CN102149379A - 调节肝细胞生长因子(分散因子)活性的方法和肝细胞生长因子(分散因子)活性的小分子调节剂组合物 - Google Patents

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普拉卡什·纳拉扬
比乔伊·帕尼克
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Abstract

本发明提供具有式(I)的化合物和其医药学上可接受的衍生物的组合物和调配物，其中p、R1、R2和B都如通常所述和本文中的类别及亚类中所述，且另外提供其医药组合物和使用其治疗HGF/SF或其活性或者其激动剂或拮抗剂起治疗上有用作用的多种损伤、病症或疾病中任何一种的方法。此外，还提供用于治疗所述疾病或在所述损伤、病症或疾病发作后某一时间开始的疾病的方法。

Description

调节肝细胞生长因子(分散因子)活性的方法和肝细胞生长因子(分散因子)活性的小分子调节剂组合物
背景技术
分散因子(SF，也称作肝细胞生长因子[HGF]，且在下文中称作且缩写为HGF/SF)为刺激细胞生长、细胞运动、器官生成和血管生成的多效性生长因子。HGF/SF是作为非活性单体(～100kDa)产生，其经蛋白水解而转化成其活性形式。活性HGF/SF为由62kDaα链和34kDaβ链组成的肝素结合异二聚体蛋白质。HGF/SF为实质性肝、上皮及内皮细胞的有效的有丝分裂素(松本(Matsumoto，K.)和中村(Nakamura，T.)，1997，肝细胞生长因子(HGF)作为组织的组织者用于器官形成和再生(Hepatocyte growth factor (HGF)as a tissue organizer for organogenesis and regeneration.)生物化学与生物物理学研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)239，639-44；伯罗斯(Boros，P.)和米勒(Miller，C.M.)，1995，肝细胞生长因子：一种多功能细胞因子(Hepatocyte growth factor：a multifunctional cytokine.)柳叶刀(Lancet)345，293-5)。其刺激内皮细胞生长且又充当对抗内皮细胞死亡的存活因子(莫里斯塔(Morishita，R)，中村(Nakamura，S)，中村(Nakamura，Y)，青木(Aoki，M)，森口(Moriguchi，A)，高达(Kida，I)，尤(Yo，Y)，松本(Matsumoto，K)，中村(Nakamura，T)，三谷(Higaki，J)，荻原(Ogihara，T)，1997，内皮特异性生长因子肝细胞生长因子对糖尿病患者内皮损伤的潜在作用(Potential role of an endothelium-specific growth factor，hepatocyte growth factor，on endothelial damage in diabetes.)糖尿病(Diabetes)46：138-42)。由血管平滑肌细胞合成并分泌的HGF/SF在体外刺激内皮细胞增殖、迁移和分化入类毛细管(格兰特(Grant，D.S)，克雷曼(Kleinman，H.K.)，古德伯格(Goldberg，I.D.)，贝格瓦(Bhargava，M.M.)，尼克洛夫(Nickoloff，B.J.)，金赛拉(Kinsella，J.L.)，普利维尼(Polverini，P.)，罗森(Rosen，E.M.).，1993，分散因子诱导体内血管形成(Scatter factor induces blood vessel formation in vivo.)美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)90：1937-41；莫里西塔(Morishita，R.)，中村(Nakamura，S.)，林(Hayashi，S.)，谷山(Taniyama，Y.)，森口(Moriguchi，A.)，长野(Nagano，T.)，太地(Taiji，M.)，望楼(Noguchi，H.)，竹下(Takeshita，S.)，松本(Matsumoto，K.)，中村(Nakamura，T.)，三谷(Higaki，J.)，荻原(Ogihara，T.)，1999，在兔后肢局部缺血模型中由人重组肝细胞生长因子诱导的治疗性血管生成作为细胞因子补充疗法(Therapeutic angiogenesis induced by human recombinant hepatocyte growth factor in rabbit hind limb ischemia model as cytokine supplement therapy.)高血压(Hypertension)33：1379-84)。小鼠皮下组织和大鼠角膜内的含HGF/SF植入物诱导自周围组织的新血管生长。HGF/SF蛋白在包括肿瘤在内的新血管形成部位表达(杰夫斯(Jeffers，M.)，龙(Rong，S.)，沃德(Woude，G.F.)，1996，肿瘤形成和侵袭/转移中肝细胞生长因子/分散因子-Met信号传导(Hepatocyte growth factor/scatter factor-Met signaling in tumorigenicity and invasion/metastasis.)分子医学杂志(J.Mol.Med.)74：505-13；森山(Moriyama，T.)，片岗(Kataoka，H.)，河野(Koono，M.)，胁坂(Wakisaka，S.)，1999，肝细胞生长因子/分散因子和其受体c-met在脑肿瘤中的表达：有关其在星形细胞肿瘤进展中的作用的证据(Expression of hepatocyte growth factor/scatter factor and its receptor c-met in brain tumors：evidence for a role in progression of astrocytic tumors)国际分子医学杂志(Int.J.Mol.Med.)3：531-6)。这些发现表明HGF/SF在生理和病理条件下的血管形成及修复中起重要作用。血管生成蛋白的进一步讨论可见于美国专利6,011,009和5,997,868，其均以全文引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明涉及包含所述化合物的调配物和组合物，和这些化合物以及本文中包括的调配物和组合物的各种使用方法。
本申请案中的所有引文均以全文引用的方式并入本文中。本文中任何参考案的引文均不应解释为其承认此参考案作为“现有技术”适用于本申请案。
发明内容
如上所述，仍需要开发能够模拟或调节HGF/SF活性的新颖治疗剂。
在一个实施例中，提供组合物和调配物，所述组合物使呈液体剂型的本发明化合物的溶解性增加，以便利以易处理的投药体积不经肠投与。在另一实施例中，所述组合物提供的本发明化合物在溶液中的浓度足够高，以便由易于达到的投药体积提供有效的峰值血液含量。在其它实施例中，提供的固体剂型具有较高的生物利用率。
在另一实施例中，本发明化合物以及其组合物和调配物当在急性疾病或急性病症发作或损伤时间后某一时间投与时，将在治疗上有益。在某些情况下，在发作后至少3小时投药是有益的。在其它实施例中，在发作后至少24小时投药是有益的。在某些其它实施例中，在发作后至少1至3周是有益的。在其它实施例中，提供用于治疗急性疾病或病症的方法，其中化合物是在疾病或病症发作或诱发后某一时间投与。在其它实施例中，疾病或损伤诱发、发作、复发或再发作与对HGF模拟物的最佳有效反应的暂时分离，将指导本发明化合物或其组合物或调配物的投药时程。
在另一实施例中，本发明化合物的单次或多次投药的时程与HGF受体c-Met的表达一致。在另一实施例中，c-Met的表达相对于疾病或病症发作时间有所延迟，推迟数小时至多达24至48小时。在另一实施例中，c-Met受体表达的动力学与本发明化合物的药物动力学一致，由此在c-Met达到峰值或接近峰值表达时，本发明化合物的循环水平达到峰值或接近峰值。在一个实施例中，c-Met在急性心肌梗塞后24至48小时表达。
在其它实施例中，提供使用本发明化合物和组合物有效治疗慢性疾病和病症的方法。在一个实施例中，慢性疾病是肌萎缩侧索硬化(ALS，或葛雷克氏病(Lou Gehrig′s disease))。在另一实施例中，慢性疾病或病症是慢性心脏衰竭。
大体而言，本发明化合物具有结构：
Figure BPA00001329166000031
其中p、R1、R2和B是如通常所述和本文中的类别及亚类中所述。
在某些实施例中，本发明提供通式(IIA1)和(IIID1)的新颖化合物，
Figure BPA00001329166000032
如通常所述和本文中的亚类中所述，其互变异构体，其C(5)位置异构体；和其医药组合物，所述化合物适用于作为HGF/SF活性的调节剂。
另一方面，本发明提供使用本文中包括的组合物和调配物中的任一者以调节患者或生物样本中的HGF/SF活性、尤其提供抗纤维化、血管形成及抗细胞凋亡活性的方法。
本发明化合物和医药组合物具有HGF/SF特性且适用于治疗其中预防性或治疗性投与HGF/SF将有益的任何疾病、失调症或病症。
另一方面，本发明提供使用本文中包括的组合物或调配物中的任一者以治疗或减轻与HGF/SF活性相关的疾病或病症的严重性的方法。在某些实施例中，所述方法用于治疗或减轻选自纤维化性肝病、肝脏缺血-再灌注损伤、脑梗塞、缺血性心脏病、肾病或肺部(肺)纤维化的疾病或病症的严重性。在某些实施例中，所述方法是用于治疗或减轻选自下列各病的疾病或病症的严重性：与C型肝炎、B型肝炎、δ型肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外阻塞(胆管结石)、胆管病变(原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎)、自身免疫性肝病和遗传性代谢失调症(威尔森氏病、血色素沉着病和α-1抗胰蛋白酶缺乏)相关的肝纤维化；器官、植入体或移植物受损和/或缺血；缺血/再灌注损伤；中风；脑血管疾病；心肌缺血；动脉粥样硬化；肾衰竭；肾纤维化或特发性肺纤维化。在某些例示性实施例中，所述方法是用于治疗伤口以加速愈合；使受损和/或缺血的器官、植入体或移植物形成血管；改善大脑、心脏、肝脏、肾和其它组织及器官中的缺血/再灌注损伤；使由慢性心脏缺血或心肌梗塞引起的心肌灌注变得正常；发展血管阻塞之后的或通往缺血组织或器官的侧血管或增加其侧血管的发展；治疗纤维化性疾病、包括纤维化和硬化的肝病、肺部纤维化、放射对比剂肾病、肾阻塞的继发性纤维化、肾创伤及移植、慢性糖尿病和/或高血压的继发性肾衰竭、和/或糖尿病。
定义
本文中所用的术语“脂族”包括饱和及不饱和直链(即不分枝)或支链脂族烃，其任选经一个或一个以上官能团取代。所属领域的一般技术人员应了解“脂族”在本文中意欲包括(但不限于)烷基、烯基或炔基部分。因此，本文中所用的术语“烷基”包括直链及支链烷基。类似约定应用于诸如“烯基”、“炔基”和其类似物的其它通用术语。此外，本文中所用的术语“烷基”、“烯基”、“炔基”和其类似物包括经取代及未经取代的基团。在某些实施例中，本文中所用的“低碳数烷基”是用于表示具有1-6个碳原子的那些烷基(经取代、未经取代、分枝或未分枝)。“低碳数烯基”和“低碳数炔基”各自包括对应1-6碳部分。
在某些实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含1-20、2-20、3-20、4-20、5-20、6-20、7-20或8-20个脂族碳原子。在某些其它实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含1-10、2-10、3-10、4-10、5-10、6-10、7-10或8-10个脂族碳原子。在其它实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含1-8、2-8、3-8、4-8、5-8、6-20或7-8个脂族碳原子。在其它实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含1-6、2-6、3-6、4-6或5-6个脂族碳原子。在其它实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含1-4、2-4或3-4个碳原子。举例而言，说明性脂族基团因此包括(但不限于)：甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、正己基、仲己基部分和其类似物，其还可带有一个或一个以上取代基。举例而言，烯基包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基和其类似物。代表性炔基包括(但不限于)乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基和其类似物。
本文中所用的术语“脂环族”是指结合了脂族与环状化合物的特性的化合物，包括(但不限于)单环或多环脂族烃和桥接环烷基化合物，其任选经一个或一个以上官能团取代。所属领域的一般技术人员应了解，“脂环族”在本文中意欲包括(但不限于)环烷基、环烯基和环炔基部分，其任选经一个或一个以上官能团取代。举例而言，说明性脂环基因此包括(但不限于)：环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、-CH2-环丁基、环戊基、-CH2-环戊基、环己基、-CH2-环己基、环己烯基乙基、环己基乙基、降莰烷基部分和其类似物，其还可带有一个或一个以上取代基。
本文中所用的术语“烷氧基”或“烷基氧”是指通过氧原子与母体分子部分连接的饱和(即O-烷基)或不饱和(即O-烯基和O-炔基)基团。在某些实施例中，烷基含1-20、2-20、3-20、4-20、5-20、6-20、7-20或8-20个脂族碳原子。在某些其它实施例中，烷基含1-10、2-10、3-10、4-10、5-10、6-10、7-10或8-10个脂族碳原子。在其它实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含1-8、2-8、3-8、4-8、5-8、6-20或7-8个脂族碳原子。在其它实施例中，烷基含1-6、2-6、3-6、4-6或5-6个脂族碳原子。在其它实施例中，烷基含1-4、2-4或3-4个脂族碳原子。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、正己氧基和其类似物。
本文中所用的术语“硫代烷基”是指通过硫原子与母体分子部分连接的饱和(即S-烷基)或不饱和(即S-烯基和S-炔基)基团。在某些实施例中，烷基含1-20个脂族碳原子。在某些其它实施例中，烷基含1-10个脂族碳原子。在其它实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含1-8个脂族碳原子。在其它实施例中，烷基含1-6个脂族碳原子。在其它实施例中，烷基含1-4个脂族碳原子。硫代烷基的实例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基和其类似物。
术语“烷基氨基”是指具有结构-NHR’的基团，其中R’为本文中所定义的脂族或脂环族。术语“氨基烷基”是指具有结构NH2R’-的基团，其中R’为本文中所定义的脂族或脂环族。在某些实施例中，脂族或脂环族基团含1-20个脂族碳原子。在某些其它实施例中，脂族或脂环族基团含1-10个脂族碳原子。在其它实施例中，脂族或脂环族基团含1-6个脂族碳原子。在其它实施例中，脂族或脂环族基团含1-4个脂族碳原子。在其它实施例中，R’为含1-8个脂族碳原子的烷基、烯基或炔基。烷基氨基的实例包括(但不限于)甲氨基、乙氨基、异丙氨基和其类似物。
本发明化合物的上述脂族(和其它)部分的取代基的某些实例包括(但不限于)：脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷芳基、杂烷芳基、烷基杂芳基、杂烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(＝O)Rx、-CO2(Rx)、-C(＝O)N(Rx)2、-OC(＝O)Rx、-OCO2Rx、-OC(＝O)N(Rx)2、-N(Rx)2、-ORx、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx、-N(Rx)CO2Rx、-N(Rx)S(O)2Rx、-N(Rx)C(＝O)N(Rx)2、-S(O)2N(Rx)2，其中Rx在每次出现时独立地包括(但不限于)脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、芳基、杂芳基、烷芳基、烷基杂芳基、杂烷芳基或杂烷基杂芳基，其中任何上述的和本文中所述的脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、烷芳基或烷基杂芳基取代基可为经取代或未经取代、分枝或未分枝、饱和或不饱和，其中任何上述的和本文中所述的芳基或杂芳基取代基可经取代或未经取代。本文中所述的实例中的所示特定实施例说明通常适用的取代基的其它实例。
大体而言，本文中所用的术语“芳族部分”是指具有3-14个碳原子的稳定的单环或多环不饱和部分，所述碳原子各自可经取代或未经取代。在某些实施例中，术语“芳族部分”是指以下平面环：其在每个环原子上均具有垂直于环平面的p轨道且满足其中所述环中π电子的数目为(4n+2)的休克尔规则(其中n为整数)。不满足一个或所有这些芳香性标准的单环或多环不饱和部分在本文中被定义为“非芳族”且包括在术语“脂环族”中。
大体而言，本文中所用的术语“杂芳族部分”是指优选具有3-14个碳原子(其各自可经取代或未经取代)且在环中包含至少一个选自O、S和N的杂原子(即，代替环碳原子)的稳定的单环或多环不饱和部分。在某些实施例中，术语“杂芳族部分”是指以下平面环：其包含至少一个杂原子，在每个环原子上均具有垂直于环平面的p轨道，且满足其中所述环中π电子的数目为(4n+2)的休克尔规则(其中n为整数)。
还应了解，本文中所定义的芳族和杂芳族部分可通过烷基或杂烷基部分连接且因此还包括-(烷基)芳族、-(杂烷基)芳族、-(杂烷基)杂芳族和-(杂烷基)杂芳族部分。因此，本文中所用的短语“芳族或杂芳族部分”和“芳族、杂芳族、-(烷基)芳族、-(杂烷基)芳族、-(杂烷基)杂芳族和-(杂烷基)杂芳族”是可互换的。取代基包括(但不限于)任何先前所述的取代基，即所述用于脂族部分或本文中所揭示的其它部分的取代基，从而导致形成稳定化合物。
本文中所用的术语“芳基”与所述术语于此技术领域中的通常含义没有显著不同，且是指包含至少一个芳环的不饱和环状部分。在某些实施例中，“芳基”是指具有一个或两个芳环的单环或双环碳环系统，包括(但不限于)苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基和其类似物。
本文中所用的术语“杂芳基”与此技术领域中所述术语的通常含义无显著不同，且是指具有5到10个环原子的环状芳族基，其中一个环原子选自S、O和N；0、1或2个环原子为独立选自S、O和N的额外杂原子；且剩余环原子为碳，所述基团经由任何环原子与分子的剩余部分接合，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基和其类似物。
应了解芳基和杂芳基(包括双环芳基)可未经取代或经取代，其中取代包括独立地以任何一个或一个以上包括(但不限于)以下各物的部分置换其上的一个或一个以上氢原子：脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷芳基、杂烷芳基、烷基杂芳基、杂烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(＝O)Rx、-CO2(Rx)、-C(＝O)N(Rx)2、-OC(＝O)Rx、-OCO2Rx、-OC(＝O)N(Rx)2、-N(Rx)2、-ORx、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx、-N(Rx)CO2Rx、-N(Rx)S(O)2Rx、-N(Rx)C(＝O)N(Rx)2、-S(O)2N(Rx)2，其中Rx在每次出现时独立地包括(但不限于)脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷芳基、烷基杂芳基、杂烷芳基或杂烷基杂芳基，其中任何上述的和本文中所述的脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、烷芳基或烷基杂芳基取代基可为经取代或未经取代、分枝或未分枝、饱和或不饱和，且其中任何上述的和本文中所述的芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基取代基可经取代或未经取代。另外，应了解所采用的任何两个相邻基团一起可代表4、5、6或7元经取代或未经取代的脂环族或杂环族部分。由本文中所述的实例中的所示特定实施例说明通常适用的取代基的其它实例。
本文中所用的术语“环烷基”是特定地指具有3到7、优选地为3到10个碳原子的基团。合适的环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和其类似物，在脂族、脂环族、杂脂族或杂环族部分的情况下其可任选经包括(但不限于)以下各物的取代基取代：脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷芳基、杂烷芳基、烷基杂芳基、杂烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(＝O)Rx、-CO2(Rx)、-C(＝O)N(Rx)2、-OC(＝O)Rx、-OCO2Rx、-OC(＝O)N(Rx)2、-N(Rx)2、-ORx、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx、-N(Rx)CO2Rx、-N(Rx)S(O)2Rx、-N(Rx)C(＝O)N(Rx)2、-S(O)2N(Rx)2，其中Rx在每次出现时独立地包括(但不限于)脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷芳基、烷基杂芳基、杂烷芳基或杂烷基杂芳基，其中任何上述的和本文中所述的脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、烷芳基或烷基杂芳基取代基可为经取代或未经取代、分枝或未分枝、饱和或不饱和，且其中任何上述的和本文中所述的芳族、杂芳族、芳基或杂芳基取代基可经取代或未经取代。由本文中所述的实例中的所示特定实施例说明通常适用的取代基的其它实例。
本文中所用的术语“杂脂族”是指其中主链上的一个或一个以上碳原子经杂原子取代的脂族部分。因此，杂脂族基是指含一个或一个以上氧、硫、氮、磷或硅原子(例如，取代碳原子)的脂族链。杂脂族部分可为直链或支链和饱和或不饱和。在某些实施例中，通过以一个或一个以上包括(但不限于)以下各物的部分独立地置换杂脂族部分上的一个或一个以上氢原子来取代杂脂族部分：脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷芳基、烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(＝O)Rx、-CO2(Rx)、-C(＝O)N(Rx)2、-OC(＝O)Rx、-OCO2Rx、-OC(＝O)N(Rx)2、-N(Rx)2、-ORx、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx、-N(Rx)CO2Rx、-N(Rx)S(O)2Rx、-N(Rx)C(＝O)N(Rx)2、-S(O)2N(Rx)2，其中Rx在每次出现时独立地包括(但不限于)脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷芳基、烷基杂芳基、杂烷芳基或杂烷基杂芳基，其中任何上述的和本文中所述的脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、烷芳基或烷基杂芳基取代基可为经取代或未经取代、分枝或未分枝、饱和或不饱和，其中任何上述的和本文中所述的芳族、杂芳族、芳基或杂芳基取代基可经取代或未经取代。由本文中所述的实例中的所示特定实施例说明通常适用的取代基的其它实例。
本文中所用的术语“杂环烷基”、“杂环”或“杂环族”是指结合了杂脂族与环状化合物的特性的化合物，包括(但不限于)具有5-16个原子的饱和及不饱和单环或多环环系统，其中至少一个环原子为选自O、S和N的杂原子(其中氮和硫杂原子可任选经氧化)，其中所述环系统任选经一个或一个以上如本文中所定义的官能团取代。在某些实施例中，术语“杂环烷基”、“杂环”或“杂环族”是指其中至少一个环原子为选自O、S和N的杂原子(其中氮和硫原子可任选经氧化)的非芳族5、6或7元环或多环基团，包括(但不限于)双或三环基团，其包含具有介于1与3之间的独立选自氧、硫和氮的杂原子的稠合6元环，其中(i)每个5元环具有0到2个双键，每个6元环具有0到2个双键且每个7元环具有0到3个双键，(ii)氮和硫杂原子可任选经氧化，(iii)氮杂原子可任选经季铵化，且(iv)任何上述杂环可与芳环或杂芳环稠合。代表性杂环包括(但不限于)诸如呋喃基、硫呋喃基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、二噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、三唑基、噻三唑基、噁三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、二噻唑基、二噻唑烷基、四氢呋喃基和其苯并稠合衍生物的杂环。在某些实施例中，使用“经取代的杂环或杂环烷基或杂环族”基团，且如本文中所用，其是指通过以下列(但不限于)各物独立置换其上的1、2或3个氢原子而进行取代的如上文所定义的杂环、杂环烷基或杂环族基团：脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷芳基、杂烷芳基、烷基杂芳基、杂烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(＝O)Rx、-CO2(Rx)、-C(＝O)N(Rx)2、-OC(＝O)Rx、-OCO2Rx、-OC(＝O)N(Rx)2、-N(Rx)2、-ORx、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx、-N(Rx)CO2Rx、-N(Rx)S(O)2Rx、-N(Rx)C(＝O)N(Rx)2、-S(O)2N(Rx)2，其中Rx在每次出现时独立地包括(但不限于)脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷芳基、烷基杂芳基、杂烷芳基或杂烷基杂芳基，其中任何上述的和本文中所述的脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、烷芳基或烷基杂芳基取代基可为经取代或未经取代、分枝或未分枝、饱和或不饱和，且其中任何上述的和本文中所述的芳族、杂芳族、芳基或杂芳基取代基可经取代或未经取代。由本文中所述的实例中的所示特定实施例说明通常适用的取代基的其它实例。
另外，应了解任何上述的或本文中所述的脂环族或杂环族部分可包含与其稠合的芳基或杂芳基部分。由本文中所述的实例中的所示特定实施例说明通常适用的取代基的其它实例。
本文中所用的术语“卤代”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
术语“卤代烷基”表示具有1、2或3个连接其上的卤素原子的如上文所定义的烷基，且例示为诸如氯甲基、溴乙基、三氟甲基和其类似物的基团。
本文中所用的术语“氨基”是指伯胺(-NH2)、仲胺(-NHRx)、叔胺(-NRxRy)或季胺(-N+RxRyRz)，其中Rx、Ry和Rz独立地为如本文所定义的脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、芳族或杂芳族部分。氨基的实例包括(但不限于)甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、二乙氨基羰基、甲基乙氨基、异丙氨基、N-哌啶基、三甲氨基和丙氨基。
本文中所用的术语“酰基”是指具有通式-C(＝O)R的基团，其中R为如本文所定义的脂族、脂环族、杂脂族、杂环族、芳族或杂芳族部分。
本文中所用的术语“C2-6亚烯基”是指仅仅由碳和氢原子组成的经取代或未经取代的直链或支链不饱和二价基团，其具有2到6个碳原子，在基团两端均具有自由价“-”，且其中不饱和是仅作为双键存在且其中双键可存在于链的第一个碳与分子的剩余部分之间。
本文中所用的术语“脂族”、“杂脂族”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、“杂烷基”、“杂烯基”、“杂炔基”和其类似物包括经取代及未经取代、饱和及不饱和、直链及支链基团。类似地，术语“脂环族”、“杂环族”、“杂环烷基”、“杂环”和其类似物包括经取代及未经取代、饱和及不饱和基团。另外，术语“环烷基”、“环烯基”、“环炔基”、“杂环烷基”、“杂环烯基”、“杂环炔基”、“芳族”、“杂芳族”、“芳基”、“杂芳基”和其类似物包括经取代及未经取代的基团。
本文中所用的短语“医药上可接受的衍生物”表示任何医药上可接受的所述化合物的盐、酯、或所述酯的盐，或任何其它加成物或衍生物，其在投与患者时能够(直接或间接)提供本文中另外描述的化合物，或其代谢物或残余物。因此，医药上可接受的衍生物还包括前药。前药为一化合物的衍生物，通常具有显著降低的药理活性，其含有易于在体内被去除从而产生如药理活性物质的母体分子的额外部分。前药的实例为酯，其在体内解离以产生相关化合物。另一实例为化合物的N-甲基衍生物，其易受氧化代谢影响从而导致N-脱甲基作用，尤其是在本发明的3(5)单取代吡唑衍生物的1位上。各种化合物的前药和用于衍生母体化合物以产生前药的材料及方法是已知的且可能适于本发明。某些例示性医药组合物和医药上可接受的衍生物将于下文中更详细地加以讨论。
术语“互变异构作用”是指分子的一个原子的质子移位到另一个原子上的现象。参见杰瑞马奇(Jerry March)，高等有机化学：反应、机制和结构(Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms and Structures)，第4版，John Wiley & Sons出版公司，第69-74页(1992)。本文中所用的术语“互变异构体”是指由质子移位所产生的化合物。举例而言，式II化合物(且更通常地为其中R1为氢的式I化合物)可作为下文所示的互变异构体存在：
Figure BPA00001329166000101
因此，本发明包括本文中所述的3-单取代吡唑化合物(例如式I、II和相关式IIA、IIB、IIC等的化合物)以及其互变异构性5-单取代吡唑配对物。表示为5-单取代吡唑的任何化合物同样涵盖其对应的3-单取代互变异构体。
本文中所用的术语“C(5)位置异构体”是指本文中所述的1，3-二取代吡唑化合物的1，5-二取代配对物。举例而言，本发明包括式(IIIB)化合物和其C(5)位置异构体(IIIB’)：
Figure BPA00001329166000111
