_D0105
Figure BRPI0307802B1_D0106
Figure BRPI0307802B1_D0107
Figure BRPI0307802B1_D0108
Figure BRPI0307802B1_D0109
.2 ‘y .2 ‘y
Figure BRPI0307802B1_D0110
Figure BRPI0307802B1_D0111
Figure BRPI0307802B1_D0112
Figure BRPI0307802B1_D0113
Figure BRPI0307802B1_D0114
Figure BRPI0307802B1_D0115
Figure BRPI0307802B1_D0116
Figure BRPI0307802B1_D0117
Figure BRPI0307802B1_D0118
Figure BRPI0307802B1_D0119
Figure BRPI0307802B1_D0120
Figure BRPI0307802B1_D0121
Figure BRPI0307802B1_D0122
Figure BRPI0307802B1_D0123
Figure BRPI0307802B1_D0124
Figure BRPI0307802B1_D0125
Figure BRPI0307802B1_D0126
Figure BRPI0307802B1_D0127
Figure BRPI0307802B1_D0128
Figure BRPI0307802B1_D0129
Figure BRPI0307802B1_D0130
Figure BRPI0307802B1_D0131
Figure BRPI0307802B1_D0132
Figure BRPI0307802B1_D0133
Figure BRPI0307802B1_D0134
Figure BRPI0307802B1_D0135
Figure BRPI0307802B1_D0136
Figure BRPI0307802B1_D0137
Figure BRPI0307802B1_D0138
Figure BRPI0307802B1_D0139
Figure BRPI0307802B1_D0140
Figure BRPI0307802B1_D0141
Figure BRPI0307802B1_D0142
Figure BRPI0307802B1_D0143
Figure BRPI0307802B1_D0144
Figure BRPI0307802B1_D0145
Figure BRPI0307802B1_D0146
Figure BRPI0307802B1_D0147
Figure BRPI0307802B1_D0148
Figure BRPI0307802B1_D0149
Figure BRPI0307802B1_D0150
Figure BRPI0307802B1_D0151
Figure BRPI0307802B1_D0152
Figure BRPI0307802B1_D0153
Figure BRPI0307802B1_D0154
Figure BRPI0307802B1_D0155
Figure BRPI0307802B1_D0156
Figure BRPI0307802B1_D0157
Figure BRPI0307802B1_D0158
Figure BRPI0307802B1_D0159
Figure BRPI0307802B1_D0160
Figure BRPI0307802B1_D0161
Figure BRPI0307802B1_D0162
Figure BRPI0307802B1_D0163
Figure BRPI0307802B1_D0164
Figure BRPI0307802B1_D0165
Figure BRPI0307802B1_D0166
Figure BRPI0307802B1_D0167
Figure BRPI0307802B1_D0168
m cn o m 'd 00 00 csi m cn 00 csl o o o m o o
o o 1 00 o r< o o r< o r< o r< o
Figure BRPI0307802B1_D0169
Figure BRPI0307802B1_D0170
Figure BRPI0307802B1_D0171
o 'd- m 00 cn csl csl 00 σ> 00 σ>
o <—1 o <—1 cn csl csl
o <—1 o o o σΓ σ> ο σΓ σ>
o O o o o o ο
<—1 <—1 o <—1 <—1 <—1 <—1
Figure BRPI0307802B1_D0172
Figure BRPI0307802B1_D0173
LT) r* 00 00 ο 'ζΤ r* <—1 LT) cn r* LT) 00 00 σ>
LT) 'ζΤ <—1 C\l LT) σ> r* 'd- σ> σ> σ> r* C\l LT)
σΓ Γ< Γ< Γ< Γ< ο r< ο 00 00 ο σ> 00 00 00 σΓ 00
σ> σ> σ> σ> σ> σ> σ> <—I σ> σ> σ> σ> σ> σ> σ>
Figure BRPI0307802B1_D0174
