JP2003531856A - リン酸輸送阻害剤 - Google Patents

リン酸輸送阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 慢性腎不全および尿毒素症性骨疾患の治療に有用であるジヒドロキシベンズアミドを開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、特定のジヒドロキシベンズアミド誘導体を用いてリン酸保持を阻害
することによる慢性腎不全、尿毒症性骨疾患および関連する疾患の治療を含む。
【０００２】 （発明の背景） 腎臓を損傷すると、ホメオスタシスの回復に関与する適応機構はさらなる損傷
をもたらし、無情にも末期腎不全（ＥＳＲＤ）にまで進行しうる（Hostetterら
、Am. J. Physiol. ２４１：Ｆ８５−Ｆ９３（１９８１））。アメリカでは２７
００００人以上の患者がＥＳＲＤを患っている。透析の使用および腎臓移植によ
り、ＥＳＲＤの患者の生存率が劇的に改善されている一方で、長期管理が面倒な
これらの患者にて多数の問題が出現している。ＥＳＲＤ患者の病状の初期のかつ
主たる病因は、腎排出機能の進行的喪失により誘発されるミネラルおよび骨代謝
の異常にある。とりわけ、腎不全の進行、および二次的副甲状腺機能亢進症（Ｈ
ＰＴＨ）および尿毒症性骨疾患の発生において重要な役割を担うものとして、リ
ン酸（Ｐｉ）保持が明らかにされた。
【０００３】 慢性腎不全（ＣＲＦ）の進行においてＰｉ保持の役割を関係付ける証拠は、主
に、実験動物での研究に由来する。Ibelsら（N. Engl. J. Med. ２９８：１２２
−１２６（１９７８））は、食餌中のＰｉ制限が、血清中クレアチニン濃度の安
定化または改善により評価されるように腎機能の悪化を防止し、蛋白尿を減少さ
せ、組織構造を改善し、死亡率を減少させることを、ＣＲＦのラット実験にてま
ず証明した。同じような知見が腎毒性血清腎炎のラット実験において得られた（
Karlinskyら、Kidney Int. １７：２９３−３０２（１９８０））。しかしなが
ら、低Ｐｉの食餌は、食物摂取の減少、すなわちＣＲＦの進行を低下させること
ができる蛋白摂取その物の減少と関連することを根拠に批判された。それゆえ、
Lumlertgulら（Kidney Int. ２９：６５８−６６６（１９８６））は、腎摘出術
を施したラットの５／６に通常のＰｉ食を与え、一群にＰｉ結合物質を与えた。
すべてのラットを対飼養し、それらに同じカロリー、蛋白、炭水化物、ビタミン
およびミネラルを与えた。６週間および１２週間の両方で、Ｐｉ結合物質を摂取
しているラットは、Ｐｉ結合物質を摂取していないラットに比べて、低蛋白排出
、低血清中クレアチニン濃度、低腎カルシウム含量および小さい組織学的瘢痕を
示した。この研究により、食餌のＰｉ制限が、実験動物におけるカロリーおよび
蛋白摂取と関係無く、ＣＲＦの進行に有益な効果を有することが証明された。 食餌性Ｐｉ制限の前記したＣＲＦの進行に対する有益な効果に加えて、食餌性
Ｐｉ過剰がまた、ＣＲＦの進行を促進しうるという証拠も見つかっている。ＣＲ
Ｆのラット実験における多くの研究（Kleinknechtら、Kidney Int. ５：５３４
−５４１（１９７９）；Hautら、Kidney Int. １７：７２２−７３１（１９８０
）；Gimenezら、Kidney Int. ２２：３６−４１（１９８２））は、Ｐｉの高い
食餌が、血清中クレアチニン濃度および組織学的病変の重度により評価されるよ
うに、腎機能のさらに急速な悪化をもたらすことを示した。
【０００４】 また、ある証拠は、食餌性Ｐｉ制限が患者のＣＲＦの進行を遅らせる可能性の
あることを示唆する。Maschioら（Kidney Int., ２２：３７１−３７６（１９８
２））およびMaschioら（Kidney Int., ２４：Ｓ２７３−Ｓ２７７（１９８３）
）は、穏やかまたは中程度の腎不全の対象に、蛋白およびＰｉを制限した食餌を
７６ヶ月間与えた。彼らは、特に、穏やかなＣＲＦ対象において、対照群より食
餌制限群のほうが腎機能の低下速度がゆっくりであることを見出した。Barsotti
ら（Kidney Int. ２４：Ｓ２７８−Ｓ２８４（１９８３））およびBarsottiら（
Clin. Nephrol. ２１：５４−５９（１９８４））は、ＣＲＦ対象に低蛋白食ま
たは低蛋白−低Ｐｉ食のどちらかを与え、食餌制限を実施した場合、両方の群に
おいて腎機能の低下速度が遅くなることを見出した。重大なことは、低蛋白食の
みの対象に比べて、低蛋白−低Ｐｉ食の対象はより遅い低下速度が観測されたこ
とである。４人の子供を低Ｐｉ食に付す研究において、６ヶ月間制限した食事を
した子供では、同様の期間通常の食事をした子供と比べて、血清中クレアチニン
濃度は半減した（McCroryら、J. Pediatr. １１１：４１０−４１２（１９８７
））。さらには、対照期間で比較すると、低Ｐｉ食餌では、これらの子供の発育