因此，无论是否明确说明，本发明均包括本文中所述的1，3-二取代吡唑化合物(例如式I、III和相关式IIIA、IIIB、IIIC、IIID等的化合物)以及其C(5)位吡唑配对物。表示为1，5-二取代吡唑的任何化合物同样涵盖其对应的1，3-二取代位置异构体。
本文中所用的术语“保护基”意思是特定官能部分(例如O、S或N)经暂时封闭使得反应可在多官能性化合物的另一反应位点上有选择地进行。在优选实施例中，保护基以良好产量有选择地反应以生成对预计反应稳定的经保护基质；所述保护基必须由容易获得的、优选地为不侵袭其它官能团的无毒性试剂以良好产量有选择地加以去除；保护基形成容易分离的衍生物(更优选地不产生新的立体异构中心)；且保护基具有最小的额外官能度以避免其它的反应位点。如本文中详细论述，可使用氧、硫、氮和碳保护基。举例而言，在某些实施例中，如本文中详细论述，使用某些例示性氧保护基。这些氧保护基包括(但不限于)：甲醚类、经取代的甲醚类(举例而言，例如MOM(甲氧基甲醚)、MTM(甲硫基甲醚)、BOM(苯甲氧基甲醚)、PMBM或MPM(对甲氧基苯甲氧基甲醚))、经取代的乙醚类、经取代的苯甲醚类、甲硅烷基醚类(举例而言，例如TMS(三甲基甲硅烷基醚)、TES(三乙基甲硅烷基醚)、TIPS(三异丙基甲硅烷基醚)、TBDMS(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)、三苯甲基甲硅烷基醚、TBDPS(叔丁基二苯基甲硅烷基醚))、酯类(举例而言，例如甲酸酯、乙酸酯、苯甲酸酯(Bz)、三氟乙酸酯、二氯乙酸酯)、碳酸酯类、环状缩醛类和缩酮类。在某些其它例示性实施例中，使用氮保护基。举例而言，这些氮保护基包括(但不限于)氨基甲酸酯类(举例而言，包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯和经取代的氨基甲酸乙酯(例如Troc))、酰胺类、环状酰亚胺衍生物、N-烷基胺及N-芳基胺、亚胺衍生物和烯胺衍生物。某些其它例示性保护基详细论述于本文中，然而，应了解本发明不意欲受限于这些保护基，相反地，使用以上标准可容易地鉴别各种其它的等效保护基且其用于本发明中。另外，各种保护基描述于″有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)″第三版.格里尼(Greene，T.W).和伍兹(Wuts，P.G.)编，约翰威立父子出版公司(John Wiley & Sons)，纽约(New York)：1999中，其全部内容均以引用方式并入本文中。
本文中所用的术语“经分离”当应用于本发明化合物时，其是指以下化合物：(i)其是从在自然界中与其相关或在形成时与其相关的至少某些组份分离而来和/或(ii)是由人工产生、制备或制造。
本文中所用的术语“生物样本”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；自动物(例如哺乳动物)获得的活组织检查材料或其提取物；和血液、唾液、尿、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物；或其经纯化的变体。举例而言，术语“生物样本”是指自任何活有机体获得的、由其排泄的或由其分泌的任何固体或液体样本，所述有机体包括单细胞微生物(诸如细菌和酵母)和多细胞有机体(诸如植物和动物，例如脊椎动物或哺乳动物，且特别地为健康或表面健康的人类个体或受有待诊断或调查的病症或疾病影响的人类患者)。生物样本可呈任何形式，包括诸如组织、细胞、细胞颗粒、细胞提取物、细胞均浆或细胞片段的固体材料；或活组织检查切片、或生物流体。生物流体可自任何部位获得(例如血液、唾液(或含口腔细胞的漱口剂)、眼泪、血浆、血清、尿、胆汁、精液、脑脊髓液、羊水、腹膜液和胸膜液、或来自其中的细胞、房水或玻璃体液或任何身体分泌物)、渗出液、流出物(例如自脓肿或任何其它感染或发炎部位获得的流体)或自关节(例如正常关节或受诸如风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或脓毒性关节炎的疾病影响的关节)获得的流体。生物样本可自任何器官或组织(包括活组织检查或尸体解剖标本)获得，或者可包含细胞(初级细胞或经培养细胞)或由任何细胞、组织或器官调节的介质。生物样本也可包括组织切片，诸如用于组织学目的的冷冻切片。生物样本也可包括生物分子的混合物，包括由细胞或组织均浆的部分或完全分馏作用所产生的蛋白质、脂质、碳水化合物和核酸。尽管样本优选地是自人个体获得，但生物样本也可来自任何动物、植物、细菌、病毒、酵母等。本文中所用的术语“动物”是指人以及任何进化阶段中的非人动物，例如包括哺乳类、鸟类、爬行类、两栖类、鱼类、蠕虫类和单细胞类。细胞培养物和活组织样本被认为是动物多样性。在某些例示性实施例中，非人动物为哺乳动物(例如啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、羊、牛、灵长目或猪)。动物可为转基因动物或人克隆体。如果需要，则生物样本可经受初步处理，包括初步分离技术。
具体实施方式
本发明大体而言提供用于本文中包括的所有用途的新颖调配物和组合物，其包含调节肝细胞生长因子/分散因子(HGF/SF)活性的化合物；以及使用本文中包括的化合物(包括其调配物和组合物)的新颖方法。在某些实施例中，本发明的小分子化合物调节HGF/SF受体c-Met的活性。在其它实施例中，本发明化合物结合c-met。在其它实施例中，本发明的某些化合物模拟HGF/SF的活性。
本发明化合物包括那些上文通常所述者和本文中特定描述者，且在某种程度上由本文中所揭示的各种类别、亚属和种加以说明。
另外，本发明提供本发明化合物的医药上可接受的衍生物和使用这些化合物、其医药组合物或两者中的任一种与一种或多种额外治疗剂的组合来治疗个体的方法。
1)本发明化合物的概述
在某些实施例中，本发明化合物包括进一步定义如下的通式(I)的化合物：
Figure BPA00001329166000131
和其互变异构体及C(5)位置异构体；
其中B为选自由-AL1-A、芳基、杂芳基和杂环基组成的群组的C(3)-或C(5)-取代基，其中AL1为任选经取代的C2-6亚烯基部分且A为任选经取代的脂环族、杂脂环族、芳族或杂芳族部分；
R1为氢、-C(＝O)(CH2)mR1A、-C(＝O)OR1A、-C(＝O)N(R1A)2或-SO2R1A，其中m为0-3的整数，R1A在每次出现时独立地为氢或任选经取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳族或杂芳族部分；
p为1或2；且
各R2独立地选自由下列各物组成的群组：氢；卤素；羟基；-NO2；-CN；任选经取代的脂族、杂脂族、芳族、杂芳族部分；-ORR、-S(＝O)nRd、-NRbRc和-C(＝O)Ra，其中n为0-2，RR为任选经取代的脂族、杂脂族、芳族或杂芳族部分；
Ra在每次出现时独立选自由氢、羟基、脂族基、杂脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；
Rb和Rc在每次出现时独立选自由氢、羟基、SO2Rd、脂族基、杂脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；
Rd在每次出现时独立选自由氢、-N(Re)2、脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；且
Re在每次出现时独立地为氢或脂族基。
在某些实施例中，本发明定义特别受关注的特定化合物类别。举例而言，一特别受关注的化合物类别包括那些其中1位上的氮原子未经取代的式(I)化合物，且所述化合物具有结构(II)：
Figure BPA00001329166000141
和其互变异构体；
其中p、R2和B是如上文和本文中的类别及亚类中通常所定义。
另一特别受关注的化合物类别包括那些具有结构(IIA)的式(II)化合物：
Figure BPA00001329166000142
和其互变异构体；
其中A是如上文和本文中的类别及亚类中通常所定义；m为0-3的整数；q为1或2；且各R独立地选自由下列各物组成的群组：氢；卤素；羟基；-NO2；-CN；任选经取代的脂族、杂脂族、芳族、杂芳族部分；-ORR、-S(＝O)nRd、-NRbRc和-C(＝O)Ra，其中n为0-2，RR为任选经取代的脂族、杂脂族、芳族或杂芳族部分；
Ra在每次出现时独立选自由氢、羟基、脂族基、杂脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；
Rb和Rc在每次出现时独立选自由氢、羟基、SO2Rd、脂族基、杂脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；
Rd在每次出现时独立选自由氢、-N(Re)2、脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；且
Re在每次出现时独立地为氢或脂族基。
在上述式子中，[C＝C]m键可为顺式或反式异构体。
另一特别受关注的化合物类别包括那些具有结构(IIB)的式(II)化合物：
Figure BPA00001329166000151
和其互变异构体；
其中R是如上文和本文中的类别及亚类中通常所定义，且AR1为任选经取代的芳基部分。在上述式子中，C＝C键可为顺式或反式异构体。
另一特别受关注的化合物类别包括那些具有结构(IIC)的式(II)化合物：
Figure BPA00001329166000152
和其互变异构体；
其中R是如上文和本文中的类别及亚类中通常所定义，且Cy为任选经取代的杂环族部分。在上述式子中，C＝C键可为顺式或反式异构体。
另一特别受关注的化合物类别包括那些其中1位上的氮原子带有取代基R1的式(I)化合物，且所述化合物具有结构(III)：
Figure BPA00001329166000153
和其C(5)位置异构体；
其中B是如上文和本文中的类别及亚类中通常所定义；且R1为-C(＝O)(CH2)mR1A、-C(＝O)OR1A、-C(＝O)N(R1A)2或-SO2R1A，其中m为0-3的整数；且R1A在每次出现时独立地为氢或任选经取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳族或杂芳族部分。
另一特别受关注的化合物类别包括那些具有结构(IIIA)的式(III)化合物：
Figure BPA00001329166000154
和其C(5)位置异构体；
其中R1、R和A是如上文和本文中的类别及亚类中通常所定义，且m为0-3的整数。在上述式子中，[C＝C]m键可为顺式或反式异构体。
另一特别受关注的化合物类别包括那些具有结构(IIIB)的式(III)化合物：
Figure BPA00001329166000161
和其C(5)位置异构体；
其中R和R1是如上文和本文中的类别及亚类中通常所定义，且AR1为任选经取代的芳基部分。在上述式子中，C＝C键可为顺式或反式异构体。
另一特别受关注的化合物类别包括那些具有结构(IIIC)的式(III)化合物：
Figure BPA00001329166000162
和其C(5)位置异构体；
其中R和R1是如上文和本文中的类别及亚类中通常所定义，且Cy为任选经取代的杂环族部分。在上述式子中，C＝C键可为顺式或反式异构体。
另一特别受关注的化合物类别包括那些具有结构(IIID)的式(III)化合物：
Figure BPA00001329166000163
和其C(5)位置异构体；
其中R1为-SO2R1A、-C(＝O)(CH2)mR1A、-C(＝O)OR1A或-C(＝O)NHR1A，其中m为0-3的整数，且R1A在每次出现时独立地为任选经取代的脂族、脂环族、杂脂族、芳基或杂环族部分；且
R3为顺式或反式-CH＝CH-AR1、-CH＝CH-Cy、苯氧基苯基或杂环基，其中AR1为任选经取代的芳基部分且Cy为任选经取代的杂环族部分。
在某些例示性实施例中，当R1为-SO2R1A、-C(＝O)R1A或-C(＝O)NHR1A(其中R1A为烷基或芳基)时，则R3不为任选经取代的顺式或反式-CH＝CH-杂环基、苯氧基苯基或杂环基。
各个前述类别的多个重要亚类值得分开提及，这些亚类包括前述类别的亚类，其中：
i)R1为氢；
ii)R1为-C(＝O)R1A、-C(＝O)NHR1A或-SO2R1A，其中R1A在每次出现时独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或-(杂烷基)杂芳基部分；
iii)R1为-C(＝O)R1A、-C(＝O)NHR1A或-SO2R1A，其中R1A在每次出现时为烷基、环烷基、杂环基或芳基部分；
iv)R1为-SO2R1A、-C(＝O)(CH2)mR1A、-C(＝O)OR1A或-C(＝O)NHR1A，其中m为0-3的整数，且R1A在每次出现时独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或-(杂烷基)杂芳基部分；
v)R1为-SO2R1A、-C(＝O)(CH2)mR1A、-C(＝O)OR1A或-C(＝O)NHR1A，其中m为0-3的整数，且R1A在每次出现时独立地为烷基、环烷基、杂环基或芳基部分；
vi)R1为SO2AL1、C(＝O)(CH2)mAL1、C(＝O)OAL1、C(＝O)NHAL1、SO2芳基、C(＝O)(CH2)m芳基、C(＝O)O芳基、C(＝O)O杂环基、C(＝O)(CH2)m杂环基或C(＝O)NH芳基，其中m为0-3，AL1为脂族或脂环族部分，且AL1、所述芳基和杂环基部分独立地任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且AL1、所述芳基和杂环基部分进一步任选经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；或COCH2OC2H5OCH3；
vii)其中AL1为烷基或环烷基的上述亚组vi)的化合物；
viii)R1为C(＝O)(CH2)mAL1、C(＝O)(CH2)m芳基或C(＝O)杂环基，其中m为1-3，AL1为脂族或脂环族部分，且AL1、所述芳基和杂环基部分独立地任选经一个或一个以上独立选自下列各物的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且AL1、所述芳基和杂环基部分进一步任选经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；或
COCH2OC2H5OCH3；
ix)其中AL1为烷基或环烷基的上述亚组vii)的化合物；
x)R1为C(＝O)O-AL1或C(＝O)O-芳基，其中AL1为脂族或脂环族部分，且AL1和所述芳基部分是任选经一个或一个以上独立选自下列各物的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且AL1和所述芳基部分进一步任选经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；
xi)其中AL1为烷基或环烷基的上述亚组x)的化合物；
xii)R1为SO2AL1、C(＝O)(CH2)mAL1、C(＝O)NHAL1、SO2芳基、C(＝O)(CH2)m芳基、C(＝O)(CH2)m杂环基或C(＝O)NH芳基，其中m为0-3，AL1为脂族或脂环族部分，且AL1、所述芳基和杂环基部分独立地任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且AL1、所述芳基和杂环基部分进一步任选经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；或
COCH2OC2H5OCH3；
xiii)其中AL1为烷基或环烷基的上述亚组xii)的化合物；
xiv)R1为C(＝O)(CH2)mAL1，其中m为1-3；C(＝O)(CH2)m芳基、C(＝O)(CH2)m杂环基，其中m为0-3；AL1为脂族或脂环族部分，且AL1、所述芳基和杂环基部分独立地任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且AL1、所述芳基和杂环基部分进一步任选经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；或
COCH2OC2H5OCH3；
xv)其中AL1为烷基或环烷基的上述亚组xiv)的化合物；
xvii)R1为SO2AL1、C(＝O)AL1、C(＝O)NHAL1、SO2芳基、C(＝O)芳基或C(＝O)NH芳基，其中AL1为脂族或脂环族部分，且AL1和所述芳基部分独立地任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且AL1和所述芳基部分进一步任选经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；或
COCH2OC2H5OCH3；
xviii)其中AL1为烷基或环烷基的上述亚组xvii)的化合物；
xix)R1为C(＝O)芳基，其任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；CN；羧酸酯；-C(O)Ra或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；-NRfRg；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；或C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
xx)B或R3为顺式或反式CHCH芳基、CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基，其任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
xxi)B或R3为顺式或反式CHCH芳基，其任选可经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其任选可经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选可经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选可经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
xxii)B或R3为顺式或反式CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基，其任选可经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其任选可经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选可经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选可经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
xxiii)R为一个或一个以上选自由下列各物组成的群组的取代基：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或-(杂烷基)杂芳基部分；氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-ORR、-S(＝O)nRR、-N(RR)2、-SO2N(RR)2、-C(＝O)RR、-C(＝O)N(RR)2、-C(＝O)ORR、-N(RR)C(＝O)RR或-N(RR)SO2RR，其中n为0至2，且RR在每次出现时独立地为氢、低碳数烷基、低碳数杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基；
xxiv)R为一个或一个以上选自由下列各物组成的群组的取代基：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-(杂烷基)杂芳基部分、-S(＝O)nRd、-NRbRc和-C(＝O)Ra，其中n为0至2；
xxv)各R独立地选自：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其任选含1-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选各自经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
xxvi)各R独立地选自：氢；卤素；羟基；硝基；CN；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-ORa和-NRbRc，其中Ra和Rb独立地为低碳数烷基或任何两个相邻的Ra基团或Ra和Rb基团可一起形成杂环基部分；
xxvii)各R独立地选自氢、卤素、羟基或硝基；
xxviii)Ra在每次出现时独立选自由氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc组成的群组，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
xxix)Rb和Rc在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组：氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
xxx)Rd在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组：氢；N(Re)2；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；
xxxi)Re在每次出现时独立地为氢或C1-6烷基；
xxxii)Rf和Rg在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组：氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
xxxiii)R2为一个或一个以上选自由下列各物组成的群组的取代基：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或-(杂烷基)杂芳基部分；氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-ORR、-S(＝O)nRR、-N(RR)2、-SO2N(RR)2、-C(＝O)RR、-C(＝O)N(RR)2、-C(＝O)ORR、-N(RR)C(＝O)RR或-N(RR)SO2RR，其中n为0-2，且RR在每次出现时独立地为氢、低碳数烷基、低碳数杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基；
xxxiv)R2为一个或一个以上选自由下列各物组成的群组的取代基：氢、卤素、羟基、-NO2、-CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-(杂烷基)杂芳基部分、-S(＝O)nRd、-NRbRc和-C(＝O)Ra，其中n为0-2；
xxxv)R2为一个或一个以上选自下列各物的取代基：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其任选含1-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选各自经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
xxxvi)R2为一个或一个以上选自下列各物的取代基：氢；卤素；羟基；硝基；CN；C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-ORa和-NRaRb，其中Ra和Rb独立地为低碳数烷基，或任何两个相邻的Ra基团或Ra和Rb基团可一起形成杂环基部分；
xxxvii)A为脂环族、杂脂环族、芳族或杂芳族部分；
xxxviii)A为任选经取代的芳族或非芳族5-6元单环，其任选含1-4个选自N、O或S的杂原子；或任选经取代的芳族或非芳族8-12元双环，其任选含1-6个选自N、O或S的杂原子；
xxxix)A为芳族或非芳族5-6元单环或8-12元双环，其任选经一个或一个以上选自下列各物的取代基取代：氢、卤素、羟基、硝基、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-ORa和-NRaRb，其中Ra和Rb独立地为低碳数烷基，或任何两个相邻的Ra基团或Ra和Rb基团可一起形成杂环基部分；
x1)A为芳族或非芳族5-6元单环或8-12元双环，其任选经一个或一个以上选自下列各物的取代基取代：氢、Cl、羟基、硝基、CN、-OCF3、-C(＝O)OMe、-C(＝O)Me、-OMe、甲基二氧基、-NMe2和吗啉基；
xli)A为任选经取代的芳基；
xlii)A为任选经取代的苯基或萘基；
xliii)A为任选经取代的杂芳基；
xliv)A具有结构：
其中R代表一个或一个以上如亚组xxiii)-xxvii)中所定义的取代基；
xlv)A为任选经取代的C1-6环烷基或C1-6环烯基部分；
xlvi)A为任选经取代的环己烯基；
xlvii)A为任选经取代的杂环基部分；
xlviii)A和/或Cy为以下式其中之一：
Figure BPA00001329166000232
其中R代表一个或一个以上如亚组xxiii)-xxvii)中所定义的取代基；且r为1-6的整数；
xlix)A和/或Cy为任选经取代的5元杂环基部分，其具有结构：
Figure BPA00001329166000233
其中R代表一个或一个以上如亚组xxiii)-xxvii)中所定义的取代基；且X为O、S或NRN，其中RN为氢、低碳数烷基、芳基、酰基或氮保护基；
1)A和/或Cy为任选经取代的5元杂环基部分，其具有结构：
Figure BPA00001329166000234
其中R代表一个或一个以上如亚组xxiii)-xxvii)中所定义的取代基；且X为O、S或NRN，其中RN为氢、低碳数烷基、芳基、酰基或氮保护基；
li)B为具有以下结构的部分：
Figure BPA00001329166000241
其中A和B是如本文中的类别和亚类中所定义；
lii)B为具有以下结构其中之一的部分：
Figure BPA00001329166000242
其中R代表一个或一个以上如亚组xxiii)-xxvii)中所定义的取代基；m为1-3的整数；且r为1-6的整数；且其中任一[C＝C]m键可为顺式或反式异构体；
liii)AR为苯基或萘基；和/或
liv)AR1为苯基或萘基。
应了解对于上述的和本文中所述的各个类别及亚类而言，脂族和/或杂脂族在任何一处或多处出现时可独立地为经取代或未经取代、直链或支链、饱和或不饱和；脂环族和/或杂脂环族在任何一处或多处出现时可独立地为经取代或未经取代、饱和或不饱和；且芳基和/或杂芳基在任何一处或多处出现时可独立地为经取代或未经取代。
读者还应了解以上i)到liv)中所述的变体(其中例如为R、R1和B)的所有可能组合都被视作本发明的一部分。因此，本发明包括通过对变体R、R1和B和以上i)到liv)中所述的对R、R1和B所进一步定义的其它变体/取代基(例如A、R1A等)任何可能的变更所产生的任何及所有式I化合物。
举例而言，上文i)到liv)中所述的变体的例示性组合包括那些式I化合物，其中：
B为选自由任选经取代的顺式或反式CHCH芳基、CHCH杂环基、苯氧基苯基和杂环基组成的群组的C(3)-或C(5)-取代基；
R1为C(＝O)芳基，其任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；CN；羧酸酯；-C(O)Ra或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；-NRfRg；C1-6烷基，其经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；或C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且所述C(＝O)芳基进一步任选经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；且
各R独立地选自：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其任选含1-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；和C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其各自独立地任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
其中Ra在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组：氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rb和Rc在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组：氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rd在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组：氢；N(Re)2；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；且
Re在每次出现时独立地为氢或C1-6烷基。
其它例示性组合由以下亚群I-XII的化合物加以说明：
I.具有以下结构的化合物：
其互变异构体；和其医药上可接受的衍生物；
其中A和R是如通常所定义及本文中的类别和亚类中所定义。在某些实施例中，A代表任选经取代的芳族或非芳族5-6元单环，其任选含1-4个选自N、O或S的杂原子；或代表任选经取代的芳族或非芳族8-12元双环，其任选含1-6个选自N、O或S的杂原子。在上述式子中，[C＝C]2键可为顺式或反式异构体。在某些其它实施例中，R选自由下列各物组成的群组：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其任选含1-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；和C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其各自独立地任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且所述化合物进一步任选经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；
其中Ra在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组：氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rb和Rc在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组：氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rd在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组：氢；N(Re)2；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；且