σ> LT) 'ζΤ <—1 σ> ο σ> 'ζΤ ο σ> C\l 'ζΤ r* C\l r* ο ο ο h* 00 Ο 'ζΤ Ο ο σ> ο σ> 'ζζ Ο 00 cn
Γ< σ> 00 σ> Γ< σ> 00 σ> Γ< σ> 00 σ> 00 σ> 00 σ> ο ο <—1 cn ο <—I ο ο <—1 <—1 Ο <—I <—1 Ο <—1 <—1 Ο <—1 ο ο <—1 ο <—I
.2 ‘y
Figure BRPI0307802B1_D0175
Figure BRPI0307802B1_D0176
Figure BRPI0307802B1_D0177
Figure BRPI0307802B1_D0178
Figure BRPI0307802B1_D0179
Figure BRPI0307802B1_D0180
0) Ε t <υ Ε
(ZJ 0) (/) 0)
'ζΤ (ZJ (ZJ
'ζΤ 00
Figure BRPI0307802B1_D0181
Figure BRPI0307802B1_D0182
.2 ‘y
Figure BRPI0307802B1_D0183
Figure BRPI0307802B1_D0184
Figure BRPI0307802B1_D0185
Figure BRPI0307802B1_D0186
Figure BRPI0307802B1_D0187
Figure BRPI0307802B1_D0188
Figure BRPI0307802B1_D0189
Figure BRPI0307802B1_D0190
Figure BRPI0307802B1_D0191
Figure BRPI0307802B1_D0192
Figure BRPI0307802B1_D0193
Figure BRPI0307802B1_D0194
Figure BRPI0307802B1_D0195
Figure BRPI0307802B1_D0196
Figure BRPI0307802B1_D0197
Figure BRPI0307802B1_D0198
Figure BRPI0307802B1_D0199
Figure BRPI0307802B1_D0200
0) Ε t <υ Ε
</> 0) (/) 0)
'ζΤ </> (ZJ
'ζΤ 00
Figure BRPI0307802B1_D0201
Figure BRPI0307802B1_D0202
Figure BRPI0307802B1_D0203
Figure BRPI0307802B1_D0204
Figure BRPI0307802B1_D0205
Figure BRPI0307802B1_D0206
Figure BRPI0307802B1_D0207
Figure BRPI0307802B1_D0208
Figure BRPI0307802B1_D0209
Figure BRPI0307802B1_D0210
Petição 870180009525, de 02/02/2018, pág. 35/255
23/24 [0083] Os resultados mostram que a temozolomida nas bateladas A - D foi estável em períodos de uma, quatro, oito e doze semanas.
[0084] EXEMPLO 6: Procedimento para liofilização [0085] Os frascos de vidro de 20 ml dos exemplos 2-5, que foram cheios com a solução de uma das bateladas A - D, foram colocados em bandejas antes da liofilização. A liofilização foi depois realizada pelo seguinte procedimento. Um liofilizador Lyostar, que é fabricado pelos sistemas FTS, foi usado para a liofilização.
1. As prateleiras do liofilizador foram resfriadas a -50 ± 5°C.
2. As bandejas de frascos cheios foram colocadas assepticamente nas prateleiras do liofilizador.
3. As prateleiras do liofilizador foram mantidas a uma temperatura de cerca de 50 ± 5°C por 4,5 horas.
4. As prateleiras do liofilizador foram aquecidas a cerca de -22 ± 2°C em 1,5 hora e o produto foi mantido a uma temperatura de cerca de -22 ± 2°C por pelo menos 6 horas.