速度は有意に増加した。主に短期間である、他のヒトの研究（Barrientosら、El
ectrolyte Metab. ７：１２７−１３３（１９８２）；Ciadrellaら、Nephron ４
２：１９６−１９９（１９８６）；Ginら、Metabolism ３６：１０８０−１０８
５（１９８７））では、ＣＲＦの治療過程でのＰｉ制限の効果を観測することが
できなかった。それにもかかわらず、うまく制御されていないヒトの研究と一緒
に、前記したように議論されている動物研究の大部分は、Ｐｉの食餌制限は、Ｃ
ＲＦの進行、特に、軽度ないし中程度の腎不全において有益であると示唆してい
る。
【０００５】 Ｐｉ過剰が腎不全の発病の増加をもたらす機構は不明である。しかしながら、
多くの証拠はＰｉおよび細胞性Ｃａ２＋蓄積の間の相互作用を支持している。腎
不全においては、高レベルの副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）に二次的なＰｉ再吸収
の減少と共に濾過されるＰｉの負荷の上昇が、血液中Ｐｉ濃度の増加をもたらす
。このことは、Ｃａ２＋の経上皮流動の増加および細胞性Ｃａ２＋濃度の上昇を
もたらし、その結果、Ｃａ２＋誘発の細胞損傷に至る（Borleら、 Endocrinolog
y １０２：１７２５−１７３２（１９７８））。別法として、または加えて、カ
ルシウム−リン酸沈着が起り、その結果、腎石灰沈着および腎石灰沈着症が生じ
る（Lau, K., Kidney Int. ３６：９１８−９３７（１９８９））。
【０００６】 最終的には、Shapiroら、Am. J. Physiol. ２５８：Ｆ１８３−Ｆ１８８（１
９９０）は、ラットにてＣＲＦの摘出術を施した動物の５／６に一般に伴う腎機
能代謝亢進は、この実験におけるＣＲＦの進行の原因である可能性のあることを
示唆した。すなわち、食餌性Ｐｉ制限は腎臓の酸素消費量を５０％まで減らし、３１ Ｐ−ＮＭＲにより評価されるようにこの実験のＡＴＰの定常状態の濃度を変
えることなく細胞内Ｐｉ濃度を減少させた。 慢性腎不全（ＣＲＦ）はアメリカだけで２７００００人以上の患者が罹患して
おり、年間の医療費において、推定６８億ドルを費やしている。ＣＲＦ患者の病
状の初期のかつ主要な要因は、腎排出機能の進行的喪失により誘導される電解質
および骨代謝の異常である。リン酸（Ｐｉ）保持は、ＣＲＦの進行および尿毒素
症性骨疾患の発病において、主要な役割を果たすものとして同定されている。
【０００７】 文献における研究から、動物実験および少数の患者の研究において、食餌性Ｐ
ｉ制限がＣＲＦの進行を遅くし、ＣＲＦ動物実験および患者の高い血漿中ＰＴＨ
濃度を減少させ、１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤおよび腸Ｃａ２＋吸収の循環レ
ベルを上昇させることがわかっている。 すなわち、腸および腎臓によるＰｉ輸送の阻害は、ＣＲＦおよび尿毒素症性骨
疾患の進行を遅くするのに有用であると考えられる。 その結果として、哺乳動物において、腎疾患および尿毒素症性骨疾患の治療の
ためのリン酸の食餌制限に加えて、リン酸保持を減じる別の手段を見出す必要が
ある。
【０００８】 （発明の開示） 本発明は、慢性腎不全および尿毒素症性骨疾患の治療的処理剤として、腎臓お
よび／または腸でのＰｉ輸送の選択的阻害のためのリン酸輸送阻害剤としてのジ
ヒドロキシベンズアミド誘導体を用いる新規な方法に関する。
【０００９】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、慢性腎不全および尿毒素症性骨疾患、ならびに他の関連疾患、例え
ば、高リン血症、ビタミンＤ代謝、およびリン酸の保持に惹起される二次的な副
甲状腺機能亢進症の治療のための、リン酸輸送阻害剤の使用を含む。好ましくは
、本発明で使用する阻害剤は、ヒトを含む多くの種で、組織、好ましくは、腎お
よび腸組織において、Ｎａ＋−依存性Ｐｉ輸送を選択的に阻害するものである。
【００１０】 本発明は、式（Ｉ）：
【化４】 ［式中： Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、ハロ、トリフルオロメチルお
よびアルコキシから選択されるか、またはＲ１はナフタレンまたはベンゾヘテロ
サイクリック環を形成するための縮合環であってもよく；または、式（Ｉ）のジ
ヒドロベンゾイル部はチオフェン、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、
イミダゾールおよびチアゾール、および そのベンゾ類似物からなる群から選択
されるＲ１置換のヘテロサイクルにより置換され； Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１アリールおよびＲ１ アラルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシアミドおよびＮ，Ｎ−Ｒ１Ｒ２ カルボキシアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アシルアミノ、