Re在每次出现时独立地为氢或C1-6烷基。
这个亚群的化合物的非限制性实例包括：
Figure BPA00001329166000271
II.具有以下结构的化合物：
Figure BPA00001329166000272
其互变异构体和其医药上可接受的衍生物；
其中A和R是如通常所定义及本文中的类别和亚类中所定义且t为1至5。C＝C键可为顺式或反式异构体。
在某些例示性实施例中，A为芳族或非芳族5-6元单环，其任选含1-4个选自N、O或S的杂原子；或芳族或非芳族8-12元双环，其任选含1-6个选自N、O或S的杂原子；
且各R独立地选自由下列各物组成的群组：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其任选含1-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；和C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其各自独立地任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
其中Ra在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组：氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rb和Rc在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组：氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rd在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组：氢；N(Re)2；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；且
Re在每次出现时独立地为氢或C1-6烷基；
或其前药、盐、水合物或酯。
III.具有以下结构的化合物：
Figure BPA00001329166000281
其互变异构体和其医药上可接受的衍生物；
其中t和R是如通常所定义及本文中的类别和亚类中所定义。在某些实施例中，R是如上文亚群II中所定义。在上述式子中，C＝C键可为顺式或反式异构体。这个亚群的化合物的非限制性实例包括：
IV.具有以下结构的化合物：
Figure BPA00001329166000283
其互变异构体和其医药上可接受的衍生物；
其中R是如通常所定义及本文中的类别和亚类中所定义；且X为O、S、或NRN，其中RN为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、酰基或氮保护基。在上述式子中，C＝C键可为顺式或反式异构体。在某些实施例中，R是如上文亚群II中所定义。
这个亚群的化合物的非限制性实例包括：
V.具有以下结构的化合物：
其互变异构体和其医药上可接受的衍生物；
其中R是如通常所定义及本文中的类别和亚类中所定义。在某些实施例中，R是如上文亚群II中所定义。在上述式子中，-C＝C-键可为顺式或反式异构体。
VI.具有以下结构的化合物：
其互变异构体和其医药上可接受的衍生物；
其中R是如通常所定义及本文中的类别和亚类中所定义。在某些实施例中，R是如上文亚群II中所定义。在上述式子中，-C＝C-键可为顺式或反式异构体。
VII.具有以下结构的化合物：
Figure BPA00001329166000294
其互变异构体和其医药上可接受的衍生物；
其中R是如通常所定义及本文中的类别和亚类中所定义；且RN为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、酰基或氮保护基。在某些实施例中，R是如上文亚群II中所定义。在某些其它实施例中，RN为氢。在上述式子中，-C＝C-键可为顺式或反式异构体。
在本发明的另一广泛方面，本文涵盖下列经二取代的化合物和其C(5)位置异构体，这些化合物呈现HGF/SF模拟/调节活性且尤其为类似于HGF/SF的活性。
VIII.具有以下结构的化合物：
Figure BPA00001329166000301
其C(5)位置异构体；和其医药上可接受的衍生物；
其中R1和R是如通常所定义及本文中的类别和亚类中所定义；m为0-3的整数；且A代表任选经取代的芳族或非芳族5-6元单环，其任选含1-4个选自N、O或S的杂原子；或代表任选经取代的芳族或非芳族8-12元双环，其任选含1-6个选自N、O或S的杂原子。在上述式子中，[C＝C]m键可为顺式或反式异构体。在某些其它实施例中，R1为SO2AL2、C(＝O)(CH2)mAL2、C(＝O)OAL2、C(＝O)NHAL2、SO2芳基、C(＝O)(CH2)m芳基、C(＝O)O芳基、C(＝O)O杂环基、C(＝O)(CH2)m杂环基或C(＝O)NH芳基，其中AL2为烷基或环烷基部分，且AL2、所述芳基和杂环基部分独立地任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且AL2、所述芳基和杂环基部分进一步任选经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；或
COCH2OC2H5OCH3。在某些实施例中，R是如上文亚群II中所定义。
IX.具有以下结构的化合物：
Figure BPA00001329166000302
其C(5)位置异构体；和其医药上可接受的衍生物；
其中A、R1和R是如通常所定义及本文中的类别和亚类中所定义。在上述式子中，[C＝C]2键可为顺式或反式异构体。在某些实施例中，A代表任选经取代的芳族或非芳族5-6元单环，其任选含1-4个选自N、O或S的杂原子；或代表任选经取代的芳族或非芳族8-12元双环，其任选含1-6个选自N、O或S的杂原子。在某些其它实施例中，R1为SO2AL2、C(＝O)(CH2)mAL2、C(＝O)OAL2、C(＝O)NHAL2、SO2芳基、C(＝O)(CH2)m芳基、C(＝O)O芳基、C(＝O)O杂环基、C(＝O)(CH2)m杂环基或C(＝O)NH芳基，其中m为0-3的整数，AL2为烷基或环烷基部分，且AL2、所述芳基和杂环基部分独立地任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且AL2、所述芳基和杂环基部分进一步任选经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；或
COCH2OC2H5OCH3。在某些实施例中，R是如上文亚群II中所定义。
X.具有以下结构的化合物：
其C(5)位置异构体；和其医药上可接受的衍生物；
其中R1为C(＝O)(CH2)mAL2、C(＝O)OAL2、C(＝O)(CH2)m芳基、C(＝O)O芳基、C(＝O)杂芳基或C(＝O)杂环基，其中m为1-3的整数，AL2为脂族或脂环族部分，且AL2、所述芳基、杂芳基和杂环基部分独立地任选经一个或一个以上独立选自下列各物的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且AL2、所述芳基、杂芳基和杂环基部分进一步任选经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；或COCH2OC2H5OCH3；且
R3为顺式或反式CHCH芳基、CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基，其中所述芳基、杂环基或苯氧基苯基部分可任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且所述芳基、杂环基或苯氧基苯基部分进一步任选经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；
其中Ra选自由下列各物组成的群组：氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rb和Rc独立选自由下列各物组成的群组：氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rd选自由下列各物组成的群组：氢；N(Re)2；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；且
Re为氢或C1-6烷基。
在某些实施例中，就上文式(IIID1)化合物而言，AL2为烷基或环烷基部分。
在某些实施例中，就上文式(IIID1)化合物而言，R3为顺式或反式CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基，其任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且所述CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基进一步任选经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；
其中Ra选自由下列各物组成的群组：氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rb和Rc独立选自由下列各物组成的群组：氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rd选自由下列各物组成的群组：氢；N(Re)2；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；且
Re为氢或C1-6烷基。
这个亚群的化合物的非限制性实例包括：
Figure BPA00001329166000341
如上所述及本文中通篇所述，尽管本文中所述的化合物结构在1和3位上经取代，但本发明涵盖其中3-取代基位于5位的这些位置异构体和其任何组合。
在式(IIID1)化合物的另一方面，R3为顺式或反式CHCH芳基，其任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且所述CHCH芳基进一步任选经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；
其中Ra选自由下列各物组成的群组：氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rb和Rc独立选自由下列各物组成的群组：氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rd选自由下列各物组成的群组：氢；N(Re)2；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；且
Re为氢或C1-6烷基。
这个亚群的化合物的非限制性实例包括：
XI.具有以下结构的化合物：
Figure BPA00001329166000361
其C(5)位置异构体；和其医药上可接受的衍生物；
其中R1为SO2AL2、C(＝O)(CH2)mAL2、C(＝O)OAL2、C(＝O)NHAL2、SO2芳基、C(＝O)(CH2)m芳基、C(＝O)O芳基、C(＝O)O杂环基、C(＝O)(CH2)m杂环基或C(＝O)NH芳基，其中m为1-3的整数，AL2为脂族或脂环族部分，且AL2、所述芳基和杂环基部分独立地任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且AL2、所述芳基和杂环基部分进一步任选经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；或COCH2OC2H5OCH3；且
CHCHAr为顺式或反式CH＝CH芳基，其任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
其中Ra选自由下列各物组成的群组：氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rb和Rc独立选自由下列各物组成的群组：氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rd选自由下列各物组成的群组：氢；N(Re)2；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；且
Re为氢或C1-6烷基。
在某些实施例中，就式(IIID2)化合物而言，R1为C(＝O)(CH2)mAL2、C(＝O)OAL2、C(＝O)(CH2)m芳基、C(＝O)O芳基、C(＝O)O杂环基或C(＝O)(CH2)m杂环基，其中m为1-3的整数，AL2为脂族或脂环族部分，且AL2、所述芳基和杂环基部分独立地任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且AL2、所述芳基和杂环基部分进一步任选经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；
或COCH2OC2H5OCH3。
这个亚群的化合物的非限制性实例包括：
Figure BPA00001329166000371
在某些其它实施例中，就式(IIID2)化合物而言，R1为SO2AL2、C(＝O)AL2、C(＝O)NHAL2、SO2芳基、C(＝O)芳基或C(＝O)NH芳基，其中AL2为脂族或脂环族部分，且AL2和所述芳基部分独立地任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且AL2和所述芳基部分进一步任选经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；或
COCH2OC2H5OCH3。
这个亚群的非限制性实例包括：
在某些实施例中，就上述亚群XI的化合物而言，AL2为烷基或环烷基部分。
XII.具有以下结构的化合物：
Figure BPA00001329166000382
其C(5)位置异构体；和其医药上可接受的衍生物；
其中AR为任选经稠合的3-12元芳族或脂环族单环或双环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子且任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；杂环；羧酸酯；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；-NRfRg；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且所述单环或双环进一步任选经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代，且
R3为顺式或反式CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基，其任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0-2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8-12元芳环或脂环，其含0-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代，且所述CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基进一步任选经1-3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0-2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；
其中Ra选自由下列各物组成的群组：氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rb和Rc独立选自由下列各物组成的群组：氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rd选自由下列各物组成的群组：氢；N(Re)2；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；
Re为氢或C1-6烷基；且
Rf和Rg独立选自由下列各物组成的群组：氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代。
在某些实施例中，当AR为经C1-6烷基取代的芳基时，所述C1-6烷基部分经取代。在某些例示性实施例中，取代基独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2。
这个亚组的化合物的非限制性实例包括：
Figure BPA00001329166000401
应了解本文中所述的每种化合物和上述的每种化合物亚类(I-XII)均可如本文中通常所述的经取代，或根据任何一个或一个以上上述和本文中所述的亚类[例如i)-liv)]经取代。
某些前述化合物可包含一个或一个以上不对称中心，且因此可以各种异构形式存在，例如立体异构体和/或非对映异构体。因此，本发明化合物和其医药组合物可呈单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体形式，或者可呈立体异构体的混合物形式。在某些实施例中，本发明化合物为对映性纯化合物。在某些其它实施例中，提供立体异构体或非对映异构体的混合物。
此外，本文中所述的某些化合物可具有一个或一个以上双键，除非另外指出，否则其可作为Z或E异构体存在。本发明另外包括作为大体上不含其它异构体的单独异构体的化合物，或替代性地作为各种异构体的混合物(例如立体异构体的外消旋混合物)的化合物。除了上述化合物本身以外，本发明还包括这些化合物的医药上可接受的衍生物和包含一种或多种本发明化合物及一种或多种医药上可接受的赋形剂或添加剂的组合物。
本发明化合物可通过在不同条件下的式(I)、(II)和(III)化合物的结晶作用来制备，且可作为形成本发明一部分的通式(I)、(II)和(III)化合物的多晶型体的一种或其组合而存在。举例而言，使用用于重结晶作用的不同溶剂或不同溶剂混合物、通过在不同温度下进行结晶、或通过在结晶过程中使用各种冷却模式(范围在非常迅速到非常缓慢的冷却)可鉴别和/或制备不同的多晶型体。还可通过加热或熔融化合物且随后逐渐或快速冷却来获得多晶型体。多晶型体的存在可由固体探针NMR光谱学、IR光谱学、差示扫描量热法、粉末X射线衍射图和/或其它技术来确定。在一些实施例中，本发明提供一种式(I)、(II)和(III)的非晶形化合物。非晶形固体形式的制备已为此项技术中所知，且包括冻干法和喷雾干燥法。因此，本发明包括本发明化合物、其衍生物、其互变异构形式、其立体异构体、其C(5)位置异构体、其多晶型体、其医药上可接受的盐、其医药上可接受的溶剂化物和含有它们的医药上可接受的组合物。本发明化合物的互变异构形式例如包括任何上述经二取代的通式II和相关式的化合物的3及5取代的吡唑互变异构体。通式I及III和相关式的1，3-二取代吡唑的C(5)位置异构体同样包括于本发明的范围内。因此，本发明包括1，5-二取代吡唑。
2)医药组合物
如上所述，本发明提供化合物的新颖调配物和组合物，所述化合物具有适用于治疗其中HGF/SF或其活性具有治疗上有用的作用或在某些情况下其拮抗作用适用的多种病症或疾病中任一种的生物特性。所述化合物描述于美国专利第7,192,976号、第7,250,437号和第7,265,112号中，所有这些专利都以全文引用的方式并入本文中。
因此，本发明的另一方面提供包含任一种或多种本文中所述的化合物(或其前药、医药上可接受的盐或其它医药上可接受的衍生物)和医药上可接受的载剂的医药组合物和调配物。在某些实施例中，这些组合物任选进一步包含一种或多种额外的治疗剂。在某些实施例中，所述一种或多种试剂是抗细胞凋亡剂、血管生成剂或抗纤维化剂。或者，本发明化合物可与一种或多种其它治疗剂的投药相组合而投与有此需要的患者。举例而言，用于与本发明化合物结合投药或内含于医药组合物中的额外治疗剂可为治疗相同或相关适应症的经批准药剂，或者其可为正在经受食品和药物管理局审批且最终获得批准以用于治疗与HGF/SF活性相关的任何失调症的多种药剂中的任一种。还应了解某些本发明化合物可以游离形式存在以用于治疗，或适当时作为其医药上可接受的衍生物。根据本发明，医药上可接受的衍生物包括(但不限于)本发明化合物的医药上可接受的盐类、酯类、这些酯类的盐或前药或其它加成物或衍生物，当投与有需要的患者时其能够直接或间接提供本文中另外所述的化合物或其代谢物或残余物。
如本文中所用，术语“医药上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内的那些适于与人和低等动物的组织接触使用而无不当毒性、刺激作用、过敏反应和类似特性、且与合理的收益/风险比率相当的盐类。胺、羧酸和其它类型的化合物的医药上可接受的盐在所属领域中已为人所熟知。举例而言，伯格(S.M.Berge)等人于医药科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，66：1-19(1977)中详细描述医药上可接受的盐，该文献以引用方式并入本文中。所述盐可在本发明化合物的最终分离和纯化过程中当场制备，或者可通过将游离碱或游离酸官能团与下文通常所述的合适试剂反应来分别制备。举例而言，游离碱官能团可与合适的酸反应。此外，当本发明化合物带有酸性部分时，合适的其医药上可接受的盐可包括诸如碱金属盐的金属盐，例如钠盐或钾盐；和碱土金属盐，例如钙盐或镁盐。医药上可接受的无毒性酸加成盐的实例为氨基与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)所形成的盐或使用其它用于所属领域中的方法(诸如离子交换法)所形成的盐。其它医药上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐和其类似物。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁和其类似物。适当时，其它医药上可接受的盐包括无毒性铵、季铵和使用诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、磺酸低碳数烷酯和磺酸芳酯的平衡离子所形成的胺阳离子。
另外，本文中所用的术语“医药上可接受的酯”是指在活体内水解的酯且包括那些在人体内轻易断裂以留下母体化合物或其盐的酯。合适的酯基例如包括那些衍生自医药上可接受的脂族羧酸、尤其为烷酸、烯酸、环烷酸和烯二酸(其中每个烷基或烯基部分均有利地具有不超过6个碳原子)的酯基。特定酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯。
此外，本文中所用的术语“医药上可接受的前药”是指那些在合理医学判断的范围内的适于与人和低等动物的组织接触使用而无不当毒性、刺激作用、过敏反应和类似特性、与合理的收益/风险比率相当且对其预定使用具有效性的本发明化合物的前药，以及(可能时)本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”是指在活体内迅速转化以生成上述式的母体化合物的化合物，例如通过血液内的水解作用或其中R1为甲基的本发明化合物的N-脱甲基作用。在樋口(T.Higuchi)和斯特拉(V.Stella)，作为新颖传递系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，A.C.S.会议论文集(A.C.S.Symposium Series)第14卷和爱德华B.罗技(Edward B.Roche)编，药物设计中的生物可逆载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)，美国药学协会与派格蒙出版社(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press)，1987中提供全面讨论，所述文献均以引用方式并入本文中。举例来说，本文涵盖本发明的3(5)单取代吡唑的经N-甲基化的前药。
如上所述，本发明的医药组合物另外包含医药上可接受的载剂，如本文中所用，所述载剂包括任何及所有的适于所要特定剂型的溶剂、稀释剂或其它液体媒剂、分散助剂或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂和其类似物。雷氏药学大全(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第16版，马丁(E.W.Martin)(默克(Mack)出版公司，宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton，Pa.)，1980)揭示用于调配医药组合物的各种载剂和用于其制备的已知技术。除非任何常规载剂介质与本发明化合物不相容(例如通过产生任何不合需要的生物效应或另外以有害方式与医药组合物的任何其它组份互相作用)，否则认为其使用属于本发明的范围内。可用作医药上可接受的载剂的物质的某些实例包括(但不限于)：糖类，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可油和栓剂蜡；油类，诸如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，诸如丙二醇；酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格溶液(Ringer’s solution)；乙醇和磷酸盐缓冲溶液以及其它无毒性的相容性润滑剂，诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和芳香剂，根据调配者的判断防腐剂和抗氧化剂也可存在于所述组合物中。
在一个实施例中，提供包含本发明化合物的液体组合物或液体调配物，与溶解于水性缓冲液(诸如磷酸盐缓冲的生理盐水)中的本发明化合物相比较，所述液体组合物或液体调配物具有较高的溶解性。在一个实施例中，利用包含聚乙二醇、聚山梨醇酯或其组合的组合物来提供所述具有较高溶解性的液体组合物。在一个实施例中，聚乙二醇是聚乙二醇300。在另一实施例中，聚山梨醇酯是聚山梨醇酯80。在另一实施例中，聚乙二醇占约40％至约60％(v/v)。在另一实施例中，聚山梨醇酯占约5％至约15％(v/v)。在另一实施例中，聚乙二醇占约50％(v/v)。在另一实施例中，聚山梨醇酯占约10％(v/v)。在一种调配物中，聚乙二醇占50％(v/v)且聚山梨醇酯80占10％(v/v)。溶液中剩余部分可以是生理盐水溶液、缓冲液或缓冲的生理盐水溶液，例如磷酸盐缓冲的生理盐水。溶液的pH值可以为约pH 5至约pH 9，且在其它实施例中为约pH 6至约pH 8。在一个实施例中，缓冲液的pH值为7.4。在前述实施例中，本发明化合物溶解的浓度高于其在单独缓冲液中的浓度，且可为每毫升溶液约0.8至约10毫克，或甚至更高。这些调配物使得能够制备经任何途径(尤其是不经肠途径)单次剂量投药的实际体积的方便的给药溶液。在一个实施例中，所述途径是静脉内、皮下或腹膜内。所述具有较高溶解性的组合物能够达到更高的血液浓度，以致在达到最佳功效的阈值Cmax(投药后的最大血液浓度)时提供功效。
在某些实施例中，前述组合物和调配物中的化合物包括(E)-3(5)-[2-(2，3-亚甲基二氧基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2，3-亚甲基二氧基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3(5)-[2-(2-氯-5-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2-氯-5-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3(5)-[2-(2-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3(5)-[2-(2-呋喃基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2-呋喃基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3(5)-[2-(2-噻吩基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2-噻吩基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3-(2-(5-硝基呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(5-硝基呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-苯乙烯基-1H-吡唑、(Z)-3-苯乙烯基-1H-吡唑、(E)-2-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-1H-吲哚、(Z)-2-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-1H-吲哚、(E)-4-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-N，N-二甲基苯胺、(Z)-4-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-N，N-二甲基苯胺、(E)-3-(4-甲氧基苯乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(4-甲氧基苯乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2，6-二氯苯乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2，6-二氯苯乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(萘-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(萘-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(1H-吡咯-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(1H-吡咯-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(噻吩-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(噻吩-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(1H-吡咯-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(1H-吡咯-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(呋喃-3-基)乙烯基)-1H-吡唑和(Z)-3-(2-(呋喃-3-基)乙烯基)-1H-吡唑。这些化合物仅为示例，而非限制。其它例示性化合物描述于美国专利第6,610,726号中。