5. As prateleiras foram resfriadas a cerca de -50°C em 3 horas e mantidas a cerca de -50 ± 5°C por 3 horas.
6. A temperatura do condensador foi baixada para cerca de -45°C ou abaixo, e depois a câmara foi evacuada a cerca de 13,3 Pa (100 pm Hg).
7. Uma vez que a câmara atingiu uma pressão de cerca de 13,3 Pa (100 pm Hg), vácuo total (6,7 - 9,3 Pa - (50 - 70 pm Hg)) foi aplicado e mantido por cerca de 2 horas com a temperatura da prateleira em torno de -50 ± 5°C.
8. A pressão foi alterada para cerca de 20 Pa (150 pm Hg) e mantida por 30 minutos.
9. As prateleiras foram aquecidas a cerca de 5°C em 1 hora e 45 minutos. A temperatura da prateleira foi depois mantida em torno de 5°C por cerca de 6
Petição 870180009525, de 02/02/2018, pág. 36/255
24/24 horas, a aproximadamente uma pressão de 20 Pa (150 pm Hg).
10. As prateleiras foram resfriadas a -2°C em cerca de 3 horas e a temperatura da prateleira foi mantida a cerca de -2 ± 2°C por 32 horas a aproximadamente uma pressão de 20 Pa (150 pm Hg).
11. As prateleiras foram aquecidas a cerca de 45°C em 8 horas e mantidas a temperatura de cerca de 45 ± 2°C por cerca de 5 horas a uma pressão de cerca de 20 Pa (150 pm Hg). A temperatura do produto foi depois mantida acima de 10°C.
12. As prateleiras foram resfriadas a cerca de 4°C, a uma pressão da câmara de cerca de 20 Pa (150 pm Hg), e mantidas a cerca de 4°C por um mínimo de cerca de 1 hora.
13. A câmara foi ventilada com nitrogênio filtrado estéril a cerca de 933 mbar.
14. Os frascos foram tamponados dentro do liofilizador.
15. A câmara foi ventilada com nitrogênio filtrado estéril à pressão atmosférica.
16. Os frascos foram removidos do liofilizador e envolvidos com selos de alumínio de 20 mm.
17. Os frascos foram armazenados de cerca de 2°C a cerca de 8°C, até término da inspeção.
[0086] Aqueles versados na técnica vão considerar que podem ser feitas variações nas concretizações descritas acima, incluindo as variações químicas e estereoquímicas, sem que se afaste do amplo conceito inventivo dela. Deve-se entender, portanto, que está invenção não é limitada às concretizações particulares descritas, mas é intencionada para cobrir modificações que estão dentro do espírito e do escopo da invenção, como definido pelas reivindicações em anexo.
Petição 870180009525, de 02/02/2018, pág. 37/255
1/4