シアノおよびエステルバイオアイソスター、例えば、３−アルコキシフラン、３
−アルキル、アルコキシまたはアミノ−１，２，４−オキサジアゾール、３−ア
ルキル、アルコキシまたはアミノ−１，２，５−チアジアゾール、３−アルコキ
シ−１，２，５−オキサジアゾール、５−置換−１，３，４−オキサジアゾール
、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−２−アルキルトリアゾール、５−ア
ルキルテトラゾール、Ｎ−フルオロアミド、３−アルキルアミノピリダジンおよ
びＮ−アルキルスルホンアミドからなる群から選択されるか；またはＲ３はナフ
タレンまたはベンゾヘテロサイクリック環を形成するための縮合環であってもよ
く、式（Ｉ）のジヒドロキシベンゾイル部は、チオフェン、フラン、ピリジン、
ピリミジン、ピラジン、イミダゾールおよびチアゾール、および そのベンゾ類
似物からなる群から選択されるＲ１置換のヘテロサイクルにより置換され； または、Ｒ３はナフタレンまたはベンゾヘテロサイクリック環を形成するため
の縮合環であってもよい］ で示されるナトリウム依存性リン酸輸送の阻害剤である化合物の使用に関する。
【００１１】 本明細書で用いる「アルキル」なる語は、炭素−炭素の単結合により、一緒に
結合している置換されていてもよい炭化水素基を意味する。好ましいアルキル置
換基は本明細書中に記載されている通りである。アルキル炭化水素基は、直線、
枝分かれまたは環状、飽和または不飽和であってもよい。 本明細書で用いる「アリール」なる語は、少なくとも１つの環が、共役パイ電
子系を有し、２つまでの共役または縮合環系を含有する、置換されていてもよい
芳香族基をいう。「アリール」は、炭素環式アリール、複素環式アリールおよび
ビアリール基を包含し、そのすべてが置換されていてもよい。好ましいアリール
置換基は本明細書に記載している通りである。 本発明の化合物は１またはそれ以上の不斉炭素を含有していてもよく、ラセミ
および光学活性の形態で存在していてもよい。これらの化合物およびジアステレ
オマーのすべては本発明の範囲内にある。
【００１２】 好ましい化合物は、限定するものではないが： Ｎ−（４−カルボエトキシフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロ
キシベンズアミド Ｎ−（４−カルボメトキシフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロ
キシベンズアミド Ｎ−（４−カルボエトキシフェニル）−３，５−ジブロモ−２，６−ジヒドロ
キシベンズアミド Ｎ−（４−カルボメトキシフェニル）−３，５−ジブロモ−２，６−ジヒドロ
キシベンズアミド Ｎ−（４−カルボブトキシフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロ
キシベンズアミド Ｎ−（３−カルボエトキシフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロ
キシベンズアミド Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシ
ベンズアミド Ｎ−（４−アセトアミドフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキ
シベンズアミド
【００１３】 Ｎ−（４−シアノフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベン
ズアミド Ｎ−（４−クロロフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベン
ズアミド Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベ
ンズアミド Ｎ−フェニル−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベンズアミド Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベン
ズアミド Ｎ−（４−エチルフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベン
ズアミド Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキ
シベンズアミド Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロ
キシベンズアミド Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベ
ンズアミド Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジブロモ−２，６−ジヒドロキシベ