用于口服的液体剂型包括(但不限于)医药上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物以外，液体剂型还可含有所属领域中通常所用的惰性稀释剂(例如水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别地为棉子油、落花生(花生)油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、二醇、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释剂以外，口服组合物还可包括诸如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂的佐剂。
使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂根据已知技术可调配可注射制剂，例如无菌的可注射水性或油性悬浮液。无菌的可注射制剂也可为无毒性的不经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如作为1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒剂和溶剂中，可使用者为水、林格溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，依惯例使用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。基于这个目的，可使用包括合成性甘油单酯或甘油二酯在内的任何无刺激性不挥发油。另外，诸如油酸的脂肪酸用于制备可注射物。在一个实施例中，上述的聚乙二醇-聚山梨醇酯调配物适用于注射投药。
所述可注射调配物可为无菌的，例如通过经细菌截留过滤器进行过滤或通过并入呈无菌固体组合物形式的杀菌剂，所述杀菌剂可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
为了延长药物效应，通常需要延缓药物自皮下或肌内注射的吸收。这个目的可通过使用液体悬浮液或具有弱水溶性的结晶或非晶形物质来达成。那么药物的吸收速率取决于其溶解速率，且因此可取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，通过将药物溶解或悬浮于油媒剂中来实现不经肠投与的药物的延迟吸收。通过形成药物于诸如聚丙交酯-聚乙交酯的生物降解性聚合物中的微胶囊基质来形成可注射储积形式。视药物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质而定，可控制药物释放速率。其它生物降解性聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。通过将药物封入与体组织相容的脂质体或微乳液也可制备储积式可注射调配物。
用于直肠或阴道投药的组合物优选地为栓剂，其可通过将本发明化合物与合适的无刺激性赋形剂或载剂混合来制备，所述赋形剂或载剂例如为可可油、聚乙二醇或栓剂蜡(其在周围温度下为固体但在体温下为液体，且因此在直肠腔或阴道腔内熔融并释放活性化合物)。
在其它实施例中，提供本文中包括的化合物的固体剂型。在一些实施例中，所述固体剂型具有改良的口服生物利用率。在一个实施例中，制备的调配物是包含约20％(w/w)本发明化合物、约10-20％(w/w)GELUCIRE44/14、约10-20％(w/w)维生素E琥珀酸酯(TPS)、0至约60％聚乙二醇400、0至约40％Lubrasol、0至约15％CremophorRH 40(w/w)和约1％(w/w)BHT的固体调配物。含有Cremophor RH 20的调配物在室温下为液体，但在4℃下为蜡状固体。前述有助于制备本发明化合物的调配物的一种或多种试剂的实例仅为说明性的而非限制性的。在某些实施例中，化合物为以下各物中的一者：(E)-3(5)-[2-(2，3-亚甲基二氧基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2，3-亚甲基二氧基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3(5)-[2-(2-氯-5-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2-氯-5-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3(5)-[2-(2-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3(5)-[2-(2-呋喃基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2-呋喃基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3(5)-[2-(2-噻吩基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2-噻吩基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3-(2-(5-硝基呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(5-硝基呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-苯乙烯基-1H-吡唑、(Z)-3-苯乙烯基-1H-吡唑、(E)-2-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-1H-吲哚、(Z)-2-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-1H-吲哚、(E)-4-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-N，N-二甲基苯胺、(Z)-4-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-N，N-二甲基苯胺、(E)-3-(4-甲氧基苯乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(4-甲氧基苯乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2，6-二氯苯乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2，6-二氯苯乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(萘-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(萘-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(1H-吡咯-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(1H-吡咯-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(噻吩-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(噻吩-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(1H-吡咯-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(1H-吡咯-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(呋喃-3-基)乙烯基)-1H-吡唑和(Z)-3-(2-(呋喃-3-基)乙烯基)-1H-吡唑。其它例示性化合物描述于美国专利第6,610,726号中。
在其它实施例中，提供固体剂型。在某些实施例中，所述固体剂型提供高于约20％的口服生物利用率。如下文的示例中所示，本发明化合物可与一种或多种试剂共沉淀，诸如甘露醇、甘露醇与乳糖酸的组合、甘露醇与葡糖酸的组合、甘露醇与甲烷磺酸的组合、微晶纤维素与油酸的组合，或预胶凝淀粉与油酸的组合。前述有助于制备本发明化合物的调配物的一种或多种试剂的实例仅为说明性的，而非限制性的。所述固体剂型中本发明化合物的限制性实例包括(E)-3(5)-[2-(2，3-亚甲基二氧基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2，3-亚甲基二氧基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3(5)-[2-(2-氯-5-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2-氯-5-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3(5)-[2-(2-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3(5)-[2-(2-呋喃基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2-呋喃基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3(5)-[2-(2-噻吩基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2-噻吩基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3-(2-(5-硝基呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(5-硝基呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-苯乙烯基-1H-吡唑、(Z)-3-苯乙烯基-1H-吡唑、(E)-2-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-1H-吲哚、(Z)-2-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-1H-吲哚、(E)-4-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-N，N-二甲基苯胺、(Z)-4-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-N，N-二甲基苯胺、(E)-3-(4-甲氧基苯乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(4-甲氧基苯乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2，6-二氯苯乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2，6-二氯苯乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(萘-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(萘-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(1H-吡咯-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(1H-吡咯-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(噻吩-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(噻吩-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(1H-吡咯-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(1H-吡咯-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(呋喃-3-基)乙烯基)-1H-吡唑和(Z)-3-(2-(呋喃-3-基)乙烯基)-1H-吡唑。其它例示性化合物描述于美国专利第6,610,726号中。
用于口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒。在这些固体剂型中，活性化合物可与至少一种医药上可接受的惰性赋形剂或载剂(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，诸如甘油，d)崩解剂，诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解阻滞剂，诸如石蜡，f)吸收促进剂，诸如季铵化合物，g)湿润剂，诸如十六醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物相混合。在胶囊、片剂和丸剂的情形下，所述剂型还可包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可用作软质及硬质填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇和其类似物的赋形剂。可以诸如肠溶衣和此项医药调配技术中所熟知的其它溶衣的溶衣和外壳制备片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。其可任选含有遮光剂，且也可作为任选以延迟方式仅在或优选地在肠道的某部分中释放活性成份的组合物。可使用的内埋式组合物的实例包括聚合性物质和蜡。类似类型的固体组合物也可用作软质及硬质填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇和其类似物的赋形剂。
活性化合物也可呈具有一种或多种上述赋形剂的微胶囊形式。可以诸如肠溶衣、释放控制型溶衣和此项医药调配技术中所熟知的其它溶衣的溶衣和外壳制备片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。在这些固体剂型中，活性化合物可与至少一种诸如蔗糖、乳糖和淀粉的惰性稀释剂混合。在正常实践中这些剂型还可包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和诸如硬脂酸镁和微晶纤维素的其它压片助剂。在胶囊、片剂和丸剂的情形下，剂型还可包含缓冲剂。其可任选含有遮光剂，且也可作为任选以延迟方式仅在或优选地在肠道的某部分中释放活性成份的组合物。可使用的内埋式组合物的实例包括聚合性物质和蜡。
本发明包括本发明化合物的医药上可接受的局部用调配物。本文中所用的术语“医药上可接受的局部用调配物”意思是对于通过向表皮施用调配物来皮下投与本发明化合物而言，在医药上可接受的任何调配物。在本发明的某些实施例中，局部用调配物包含载剂系统。医药上有效的载剂包括(但不限于)溶剂(例如醇类、多元醇类、水)、乳剂、洗剂、软膏、油、硬膏、脂质体、粉剂、乳液、微乳液和缓冲溶液(例如低渗或缓冲盐水)或此技术领域中已知的用于局部投与药物的任何其它载剂。由此技术领域中的标准参考文献提供此技术领域中已知载剂的更完整清单，例如雷氏药学大全(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第16版，1980和第17版，1985，均由默克出版公司(Mack)，宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton，Pa.)发行，其揭示内容均以全文引用的方式并入本文中。在某些其它实施例中，本发明的局部用调配物可包含赋形剂。此技术领域中已知的任何医药上可接受的赋形剂可用于制备本发明的医药上可接受的局部用调配物。可包括于本发明的局部用调配物中的赋形剂的实例包括(但不限于)：防腐剂、抗氧化剂、保湿剂、软化剂、缓冲剂、增溶剂、其它渗透剂、皮肤防护剂、表面活性剂和推进剂和/或与本发明化合物组合使用的其它治疗剂。合适的防腐剂包括(但不限于)醇类、季胺类、有机酸类、对氧苯甲酸酯类和酚类。合适的抗氧化剂包括(但不限于)抗坏血酸和其酯、硫酸氢钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、生育酚和诸如EDTA和柠檬酸的螯合剂。合适的保湿剂包括(但不限于)甘油、山梨醇、聚乙二醇、脲和丙二醇。用于本发明的合适的缓冲剂包括(但不限于)柠檬酸、盐酸和乳酸缓冲剂。合适的增溶剂包括(但不限于)盐酸季铵、环糊精、苯甲酸苯甲酯、卵磷脂和聚山梨醇酯。可用于本发明的局部用调配物中的合适的皮肤防护剂包括(但不限于)维生素E油、尿囊素、二甲硅油、甘油、矿脂和氧化锌。
在某些实施例中，本发明的医药上可接受的局部用调配物至少包含本发明化合物和渗透增强剂。局部用调配物的选择将取决于若干因素，包括待治疗的病症、本发明化合物和所存在的其它赋形剂的物理化学特性、其于调配物中的稳定性、可用的制造设备和成本限制。本文中所用的术语“渗透增强剂”意思是能够输送药理活性化合物通过角质层并进入表皮或真皮的药剂，优选地为同时具有少量的全身吸收或不具有全身吸收。已评估了多种化合物增强药物通过皮肤的渗透速率的有效性。例如参见透皮渗透增强剂(Percutaneous Penetration Enhancers)，麦贝奇(Maibach H.I.)和史密斯(Smith H.E.)(编)，CRC出版公司，佛罗里达州博卡拉顿(Boca Raton，Fla.)(1995)(其研究各种皮肤渗透增强剂的使用和测试)和拜尤克堤姆金(Buyuktimkin)等人，增强透皮和局部药物传递系统中透皮药物渗透的化学方式(Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems)，古昔(Gosh T.K.)，普菲斯特(Pfister W.R.)，任(Yum S.I.)(编)，Interpharm出版公司，伊利诺伊州布法罗格罗韦(Buffalo Grove，Ill.)(1997)。在某些例示性实施例中，用于本发明的渗透剂包括(但不限于)：甘油三酯(例如豆油)、芦荟组合物(例如芦荟凝胶)、乙醇、异丙醇、辛基苯基聚乙二醇、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、N-癸基甲基亚砜、脂肪酸酯(例如肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、单油酸甘油酯和丙二醇单油酸酯)和N-甲基吡咯烷酮。
在某些实施例中，组合物可呈软膏、糊剂、乳剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾、吸入剂或贴片形式。在某些例示性实施例中，根据本发明的组合物的调配物为乳剂，其可进一步含有饱和或不饱和脂肪酸，诸如硬脂酸、棕榈酸、油酸、棕榈油酸、十六醇或油醇，其中硬脂酸是尤其优选的。本发明的乳剂还可含有非离子性表面活性剂，例如聚氧-40-硬脂酸盐。在某些实施例中，在无菌条件下将活性组份与医药上可接受的载剂和可能需要的任何必需防腐剂或缓冲剂相混合。还认为眼用调配物、耳朵滴剂和眼滴剂处于本发明的范围内。还包括用于眼内投药的调配物。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其具有提供化合物到身体的可控传递的附加优势。通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制造这些剂型。如上所述，还可使用渗透增强剂增加化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
还应了解可调配本发明化合物和医药组合物且其可用于组合治疗中，也就是说所述化合物和医药组合物可与一种或多种其它所要治疗剂或医学程序一起调配或与其同时、在其之前或在其之后投与。用于组合方案中的特定疗法组合(治疗剂或程序)将考虑到所要治疗剂和/或程序的相容性和有待达成的所要治疗效应。还应了解所用疗法对相同失调症可达成所要效应(举例而言，本发明化合物可与另一消炎剂同时投与)，或者其可达成不同效应(例如控制任何不利效应)。在非限制性实例中，一种或多种本发明化合物可与至少一种细胞因子、生长因子或其它生物制品(诸如干扰素，例如α干扰素)一起调配，或者至少与另一小分子化合物一起调配。在治疗上可与本发明化合物相组合的医药剂的非限制性实例包括：抗病毒剂和抗纤维化剂，诸如α干扰素、α干扰素与病毒唑的组合、拉米夫定(Lamivudine)、阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil)和γ干扰素；抗凝血剂，诸如肝素和华法令(warfarin)；抗血小板剂，例如阿司匹林、噻氯匹定(ticlopidine)和氯吡格雷(clopidogrel)；再生作用中所涉及的其它生长因子，例如VEGF和FGF和这些生长因子的模拟物；抗细胞凋亡剂；和运动剂及形态生成剂。
在某些实施例中，本发明的医药组合物进一步包含一种或多种额外的治疗活性成份(例如消炎剂和/或缓和剂)。基于本发明的目的，术语“缓和剂”是指集中在减轻疾病症状和/或治疗方案的副作用的治疗，但不是治愈性的。举例而言，缓和治疗包括止痛剂、止吐药物和抗恶心药物。
3)研究应用、临床应用、医药学应用和治疗方法
研究应用
根据本发明，可以此技术领域中已知的用于鉴定具有调节HGF/SF活性的能力且特别是激动或模拟HGF/SF活性的能力的化合物的任何可用检定法对本发明化合物进行检定。举例而言，所述检定可为细胞性或非细胞性、活体内或活体外、高产量或低产量模式等。
因此，一方面，尤其受关注的本发明化合物包括那些具有类HGF/SF活性的化合物，其：
·呈现HGF/SF活性；
·呈现模拟或激动HGF/SF活性的能力；
·刺激细胞增殖；
·呈现抗细胞凋亡活性；
·呈现抗纤维化活性；
·呈现血管生成活性；和/或
·适用于治疗与HGF/SF相关的病症、疾病和失调症。
具有类HGF/SF活性的化合物的临床应用。如上文所述，本文中所述的本发明化合物的有效调配物适用于治疗以下非限制性描述的疾病和病症。此外，已经发现，本文中包括的化合物和组合物适用于在所述疾病和病症发作后或在所述疾病的急性期已经出现或发生后进行治疗，其中发现在发作后数小时到数天开始治疗或给与单次剂量是有益的。
1.纤维化性肝病：肝纤维化是肝对慢性肝损伤的结疤反应；当纤维化发展为硬化时，可产生病态并发症。实际上，晚期肝纤维化或硬化在美国为第七大死亡主导原因，且在全世界范围内困扰几亿人群；在美国因晚期肝病导致的死亡预计在接下来的10-15年内将翻三倍，主要是由于C型肝炎流行病1。除C型肝炎病毒以外，许多其它慢性肝损伤形式也导致晚期肝病和硬化，包括诸如B型肝炎和δ型肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外阻塞(胆管结石)、胆管病变(原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎)、自身免疫性肝病和遗传性代谢失调症(威尔森氏病、血色素沉着病和α-1抗胰蛋白酶缺乏)的其它病毒。
肝纤维化的治疗迄今为止已集中于消除初级损伤。就肝外阻塞而言，胆减压为推荐治疗模式，而患有威尔森氏病的患者是以乙酸锌治疗。在慢性C型肝炎感染中，已使用干扰素作为具有有限反应的抗病毒疗法：当单独使用时为约20％反应率，或当与病毒唑组合使用时为约50％反应率。除低水平的反应以外，具有或不具有病毒唑的干扰素治疗均与多种严重副作用相关，包括中性白细胞减少、血小板减少、贫血、抑郁、全身疲劳和类流感症状，其十分显著以至于需要终止治疗。对诸如B型肝炎、自身免疫性肝炎和威尔森氏病的其它慢性肝病的治疗还与许多副作用相关，而原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎和非酒精性脂肪肝疾病除肝移植以外无有效治疗。
治疗纤维化而不是仅仅治疗潜伏病因的优势在于抗纤维化性治疗应广泛适用于全范围的慢性肝病。虽然移植为当前最有效的肝纤维化的治愈方法，但支持证据表明不仅纤维化、而且硬化都是可逆的。当诸如抗病毒剂的许多疗法由于其副作用概况而不再能够安全使用时，患者通常不幸地具有晚期纤维化和硬化。这些患者将极大程度地受益于有效的抗纤维化治疗，因为削弱或逆转纤维化可预防诸如感染、腹水和肝功能丧失的许多晚期并发症且排除肝移植需要。本发明化合物有益于前述病症的治疗，且通常为用于肝脏和其它器官或组织的抗纤维化和/或抗细胞凋亡药剂。
2.肝脏缺血-再灌注损伤：移植当前为最有效的肝纤维化的治疗策略。然而，虽然过去十年中在临床结果上存在显著改良，但肝功能障碍或衰竭仍然为移植手术后的显著临床问题。对肝的缺血-再灌注(IR)损伤为主要的影响移植结果的同种异体抗原依赖性组份，从而引起高达10％的早期器官衰竭且导致更高的急性及慢性排斥发生率。此外，假定对于移植而言存在显著的器官短缺，则手术必须考虑尸体或人工的移植物或其它勉强够格的肝脏，其对再灌注损伤具有较高的敏感性。除移植手术以外，肝IR损伤表现在诸如组织切除(普林格尔手法(Pringle maneuver))和出血性休克的临床情形中。
对缺血后肝脏的损害代表肝细胞损伤中达到顶点的一系列过程。缺血激活库普弗细胞(Kupffer cell)，其为初始再灌注时期中血管反应性氧物质(ROS)形成作用的主要来源。除了由库普弗细胞诱发的氧化剂应力以外，随着缺血事件时间增长，由黄嘌呤氧化酶且特别是由线粒体在细胞内产生ROS也可有助于再灌注中的肝功能不足和细胞损伤。诸如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽、α生育酚和β胡萝卜素的内源性抗氧化剂化合物可全部限制氧化剂损伤的效应，但这些系统可变得被大量ROS迅速压倒。勒马斯特斯(Lemasters)和同事的研究已表明除形成ROS以外，细胞内钙内环境不稳定为肝IR损伤的关键贡献者。这个背景中的肝细胞和内皮细胞的细胞死亡的特征为细胞和其细胞器膨胀、细胞内容物释放、嗜曙红细胞增多、核溶解和炎症(肿胀坏死的特征)诱发。更近的报导表明肝细胞还通过细胞凋亡而死亡，其形态学特征为细胞收缩、具有完整细胞器的细胞凋亡体形成和发炎反应不存在。
实际上，使IR损伤的副作用降至最小可显著增加可成功地经受肝移植的患者数目。减少细胞死亡和/或增强器官再生的药理学干预代表改良肝移植、在血管隔离下的肝手术和创伤中的临床结果的治疗手段，且因此可降低接受者/患者发病率和死亡率。本发明化合物有益于前述病症的治疗。
3.脑梗塞：中风和脑血管疾病为美国发病率和死亡率的主导原因：每年至少有600,000美国人患上中风，且这些人中有约160,000名会死亡。对中风的病理生理基础的研究已产生了用于预防和治疗的新型范例，但将这些手段转化成改良的临床结果已经被证实慢得令人焦急。预防策略主要集中于降低或控制诸如糖尿病、高血压、心血管疾病和生活方式的风险因素；在患有严重狭窄的患者中，可指示颈动脉内膜切除术。在研究上使用大脑血管成形术，但在冠脉血管成形术之后所观察到的高再狭窄率表明这种手段可对许多患者具有不可接受的风险。治疗策略主要集中于用于减少缺血半暗区(围绕梗塞的可逆受损组织的区域)中的损伤的急性治疗。已显示溶解血栓治疗可改良对缺血半暗区的灌注，但其必须在梗塞发作3小时内投与。若干种阻断特定组织对缺血的反应的神经保护剂是有前途的，但还没有一种经批准用于临床应用。虽然这些治疗手段限制缺血半暗区中的损害，但它们不针对归因于封闭动脉的不足供血的潜在问题。一替代性策略为诱发缺血区域中的侧血管形成；这在慢性缺血病症中自然发生，但经由治疗性血管生成对血管化作用的刺激具有有效的治疗益处。
在成像中的最近进展已证实了发展性中风的临床观察的病理药理基础。对动脉阻塞区域中受损脑血流量(CBF)的分析支持以下猜测：非常低的CBF的中心区域(缺血核心)是不可逆地被损坏，但其中CBF降低较少的周围或混合区域(缺血半暗区)中的损坏可受及时的再灌注所限制。普拉特(Plate)最近回顾了表明治疗性血管生成可适用于治疗或预防中风的证据。首先，对中风患者中大脑血管系统的分析显示血管密度与幸存率之间的很强相关性和相比于对侧区域，缺血半球中较高的微血管密度。其次，大脑缺血的实验模式中的研究表明在缺血大脑组织中快速诱发诸如血管内皮生长因子(VEGF)或HGF/SF的血管生成生长因子的表达。再次，投与VEGF或HGF/SF可减少动物模式内的神经元损害和梗塞体积。类似证据提供了发展用于治疗外周及心肌缺血的治疗性血管生成的基本原理，已显示其在人的早期研究中产生临床改良。本发明化合物有益于前述病症的治疗。
4.缺血性心脏病为美国发病率和死亡率的主导原因，其每年以预期超过3000亿美元/年的花费困扰数百万的美国人。正在研发众多药理学及干预手段以改良缺血性心脏病的治疗，包括减少可变更的风险因素、改良的血管再形成程序和用于终止动脉粥样硬化进展和/或诱导其退化的治疗。最激动人心的治疗心肌缺血的研究领域其中之一为治疗性血管生成。最近的研究支持以下观念：通过基因传递或作为重组蛋白来投与血管生成生长因子可通过新血管形成而增加营养物灌注。新近发展的补充侧血管构成封闭的自然动脉周围的内源性旁通管，从而改良对缺血性组织的灌注。某些得到最好研究的具有血管生成活性的细胞因子为血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和肝细胞生长因子/分散因子(HGF/SF)。本发明化合物有益于前述病症的治疗。
5.肾病：慢性肾功能不足为最终导致急性肾衰竭且需要透析作为干预和肾移植作为唯一有效治愈方法的渐进的衰退性失调症。肾功能不足的引发性病症包括缺血、糖尿病、潜伏性心血管疾病或与某些化学治疗剂、抗生素和放射对比剂相关的肾毒性。大多数的晚期病理变化包括大范围的纤维素生成、上皮萎缩和发炎细胞渗入肾中。
急性肾衰竭通常为包括糖尿病或肾缺血的疾病的并发症、诸如单侧肾切除术的程序的并发症、或作为用于治疗疾病所投与的治疗剂的副作用。举例而言，广泛开作处方的抗肿瘤药物顺二胺二氯铂(顺铂)具有副作用(包括肾毒性及肾功能不足的高发病率)，主要形式为导致受损肾小球过滤作用的肾小管损害。投与庆大霉素(一种氨基糖苷抗生素)或环孢霉素A(一种有效的免疫抑制化合物)可引起类似的肾毒性。这些有效药物的严重副作用限制其应用。对于在投与肾毒性药物后保护肾功能且增强肾再生作用的药剂的开发将对众多患者、特别是那些恶性肿瘤患者具有实质益处，且可能允许实现这些药物最大的治疗潜力。本发明化合物有益于上述肾病的治疗。
6.肺部(肺)纤维化：特发性肺部(肺)纤维化(IPF)是大部分慢性间质性肺病的原因，且其经估算的发病率为每年100,000人中有10.7例，经估算的死亡率为50-70％。IPF的特征为胶原蛋白于具有未知病因的肺中的异常沉积作用。尽管致病后遗症是未知的，但疾病发展涉及上皮损伤及激活、形成有区别的上皮下侧成纤维细胞/成肌纤维细胞病灶和过度的细胞外基质积聚。在这个病理过程的发展之前是通常受巨噬细胞和淋巴细胞支配的发炎反应，其是由趋化粘附因子的局部释放和细胞表面粘着分子的上调来调节。肺损伤导致血管舒张和血浆蛋白泄漏入间质及肺泡空间，以及激活凝血级联系统且沉积纤维蛋白。成纤维细胞迁移入这个临时纤维蛋白基质中，于其中它们合成细胞外基质分子。在非病原性病症中，过量的纤维蛋白通常由血纤维蛋白溶酶降解，所述血纤维蛋白溶酶为在基质金属蛋白酶(MMP)的激活作用中也起作用的蛋白酶。经激活的MMP降解细胞外基质且参与纤维蛋白去除，从而导致清除肺泡空间且最终恢复受损组织。然而，在病理病症中，这些过程可导致肺结构中渐进的及不可逆的变化，从而导致渐进性呼吸机能不全和相对短的时期内几乎普遍的终端结果。纤维化为各种肺失调症的最终常见路径，且在本文中肺纤维化的诊断表明识别出复杂的异常修复过程的发展晚期。虽然许多研究已集中于引发纤维化性反应的发炎机制，但细胞外基质的合成和降解代表疾病的中心事件。这个过程呈现治疗性干预的非常有吸引力的部位。