Claims (21)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender temozolomida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pelo menos um diluente aquoso, um excipiente, um agente de volume, um tampão, um agente ajustador de pH, e pelo menos um agente intensificador de dissolução, em que o dito agente intensificador de dissolução é L-treonina, e em que o dito excipiente é selecionado do grupo consistindo em polissorbato, polietileno glicol, propileno glicol, polipropileno glicol e suas misturas.
  2. 2. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito excipiente é polissorbato 80.
  3. 3. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito agente de volume selecionado do grupo consistindo em manitol, lactose, sacarose, cloreto de sódio, trealose, dextrose, amido, hetamido, celulose, ciclodextrinas, glicina ou suas misturas.
  4. 4. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o dito agente de volume é manitol.
  5. 5. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito tampão é citrato de lítio monoidratado, citrato de sódio monoidratado, citrato de potássio monoidratado, citrato de cálcio monoidratado, citrato de lítio diidratado, citrato de sódio diidratado, citrato de potássio diidratado, citrato de cálcio diidratado, citrato de lítio triidratado, citrato de sódio triidratado, citrato de potássio triidratado, citrato de cálcio triidratado, citrato de lítio tetraidratado, citrato de sódio tetraidratado, citrato de potássio tetraidratado, citrato de cálcio tetraidratado, citrato de lítio pentaidratado, citrato de sódio pentaidratado, citrato de potássio pentaidratado, citrato de cálcio pentaidratado, citrato de lítio hexaidratado, citrato de sódio hexaidratado, citrato de potássio hexaidratado, citrato de cálcio
    Petição 870180009525, de 02/02/2018, pág. 38/255
    2/4 hexaidratado, citrato de lítio heptaidratado, citrato de sódio heptaidratado, citrato de potássio heptaidratado, citrato de cálcio heptaidratado, lactato de lítio, lactato de sódio, lactato de potássio, lactato de cálcio, fosfato de lítio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, fosfato de cálcio, maleato de lítio, maleato de sódio, maleato de potássio, maleato de cálcio, tartarato de lítio, tartarato de sódio, tartarato de potássio, tartarato de cálcio, succinato de lítio, succinato de sódio, succinato de potássio, succinato de cálcio, acetato de lítio, acetato de sódio, acetato de potássio, acetato de cálcio ou suas misturas.
  6. 6. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o dito tampão é citrato de sódio diidratado.
  7. 7. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito agente ajustador de pH é selecionado do grupo consistindo em ácido clorídrico, hidróxido de sódio, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido succínico ou suas misturas.
  8. 8. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o dito agente ajustador de pH é ácido clorídrico.
  9. 9. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pH da dita formulação varia de 2,5 a 6.0
  10. 10. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o pH da dita formulação varia de 3,0 a 4,5.
  11. 11. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o pH da dita formulação varia de 3,8 a 4,2.
  12. 12. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito diluente aquoso é água.
  13. 13. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito excipiente é polissorbato 80, o dito agente ajustador de pH é ácido clorídrico, dito tampão é citrato de sódio diidratado, dito
    Petição 870180009525, de 02/02/2018, pág. 39/255
    3/4 agente de volume é manitol e dito diluente aquoso é água.
  14. 14. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a dita temozolomida está presente em uma quantidade variando de 8% em peso a 9% em peso, o dito ácido clorídrico está presente em uma quantidade variando de 5% em peso a 7% em peso, o dito citrato de sódio diidratado está presente em uma quantidade variando de 19% em peso a 20% em peso, o dito polissorbato 80 está presente em uma quantidade variando de 9% em peso a 10% em peso, o dito agente intensificador de dissolução está presente em uma quantidade variando de 7% em peso a 13% em peso, e o dito manitol está presente em uma quantidade variando de 48% em peso a 51% em peso.
  15. 15. Processo para a produção de uma formulação farmacêutica definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:
    (i) dissolução de pelo menos um agente intensificador de dissolução em pelo menos um diluente aquoso, em que o dito agente intensificador de dissolução é L-treonina; e (ii) adição de (a) temozolomida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) um agente de volume, (c) um tampão, (d) pelo menos um agente ajustador de pH, e (e) pelo menos um excipiente e em que o dito excipiente é selecionado do grupo consistindo em polissorbato, polietileno glicol, propileno glicol, e suas misturas, para formar uma solução.
  16. 16. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que compreende ainda:
    filtração da dita solução.
  17. 17. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que compreende ainda liofilização da dita solução filtrada, para formar um pó
    Petição 870180009525, de 02/02/2018, pág. 40/255
    4/4 liofilizado.
  18. 18. Artigo fabricado, caracterizado pelo fato de que compreende um recipiente contendo o pó liofilizado produzido pelo processo definido na reivindicação 17.
  19. 19. Artigo fabricado de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o dito recipiente é uma seringa ou frasco.
  20. 20. Artigo fabricado de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um volume de pelo menos um diluente aquoso adequado para reconstituição do dito pó liofilizado.
  21. 21. Processo para a produção de uma formulação farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de reconstituição do pó liofilizado produzido pelo processo definido na reivindicação 17 em um volume de pelo menos um diluente aquoso.
    Petição 870180009525, de 02/02/2018, pág. 41/255
    1/1
BRPI0307802A 2002-02-22 2003-02-20 formulação farmacêutica compreendendo temozolomida, processo para a produção da mesma, bem como artigo fabricado contendo pó liofilizado compreendendo temozolomida BRPI0307802B8 (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35919802P 2002-02-22 2002-02-22
PCT/US2003/005018 WO2003072082A1 (en) 2002-02-22 2003-02-20 Pharmaceutical formulations of antineoplastic agents, in particular temozolomide, processes of making and using the same