ンズアミド Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３，５−ジブロモ−２，６−ジヒドロキシベ
ンズアミド；および Ｎ−（４−クロロフェニル）−３，５−ジブロモ−２，６−ジヒドロキシベン
ズアミド Ｎ−フェニル−３，５−ジメチル−２，６−ジヒドロキシベンズアミド Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３，５−ジメチル−２，６−ジヒドロキシベン
ズアミド Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３，５−ジメチル−２，６−ジヒドロキシベ
ンズアミド Ｎ−（４−カルボエトキシフェニル）−３，５−ジメチル−２，６−ジヒドロ
キシベンズアミド Ｎ−（３−カルボエトキシフェニル）−３，５−ジメチル−２，６−ジヒドロ
キシベンズアミド Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−２，６−ジヒドロキシベ
ンズアミド を包含する。
【００１４】 本発明のより好ましい化合物は、限定するものではないが： Ｎ−（４−カルボエトキシフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロ
キシベンズアミド Ｎ−（４−カルボメトキシフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロ
キシベンズアミド Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベン
ズアミド Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベ
ンズアミド；および Ｎ−（３−カルボエトキシフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロ
キシベンズアミド を包含する。
【００１５】 塩基性基が存在する場合に使用される医薬上許容される塩は、酸付加塩、例え
ば、硫酸塩、塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩
、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルス
ルファミン酸塩およびキニン酸塩を含有するものを包含する。医薬上許容される
塩は、酸、例えば、塩酸、マレイン酸、スルホン酸、リン酸、スルファミン酸、
酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミ
ン酸、フマル酸およびキニン酸から得ることができる。 また、カルボン酸およびフェノールなどの酸性官能基が存在すると、医薬上許
容される塩は、塩基付加塩、例えば、ベンザチン、クロルプロカイン、コリン、
ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウ
ム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウ
ム、アルキルアミンおよび亜鉛を包含する。
【００１６】 本発明は、標準的な操作を用いて調製することができる上記した式（Ｉ）の化
合物を提供する。一例として本明細書に記載のプロトコルを用いて、当業者であ
れば本発明の他の化合物を容易に製造することができる。 官能基を適宜操作し、保護して、前記の方法および実験項に記載している方法
に類似する方法により、残りの式（Ｉ）の化合物の合成を行う。 ヒトおよび他の哺乳動物の治療に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され
る塩を使用するために、該化合物は、一般に、標準的な製薬慣習に基づいて医薬
組成物として処方される。
【００１７】 本発明の化合物は、静脈内、腹膜内、皮下、筋肉内、経口、局所（経皮的）ま
たは経粘膜投与を含む、種々の経路により投与することができる。全身投与の場
合、経口投与が好ましい。経口投与の場合、例えば、該化合物は慣用的な経口投
与形態、例えば、カプセル、錠剤およびシロップ、エリキシルおよび濃縮滴剤と
いった液体製剤に処方することができる。 別法として、筋肉内、静脈内、腹膜内および皮下といった注射（非経口投与）
を用いてもよい。注射の場合、本発明の化合物は、液状溶液、好ましくは、生理
食塩水、ハンク溶液またはリンゲル溶液といった生理上適合可能な緩衝液または
溶液に処方される。加えて、該化合物は固体形態に処方され、使用する直前に再
び溶かすか、または懸濁してもよい。凍結乾燥させた形態もまた製造することが
できる。
【００１８】 全身性投与はまた、経粘膜または経皮手段によるものであってもよい。経粘膜
または経皮投与の場合、浸透させるバリアに適する浸透剤をその処方に用いる。
かかる浸透剤は一般に当該分野にて公知であって、例えば、経粘膜投与の場合、
胆汁酸塩およびフシジン酸塩誘導体を包含する。加えて、界面活性剤を用いて透