IPF过程的特征为渐进性呼吸机能不全，从而导致在病症发作3到8年内死亡。大体而言，对间质性肺病且特别是特发性肺纤维化的治疗是困难的、不可预知的和不令人满意的。已尝试使用消炎治疗以逆转炎症、减缓、终止疾病发展且延长生存。皮质类固醇为最频繁使用的消炎剂且作为IPF治疗的主要支持已经历了超过40年，但这种手段的功效是未经证实的且毒性较大。尚未有研究将匹配的患者中皮质类固醇治疗的不同剂量或持续时间进行比较。包括异类的患者群体、包含具有组织实体而不是通常的间质性肺炎的患者、客观缺乏、经确认的终点和不同的“反应”标准在内的若干因素使得治疗功效的解释很模糊。诸如硫唑嘌呤(Azathioprine)和环磷酰胺的细胞毒素药物也已与低剂量口服皮质类固醇组合使用。这些治疗的结果的范围为无改良到显著延长生存。总而言之，当前可用的用于肺部纤维化的治疗为次最佳的。从肺纤维化的动物模型的使用和发炎反应的细胞及分子生物学的最新进展中出现了有效的新型疗法。这些治疗涉及使用在纤维化反应中精心设计的细胞因子、氧化剂和生长因子。虽然使用较新的治疗策略，但对于间质性肺病患者的总体预后几乎不具有可以计量的变化，且群体幸存率在过去30年保持不变。γ干扰素(IFN)在某些患者的IPF治疗中可能是有效的，但其作用是有争议的。文献表明IFN-γ可涉及于硅肺的气道窄小病中。其它文献显示γ干扰素调节由博莱霉素(bleomycin)诱发的肺部炎症及纤维化。最近，肝细胞生长因子(HGF)(也称作分散因子(SF))已作为发展抗纤维化剂的引人注意的对象出现。在其它纤维化性疾病中，本发明化合物有益于前述病症的治疗。
例示性检定
可于各种研究中证实本发明化合物对上述失调症和疾病的功效或有益于其预防或治疗的潜力，其范围为在活体内所评估的生化效应和对培养中细胞的效应到疾病的活体内模型，其中可观察且测量疾病的直接临床表现，或者其中发生经确定涉及于疾病的引发或发展中的早期结构和/或功能事件。本发明化合物对于多种疾病和失调症的正面效应已在各种这些检定和模型中得以证实。遵循本文中所述的指导，所属领域技术人员可容易地确定本发明化合物是否为HGF/SF模拟物且以与HGF/SF同样的方式时在治疗上适用，或者其是否为拮抗剂且在HGF/SF活性不被需要或即将受到抑制时具有用处。
1.活体外刺激增殖作用和分散
a.内皮细胞增殖。由本发明化合物增殖人脐静脉内皮细胞和猴子支气管上皮细胞(并入[3H]-胸腺嘧啶)会产生类似于HGF/SF的反应。
b.肾细胞分散。具有HGF/SF活性的化合物分散经培养MDCK细胞的能力具有高度特异性。本发明化合物以类似于HGF/SF的方式分散MDCK细胞。
2.细胞信号转导
a.c-met的磷酸化作用。在人脐静脉内皮细胞(HUVECs)和MDCK细胞中，本发明化合物以类似于HGF/SF的剂量依赖性方式诱发c-met的磷酸化作用。通过免疫沉淀经磷酸化的c-met且随后进行SDS-PAGE和化学发光检测(针对总c-met进行标准化)来进行检定。
b.由本发明化合物和HGF/SF诱发的细胞内信号转导。在HUVECs中，所述化合物类似于HGF/SF诱发细胞外受体激酶(ERK)的磷酸化作用(通过免疫沉淀且随后进行SDS-PAGE和化学发光来测定)。另外，磷酸肌醇3-激酶抑制剂渥曼青霉素和Akt抑制剂阻止由化合物和HGF/SF诱发的内皮细胞增殖作用，表明本发明化合物和HGF/SF通过相同的细胞内信号转导路径发挥生物效应。
c.HGF和本发明化合物刺激内皮细胞内的一氧化氮产生。将HUVECs与媒剂、HGF/SF、本发明化合物或SNAP一起培育24小时，载入对一氧化氮敏感的荧光指示剂DAF 2-DA且在激光扫描共轭焦显微镜下成像。HGF/SF、本发明化合物和SNAP均导致荧光显著增多，表明一氧化氮强力产生。
3.抗细胞凋亡活性
a.HGF/SF和本发明化合物在经培养细胞系内具有显著的抗细胞凋亡活性。与HGF/SF一样，所述化合物能够显著地阻断MDCK细胞内由阿霉素诱发的细胞凋亡。以HGF/SF或化合物任一种进行预处理均显著改良HUVEC和MDCK两种细胞系的细胞生存力。
b.防止经c-met受体转染的NIH-3T3细胞内发生细胞凋亡。经用于c-met受体的基因转染的NIH-3T3细胞赋予HGF/SF和本发明化合物防止细胞发生由阿霉素诱发的细胞凋亡(MTT检定)的能力。在缺乏c-met受体的未经感染的细胞中化合物不防止细胞凋亡，表明c-met对于HGF/SF和本发明化合物的细胞保护作用而言是必需的。
4.血管生成
a.主动脉环检定。将来自大鼠的胸动脉环内埋于基质胶(Matrigel)中且在存在或不存在HGF/SF或本发明化合物的情况下生长5天。以本发明化合物进行处理会导致类似于HGF/SF的增加的自所述环的长出。
b.活体内基质胶检定。将混合有本发明化合物或媒剂的基质胶注入C57BL/6小鼠的腹部皮下组织中。10天后收集，发现所述化合物诱发血管形成入基质胶塞，表明所述化合物可在活体内发挥其血管生成效应。
c.小鼠后肢缺血模型。在小鼠后肢缺血模型中，以本发明化合物进行处理会产生更大的后肢血流恢复(通过激光多普勒成像进行测量)。改良的通量与缺血肌肉内增多的毛细管数目相关。
d.不肥胖糖尿病(NOD)小鼠内的后肢缺血。在经受后肢缺血的雌性NOD小鼠中，后肢血流(使用激光多普勒成像进行测量)表明通过投药本发明化合物进行恢复。
e.全厚度皮肤伤口内的血管生成。在猪的全厚度皮肤伤口内，观察到在以本发明化合物或Ad5-HGF/SF(表达用于HGF/SF的基因的腺病毒载体)处理后毛细管数目的显著增加。
5.肝病
a.肝星状细胞内的抗纤维化活性。相对于显著的抗纤维化活性，以HGF/SF或本发明化合物处理的血清缺乏性(激活)LX2细胞(永生化人肝星状细胞系)显示胶原蛋白I mRNA表达以及其它纤维化性标记基因表达的减少。
b.肝病终点。由硫代乙酰胺(TAA)诱发的肝纤维化的大鼠模型和纤维化的大鼠胆管结扎模型显示在以下一组功能学及组织学测试中由本发明化合物所产生的改良：总体形态学、质量、门静脉压力、腹水存在、酶(AST、ALT)、胶原蛋白含量、间质性纤维化和α平滑肌肌动蛋白和MMP-2。相对于疾病诱发时间的延迟治疗显示出明显益处。
6.防止肾功能不足
a.临床模型：动脉阻塞。在暂时性单侧肾动脉阻塞的小鼠模型中，麻醉雄性ICR小鼠且以微血管钳阻塞左侧肾动脉。30分钟后，去除微血管钳且允许肾再灌注。再灌注10分钟后切除不缺血的对侧肾。以媒剂或本发明化合物(1mg/kg，腹膜内)每天处理动物直到牺牲日。在缺血后第1、4和7天测量的血清肌酸酐、BUN和尿蛋白水平被用于确定本发明化合物恢复对于受损肾的功能的能力。为了创建更严重的肾损伤，使动物经受45分钟的缺血。在其它模型中，进行永久性结扎/肾切除术。利用包括的化合物进行立即以及延迟治疗将是有益的。
b.防止由HgCl2诱发的肾损伤。在研究中以高剂量的HgCl2(7mg/kg，皮下)注射小鼠且将小鼠分成治疗组。第一组内的动物在毒素注射日接受媒剂或本发明化合物(1mg/kg，腹膜内)且在其后每天接受持续3天，在第4天实施安乐死。在第2天和第4天对先于HgCl2注射所收集的血液样本分析其血清肌酸酐。在第二组中，以媒剂或化合物进行的治疗在毒素注射之后的第一天开始(即延迟24小时的治疗)，且在其后每天治疗直到第6天。在第7天对小鼠实施安乐死。在第4天和第7天对先于HgCl2注射所收集的血液样本分析其血清肌酸酐和BUN。测量血清肌酸酐、BUN和肾小管坏死的发展以指示正面临床活性。
c.防止输尿管阻塞。在暂时性单侧肾动脉阻塞的小鼠模型中检查本发明化合物对于输尿管阻塞继发性肾损伤的效应。对来自经受单侧输尿管阻塞2周的小鼠的肾检查其损伤的组织学证据和化合物治疗的保护作用。对粘连蛋白、增殖细胞核抗原和TUNEL(用于细胞凋亡的评定)进行免疫组织化学染色。还进行三色染色以评定作为间质性纤维化的指征的胶原蛋白的形成程度。
7.脑梗塞/中风
a.脑组织中的神经保护效应。以中大脑动脉阻塞(MCAO)诱发大鼠内的脑梗塞24小时。在第-24、0和8小时以2mg/kg经腹膜内投与测试化合物或媒剂。接着通过以四唑盐化合物(2，3，5-三苯基-2H-四唑氯化物或TTC)染色来检查大脑切片的细胞死亡。正常大鼠脑呈现归因于TTC减少的红色染色，而含死亡细胞的区域是白色的。
8.心肌梗塞
a.本发明化合物在心肌梗塞的大鼠模型(如上所述)中抑制细胞凋亡的能力。通过直接注射以化合物(或媒剂对照物)处理经受左侧冠状动脉结扎的来自大鼠的心脏，且在24小时后进行切片和TUNEL染色。在经化合物处理的大鼠内细胞凋亡核的数目显著减少。
b.临床模型。在大鼠缺血模型中，以前降动脉阻塞诱发心肌梗塞。梗塞通过阳性TUNEL染色的增加显得明显，表明后期细胞凋亡中的DNA断裂。以本发明化合物进行治疗大大降低了TUNEL染色程度。
c.延迟治疗的临床模型。在心肌缺血后延迟24小时治疗可减少梗塞的尺寸。
9.移植和器官保留
a.为进行移植而收集且输送的器官和组织的生存力目前是通过在诸如威斯康星大学(UW)冷储存溶液(100mM KH2PO4，5mM MgSO4，100mM乳糖酸钾，1mM别嘌呤醇，3mM谷胱甘肽，5mM腺苷，30mM棉子糖，50g/升羟乙基淀粉，40单位/升胰岛素，16mg/升地塞米松，200,000单位/升盘尼西林，pH 7.4；320-330mOsM)的储存溶液中浸浴和传送而得以最佳地保持(朴罗格(Ploeg RJ)，固森(Goossens D)，凡德希(Vreugdenhil P)，麦克安劳蒂(McAnulty JF)，索瑟德(Southard JH)，贝尔泽(Belzer FO).利用UW溶液成功进行72小时冷储存肾保存(Successful 72-hour cold storage kidney preservation with UW solution).移植学报(Transplant Proc.)1988年2月；20(1增刊1)：935-8)。为了进一步增强经移植器官和组织的生存力、抑制细胞凋亡且促进其血管形成，可在收集之前将一种或多种本发明化合物包括于这种或任何其它储存溶液中以及灌注入供体或供体器官中，且全身性和/或局部性地投与接受者并进入经移植器官或移植部位。
10.肺部纤维化
为了评定C6对于肺纤维化的效应，我们使用公认的由博莱霉素诱发的肺损伤的小鼠模型。通过气管内投药以博莱霉素(0.06U/20克体重)或盐水处理雄性C57BL/6小鼠(20-30g，n＝10/组)。经博莱霉素处理的小鼠被分成2组。每天投与本发明化合物(1mg/kg，腹膜内)或媒剂直到第12天牺牲。接着收集来自小鼠的右侧肺样本以进行分析。将组织切片且以改进的梅森氏三色法(Masson’s Trichrome)进行染色并分析其间质性纤维化。使用雅斯科(Ashcroft)标尺获得数字纤维化记分，其中每个标本是由两个组织学家独立记分，且其各自记分的平均值被视作纤维化记分。
11.糖尿病
a.本发明化合物减少糖尿病小鼠中的高血糖症。通过静脉内注射100mg/kg链脲菌素(STZ)诱导正常CD-1小鼠发展高血糖症(糖尿病)，随后在1周内测量血液葡萄糖。与STZ注射同一天开始，以2mg/kg的测试化合物或媒剂每天处理动物。在第7天以Ascensia ELITE血液葡萄糖测试条(拜耳公司(Bayer))自尾部静脉取得葡萄糖样本，且以葡萄糖计(拜耳公司)测定血液葡萄糖浓度。相比于正常小鼠，血液葡萄糖水平显著增加，显示STZ诱发糖尿病。本发明化合物降低血液葡萄糖水平。
12.肌萎缩症.在遗传性鼠类肌萎缩症模型中，腹膜内投与本文中包括的化合物2个月使肌酸激酶的升高减少，表明了对这种疾病的有益作用。
13.肌萎缩侧索硬化.在SODG93A小鼠的ALS模型中，从94天大开始(此时神经丝退化通常发生)每天投与化合物，直到第122天，明显改良后肢病理学评分。此外，步幅测试(stride test)显示经处理小鼠显示出改良。经处理动物的存活期相对于媒剂处理的动物也显著(p＜0.05)延长。
如本文的例示中所详细论述，在用于测定化合物刺激细胞生长的能力以及活体外所测量的类HGF/SF活性的检定中，某些本发明化合物呈现ED50值≤50μM。在某些其它实施例中，本发明化合物呈现ED50值≤40μM。在某些其它实施例中，本发明化合物呈现ED50值≤30μM。在某些其它实施例中，本发明化合物呈现ED50值≤20μM。在某些其它实施例中，本发明化合物呈现ED50值≤10μM。在某些其它实施例中，本发明化合物呈现ED50值≤7.5μM。在某些实施例中，本发明化合物呈现ED50值≤5μM。在某些其它实施例中，本发明化合物呈现ED50值≤2.5μM。在某些实施例中，本发明化合物呈现ED50值≤1μM。在某些其它实施例中，本发明化合物呈现ED50值≤750nM。在某些其它实施例中，本发明化合物呈现ED50值≤500nM。在某些其它实施例中，本发明化合物呈现ED50值≤250nM。在某些其它实施例中，本发明化合物呈现ED50值≤100nM。在其它实施例中，例示性化合物呈现ED50值≤75nM。在其它实施例中，例示性化合物呈现ED50值≤50nM。在其它实施例中，例示性化合物呈现ED50值≤40nM。在其它实施例中，例示性化合物呈现ED50值≤30nM。在其它实施例中，例示性化合物呈现ED50值≤20nM。在其它实施例中，例示性化合物呈现ED50值≤10nM。在其它实施例中，例示性化合物呈现ED50值≤5nM。
医药应用和治疗方法
如上所述，包含本文所述化合物的组合物和调配物呈现通常作为HGF/SF活性调节剂的活性。更具体来说，本发明化合物显示激动HGF/SF活性的能力。因此，在某些实施例中本发明组合物适用于治疗其中HGF/SF或其活性具有治疗有用作用、特别是抗纤维化、血管生成及抗细胞凋亡活性的多种病症或疾病中的任一种。因此，本发明化合物适用于治疗其中HGF/SF将具有有益作用的任何病症、疾病或失调症。
因此，在本发明的另一方面，提供治疗与HGF/SF活性相关的失调症的方法，包含将治疗有效量的包含如本文所述的式(I)、(II)或(III)化合物的组合物或调配物投与有需要的个体。在某些实施例中，提供治疗与HGF/SF活性相关的失调症的方法，包含以达成所要结果所需的总量和持续时间将治疗有效量的本发明组合物或调配物或包含本发明化合物的医药组合物投与有需要的个体。
在某些实施例中，所述方法包括将治疗有效量的所述化合物或其医药上可接受的衍生物投与有需要的个体(包括(但不限于)人或动物)。意欲投与本发明化合物的益处的个体除人以外还包括家畜、家养、动物园和同伴动物。
如上所述，本发明提供具有适用于调节且优选地模拟或激动HGF/SF活性的生物特性的新颖化合物。在某些实施例中，本发明化合物适用于治疗伤口以加速愈合(可通过促进细胞增殖、尤其是血管细胞的增殖来加速伤口愈合)；使由慢性心脏缺血或心肌梗塞引起的心肌灌注变得正常；发展血管阻塞之后的或通往缺血组织或器官的侧血管或增加其侧血管的发展；治疗纤维化性疾病、包括纤维化和硬化的肝病、肺部纤维化、肾衰竭、肾纤维化、脑梗塞(中风)、糖尿病；和使经移接或移植的组织或器官形成血管。证实本发明化合物适用的肾病包括：放射对比剂肾病、肾阻塞的继发性纤维化、肾创伤及移植的适应症；慢性糖尿病和/或高血压的继发性肾衰竭。
因此，如上所述，本发明的另一方面提供治疗与HGF/SF活性相关的失调症的方法，包含将治疗有效量的包含如本文所述的式(I)、(II)或(III)化合物的组合物投与有需要的个体。在尤其受关注的某些实施例中，本发明的方法在HGF/SF激动剂或模拟物的情形中被用于治疗肝病、中风、心肌梗塞和其它缺血性或纤维化性疾病；且在HGF/SF拮抗剂的情形中被用于治疗癌症或其它增殖不正常性疾病。在某些实施例中，式II化合物为HGF/SF激动剂或模拟物。在另一方面，激动剂可用于保存为移植所鉴定的器官和组织，且可输注入供体中，灌注入所收集的器官和组织中或作为浴提供，且投与接受者。应了解，根据本发明的方法，可使用有效用于治疗其中HGF/SF或其活性具有治疗有用作用的病症或疾病的任何量和任何投药途径来投与所述化合物和组合物。因此，本文中所用的表达“有效量”是指用于调节HGF/SF活性(即模拟HGF/SF活性)且呈现治疗效应的足量药剂。所需的确切量在个体之间将有所不同，取决于物种、年龄和个体的一般状况、感染严重性、特定治疗剂、其投药模式和/或途径和其类似条件。本发明化合物优选地调配成单位剂型以利于投药和剂量的一致性。本文中所用的表达“单位剂型”是指适于待治疗的患者的治疗剂的物理分散单位。然而，应了解本发明化合物和组合物的总日用量将由主治医师在合理医学判断的范围内进行确定。用于特定患者或有机体的治疗上特别有效的剂量水平将取决于各种因素，包括正在治疗中的失调症和其严重性；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；投药时间、投药途径和所用特定化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合使用或同时使用的药物；和所属医学技术领域中熟知类似因素。
在另一实施例中，本发明化合物以及其组合物和调配物当在急性疾病或急性病症发作或损伤时间后某一时间投与时，在治疗上有益。在某些情况下，在发作后至少3小时投药是有益的。在其它实施例中，在发作后至少24小时投药是有益的。在某些其它实施例中，在发作后至少1至3周是有益的。在其它实施例中，提供用于治疗急性疾病或病症的方法，其中化合物是在疾病或病症发作或诱发后某一时间投与。在其它实施例中，疾病或损伤诱发、发作、复发或再发作与对HGF模拟物的最佳有效反应的暂时分离，将指导本发明化合物或其组合物或调配物的投药时程。
在另一实施例中，本发明化合物的单次或多次投药的时程与HGF受体c-Met的表达一致。在另一实施例中，c-Met的表达相对于疾病或病症发作时间有所延迟，推迟数小时至多达24至48小时。在另一实施例中，c-Met受体表达的动力学与本发明化合物的药物动力学一致，由此在c-Met达到峰值或接近峰值表达时，本发明化合物的循环水平达到峰值或接近峰值。在一个实施例中，c-Met在急性心肌梗塞后24至48小时表达。
具体地说，使用本发明化合物和组合物有益于治疗慢性疾病。如从下文的实例中可以看出，可以在疾病或损伤初始发作或诱发后开始，用本发明化合物治疗疾病，诸如心肌梗塞、心脏衰竭和肾衰竭，尤其对于慢性疾病，可以在初始发作或诱发后数小时至数天或甚至数周开始所述治疗，并展现对疾病过程的有益作用。在一个实施例中，利用本文中包括的化合物和其组合物能够在较长的治疗时段中成功治疗损伤、病症和疾病。
在一个实施例中，在出现症状后约3小时开始，用本发明化合物或组合物治疗心肌梗塞。在另一实施例中，在出现症状后约6小时开始，用本发明化合物或组合物治疗心肌梗塞。在另一实施例中，在出现症状后约12小时开始，用本发明化合物或组合物治疗心肌梗塞。在另一实施例中，在出现症状后约24小时开始，用本发明化合物或组合物治疗心肌梗塞。在另一实施例中，在出现症状后约48小时开始，用本发明化合物或组合物治疗心肌梗塞。在另一实施例中，从延迟的时间点开始的治疗随后可以有规律地持续，诸如在心肌梗塞后48小时开始治疗，并每日持续。经显示，这种延迟的治疗可干预心脏病发作后的心脏重建过程，并改善慢性心脏衰竭。
在一个实施例中，在出现症状后约24小时开始，用本发明化合物或组合物治疗肾衰竭。在另一实施例中，在出现症状后约48小时开始，用本发明化合物或组合物治疗肾衰竭。在另一实施例中，在出现症状后约72小时开始，用本发明化合物或组合物治疗肾衰竭。在另一实施例中，在出现症状后约96小时开始，用本发明化合物或组合物治疗肾衰竭。在另一实施例中，在出现症状后约24小时开始，用本发明化合物或组合物治疗肾衰竭，并在48小时时再进行治疗。在另一实施例中，在出现症状后约24小时开始，用本发明化合物或组合物治疗肾衰竭，随后在48小时和72小时时再进行治疗。在另一实施例中，在出现症状后约24小时开始，用本发明化合物或组合物治疗肾衰竭，随后在48小时、72小时和96小时时再进行治疗。在另一实施例中，从延迟的时间点开始的治疗随后可以有规律地持续，诸如在肾衰竭后24小时开始治疗，并每日持续。经显示，这种延迟的治疗可干预肾衰竭的发展。
在另一实施例中，本文中包括的化合物以及其组合物和调配物适用于治疗肌萎缩侧索硬化(ALS，或葛雷克氏病)。如下文的实例中所示，已经发现，本文中包括的化合物可干扰SODG93A小鼠ALS模型中疾病的进展。使用后肢临床观察评分发现，化合物治疗的病理学评分相比媒剂治疗组显著改良。此外，步幅测试显示，经治疗动物显示改良。经治疗动物的存活期相比媒剂治疗的动物也显著延长。
在另一实施例中，本文中包括的化合物以及其组合物和调配物适用于治疗肌萎缩症。如疾病的遗传性模型中所示，投与化合物使肌酸激酶含量降低，表明疾病改善。
在另一实施例中，发现，延迟口服本文中包括的化合物的调配物对使用5/6左肾切除和切除右肾的慢性肾病(CKD)有益。发现口服化合物可治疗CKD，降低死亡率，减少蛋白尿和肾胶原蛋白含量。在另一研究中，术后2周开始每日口服治疗，持续10周，显示出的存活率(80％)相比未治疗的动物(45％)有所增加，且肾胶原蛋白含量呈现剂量反应性降低。
在另一实施例中，口服本文中包括的化合物减少代谢综合症中蛋白尿的出现。使用3个月大的肥胖雄性ZSF1大鼠，10天治疗后产生显著降低的24小时蛋白尿。
此外，在以所要剂量的适当的医药上可接受的载剂调配后，本发明的医药组合物可经口、经直肠、不经肠、经脑池内、经阴道内、经腹膜内、经皮下、经真皮内、经眼内、局部(作为粉剂、软膏或滴剂)、经口腔(作为经口或经鼻喷雾)或其类似方式投与人和其它动物，取决于正在治疗中的疾病或失调症的严重性。在某些实施例中，可每天一次或多次投与本发明化合物以获得所要治疗效应，其剂量水平就不经肠投药而言可为每天约0.001mg/kg个体体重到约50mg/kg个体体重、优选地为约0.1mg/kg个体体重到约10mg/kg个体体重，或就经口投药而言优选地为每天约1mg/kg个体体重到约50mg/kg个体体重、更优选地为约10mg/kg个体体重到约50mg/kg个体体重。还应了解小于0.001mg/kg或大于50mg/kg(例如50-100mg/kg)的剂量可投与个体。在某些实施例中，化合物是经口或不经肠投与。
此外，包含一种或多种本发明化合物的医药组合物还可含有其它化合物或药剂，其与本发明化合物共同投与时在治疗上是有利的。由于许多医药药剂被用于治疗本发明化合物也具有益处的疾病和失调症，因此任何药剂均可一起调配以用于投药。本文中还涵盖协同调配物，其中至少一种本发明化合物与至少一种其它化合物的组合比其各自单独使用时更有益地发挥作用。可与本发明化合物在治疗上相组合的医药药剂的非限制性实例包括(以所述组合治疗的疾病或病症的非限制性实例表示于括号中)：抗病毒剂和抗纤维化剂，例如α干扰素(B型肝炎和C型肝炎)、α干扰素与病毒唑的组合(C型肝炎)、拉米夫定(B型肝炎)、阿德福韦酯(B型肝炎)、γ干扰素(特发性肺纤维化、肝纤维化和其它器官的纤维化)；抗凝血剂，例如肝素和华法令(缺血性中风)；抗血小板剂，例如阿司匹林、噻氯匹定和氯吡格雷(缺血性中风)；再生作用中所涉及的其它生长因子，例如VEGF和FGF和这些生长因子的模拟物；抗细胞凋亡剂；和运动剂及形态生成剂。
治疗试剂盒
在其它实施例中，本发明涉及用于便利及有效地实施根据本发明的方法的试剂盒。一般而言，医药包或试剂盒包含一个或一个以上容器，其填充有一种或多种本发明的医药组合物的成份。所述试剂盒特别适于传递诸如片剂或胶囊的固体经口形式。所述试剂盒优选地包括多个单位剂量，且还可包括使所述剂量以其所期应用的次序定向的卡片。如果需要，则可提供记忆辅助物，例如呈数字、字母或其它标记形式或用日历夹页，指明其中治疗进度中可投与剂量的天数。或者，可以与医药组合物剂量类似或不同的形式包括安慰剂剂量或钙饮食补充品以提供其中每天摄取剂量的试剂盒。任选与所述容器相关的可以是作为由管理医药产品的制造、使用和销售的政府机关所规定的形式的公告，所述公告反映制造、使用或销售机关对人投药的许可。
对等物
随后的代表性实例意欲帮助说明本发明，且不意欲，也不应理解为限制本发明范围。实际上，除了本文中所示及所述者以外，本发明的各种修正和其许多其它实施例自本文件的全部内容(包括随后的实例和本文中所引用的科学及专利文献的参考文献)对所属领域技术人员来说将变得明显。应进一步了解以引用方式并入本文中的那些引用参考文献的内容将帮助说明此技术领域的状况。
以下实例含有可适于在本发明的各种实施例和其相等物中实践本发明的重要的额外信息、例证和指导。
例证
由说明某些制备或使用这些化合物的过程的实例可进一步了解本发明化合物和其制备。然而，应了解这些实例不限制本发明。目前已知的或进一步开发的本发明的变体被视作属于如本文中所述且如下文中所主张的本发明范围内。
1)合成方法的一般描述：
专业人员使得能够结合本文中所含的信息来利用小分子化学的公认文献，以指导合成策略、保护基和其它适用于合成本发明化合物的材料和方法。
本文所引用的各种参考文献提供关于制备类似于本文所述的本发明化合物的化合物或相关中间体的有益背景信息，以及关于可能受关注的所述化合物的调配、使用和投药。
此外，专业人员可以得到此文件中所提供的涉及各种例示性化合物和其中间体的特定指导和实例。
由说明某些制备或使用这些化合物的过程的实例可进一步了解本发明化合物和其制备。然而，应了解这些实例不限制本发明。目前已知的或进一步开发的本发明的变体被视作属于如本文中所述且如下文中所主张的本发明范围内。
根据本发明，任何可用技术均可用于制造或制备本发明化合物或包括其的组合物。举例而言，可使用多种溶液相合成方法，诸如下文所详细论述者。或者或另外地，可使用此技术领域中已知的多种组合技术、平行合成法和/或固体相合成方法来制备本发明化合物。
应了解，如下所述，可根据本文所述的方法合成多种本发明化合物。用于制备这些化合物的起始材料和试剂可自诸如奥德里奇(Aldrich)化学公司(威斯康星州密尔沃基(Milwaukee，WI))、贝肯公司(Bachem)(加利福尼亚州托伦斯(Torrance，CA))、西格玛公司(Sigma)(密苏里州圣路易斯(St.Louis，MO))的商业供应商获得，或者遵循诸如以下文献的文献中所述的程序由所属领域一般技术人员所熟知的方法来制备：费舍尔(Fieser)和费舍尔1991，″有机合成用试剂(Reagents for Organic Synthesis)″，第1-17卷，约翰威立父子出版公司(John Wiley & Sons)，纽约州纽约(New York，NY)，1991；罗德(Rodd)1989″含碳化合物化学(Chemistry of Carbon Compounds)″，第1-5卷和增刊，爱思唯尔科学出版社(Elsevier Science)，1989；″有机反应(Organic Reactions)″，第1-40卷，约翰威立父子出版公司，纽约州纽约，1991；2001年3月，″高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)″，第5版，约翰威立父子出版公司，纽约州纽约；和拉罗克(Larock)1990，″有机转化大全：官能团制备指南(Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations)″，第2版，VCH出版社。这些流程仅说明可合成本发明化合物的某些方法，且可对这些流程进行各种修正并将其建议给涉及此揭示内容的所属领域一般技术人员。
可使用常规技术分离和纯化起始材料、中间体和本发明化合物，所述技术包括过滤、蒸馏、结晶、色谱法和其类似技术。它们可以使用常规方法来加以表征，包括物理常数和光谱数据。
一般反应程序：
除非特别说明，否则使用磁力驱动式搅拌棒搅拌反应混合物。惰性气氛是指干燥氩气或干燥氮气。通过对经合适处理的反应混合物样本进行薄层色谱法、质子核磁共振(NMR)或高压液相色谱法(HPLC)来监测反应。
一般处理程序：
除非特别说明，否则将反应混合物冷却到室温或低于室温，接着在需要时以水或饱和氯化铵水溶液骤冷。通过在水与合适的水混溶性溶剂(例如乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚)之间分配来萃取所要产物。以水随后以饱和盐水溶液适当地洗涤含所要产物的萃取物。在认为含产物的萃取物含有残留氧化剂的情况下，在上述洗涤程序之前以亚硫酸钠于饱和碳酸氢钠水溶液中的10％溶液洗涤萃取物。在认为含产物的萃取物含有残留酸的情况下，在上述洗涤程序之前以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤萃取物(其中所要产物自身具有酸性特征的那些情形除外)。在认为含产物的萃取物含有残留碱的情况下，在上述洗涤程序之前以10％柠檬酸水溶液洗涤萃取物(其中所要产物自身具有碱性特征的那些情形除外)。洗涤过后，将含所要产物的萃取物经无水硫酸镁干燥，接着过滤。接着通过在适当温度(一般低于45℃)下于减压下旋转蒸发来去除溶剂，借此分离粗产物。
一般纯化程序：
除非具体说明，否则色谱纯化是指使用单一溶剂或混合溶剂作为洗脱剂的快速硅胶柱色谱法。将经适当纯化的含所要产物的洗脱物相组合且在适当温度(一般低于45℃)下于减压下浓缩到恒定质量。将最终化合物溶于50％乙腈水溶液中，过滤且转移到小瓶中，接着在用于生物测试前于高真空下冷冻干燥。
1)例示性化合物的合成：
除非另外指出，否则起始材料为市售的或者通过相当熟悉此项技术的任何人的实验室合成来容易地获得。下文中大体描述用于合成通常所述及本文的亚类和种中所述的化合物的程序和一般指导。另外，合成指导可发现于木下(Kinoshita，M.)等人.日本化学协会会志(Bull.Chem.Soc.Jpn.)1987，60，2151-2162；纳奇夫(Natchev，I.A.)四面体通讯(Tetrahedron)1988，44，1511-1522；阿尔米伦特(Almirante，N.)等人.四面体通讯(Tetrahedron Lett.)1998，39，3287；和贝尔索德(Bellassoued)和马季迪(Majidi)，有机化学杂志(J.Org.Chem.)1993，58，2517-2522中，其全部内容均以引用方式并入本文中。
经单取代的吡唑(C(3)和C(5)互变异构体)
熟练技术人员将认识到C(3)-和C(5)-经取代1H-吡唑互变异构体通常作为溶液中快速互变的混合物存在。由于此快速质子传递，3-和5-经取代吡唑互变异构体通常不独立存在。然而，所述互变异构体主导地以一种形式存在于溶液中。例如参见基里雷斯特(T.L.Gilchrist)，″杂环化学(Heterocyclic Chemistry)″第2版，隆曼科技出版社(Longman)，1992；第287页，其以引用方式并入本文中。
因此，本文中所提供的合成指导与3-和5-经取代吡唑互变异构体有关。
在某些例示性实施例中，可如下制备其中R3为-CH＝CH-R的式(II)化合物：
Figure BPA00001329166000661
举例而言，4-溴巴豆醛的制备可使用文献方法(木下(Kinoshita，M.)等人.日本化学协会会志(Bull.Chem.Soc.Jpn.)1987，60，2151-2162)的修正案来达成。3到4的转化可使用文献(纳奇夫(Natchev，I.A.)四面体通讯(Tetrahedron)1988，44，1511-1522)中所述的方法来实施，涉及在硝酸铵存在下以原甲酸三乙酯处理醛3。可通过蒸馏来纯化粗产物。可如纳奇夫所述来指导4到5的转化。如上所述，通过蒸馏将产物纯化。5到最终所要试剂6的转化可使用已知方法(例如参见阿尔米伦特(Almirante，N.)等人.四面体通讯(Tetrahedron Lett.)1998，39，3287)来完成。
流程2中说明由贝尔索德(Bellassoued)和马季迪(Majidi)(有机化学杂志(J.Org.Chem.)1993，58，2517-2522)所述的具有更简易的纯化方法和更高产率的替代程序。在0.1当量ZnBr存在下以试剂7处理醛，以65％到95％范围内的产率生成乙烯系醛(丙烯醛)。试剂7有市售。
Figure BPA00001329166000671