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BR0307802A BR0307802A (pt) 2004-12-21
BRPI0307802B1 true BRPI0307802B1 (pt) 2018-11-27
BRPI0307802B8 BRPI0307802B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=27766051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0307802A BRPI0307802B8 (pt) 2002-02-22 2003-02-20 formulação farmacêutica compreendendo temozolomida, processo para a produção da mesma, bem como artigo fabricado contendo pó liofilizado compreendendo temozolomida

Country Status (24)

Country Link
US (9) US6987108B2 (pt)
EP (1) EP1478339B9 (pt)
JP (2) JP4077794B2 (pt)
KR (1) KR100970528B1 (pt)
CN (2) CN100346784C (pt)
AR (3) AR038535A1 (pt)
AT (1) ATE397440T1 (pt)
AU (1) AU2003213142B2 (pt)
BR (1) BRPI0307802B8 (pt)
CA (2) CA2662899A1 (pt)
CY (1) CY1108291T1 (pt)
DE (1) DE60321450D1 (pt)
DK (1) DK1478339T3 (pt)
ES (1) ES2307905T3 (pt)
HK (1) HK1066466A1 (pt)
MX (1) MXPA04008133A (pt)
NO (1) NO335045B1 (pt)
NZ (1) NZ534378A (pt)
PL (1) PL205936B1 (pt)
PT (1) PT1478339E (pt)
SG (1) SG161101A1 (pt)
SI (1) SI1478339T1 (pt)
WO (1) WO2003072082A1 (pt)
ZA (1) ZA200406632B (pt)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1478339T3 (da) * 2002-02-22 2008-08-25 Schering Corp Farmaceutiske formuleringer af antineoplastiske midler, specielt temozolomid, fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse heraf
US8188067B2 (en) 2004-04-01 2012-05-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Formulations of 6-mercaptopurine
WO2005099666A2 (en) * 2004-04-01 2005-10-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Delayed release formulations of 6-mercaptopurine
EP1838307A1 (en) * 2004-12-02 2007-10-03 Schering Corporation Methods of using temozolomide formulation intrathecally in the treatment of cancers
EP2094268A2 (en) * 2006-05-26 2009-09-02 Bayer HealthCare, LLC Drug combinations with substituted diaryl ureas for the treatment of cancer
BRPI0719597A2 (pt) 2006-11-22 2013-12-17 Adnexus A Bristol Myers Squibb R & D Company Produtos terapêuticos objetivados baseados em proteínas manipuladas para receptores de quinases de tirosina, incluindo igf-ir
WO2008073317A2 (en) * 2006-12-08 2008-06-19 Musc Foundation For Research Development Cytarabine for treatment of glioma
FR2910812B1 (fr) * 2006-12-29 2009-03-20 Pierre Fabre Medicament Sa Compositions pharmaceutiques injectables lyophilisees de derives hemi-synthetiques d'alcaloide de vinca stables a temperature ambiante
TW200845962A (en) * 2007-05-08 2008-12-01 Schering Corp Methods of treatment using intravenous formulations comprising temozolomide
US20080319039A1 (en) * 2007-06-25 2008-12-25 Jacqueline Rose Bersch Unit dosage forms of temozolomide
CN101467967B (zh) * 2007-12-29 2012-05-23 北京京卫燕康药物研究所有限公司 用于静脉和脑内注射的两元溶液型制剂
WO2009102421A2 (en) 2008-02-14 2009-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Targeted therapeutics based on engineered proteins that bind egfr
CN101559037B (zh) * 2008-04-16 2013-01-30 北京京卫燕康药物研究所有限公司 用于静脉和脑内注射的两元溶液型制剂
US20090263482A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Vered Rosenberger Treatment of inflammatory bowel disease with 6-mercaptopurine
JP2011520961A (ja) 2008-05-22 2011-07-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 多価フィブロネクチンをベースとする足場ドメインタンパク質
AR066943A1 (es) * 2008-06-10 2009-09-23 Eriochem Sa Una composicion farmaceutica de melfalano
CN102149379A (zh) * 2008-07-10 2011-08-10 安吉翁生物医药有限公司 调节肝细胞生长因子(分散因子)活性的方法和肝细胞生长因子(分散因子)活性的小分子调节剂组合物