過を促進させてもよい。経粘膜投与は、例えば、経鼻用スプレー、経直腸用坐剤
または経膣用坐剤によるものであってもよい。 局所投与の場合、本発明の化合物を、当該分野にて一般に知られているように
、軟膏、膏薬、ゲルまたはクリームに処方することができる。
【００１９】 種々の化合物の投与するための量は、化合物のＩＣ５０、ＥＣ５０、生物学的
半減期、患者の年齢、身長および体重といった因子を考慮して、標準的な操作に
より決定することができる。これらの因子の重要性および考慮すべき他の因子は
当業者に公知である。 また、投与量は投与経路および経口的生物学的利用能の程度に依存する。例え
ば、経口的生物学的利用能の低い化合物では、比較的高い投与量を投与する必要
があるだろう。
【００２０】 該組成物が単位投与形であることが好ましい。経口投与の場合、例えば、錠剤
またはカプセルを投与してもよく、経鼻投与の場合、計量したエアゾール用量を
投与してもよく、経皮投与の場合、局所製剤またはパッチを投与してもよく、経
粘膜デリバリーの場合、バッカルパッチを投与してもよい。各々の場合において
、投与量は患者が単回用量で投与することができる量である。 経口投与用の各々の投与単位は、遊離塩基として計算して、式（Ｉ）の化合物
またはその医薬上許容される塩を、適当には、０．０１ないし５００ｍｇ／Ｋｇ
、好ましくは、０．１ないし５０ｍｇ／Ｋｇを含有する。非経口、経鼻、経口吸
入、経粘膜または経皮経路用の１日の投与量は、式（Ｉ）の化合物を、適当には
、０．０１ｍｇないし１００ｍｇ／Ｋｇにて含有する。局所処方は、適当には、
０．０１ないし５．０％の式（Ｉ）の化合物を含有する。当業者によって容易に
認識されるように、所望の活性を示すのに十分なように、活性成分を１日あたり
１ないし６回、好ましくは１回投与する。
【００２１】 本明細書で用いる疾患の「治療」なる語は、限定するものではないが、疾患の
防止、遅延および予防を包含する。 経口投与した場合に活性である式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される
塩は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。
シロップ製剤は、一般に、香料または着色料と一緒に、該化合物または塩の液体
担体、例えば、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水中懸濁
液または溶液からなるであろう。該組成物が錠剤形態であると、通常、固体製剤
を調製するために用いる医薬担体を用いてもよい。かかる担体として、例えば、
ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸
、スターチ、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。該組成物がカプセ
ル形態であると、硬ゼラチンカプセル殻中に前記した担体を用いるなどの、いず
れかの慣用的なカプセル化が適当である。該組成物が軟ゼラチンカプセルの形態
である場合、分散液または懸濁液を調製するために慣用的に用いられるいずれか
の医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、ケイ酸塩または油を考慮して、そ
れを軟ゼラチンカプセル殻に配合する。
【００２２】 典型的な非経口用組成物は、一の化合物または塩の、非経口的に許容される油
、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生
油またはゴマ油を含有してもよい滅菌水性または非水性担体中溶液または懸濁液
からなる。 吸入するための典型的な組成物は、乾燥粉末として投与してもよい溶液、懸濁
液またはエマルジョンの形態であるか、または慣用的な噴射剤、例えば、ジクロ
ロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンを用いたエアロゾールの形
態である。 典型的な坐剤処方は、結合剤および／または滑沢剤、例えば、高分子グリコー
ル、ゼラチン、ココアバターまたは別の低融点植物油または脂肪またはそれらの
合成類似物と共に投与した場合に、活性である式（Ｉ）の化合物またはその医薬
上許容される塩を含む。
【００２３】 典型的な皮膚および経皮製剤は慣用的な水性または非水性ビヒクル、例えば、
クリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含むか、または薬用プラスター、
パッチまたは膜の形態である。 好ましくは、該組成物は、患者が単回投与量を服用することができるに、錠剤
、カプセルまたは計量エアロゾール用量といった単位投与形である。 本発明の化合物を本発明に記載されているように投与すると、許容されていな
い毒物効果は見出されない。 近位細管細胞（proximal tubule cell）を用い、放射性標識した無機リン酸の