在某些实施例中，使用以芳醛(R-CHO，流程2)开始的两步合成方法制备新型类似物。如文献(贝尔索德(Bellassoued，M.)；马季迪(Majidi，A.)有机化学杂志(J.Org.Chem.)1993，58，2517)中所述，经由在ZnBr2存在下以α，α-双(三甲硅烷基)-叔丁基乙缩醛亚胺(7)处理来达成芳醛的乙烯基化，以提供3-芳基丙烯醛R-CH＝CH-CHO。如文献(阿尔米伦特(Almirante，N.)；赛瑞(Cerri，A.)；费德雷兹(Fedrizzi，G.)；马拉兹(Marazzi，G.)；圣塔格思妥(Santagostino，M.)四面体通讯(Tetrahedron Lett.)1998，39，3287)中所述，经由以二乙氧基磷酰基乙醛甲苯磺酰基腙(8)将3-芳基丙烯醛转化成终产物。
应了解，流程2中所说明的两步反应序列实质上是通用的，且所属领域技术人员将认识到所述方法可用于制备其中R代表几乎任何类型的芳基、烷基、杂芳基或杂环基官能团的类似物。下文表示合成方法的非限制性实例且其说明于下图1中。
实例1. 3-(2，3-亚甲基二氧苯基)丙烯醛。向2，3-亚甲基二氧苯甲醛(150mg)于5mLTHF中的溶液中添加22mg ZnBr2。在搅拌同时添加250mg α，α-双(三甲硅烷基)-叔丁基乙缩醛亚胺(7)，且持续搅拌过夜。将溶液冷却到10℃，接着通过添加ZnCl2(22mg)于乙醚/水(各为5mL)中的溶液随后在室温下搅拌1h进行水解。通过经硅藻土过滤将固体去除，且以乙醚(2次)萃取滤液。将经组合的醚萃取物以水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩以提供呈褐色油状物的标题化合物(150mg)：1H NMR(CDCl3)δ6.09(s，2H)，6.14(s，1H)，6.86-6.98(m，4H)，7.43(d，1H，J＝9.6Hz)，9.69(d，1H，J＝4.5Hz)。
实例2. 3(5)-[2-(2，3-亚甲基二氧苯基)乙烯基]-1H-吡唑。向二乙氧基磷酰基乙醛甲苯磺酰基腙(8，450mg)于6mL THF中的溶液中分多份添加92mg 60％NaH，且搅拌溶液15分钟。将溶液冷却到0℃，接着逐滴添加来自实例1的产物于THF中的溶液。接着在室温下搅拌反应1h，接着在回流下搅拌1h。使反应混合物在5％NaH2PO4与乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，以水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩以提供呈黄色油状物的粗标题产物。经由半制备型HPLC纯化以提供呈黄色固体的纯样本：1HNMR(CDCl3)δ6.11(s，2H)，6.69(d，1H，J＝1.2Hz)，6.91(t，1H，J＝4.6Hz)，7.02(d，1H，J＝10Hz)，7.22(d，1H，J＝4.8Hz)，7.30(d，1H，J＝10Hz)，7.64(s，1H)，7.64(s，1H)。
实例3. 3-(2-氯-5-三氟甲基苯基)丙烯醛。向2-氯-5-三氟甲基苯甲醛(300mg)于5mLTHF中的溶液中添加40mg ZnBr2。在搅拌同时添加360mg α，α-双(三甲硅烷基)-叔丁基乙缩醛亚胺(7)，且持续搅拌过夜。将溶液冷却到10℃，接着通过添加ZnCl2(40mg)于乙醚/水(各为3mL)中的溶液随后在室温下搅拌1h进行水解。通过经硅藻土过滤将固体去除，且以乙醚(2次)萃取滤液。将经组合的醚萃取物以水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩以提供呈淡褐色油状物的标题化合物(220mg)：1H NMR(CDCl3)δ6.09(s，2H)，6.14(s，1H)，6.86-6.98(m，4H)，7.43(d，1H，J＝9.6Hz)，9.69(d，1H，J＝4.5Hz)。
实例4. 3(5)-[2-(2-氯-5-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑。向二乙氧基磷酰基乙醛甲苯磺酰基腙(8，400mg)于5mL THF中的溶液中分多份添加92mg 60％NaH，且搅拌溶液15分钟。将溶液冷却到0℃，接着逐滴添加来自实例3的产物于THF中的溶液。接着在室温下搅拌反应1h，接着在回流下搅拌1h。使反应混合物在5％NaH2PO4与乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，以水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩以提供呈黄色固体的标题产物：1H NMR(CDCl3)δ6.61(d，1H，J＝1.5Hz)，7.20(d，1H，J＝9.9Hz)，7.44(dd，1H，J＝5.1，1.2Hz)，7.47(d，1H，J＝9.9Hz)，7.51(d，1H，J＝5.1Hz)，7.60(d，1H，J＝1.5Hz)，7.91(d，1H，J＝1.2Hz)。
实例5. 3-(2-三氟甲基苯基)丙烯醛。向2-三氟甲基苯甲醛(260mg)于5mL THF中的溶液中添加200mg ZnBr2。在搅拌同时添加400mg α，α-双(三甲硅烷基)-叔丁基乙缩醛亚胺(7)，且持续搅拌过夜。将溶液冷却到10℃，接着通过添加ZnCl2(200mg)于乙醚/水(各为3mL)中的溶液随后在室温下搅拌1h进行水解。通过经硅藻土过滤将固体去除，且以乙醚(2次)萃取滤液。将经组合的醚萃取物以水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩以提供呈油状物的粗标题化合物。经由硅胶柱色谱法纯化产物以提供白色粉末(130mg)：1H NMR(CDCl3)δ66.70(dd，1H，J＝9.6，4.5Hz)，7.55(t，1H，J＝4.5Hz)，7.63(t，1H，J＝4.5Hz)，7.76(d，2H，J＝4.8Hz)，7.88(br d，1H，J＝9.6Hz)，9.77(d，1H，J＝4.8Hz)。
实例6. 3(5)-[2-(2-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑。向二乙氧基磷酰基乙醛甲苯磺酰基腙(8，250mg)于5mL THF中的溶液中分多份添加60mg 60％NaH，且搅拌溶液15分钟。将溶液冷却到0℃，接着逐滴添加来自实例5的产物(150mg)于THF中的溶液。接着在室温下搅拌反应1h，接着在回流下搅拌1h。使反应混合物在5％NaH2PO4与乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，以水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩以提供呈白色固体的标题产物(76mg)：1H NMR(CDCl3)δ6.58(d，1H，J＝1.5Hz)，7.12(d，1H，J＝9.6Hz)，7.37(t，1H，J＝4.5Hz)，7.45(dd，1H，J＝9.6，1.2Hz)，7.54(t，1H，J＝4.5Hz)，7.59(d，1H，J＝1.5Hz)s7.67(d，1H，J＝4.8Hz)，7.78(d，1H，J＝4.8Hz)。
实例7. 3(5)-[2-(2-噻吩基)乙烯基]-1H-吡唑。向二乙氧基磷酰基乙醛甲苯磺酰基腙(4，75mg)于400mL THF中的溶液中分多份添加11.6g 60％NaH，且搅拌溶液15分钟。将溶液冷却到0℃，接着逐滴添加3-(2-噻吩基)丙烯醛(如赫斯金(Heskin，H.)，密勒(Miller，R.E.)；诺德(Nord，F.F.)有机化学杂志(J.Org.Chem.)1951，16，199中所述自2-噻吩醛和乙醛制备)于100mL THF中的溶液。接着在室温下搅拌反应1h，接着在回流下搅拌1h。使反应混合物在5％NaH2PO4与乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，以水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩以提供呈褐色油状物的粗标题产物。经由硅胶柱色谱法进行纯化以提供8.3g黄色粉末。用二氯甲烷/己烷研磨以提供4.4g纯度＞98％的黄色粉末：1H NMR(CDCl3)δ6.47(d，1H，J＝1.5Hz)，6.93(d，1H，J＝9.9Hz)，6.99(dd，1H，J＝3.9，2.1Hz)，7.06(d，1H，J＝2.1Hz)，7.20(d，1H，J＝3.9Hz)，7.22(d，1H，J＝9.9Hz)，7.57(d，1H，J＝1.5Hz)。
Figure BPA00001329166000691
流程3显示某些例示性反应物和对应中间体及产物。在快速柱色谱法之后，获得产率为60-95％的所要中间体。使用试剂8将其转化成最终类似物，生成属于式II化合物范围内的化合物。
使用上述方法，尤其制备下文所述的化合物。
Figure BPA00001329166000702
1，3-和1，5-二取代吡唑(C(3)和C(5)位置异构体)
在某些其它实施例中，可以若干方法中的任一种合成本发明的通式III化合物。在某些实施例中，在下文所述的方法A中，通过在合适的极性非质子性溶剂(如二氯甲烷)和碱(如三乙胺)中与酰基氯或卤代烷反应，3-溴吡唑(市售)将经受烷基化作用或酰基化作用以形成中间体化合物。使用钯催化剂、诸如K2CO3或CsCO3的碱且在诸如苯、甲苯或二甲苯的非质子性溶剂中加温而与硼酸进行偶合反应，提供目标吡唑。或者，3-溴吡唑可在诸如水和乙醇的水性溶剂中于催化剂(自2.5％Pd(AcO)2和5％单磺化的三苯基膦(TPPTS)当场制备)存在下与乙烯基化合物偶合。(参看盖内特(Genet，J.P.)，布拉特(Blart，E.)；萨维纳克(Savignac，M.)，有机合成(Synlett)，1992，715-717)。
Figure BPA00001329166000711
如上所述，诸如3-溴-1H-吡唑的1H-吡唑型化合物通常作为互变异构体的混合物存在。因此，以RC(＝O)Cl对3-溴-1H-吡唑进行酰化可导致如下所示的C(3)和C(5)位置异构体的混合物：
因此，方法A允许制备本发明化合物的C(3)和C(5)位置异构体，例如：
Figure BPA00001329166000713
举例而言，使用制备美国专利第6,610,726号(其以引用方式全部并入本文中)中所述的相关化合物(4-氯苯基)[3-(2-(2-噻吩基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基]甲酮的上述方法A，技术人员可将3-溴吡唑与4-氯苯甲酰基氯(市售，例如购自奥德里奇化学公司(Aldrich Chemical Co.)，威斯康星州密尔沃基(Milwaukee，Wisconsin))反应以提供方法A中的第一中间体。接着将此物质与ε-2-(噻吩基乙烯基)硼酸(市售，例如购自康比乐公司(Combi-Blocks Inc.)，加利福尼亚州圣地亚哥(San Diego，California))反应以形成所要产物。对应于本文中那些以式IIID1、IIID2和IIID3所描述者的化合物可同样地自对应苯甲酰基氯以及市售或易于合成的许多不同类型的硼酸类似物制备。
举例而言，使用以下程序来制备通式(III)的1，3-(和1，5-)二取代吡唑化合物。
实例8.3(5)-[2-(苯基)乙烯基]-1-(4-氯苯甲酰基)-1H-吡唑。向来自实例7的产物(3.2g)于60mL二氯甲烷中的溶液中添加5.7g Na2CO3粉末，接着将溶液冷却到0℃。逐滴添加4-氯苯甲酰基氯(3.2g)，去除冰浴且允许在室温下搅拌反应过夜。通过过滤将固体去除，用二氯甲烷冲洗滤板且将经组合的滤液浓缩成小体积。将己烷添加到浓溶液中，产生呈黄色粉末的所要产物的沉淀，经由真空过滤来收集，用己烷冲洗且空气干燥(4.7g)：1H NMR(CDCl3)δ6.72(d，1H，J＝1.8Hz)，6.97(d，1H，J＝9.9Hz)，7.03(dd，1H，J＝3.0，2.1Hz)，7.14(d，1H，J＝2.1Hz)，7.27(d，1H，J＝2.1Hz)，7.33(d，1H，J＝9.9Hz)，7.49-7.52(m，3H)，8.08(dt，1H，J＝5.4，1.5Hz)，8.17(dt，2H，J＝5.4，1.5Hz)，8.39(dd，1H，J＝1.5，0.6Hz)。
在下述的方法B中，肉桂醛经受与酰肼的反应以形成腙中间体。对应腙的二价阴离子经受与酯类、酰胺类、酸酐类、酸氯化物类和碳酸烷酯类的反应以形成目标吡唑。(参考四面体通讯(Tetrahedron Lett.)1983，24(31)，3239-3242)。
Figure BPA00001329166000721
使用上述方法，尤其制备如下所述的化合物。
Figure BPA00001329166000722
以上仅例示本发明化合物的合成途径。本发明的上述化合物、组合物和方法由以下实例加以说明，其仅例示本发明的诸多方面且不具限制性。
2)生物活性：
1.评定类HGF/SF活性：进行以下检定以评定本发明化合物的类HGF/SF活性。将内皮细胞(HUVECs)以每板10,000到20,000个细胞的密度接种于正常生长培养基(EGM-2-Clonetics)内的48孔板中，所述培养基含有2％胎牛血清、FGF、VEGF、IGF、抗坏血酸、EGF、GA、肝素和氢化可的松(hydrocortisone)。细胞在37℃和5％CO2下于所述生长培养基中正常生长24小时。接着用RPMI-1％BSA冲洗细胞且使其挨饿1-2小时。制造DMSO中浓度为10mg/ml的本发明化合物的储备溶液，且于RPMI-1％BSA中稀释成0.01微摩尔浓度到25微摩尔浓度的终浓度。接着洗涤细胞且用化合物处理，并于37℃下培育另外24小时。接着将3H胸腺嘧啶(RPMI-BSA中，0.5微克/ml)添加到细胞中且在37℃下培育4到5小时。通过以1×PBS洗涤细胞四次将未并入的胸腺嘧啶去除。接着用0.5M NaOH将细胞溶解30分钟且在β计数器中计数放射性。也采用类似的使用猴支气管上皮细胞(4MBR-5)的增殖检定。
以下化合物在上述检定中显示活性。
Figure BPA00001329166000731
Figure BPA00001329166000741
Figure BPA00001329166000751
Figure BPA00001329166000761
上述化合物对于各种病症和疾病的功效描述于美国专利第7,192,976号、第7,250,437号和第7,265,112号中，所有这些专利都以引用的方式并入本文中。
2.延长的治疗期—急性心肌梗塞在体温正常大鼠的急性心肌梗塞的左动脉前降支(left anterior descending artery，LAD)模型中，发现当在梗塞时或在结扎后3小时投与本发明化合物时，所述化合物降低梗塞尺寸和凋亡细胞的数量(在LAD结扎后48小时测量)。在3小时延迟治疗研究中，未治疗大鼠对化合物治疗大鼠(单次静脉内给药，2mg/kg)的梗塞尺寸分别为60％对25％，且凋亡细胞％分别为80％对25％。在另一实验中，开始治疗前延迟24小时也降低梗塞尺寸。
3.延长的治疗期—梗塞后心室重建和心脏衰竭。在LAD结扎模型中存活的动物在梗塞后过程中经历心脏重建，并显示ED腔室体积增加，以及缩短分数和射血分数降低。当在LAD结扎后48小时开始投与本发明化合物，并每日投与持续9周(2mg/kg，腹膜内)时，根据下表，观察到三个心脏功能参数的改进。
  媒剂   经治疗  未LAD结扎
 ED腔室体积(cm3)   0.8   0.55  0.45
 缩短分数(％)   15   25  35
 射血分数(％)   30   45  65
4.肾缺血中的延迟治疗.研究在体温正常的肾缺血模型中用本发明化合物进行的延迟治疗的作用。使雄性斯普拉格-道来(Sprague-Dawley)大鼠经历肾缺血60分钟，随后将其随机分到媒剂组(n＝11)和治疗组(n＝14)。于再灌注后24小时开始，静脉内投与2mg/kg化合物，随后在再灌注后48、72和96小时再投药。每24小时评定死亡率和肾功能。96小时时，治疗组的存活率为50％，而媒剂组为11％。在再灌注后48小时和更长时间时，与媒剂组相比较，治疗组的血清肌酸酐和BUN显著减少。
5.肌萎缩侧索硬化(ALS)模型.使用SODG93A小鼠的ALS模型来评估本发明化合物对ALS病理学进展的影响。在94天大时(此时神经丝退化通常出现)开始，对8周龄的小鼠每日腹膜内投与2mg/kg剂量化合物(n＝10)，直到第122天。使用古恩尼(Gurney)等人，1994，科学(Science)264：1772-5中所述的后肢临床观察结果评分发现，化合物治疗的病理学评分相比媒剂治疗组(n＝10)显著改良，p＝0.016。此外，步幅测试显示，经治疗动物显示改良。经治疗动物的存活期相比媒剂治疗的动物也显著(p＜0.05)延长。
6.慢性肾病(CKD)的经口投药.在经良好验证的标准哺乳动物CKD模型中检验延迟口服化合物的作用。经由结扎3条左肾动脉分支中的2条切除成年雄性斯普拉格-道来大鼠5/6的肾，并切除右肾。切除后3天，获得血样，并测定血清肌酸酐(SCr)。将SCr值介于0.8与1.2mg/dL之间(表明适当且持续的肾切除)(大鼠的基线SCr为0.2mg/dL)的大鼠纳入研究中。术后1周，将动物随机分到媒剂组(n＝15)或化合物组(45mg/kg，PO，QD，n＝15)。术后6周(即治疗5周时)，处死动物。获得尿样和肾样本，以评估蛋白尿、组织病理学和化合物作用的药效标记。发现口服化合物可治疗CKD，降低死亡率，减少蛋白尿和肾胶原蛋白含量(羟脯氨酸和天狼星染色(Sirius red staining))。在另一研究中，在术后2周开始每日口服15或45mg/kg的治疗(n＝15；媒剂组n＝15)，并持续10周。10周时，评估显示出类似的存活率，即治疗组(80％)对未治疗动物(45％)，且肾胶原蛋白含量显示剂量反应性降低。
7.在代谢综合症中口服减少蛋白尿.将3个月大的肥胖ZSF1大鼠随机分到媒剂组或化合物组(45mg/kg，每日口服，n＝5/组)。在随机分配前，这些大鼠都展现严重的自发性高血糖症(约450mg/dL)和高胆固醇血症((约1500mg/dL)。10天治疗后，24小时蛋白尿显著减少。
8.肝纤维化的延迟治疗.每周3次投与成年雄性SD大鼠硫代乙酰胺(TAA，200mg/kg，腹膜内)，持续4至8周，直到出现肝纤维化。与TAA投与同时或在投与TAA之后用本发明化合物(腹膜内，PO)进行治疗，减慢肝纤维化的进展—降低肝促纤维化基因和肝胶原蛋白含量。研究以下方案，发现所有方案都能从治疗中获益：1)在第1至第8周期间，用TAA诱发肝纤维化，在第9至第12周期间静脉内化合物治疗；2)在第1至第6周期间，用TAA诱发肝纤维化，在第4至第8周静脉内化合物治疗；3)在第1至第8周期间，用TAA诱发肝纤维化，在第9至第12周口服化合物治疗；和4)在第1至第4周期间，用TAA诱发肝纤维化，在第5至第9周口服化合物治疗。
9.肌萎缩症.在遗传性鼠类肌萎缩症模型中，每日经由腹膜内注射投与本文中包括的化合物，持续2个月，降低肌酸激酶(该疾病的标志)的含量。
10.本发明化合物的不经肠调配物.使用10％聚山梨醇酯80(v/v)、50％聚乙二醇300(v/v)和40％(v/v)磷酸盐缓冲的生理盐水制备使本发明化合物的溶解性增加的不经肠调配物，以供例如静脉内或腹膜内投药。这种调配物提供较高的溶解性，以致可用易于处理的体积传递剂量。化合物的溶解性由在水中的约0.02-1mg/mL增加到在此调配物中的约0.8至10mg/mL。
在一个实施例中，提供的调配物包括含0.5％(w/v)3(5)-[2-(2，3-亚甲基二氧基苯基)乙烯基]-1H-吡唑的10％聚山梨醇酯80(v/v)、50％聚乙二醇300(v/v)和40％(v/v)磷酸盐缓冲的生理盐水。
在另一实施例中，提供的调配物包括含0.5％(w/v)3(5)-[2-(2-氯-5-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑的10％聚山梨醇酯80(v/v)、50％聚乙二醇300(v/v)和40％(v/v)磷酸盐缓冲的生理盐水。
在一个实施例中，提供的调配物包括含0.5％(w/v)3(5)-[2-(2-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑的10％聚山梨醇酯80(v/v)、50％聚乙二醇300(v/v)和40％(v/v)磷酸盐缓冲的生理盐水。
在一个实施例中，提供的调配物包括含0.5％(w/v)3(5)-[2-(2-呋喃基)乙烯基]-1H-吡唑的10％聚山梨醇酯80(v/v)、50％聚乙二醇300(v/v)和40％(v/v)磷酸盐缓冲的生理盐水。
在一个实施例中，提供的调配物包括含0.5％(w/v)3(5)-[2-(2-噻吩基)乙烯基]-1H-吡唑的10％聚山梨醇酯80(v/v)、50％聚乙二醇300(v/v)和40％(v/v)磷酸盐缓冲的生理盐水。
在一个实施例中，提供的调配物包括含0.5％(w/v)3(5)-[2-(苯基)乙烯基]-1-(4-氯苯甲酰基)-1H-吡唑的10％聚山梨醇酯80(v/v)、50％聚乙二醇300(v/v)和40％(v/v)磷酸盐缓冲的生理盐水。
相同或类似调配物形式的其它化合物可包括(E)-3(5)-[2-(2，3-亚甲基二氧基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2，3-亚甲基二氧基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3(5)-[2-(2-氯-5-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2-氯-5-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3(5)-[2-(2-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3(5)-[2-(2-呋喃基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2-呋喃基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3(5)-[2-(2-噻吩基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2-噻吩基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3-(2-(5-硝基呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(5-硝基呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-苯乙烯基-1H-吡唑、(Z)-3-苯乙烯基-1H-吡唑、(E)-2-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-1H-吲哚、(Z)-2-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-1H-吲哚、(E)-4-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-N，N-二甲基苯胺、(Z)-4-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-N，N-二甲基苯胺、(E)-3-(4-甲氧基苯乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(4-甲氧基苯乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2，6-二氯苯乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2，6-二氯苯乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(萘-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(萘-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(1H-吡咯-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(1H-吡咯-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(噻吩-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(噻吩-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(1H-吡咯-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(1H-吡咯-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(呋喃-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(呋喃-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、3(5)-[2-(苯基)乙烯基]-1-(4-氯苯甲酰基)-1H-吡唑、(E)-呋喃-2-基(3-苯乙烯基-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(噻吩-2-基)甲酮、(E)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(3-苯乙烯基-1H-吡唑-1-基)乙酮、(E)-环丙基(3-苯乙烯基-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-(6-吗啉并吡啶-3-基)(3-苯乙烯基-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-(3-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲酮、(E)-(3-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮、(E)-(3-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(2-(三氟甲氧基)苯基)甲酮、(E)-(3-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲酮、(E)-苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基(3-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲酮、(E)-3-(3-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲腈、(E)-4-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲酸甲酯、(E)-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮、(E)-苯基(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-3-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲腈、(E)-4-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲腈、(E)-4-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲酸、(E)-环己基(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-1-(4-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)乙酮、(E)-(3-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲酮、(E)-2-环戊基-1-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)乙酮、(E)-2-(4-氯苯基)-1-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)乙酮、(E)-(6-氯吡啶-3-基)(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-3-(3-(2-(1H-吡咯-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、(E)-3-(3-(2-(呋喃-3-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲腈、(E)-3-(3-(2-(1H-吡咯-3-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲腈或(E)-3-(3-(2-(噻吩-3-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲腈。
11.本发明的固体剂型.提供本发明化合物的新固体剂型。在一个实施例中，制备的调配物是包含约20％(w/w)本发明化合物、约10-20％(w/w)GELUCIRE
Figure BPA00001329166000801
44/14、约10-20％(w/w)维生素E TPS、0至约60％聚乙二醇400、0至约40％Lubrasol、0至约15％Cremophor RH 40(w/w)和约1％(w/w)BHT的固体调配物。含有Cremophor RH20的调配物在室温下为液体，但在4℃下为蜡状固体。前述有助于制备本发明化合物的调配物的一种或多种试剂的实例仅为说明性的而非限制性的。前述任一种带商标赋形剂都可经等效的通用组分取代。举例来说，可以用乙氧化蓖麻油代替Cremophor RH 20；用月桂酰基聚乙二醇甘油酯代替GELUCIRE 44/14。
其它调配物显示于下表中。
  成分  调配物A  调配物B  调配物C  调配物D  调配物E
  化合物  100  100  100  100  100
  Gelucire 44/14  100  100  50  120  50
  维生素E TPS  100  50  50  0  50
  PEG 400  195  0  295  195  300
  Lubrizol  0  195  0  0  0
  Cremophor RH 40  0  50  0  75  0
  BHT  5  5  10  10  0