MX2022000193A (es) 2008-09-30 2022-03-02 Shaw Ind Group Inc Composiciones de tereftalato de polietileno reciclado, fibras y articulos producidos a partir de las mismas, y metodos para producirlas.
MX2022000197A (es) 2008-09-30 2022-03-02 Shaw Ind Group Inc Composiciones de tereftalato de polietileno reciclado, fibras y articulos producidos a partir de las mismas, y metodos para producirlas.
TWI496582B (zh) 2008-11-24 2015-08-21 必治妥美雅史谷比公司 雙重專一性之ｅｇｆｒ／ｉｇｆｉｒ結合分子
WO2010093771A1 (en) * 2009-02-11 2010-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination vegfr2 therapy with temozolomide
WO2011036676A2 (en) 2009-09-23 2011-03-31 Ashwini Nangia Stable cocrystals of temozolomide
US9562089B2 (en) 2010-05-26 2017-02-07 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold proteins having improved stability
CN101869551B (zh) * 2010-06-28 2012-04-18 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种替莫唑胺冻干制剂
CN102342931B (zh) * 2010-07-29 2014-04-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 替莫唑胺的可注射的胃肠外用药物制剂及其制备方法
CN101984968A (zh) * 2010-10-29 2011-03-16 北京润德康医药技术有限公司 抗肿瘤剂替莫唑胺的药物制剂制备方法
CN102659789B (zh) * 2011-04-27 2014-10-15 四川科瑞德凯华制药有限公司 一锅法制备替莫唑胺的方法及替莫唑胺的精制方法
US20140128462A1 (en) * 2011-04-28 2014-05-08 Oncopeptides Ab Lyophilized preparation of cytotoxic dipeptides
CN102178676B (zh) * 2011-04-29 2012-07-25 山东大学 一种治疗脑胶质瘤的药物组合物
CN102949351B (zh) * 2011-08-16 2015-05-13 上海汇伦生命科技有限公司 一种替莫唑胺冻干制剂的制备方法
CN102688202B (zh) * 2012-06-07 2013-08-14 北京莱瑞森医药科技有限公司 一种替莫唑胺冻干制剂
US8974811B2 (en) 2013-03-14 2015-03-10 Hikma Pharmaceuticals Stabilized pharmaceutical formulations comprising antineoplastic compounds
CN104274412A (zh) * 2013-07-01 2015-01-14 北京恒瑞康达医药科技发展有限公司 一种含有替莫唑胺、其药学上可接受的盐或其他衍生物的药物制剂
CN103432085A (zh) * 2013-08-19 2013-12-11 南京海纳医药科技有限公司 一种含氨基酸增溶剂的替莫唑胺冻干制剂及其制备方法
LT3272361T (lt) * 2013-10-22 2020-01-10 Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Liofilizuotos farmacinės kompozicijos, kurioje yra mitomicino c, gamybos būdas
WO2015193477A1 (en) * 2014-06-20 2015-12-23 Syddansk Universitet Auger electron therapy for glioblastoma
CN117159470A (zh) * 2014-08-14 2023-12-05 L.E.A.F.控股集团公司 脂质体包封的亲和性药物
BR112017014996A2 (pt) 2015-01-14 2018-03-20 Chiesi Farm Spa formulações farmacêuticas e recipientes selados
US20170105996A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease or non-alcoholic steatohepatitis with delayed-release 6-mercaptopurine
HUE049403T2 (hu) * 2016-05-02 2020-09-28 Double Bond Pharmaceutical AB Temozolomide tartalmú stabil antineoplasztikus gyógyszerkészítmény és eljárás a készítmény elõállítására
JP6706988B2 (ja) * 2016-07-20 2020-06-10 日本化薬株式会社 ボルテゾミブを含有する医薬組成物
JOP20190204A1 (ar) * 2017-03-08 2019-09-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd تركيبة صيدلانية تشتمل على سيليكسيباغ
CN107213123A (zh) * 2017-07-23 2017-09-29 南京正宽医药科技有限公司 一种注射用盐酸氨溴索及其制备方法
BE1025934B1 (fr) * 2018-01-12 2020-05-05 Hyloris Dev Sa Suspension pharmaceutique de méthylprednisolone
SG11202110406SA (en) 2019-04-11 2021-10-28 Angion Biomedica Corp Solid forms of (e)-3-[2-(2-thienyl)vinyl]-1h-pyrazole
EP4065108A4 (en) * 2019-11-25 2023-12-20 The Johns Hopkins University TERAMEPROCOL AND TEMOZOLOMIDE FORMULATIONS AND THEIR USE IN STIMULATING HUMORAL IMMUNITY IN TUMORS
WO2021229442A1 (en) 2020-05-12 2021-11-18 Shorla Pharma Ltd Stable formulations of temozolomide for oral administration
WO2024071464A1 (ko) * 2022-09-27 2024-04-04 (주)바이오솔릭스 말레이트 금속염을 포함하는 항암용 조성물