取りこみを阻害する試験化合物の能力で、ナトリウム依存性リン酸輸送阻害を測
定する。ヒト、ラビットまたはラットから由来の適当な細胞を用いることができ
る。
【００２４】細胞調製およびリン酸取りこみアッセイ ラビットの近位細管細胞を単離し、Sakhrani, L. M.ら、Am. J. Physiol. ２
４６：Ｆ７５７−７６４（１９８４）（出典明示により、本明細書の一部とする
）の操作にしたがって培養した。ヒトの近位細管細胞をクロネティックス（Clon
etics（San Diego, CA））から購入し、取扱説明書に従って増殖させた。実験の
日に、リン酸緩衝セイライン中０．５ｍＭＥＤＴＡを有する培養プレートから細
胞を収穫した。該細胞を取りこみ緩衝液（以下を参照）で２回洗浄し、３７℃で
、同様の緩衝液中で３０分間平衡にした。細胞のアリコート（１００μｌ、５０
ないし１００万個の細胞）をガラス試験管中に分配した。５０μｌの薬剤溶液ま
たは緩衝液を、続いて、１００μM［３２Ｐ］−Ｋ２ＨＰＯ４（０．５ないし１
μＣｉ／管）を含有する５０μｌの取り込み緩衝液を加えた。３７℃で可変時間
（通常、４分）の経過後、４ｍｌの冷反応停止液（以下を参照）を用いて取りこ
み停止させ、遠心分離により該細胞をこの溶液中に３回洗浄した。ペレット状の
細胞を０．５ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨに溶かし、３２Ｐを液体シンチレーションカ
ウンターで計数した。リン酸の取りこみをピコモルリン酸／ｍｇ細胞蛋白として
表す。
【００２５】
【表１】
【００２６】 前記したラビットおよびヒトの近位細管細胞のための全細胞アッセイ系におい
て、該細胞を濾過により収穫し、３２Ｐの取りこみを測定した。また、３２Ｐで
なくて３３Ｐを用いることも可能である。ヒトの近位細管細胞を用いた場合、５
−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（５−クロロ−２−チエニルスル
ホンアミド）ベンズアミド、５−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（
２−フルオロフェニルスルホンアミド）ベンズアミドおよび５−ブロモ−Ｎ−（
４−ブロモフェニル）−２−（３−クロロプロピルスルホンアミド）ベンズアミ
ドのＩＣ５０は、各々、１２、１５および１４μＭである。 以下の実施例は、本発明に用いられている化合物および医薬組成物の調製を説
明する。実施例は本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【００２７】実施例１ ３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシ安息香酸の調製 ２，６−ジヒドロキシ安息香酸（５ｇ、３２．４ミリモル）のエーテル（６０
ｍｌ）中溶液を、塩化スルフリル（１０．６ｍｌ、１７．７ｇ、１３２ミリモル
）で２時間にわたって処理し、つういで３時間還流させた。１８時間放置した後
、エーテルを５％ＮａＨＣＯ３で抽出し、水層を水で希釈して、沈殿した塩を溶
かした。エーテルで洗浄した後、該溶液を濃塩酸で酸性にし、生成物を濾過によ
り集め、結晶を得た（融点２１２ないし２１４℃）。 臭素および酢酸を用いた類似した操作により、３，５−ジブロモ−２，６−ジ
ヒドロキシ安息香酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．５
５（ｓ）。
【００２８】実施例２ Ｎ−（４−クロロフェニル）−３，５−ジブロモ−２，６−ジヒドロキシベン ズアミドの調製 ３，５−ジブロモ−２，６−ジヒドロキシ安息香酸（６２３ｍｇ、２ミリモル
）、ｐ−クロロアニリン（２７８ｍｇ、２．１ミリモル）およびＰＣｌ３（１６
５ｍｇ、１．２ミリモル）のクロロベンゼン（２０ｍｌ）中混合物を２時間還流
し、濾過して冷却した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を薄層クロマトグラフィー
（ＳｉＯ２、酢酸エチル）で、続いて自動分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０ないし
９５％アセトニトリル−０．１％水性ＴＦＡ）により精製した。元素分析（Ｃ１ ３ Ｈ８Ｂｒ２ＣｌＮＯ３・ＣＦ３ＣＯＯＨとして）計算値（％）Ｃ、３３．６４
；Ｈ、２．０２；Ｎ、２．８２。実験値（％）：Ｃ、３３．５９；Ｈ、２．０２
；Ｎ、２．８２。
【００２９】実施例３ Ｎ−（４−カルボエトキシフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロ キシベンズアミドの調製 のクロロベンゼン（４ｍｌ）中の３．５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシ安
息香酸（１０２ｍｇ、０．４６ミリモル）、４−アミノ安息香酸エチル（８３ｍ
ｇ、０．５ミリモル）およびＰＣｌ３（３１．４ｍｇ、０．２３ミリモル）を用