在某些实施例中，所述化合物是以下化合物之一：(E)-3(5)-[2-(2，3-亚甲基二氧基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2，3-亚甲基二氧基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3(5)-[2-(2-氯-5-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2-氯-5-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3(5)-[2-(2-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3(5)-[2-(2-呋喃基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2-呋喃基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3(5)-[2-(2-噻吩基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2-噻吩基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3-(2-(5-硝基呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(5-硝基呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-苯乙烯基-1H-吡唑、(Z)-3-苯乙烯基-1H-吡唑、(E)-2-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-1H-吲哚、(Z)-2-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-1H-吲哚、(E)-4-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-N，N-二甲基苯胺、(Z)-4-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-N，N-二甲基苯胺、(E)-3-(4-甲氧基苯乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(4-甲氧基苯乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2，6-二氯苯乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2，6-二氯苯乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(萘-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(萘-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(1H-吡咯-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(1H-吡咯-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(噻吩-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(噻吩-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(1H-吡咯-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(1H-吡咯-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(呋喃-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(呋喃-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、3(5)-[2-(苯基)乙烯基]-1-(4-氯苯甲酰基)-1#-吡唑、(E)-呋喃-2-基(3-苯乙烯基-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(噻吩-2-基)甲酮、(E)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(3-苯乙烯基-1H-吡唑-1-基)乙酮、(E)-环丙基(3-苯乙烯基-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-(6-吗啉并吡啶-3-基)(3-苯乙烯基-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-(3-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲酮、(E)-(3-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮、(E)-(3-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(2-(三氟甲氧基)苯基)甲酮、(E)-(3-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲酮、(E)-苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基(3-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲酮、(E)-3-(3-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲腈、(E)-4-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲酸甲酯、(E)-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮、(E)-苯基(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-3-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲腈、(E)-4-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲腈、(E)-4-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲酸、(E)-环己基(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-1-(4-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)乙酮、(E)-(3-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲酮、(E)-2-环戊基-1-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)乙酮、(E)-2-(4-氯苯基)-1-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)乙酮、(E)-(6-氯吡啶-3-基)(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-3-(3-(2-(1H-吡咯-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、(E)-3-(3-(2-(呋喃-3-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲腈、(E)-3-(3-(2-(1H-吡咯-3-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲腈或(E)-3-(3-(2-(噻吩-3-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲腈。
12.固体剂型.通过用甘露醇共沉淀制备的本文中包括的化合物的固体剂型可提供具有较高口服生物利用率的口服剂型。在一种调配物(A)中，遵循以下步骤。
步骤1制备每毫升乙醇含有100mg化合物的溶液
步骤2制备每毫升水含有200mg甘露醇的溶液
步骤3将10mL化合物溶液与25mL甘露醇溶液混合
步骤4通过冻干或旋转蒸发去除溶剂。
该调配物含有：
本发明化合物，167mg
甘露醇，833mg
总计1000mg
在另一实施例中，在例示性调配物B中使用甘露醇和乳糖酸。
步骤1制备每毫升乙醇含有100mg化合物的溶液
步骤2制备每毫升水含有200mg甘露醇和40mg乳糖酸的溶液
步骤3将10mL化合物溶液与25mL甘露醇/乳糖酸溶液混合
步骤4通过冻干或旋转蒸发去除溶剂。
调配物B含有：
化合物143mg
乳糖酸143mg
甘露醇714mg
总计1000mg
在另一实施例中，通过化合物与甘露醇和葡糖酸共沉淀来制备固体剂型(例示性调配物C)：
步骤1制备每毫升乙醇含有100mg化合物的溶液
步骤2制备每毫升水含有200mg甘露醇和20mg葡糖酸的溶液
步骤3将10mL化合物溶液与25mL甘露醇/葡糖酸溶液混合
步骤4通过冻干或旋转蒸发去除溶剂。
调配物C含有：
化合物154mg
葡糖酸77mg
甘露醇769mg
总计1000
在另一实施例中，用甘露醇和甲烷磺酸制备调配物。为了制备例示性调配物D
步骤1制备每毫升乙醇含有100mg化合物的溶液
步骤2制备每毫升水含有200mg甘露醇和20mg甲烷磺酸的溶液
步骤3将10mL化合物溶液与25mL甘露醇/甲烷磺酸溶液混合
步骤4通过冻干或旋转蒸发去除溶剂。
调配物D含有：
化合物154mg
甲烷磺酸77mg
甘露醇769mg
总计1000
在另一实施例中，使用结晶纤维素和油酸制备固体调配物(例示性调配物E)：
步骤1制备每毫升乙醇含有100mg化合物和160mg油酸的溶液
步骤2向10mL化合物/油酸溶液中添加5.0g微晶纤维素
步骤3通过冻干或旋转蒸发去除溶剂。
调配物E含有：
化合物132mg
油酸211mg
微晶纤维素658mg
总计1000
在另一调配物中，使用预胶凝淀粉1500和油酸(例示性调配物F)：
步骤1制备每毫升乙醇含有100mg化合物和160mg油酸的溶液
步骤2向10mL化合物/油酸溶液中添加5.0g预胶凝淀粉1500
步骤3通过冻干或旋转蒸发去除溶剂。
调配物F含有：
化合物132mg
油酸211mg
预胶凝淀粉1500 658mg
总计1000
适用于上述固体调配物中的化合物包括(但不限于)(E)-3(5)-[2-(2，3-亚甲基二氧基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2，3-亚甲基二氧基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3(5)-[2-(2-氯-5-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2-氯-5-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3(5)-[2-(2-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3(5)-[2-(2-呋喃基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2-呋喃基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3(5)-[2-(2-噻吩基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2-噻吩基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3-(2-(5-硝基呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(5-硝基呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-苯乙烯基-1H-吡唑、(Z)-3-苯乙烯基-1H-吡唑、(E)-2-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-1H-吲哚、(Z)-2-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-1H-吲哚、(E)-4-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-N，N-二甲基苯胺、(Z)-4-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-N，N-二甲基苯胺、(E)-3-(4-甲氧基苯乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(4-甲氧基苯乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2，6-二氯苯乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2，6-二氯苯乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(萘-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(萘-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(1H-吡咯-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(1H-吡咯-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(噻吩-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(噻吩-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(1H-吡咯-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(1H-吡咯-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(呋喃-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(呋喃-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、3(5)-[2-(苯基)乙烯基]-1-(4-氯苯甲酰基)-1H-吡唑、(E)-呋喃-2-基(3-苯乙烯基-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(噻吩-2-基)甲酮、(E)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(3-苯乙烯基-1H-吡唑-1-基)乙酮、(E)-环丙基(3-苯乙烯基-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-(6-吗啉并吡啶-3-基)(3-苯乙烯基-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-(3-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲酮、(E)-(3-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮、(E)-(3-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(2-(三氟甲氧基)苯基)甲酮、(E)-(3-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲酮、(E)-苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基(3-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲酮、(E)-3-(3-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲腈、(E)-4-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲酸甲酯、(E)-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮、(E)-苯基(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-3-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲腈、(E)-4-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲腈、(E)-4-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲酸、(E)-环己基(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-1-(4-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)乙酮、(E)-(3-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲酮、(E)-2-环戊基-1-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)乙酮、(E)-2-(4-氯苯基)-1-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)乙酮、(E)-(6-氯吡啶-3-基)(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-3-(3-(2-(1H-吡咯-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、(E)-3-(3-(2-(呋喃-3-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲腈、(E)-3-(3-(2-(1H-吡咯-3-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲腈或(E)-3-(3-(2-(噻吩-3-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲腈。
在另一实施例中上述任一化合物都可调配为硬明胶胶囊中的固体剂型，其中一种剂量尺寸的调配物提供于下文中：

Claims (47)

1.一种医药组合物，其包含具有式(A)结构的化合物：
Figure FPA00001329165900011
其互变异构体；或其医药学上可接受的衍生物；
其中m为1至3的整数，且在每次出现时[C＝C]m独立地为顺式或反式；
A代表任选经取代的芳族或非芳族5至6元单环，其任选含1至4个选自N、O或S的杂原子；或任选经取代的芳族或非芳族8至12元双环，其任选含1至6个选自N、O或S的杂原子；
q是1或2；且
各R独立选自由下列各物组成的群组：氢；卤素；羟基；-NO2；-CN；任选经取代的脂族、杂脂族、芳族、杂芳族部分；-ORR、-S(＝O)nRd、-NRbRc和-C(＝O)Ra，其中n为0至2，RR为任选经取代的脂族、杂脂族、芳族、杂芳族部分；
Ra在每次出现时独立选自由氢；羟基；任选经取代的脂族基、杂脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；
Rb和Rc在每次出现时独立选自由氢；羟基；SO2Rd；任选经取代的脂族基、杂脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；
Rd在每次出现时独立选自由氢；-N(Re)2；任选经取代的脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；且
Re在每次出现时独立地为氢或任选经取代的脂族基；
所述化合物存于含有约40％到约60％(v/v)聚乙二醇300、约5％到约15％聚山梨醇酯80或其组合的缓冲液中。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚乙二醇300占约50％(v/v)。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚山梨醇酯80占约10％(v/v)。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述缓冲液是磷酸盐缓冲的生理盐水。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中pH为约7.4。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述式(A)化合物为每毫升约0.8到约10毫克。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚乙二醇300占约50％(v/v)，所述聚山梨醇酯80占约10％(v/v)，所述缓冲液是pH 7.4的磷酸盐缓冲的生理盐水，且所述式(A)化合物为每毫升约0.8到约10毫克。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中各R独立选自由下列各物组成的群组：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其任选含1至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；和C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其各自独立地任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
其中Ra在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组：氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和-NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rb和Rc在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组：氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rd在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组：氢；N(Re)2；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；且
Re在每次出现时独立地为氢或C1-6烷基。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中m为1且所述化合物具有结构：
Figure FPA00001329165900021
其中AR1为任选经取代的部分。
10.根据权利要求10所述的组合物，其中AR1为苯基或萘基。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中AR1为苯基且所述化合物具有结构：
Figure FPA00001329165900031
其互变异构体；或其前药、盐、水合物或酯；
其中各R独立选自由下列各物组成的群组：卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其任选含1至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；和C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其各自独立地任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
其中Ra在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组：氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rb和Rc在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组：氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rd在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组：氢；N(Re)2；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；且
Re在每次出现时独立地为氢或C1-6烷基。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中m为1且所述化合物具有结构：
Figure FPA00001329165900032
其中Cy为杂环基部分。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述化合物具有结构：
Figure FPA00001329165900041
其互变异构体；或其前药、盐、水合物或酯；
其中X为O、S或NRN，其中RN为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、酰基或氮保护基；且
各R独立选自由下列各物组成的群组：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其任选含1至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；和C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其各自独立地任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
其中Ra在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组：氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rb和Rc在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组：氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rd在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组：氢；N(Re)2；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；且
Re在每次出现时独立地为氢或C1-6烷基。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述化合物具有结构：
Figure FPA00001329165900042
其互变异构体；或其前药、盐、水合物或酯。
15.根据权利要求13所述的组合物，其中所述化合物具有结构：
Figure FPA00001329165900051
其互变异构体；或其前药、盐、水合物或酯。
16.根据权利要求13所述的组合物，其中所述化合物具有结构：
Figure FPA00001329165900052
其互变异构体；或其前药、盐、水合物或酯；
其中RN为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、酰基或氮保护基。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中RN为氢。
18.根据权利要求1所述的组合物，其中所述化合物为(E)-3(5)-[2-(2，3-亚甲基二氧基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2，3-亚甲基二氧基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3(5)-[2-(2-氯-5-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2-氯-5-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3(5)-[2-(2-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2-三氟甲基苯基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3(5)-[2-(2-呋喃基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2-呋喃基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3(5)-[2-(2-噻吩基)乙烯基]-1H-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2-噻吩基)乙烯基]-1H-吡唑、(E)-3-(2-(5-硝基呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(5-硝基呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-苯乙烯基-1H-吡唑、(Z)-3-苯乙烯基-1H-吡唑、(E)-2-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-1H-吲哚、(Z)-2-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-1H-吲哚、(E)-4-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-N，N-二甲基苯胺、(Z)-4-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-N，N-二甲基苯胺、(E)-3-(4-甲氧基苯乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(4-甲氧基苯乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2，6-二氯苯乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2，6-二氯苯乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(萘-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(萘-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(1H-吡咯-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(1H-吡咯-2-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(噻吩-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(噻吩-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(1H-吡咯-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、(Z)-3-(2-(1H-吡咯-3-基)乙烯基)-1H-吡唑、(E)-3-(2-(呋喃-3-基)乙烯基)-1H-吡唑或(Z)-3-(2-(呋喃-3-基)乙烯基)-1H-吡唑。