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4455256A (en) * 1981-05-05 1984-06-19 The Regents Of The University Of California Bone morphogenetic protein
US5260291A (en) * 1981-08-24 1993-11-09 Cancer Research Campaign Technology Limited Tetrazine derivatives
US5731304A (en) * 1982-08-23 1998-03-24 Cancer Research Campaign Technology Potentiation of temozolomide in human tumour cells
WO1994015615A1 (en) * 1993-01-14 1994-07-21 Cancer Research Campaign Technology, Ltd. Potentiation of temozolomide in human tumour cells
JPS60243028A (ja) * 1984-04-28 1985-12-03 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd インタ−フエロンの可溶化方法
GB8426672D0 (en) 1984-10-22 1984-11-28 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
US5204335A (en) 1986-10-31 1993-04-20 Asta Pharma Aktiengesellschaft Ifosfamide lyophilisate and process for its preparation
JPS63313721A (ja) * 1987-06-17 1988-12-21 Teisan Seiyaku Kk 速溶性の注射用組成物
SU1479049A1 (ru) * 1987-07-01 1989-05-15 Научно-производственное объединение "Биолар" Способ получени концентрата водорастворимых фосфолипидов
US5066647A (en) 1989-04-20 1991-11-19 Erbamont, Inc. Cyclophosphamide - alanine lyophilizates
JP2977236B2 (ja) * 1990-07-20 1999-11-15 株式会社東芝 音声合成装置
US5268368A (en) * 1991-05-17 1993-12-07 Erbamont, Inc. Cyclophosphamide--amino acid lyophilizates
US5227373A (en) * 1991-10-23 1993-07-13 Bristol-Myers Squibb Co. Lyophilized ifosfamide compositions
DE4331147A1 (de) * 1993-09-14 1995-03-16 Nycomed Arzneimittel Gmbh Intravenös verabreichbare, wäßrige Lösung
FR2740686B1 (fr) 1995-11-03 1998-01-16 Sanofi Sa Formulation pharmaceutique lyophilisee stable
EP1066059B1 (en) 1998-03-26 2005-06-15 Schering Corporation Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
US6251886B1 (en) * 1998-12-07 2001-06-26 Schering Corporation Methods of using temozolomide in the treatment of cancers
US5972912A (en) 1998-12-17 1999-10-26 S.P. Pharmaceuticals Method for lyophilizing ifosfamide
BR0017043A (pt) * 1999-12-24 2003-01-07 Bayer Ag Imidazo[1,3,5]triazinonas e sua aplicação
DK1478339T3 (da) * 2002-02-22 2008-08-25 Schering Corp Farmaceutiske formuleringer af antineoplastiske midler, specielt temozolomid, fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse heraf
US20060100188A1 (en) 2004-11-09 2006-05-11 Chen Zong Treatment methods