19.一种组合物，其包含具有式(B)结构的化合物：
其C(5)位置异构体；或其前药、盐、水合物或酯；
其中R1为SO2AL2、C(＝O)(CH2)mAL2、C(＝O)OAL2、C(＝O)NHAL2、SO2芳基、C(＝O)(CH2)m芳基、C(＝O)O芳基、C(＝O)O杂环基、C(＝O)(CH2)m杂环基或C(＝O)NH芳基；其中m为0至3的整数；AL2为脂族或脂环族部分；且AL2、所述芳基和杂环基部分独立地任选经一个或一个以上独立选自下列各物的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且AL2、所述芳基和杂环基部分进一步任选经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；或COCH2OC2H5OCH3；且
R3为顺式或反式CHCH芳基、CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基，其中所述芳基、杂环基或苯氧基苯基部分可任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且所述芳基、杂环基或苯氧基苯基部分进一步任选经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；
其中Ra选自由下列各物组成的群组：氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rb和Rc独立选自由下列各物组成的群组：氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rd选自由下列各物组成的群组：氢；N(Re)2；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；且
Re为氢或C1-6烷基；
所述化合物存于含有约40％到约60％(v/v)聚乙二醇300、约5％到约15％聚山梨醇酯80或其组合的缓冲液中。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述聚乙二醇300占约50％(v/v)。
21.根据权利要求19所述的组合物，其中所述聚山梨醇酯80占约10％(v/v)。
22.根据权利要求19所述的组合物，其中所述缓冲液是磷酸盐缓冲的生理盐水。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中pH为约7.4。
24.根据权利要求19所述的组合物，其中所述式(B)化合物为每毫升约0.8到约10毫克。
25.根据权利要求19所述的组合物，其中所述聚乙二醇300占约50％(v/v)，所述聚山梨醇酯80占约10％(v/v)，所述缓冲液是pH 7.4的磷酸盐缓冲的生理盐水，且所述式(B)化合物为每毫升约0.8到约10毫克。
26.根据权利要求19所述的组合物，其中AL2为烷基或环烷基部分。
27.根据权利要求19所述的组合物，其中R1为C(＝O)(CH2)mAL2、C(＝O)OAL2、C(＝O)(CH2)m芳基、C(＝O)O芳基、C(＝O)O杂环基或C(＝O)(CH2)m杂环基；其中m为1至3的整数；AL2为脂族或脂环族部分；且AL2、所述芳基和杂环基部分独立地任选经一个或一个以上独立选自下列各物的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且AL2、所述芳基和杂环基部分进一步任选经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；或COCH2OC2H5OCH3；
R3为顺式或反式CHCH芳基、CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基，其中所述芳基、杂环基或苯氧基苯基部分可任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且
其中Ra在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组：氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rb和Rc在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组：氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rd在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组：氢；N(Re)2；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；且
Re在每次出现时独立地为氢或C1-6烷基。
28.根据权利要求19所述的组合物，其中R3为顺式或反式CHCH芳基，其任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且所述CHCH芳基进一步任选经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代。
29.根据权利要求19所述的组合物，其中所述化合物具有结构：
Figure FPA00001329165900091
其C(5)位置异构体；或其前药、盐、水合物或酯；
其中R1为SO2AL2、C(＝O)(CH2)mAL2、C(＝O)OAL2、C(＝O)NHAL2、SO2芳基、C(＝O)(CH2)m芳基、C(＝O)O芳基、C(＝O)O杂环基、C(＝O)(CH2)m杂环基或C(＝O)NH芳基；其中m为1至3的整数；AL2为脂族或脂环族部分；且AL2、所述芳基和杂环基部分独立地任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且AL2、所述芳基和杂环基部分进一步任选经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；或COCH2OC2H5OCH3；且
CHCHAr为顺式或反式CH＝CH芳基，其任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且所述CH＝CH芳基进一步任选经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；
其中Ra在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组：氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rb和Rc在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组：氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rd在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组：氢；N(Re)2；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；且
Re在每次出现时独立地为氢或C1-6烷基。
30.根据权利要求19所述的组合物，其中R1为C(＝O)(CH2)mAL2、C(＝O)OAL2、C(＝O)(CH2)m芳基、C(＝O)O芳基、C(＝O)O杂环基或C(＝O)(CH2)m杂环基；其中m为1至3的整数；AL2为脂族或脂环族部分；且AL2、所述芳基和杂环基部分独立地任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且AL2、所述芳基和杂环基部分进一步任选经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；或COCH2OC2H5OCH3。
31.根据权利要求19所述的组合物，其中R1为SO2AL2、C(＝O)AL2、C(＝O)NHAL2、SO2芳基、C(＝O)芳基或C(＝O)NH芳基，其中AL2为脂族或脂环族部分；且AL2和所述芳基部分独立地任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且AL2和所述芳基部分进一步任选经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；或COCH2OC2H5OCH3。
32.根据权利要求29至31中任一权利要求所述的组合物，其中AL2为烷基或环烷基部分。
33.根据权利要求19所述的组合物，其中所述化合物具有结构：
Figure FPA00001329165900111
其C(5)位置异构体；或其前药、盐、水合物或酯；
其中AR为任选经稠合的3至12元芳族或脂环族单环或双环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子且任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；杂环；羧酸酯；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；-NRfRg；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且所述单环或双环进一步任选经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；且
R3为顺式或反式CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基，其任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且所述CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基进一步任选经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；
其中Ra选自由下列各物组成的群组：氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rb和Rc独立选自由下列各物组成的群组：氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rd选自由下列各物组成的群组：氢；N(Re)2；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；
Re为氢或C1-6烷基；且
Rf和Rg独立选自由下列各物组成的群组：氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代。
34.根据权利要求19所述的组合物，其中所述化合物为3(5)-[2-(苯基)乙烯基]-1-(4-氯苯甲酰基)-1H-吡唑、(E)-呋喃-2-基(3-苯乙烯基-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(噻吩-2-基)甲酮、(E)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(3-苯乙烯基-1H-吡唑-1-基)乙酮、(E)-环丙基(3-苯乙烯基-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-(6-吗啉并吡啶-3-基)(3-苯乙烯基-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-(3-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲酮、(E)-(3-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮、(E)-(3-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(2-(三氟甲氧基)苯基)甲酮、(E)-(3-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(苯基)甲酮、(E)-苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基(3-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲酮、(E)-3-(3-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲腈、(E)-4-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲酸甲酯、(E)-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮、(E)-苯基(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-3-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲腈、(E)-4-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲腈、(E)-4-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲酸、(E)-环己基(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-1-(4-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)乙酮、(E)-(3-(2-(呋喃-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲酮、(E)-2-环戊基-1-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)乙酮、(E)-2-(4-氯苯基)-1-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)乙酮、(E)-(6-氯吡啶-3-基)(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)甲酮、(E)-3-(3-(2-(1H-吡咯-2-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、(E)-3-(3-(2-(呋喃-3-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲腈、(E)-3-(3-(2-(1H-吡咯-3-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲腈、(E)-3-(3-(2-(噻吩-3-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-羰基)苯甲腈。
35.一种口服生物可利用的固体剂型，其包含约10到20％(w/w)具有式(A)结构的化合物：
Figure FPA00001329165900131
其互变异构体；或其医药学上可接受的衍生物；
其中m为1至3的整数且[C＝C]m在每次出现时独立地为顺式或反式；
A代表任选经取代的芳族或非芳族5至6元单环，其任选含1至4个选自N、O或S的杂原子；或代表任选经取代的芳族或非芳族8至12元双环，其任选含1至6个选自N、O或S的杂原子；
q为1或2；且
各R独立选自由下列各物组成的群组：氢；卤素；羟基；-NO2；-CN；任选经取代的脂族、杂脂族、芳族、杂芳族部分；-ORR、-S(＝O)nRd、-NRbRc和-C(＝O)Ra；其中n为0至2，RR为任选经取代的脂族、杂脂族、芳族、杂芳族部分；
Ra在每次出现时独立选自由氢；羟基；任选经取代的脂族基、杂脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；
Rb和Rc在每次出现时独立选自由氢；羟基；SO2Rd；任选经取代的脂族基、杂脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；
Rd在每次出现时独立选自由氢；-N(Re)2；任选经取代的脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；且
Re在每次出现时独立地为氢或任选经取代的脂族基；
所述固体剂型进一步包含约10至20％(w/w)GELUCIRE
Figure FPA00001329165900141
44/14、约10至20％(w/w)维生素E TPS、0至约60％聚乙二醇400、0至约40％Lubrizol、0至约15％Cremophor RH 40(w/w)和约1％(w/w)BHT。
36.一种口服生物可利用的固体剂型，其包含具有式(A)结构的化合物：
Figure FPA00001329165900142
其互变异构体；或其医药学上可接受的衍生物；
其中m为1至3的整数且[C＝C]m在每次出现时独立地为顺式或反式；
A代表任选经取代的芳族或非芳族5至6元单环，其任选含1至4个选自N、O或S的杂原子；或代表任选经取代的芳族或非芳族8至12元双环，其任选含1至6个选自N、O或S的杂原子；
q为1或2；且
各R独立选自由下列各物组成的群组：氢；卤素；羟基；-NO2；-CN；任选经取代的脂族、杂脂族、芳族、杂芳族部分；-ORR、-S(＝O)nRd、-NRbRc和-C(＝O)Ra；其中n为0至2，RR为任选经取代的脂族、杂脂族、芳族、杂芳族部分；
Ra在每次出现时独立选自由氢；羟基；任选经取代的脂族基、杂脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；
Rb和Rc在每次出现时独立选自由氢；羟基；SO2Rd；任选经取代的脂族基、杂脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；
Rd在每次出现时独立选自由氢；-N(Re)2；任选经取代的脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；且
Re在每次出现时独立地为氢或任选经取代的脂族基；
和甘露醇，任选组合乳糖酸、葡糖酸、甲烷磺酸，或其任何组合。
37.一种口服生物可利用的固体剂型，其包含具有式(A)结构的化合物：
Figure FPA00001329165900151
其互变异构体；或其医药学上可接受的衍生物；
其中m为1至3的整数且[C＝C]m在每次出现时独立地为顺式或反式；
A代表任选经取代的芳族或非芳族5至6元单环，其任选含1至4个选自N、O或S的杂原子；或代表任选经取代的芳族或非芳族8至12元双环，其任选含1至6个选自N、O或S的杂原子；
q为1或2；且
各R独立选自由下列各物组成的群组：氢；卤素；羟基；-NO2；-CN；任选经取代的脂族、杂脂族、芳族、杂芳族部分；-ORR、-S(＝O)nRd、-NRbRc和-C(＝O)Ra；其中n为0至2，RR为任选经取代的脂族、杂脂族、芳族、杂芳族部分；
Ra在每次出现时独立选自由氢；羟基；任选经取代的脂族基、杂脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；
Rb和Rc在每次出现时独立选自由氢；羟基；SO2Rd；任选经取代的脂族基、杂脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；
Rd在每次出现时独立选自由氢；-N(Re)2；任选经取代的脂族基、芳基和杂芳基组成的群组；且
Re在每次出现时独立地为氢或任选经取代的脂族基；
和油酸，其组合结晶纤维素、预胶凝淀粉或其任何组合。
38.一种口服生物可利用的固体剂型，其包含约10至20％(w/w)具有式(B)结构的化合物：
Figure FPA00001329165900152
其C(5)位置异构体；或其前药、盐、水合物或酯；
其中R1为SO2AL2、C(＝O)(CH2)mAL2、C(＝O)OAL2、C(＝O)NHAL2、SO2芳基、C(＝O)(CH2)m芳基、C(＝O)O芳基、C(＝O)O杂环基、C(＝O)(CH2)m杂环基或C(＝O)NH芳基；其中m为0至3的整数；AL2为脂族或脂环族部分；且AL2、所述芳基和杂环基部分独立地任选经一个或一个以上独立选自下列各物的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且AL2、所述芳基和杂环基部分进一步任选经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；或COCH2OC2H5OCH3；且
R3为顺式或反式CHCH芳基、CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基，其中所述芳基、杂环基或苯氧基苯基部分可任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且所述芳基、杂环基或苯氧基苯基部分进一步任选经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基；和杂环基组成的群组的取代基取代；
其中Ra选自由下列各物组成的群组：氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rb和Rc独立选自由下列各物组成的群组：氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rd选自由下列各物组成的群组：氢；N(Re)2；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；且
Re为氢或C1-6烷基；
所述固体剂型进一步包含约10至20％(w/w)GELUCIRE
Figure FPA00001329165900171
44/14、约10至20％(w/w)维生素E TPS、0至约60％聚乙二醇400、0至约40％Lubrizol、0至约15％Cremophor RH 40(w/w)和约1％(w/w)BHT。
39.一种口服生物可利用的固体剂型，其包含具有式(B)结构的化合物：
Figure FPA00001329165900172
其C(5)位置异构体；或其前药、盐、水合物或酯；
其中R1为SO2AL2、C(＝O)(CH2)mAL2、C(＝O)OAL2、C(＝O)NHAL2、SO2芳基、C(＝O)(CH2)m芳基、C(＝O)O芳基、C(＝O)O杂环基、C(＝O)(CH2)m杂环基或C(＝O)NH芳基；其中m为0至3的整数；AL2为脂族或脂环族部分；且AL2、所述芳基和杂环基部分独立地任选经一个或一个以上独立选自下列各物的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且AL2、所述芳基和杂环基部分进一步任选经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；或COCH2OC2H5OCH3；且
R3为顺式或反式CHCH芳基、CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基，其中所述芳基、杂环基或苯氧基苯基部分可任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且所述芳基、杂环基或苯氧基苯基部分进一步任选经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基；和杂环基组成的群组的取代基取代；
其中Ra选自由下列各物组成的群组：氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rb和Rc独立选自由下列各物组成的群组：氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rd选自由下列各物组成的群组：氢；N(Re)2；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；且
Re为氢或C1-6烷基；
和甘露醇，任选组合乳糖酸、葡糖酸、甲烷磺酸，或其任何组合。
40.一种口服生物可利用的固体剂型，其包含具有式(B)结构的化合物：
其C(5)位置异构体；或其前药、盐、水合物或酯；
其中R1为SO2AL2、C(＝O)(CH2)mAL2、C(＝O)OAL2、C(＝O)NHAL2、SO2芳基、C(＝O)(CH2)m芳基、C(＝O)O芳基、C(＝O)O杂环基、C(＝O)(CH2)m杂环基或C(＝O)NH芳基；其中m为0至3的整数；AL2为脂族或脂环族部分；且AL2、所述芳基和杂环基部分独立地任选经一个或一个以上独立选自下列各物的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且AL2、所述芳基和杂环基部分进一步任选经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；或COCH2OC2H5OCH3；且
R3为顺式或反式CHCH芳基、CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基，其中所述芳基、杂环基或苯氧基苯基部分可任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代：氢；卤素；羟基；硝基；CN；芳基；杂芳基；-C(＝O)Ra、-NRbRc或-S(O)nRd，其中n＝0至2；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且所述芳基、杂环基或苯氧基苯基部分进一步任选经1至3个独立选自由-C(＝O)Ra；-NRbRc；-S(O)nRd，其中n＝0至2；羟基；C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；芳基；杂芳基；和杂环基组成的群组的取代基取代；
其中Ra选自由下列各物组成的群组：氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和NRbRc，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rb和Rc独立选自由下列各物组成的群组：氢；羟基；SO2Rd；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C1-6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；
Rd选自由下列各物组成的群组：氢；N(Re)2；C1-6烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1-5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基；且
Re为氢或C1-6烷基；
和油酸，其组合结晶纤维素、预胶凝淀粉或其任何组合。
41.一种用于治疗疾病或病症或者减轻其严重性的方法，所述疾病或病症选自纤维化性肝病、肝脏缺血-再灌注损伤、脑梗塞、缺血性心脏病、肾病或肺部(肺)纤维化；与C型肝炎、B型肝炎、δ型肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外阻塞(胆管结石)、胆管病变(原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎)、自身免疫性肝病和遗传性代谢失调症(威尔森氏病(Wilson′s disease)、血色素沉着病和α-1抗胰蛋白酶缺乏)相关的肝纤维化；器官、植入体或移植物受损和/或缺血；缺血/再灌注损伤；中风；脑血管疾病；心肌缺血；动脉粥样硬化；肾衰竭；肾纤维化；特发性肺纤维化；治疗伤口以加速愈合；使受损和/或缺血的器官、植入体或移植物形成血管；改善大脑、心脏、肝脏、肾和其它组织及器官中的缺血/再灌注损伤；使由慢性心脏缺血或心肌梗塞引起的心肌灌注变得正常；发展血管阻塞之后的或通往缺血组织或器官的侧血管或增加其侧血管的发展；纤维化性疾病；肝病，包括肝纤维化和肝硬化；肺部纤维化；放射对比剂肾病；肾阻塞的继发性纤维化；肾创伤及移植；慢性糖尿病和/或高血压的继发性肾衰竭；肌肉萎缩症；肌萎缩性侧索硬化；和/或糖尿病；所述方法包含投与权利要求1至40中任一权利要求所述的组合物或固体剂型。
42.一种用于治疗疾病或病症或者减轻其严重性的方法，所述疾病或病症选自纤维化性肝病、肝脏缺血-再灌注损伤、脑梗塞、缺血性心脏病、肾病或肺部(肺)纤维化；与C型肝炎、B型肝炎、δ型肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外阻塞(胆管结石)、胆管病变(原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎)、自身免疫性肝病和遗传性代谢失调症(威尔森氏病、血色素沉着病和α-1抗胰蛋白酶缺乏)相关的肝纤维化；器官、植入体或移植物受损和/或缺血；缺血/再灌注损伤；中风；脑血管疾病；心肌缺血；动脉粥样硬化；肾衰竭；肾纤维化；特发性肺纤维化；加速伤口愈合；使受损和/或缺血的器官、植入体或移植物形成血管；改善大脑、心脏、肝脏、肾和其它组织及器官中的缺血/再灌注损伤；使由慢性心脏缺血或心肌梗塞引起的心肌灌注变得正常；发展血管阻塞之后的或通往缺血组织或器官的侧血管或增加其侧血管的发展；纤维化性疾病；肝病，包括肝纤维化和肝硬化；肺部纤维化；放射对比剂肾病；肾阻塞的继发性纤维化；肾创伤及移植；慢性糖尿病和/或高血压的继发性肾衰竭；肌肉萎缩症；肌萎缩性侧索硬化；和/或糖尿病；
所述方法包含投与权利要求1至40中任一权利要求所述的组合物或固体剂型、权利要求1所述的式A化合物或权利要求19所述的式B化合物，所述投药首先在疾病初始损伤或发作后某一时间提供。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述时间是在所述疾病初始损伤或发作后至少3小时。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述时间是在所述疾病初始损伤或发作后至少24小时。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述时间是在所述疾病初始损伤或发作后至少1周。
46.一种用于治疗有需要的个体的肌肉萎缩症的方法，其包含对所述个体投与有效量的权利要求1至40中任一权利要求所述的组合物或固体剂型、权利要求1所述的式A化合物或权利要求19所述的式B化合物。
47.一种用于治疗有需要的个体的肌萎缩性侧索硬化的方法，其包含对所述个体投与有效量的权利要求1至40中任一权利要求所述的组合物或固体剂型、权利要求1所述的式A化合物或权利要求19所述的式B化合物。
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