Also Published As

Publication number Publication date
US20090176852A1 (en) 2009-07-09
MXPA04008133A (es) 2004-11-26
ATE397440T1 (de) 2008-06-15
AR084868A2 (es) 2013-07-10
US20180078546A1 (en) 2018-03-22
US20160082005A1 (en) 2016-03-24
SI1478339T1 (sl) 2008-10-31
EP1478339A1 (en) 2004-11-24
CN100346784C (zh) 2007-11-07
BRPI0307802B8 (pt) 2021-05-25
US20060122163A1 (en) 2006-06-08
AU2003213142B2 (en) 2005-11-10
PT1478339E (pt) 2008-09-05
CN101172104B (zh) 2013-04-03
ES2307905T3 (es) 2008-12-01
US8623868B2 (en) 2014-01-07
US8076335B2 (en) 2011-12-13
AU2003213142A1 (en) 2003-09-09
PL205936B1 (pl) 2010-06-30
US20100331382A1 (en) 2010-12-30
EP1478339B1 (en) 2008-06-04
NZ534378A (en) 2006-10-27
US20140088166A1 (en) 2014-03-27
CA2476494A1 (en) 2003-09-04
NO20043961L (no) 2004-09-21
US20190336495A1 (en) 2019-11-07
CA2476494C (en) 2010-04-27
JP4785816B2 (ja) 2011-10-05
WO2003072082A1 (en) 2003-09-04
CN1635871A (zh) 2005-07-06
CN101172104A (zh) 2008-05-07
DE60321450D1 (de) 2008-07-17
CY1108291T1 (el) 2014-02-12
PL372319A1 (en) 2005-07-11
AR064722A2 (es) 2009-04-22
SG161101A1 (en) 2010-05-27
JP4077794B2 (ja) 2008-04-23
DK1478339T3 (da) 2008-08-25
BR0307802A (pt) 2004-12-21
EP1478339B9 (en) 2009-08-19
KR100970528B1 (ko) 2010-07-16
KR20040085196A (ko) 2004-10-07
NO335045B1 (no) 2014-09-01
CA2662899A1 (en) 2003-09-04
US20040043001A1 (en) 2004-03-04
US7674790B2 (en) 2010-03-09
US20120053219A1 (en) 2012-03-01
JP2008031186A (ja) 2008-02-14
US7786118B2 (en) 2010-08-31
US6987108B2 (en) 2006-01-17
JP2005518434A (ja) 2005-06-23
HK1066466A1 (en) 2005-03-24
ZA200406632B (en) 2005-11-30
AR038535A1 (es) 2005-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0307802B1 (pt) formulação farmacêutica compreendendo temozolomida, processo para a produção da mesma, bem como artigo fabricado contendo pó liofilizado compreendendo temozolomida
RU2643762C2 (ru) Лиофилизированные препараты мелфалана флуфенамида
PL201329B1 (pl) Preparat farmaceutyczny w postaci koncentratu infuzyjnego
JP2010525083A5 (pt)
US10039780B2 (en) Pharmaceutical formulations comprising high purity cangrelor and methods for preparing and using the same
JP2011137048A (ja) 新たな用途の薬学的調製物およびその調製物を製造するためのプロセス
EP1938798A1 (en) Pharmaceutical formulations of antineoplastic agents, in particular temozolomide, processes of making and using the same
PT101007B (pt) Preparado liofilizado e estavel de icrf-187 e seu uso e processo de preparacao de liofilizado de icrf-187
WIRKSTOFFEN et al. TEMOZOLOMIDE, PROCESSES OF MAKING AND USING THE SAME
PL201335B1 (pl) Liofilizowana kompozycja oraz zastosowanie liofilizowanej kompozycji
US20150297523A1 (en) Pharmaceutical composition comprising bendamustine

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B15K Others concerning applications: alteration of classification

Free format text: "PARA: INT. CL. A61K 9/08, 47/18

Ipc: A61K 9/08 (2011.01), A61K 47/18 (2011.01), A61P 35

Free format text: PARA: INT. CL. A61K 9/08, 47/18; A61P 35/00

Ipc: A61K 9/08 (2011.01), A61K 47/18 (2011.01), A61P 35

B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: MERCK SHARP AND DOHME CORP. (US)

B25G Requested change of headquarter approved

Owner name: MERCK SHARP AND DOHME CORP. (US)

B65X Notification of requirement for priority examination of patent application
B65Y Grant of priority examination of the patent application (request complies with dec. 132/06 of 20061117)
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B07C Technical examination (opinion): republication [chapter 7.3 patent gazette]
B15N Others concerning applications: notification of judicial decision
B15W Others matters related to applications: legal action concerning application
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09B Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette]
B12B Appeal against refusal [chapter 12.2 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 27/11/2018, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 20/02/2003 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: MERCK SHARP AND DOHME LLC (US)

B21A Patent or certificate of addition expired [chapter 21.1 patent gazette]

Free format text: PATENTE EXTINTA EM 20/02/2023