いて、実施例２の操作に類似した操作で、４時間還流した後、反応混合液を冷却
することにより、所望の化合物を得た（融点２３８ないし２３９℃）。
【００３０】実施例４ Ｎ−（置換フェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベンズアミ ドのアレイの調製 等量（０．２８３４ミリモル）の３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシ安
息香酸、適当なアニリン、亜リン酸トリフェニルおよび２００μＬのジメチルア
セトアミドを、さらに磁気棒を３ｍｌのミクロ反応容器（スペルコ（Ｓｕｐｅｌ
ｃｏ））に入れた。得られた溶液を攪拌し、１４５℃で２０ないし２４時間加熱
し、冷却して、自動分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０ないし９５％アセトニトリル
−０．１％水性ＴＦＡ）により該生成物を直接粗反応物から単離した。以下の化
合物を質量分析により特徴付け、いずれの場合も、観測されているＭ−１は化合
物の計算された質量から予想された値であった：
【００３１】 Ｎ−（４−クロロフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベン
ズアミド Ｎ−（４−カルボエトキシフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロ
キシベンズアミド ３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシ−４’−メトキシベンズアニリド ３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシ−４’−ブチルベンズアニリド ３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシ−４’−メトキシカルボニルベンズ
アニリド ３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシ−４’−シアノベンズアニリド ３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシ−４’−アセチルアミノベンズアニ
リド ３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシ−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニ
ル）−ベンズアミド ３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２，６−ジヒドロキシ
−ベンズアミド ３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド ３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−エチル−フェニル）−２，６−ジヒドロキシ−
ベンズアミド Ｎ−（４−カルボブトキシフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロ
キシベンズアミド Ｎ−（３−カルボエトキシフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロ
キシベンズアミド ３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−
フェニル）−ベンズアミド Ｎ−フェニル−３，５−ジメチル−２，６−ジヒドロキシベンズアミド Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３，５−ジメチル−２，６−ジヒドロキシベン
ズアミド Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３，５−ジメチル−２，６−ジヒドロキシベ
ンズアミド Ｎ−（４−カルボエトキシフェニル）−３，５−ジメチル−２，６−ジヒドロ
キシベンズアミド Ｎ−（３−カルボエトキシフェニル）−３，５−ジメチル−２，６−ジヒドロ
キシベンズアミド Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−２，６−ジヒドロキシベ
ンズアミド Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロ
キシベンズアミド Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシ
ベンズアミド。
【００３２】 本明細書で引用した、限定するものではないが、特許および特許出願を含む全
ての刊行物は、出典明示により本明細書の一部とする。 上記は好ましい具体例を含めて本発明を十分に開示する。本明細書に詳細に開
示した具体例の修飾および改良は請求の範囲内のものである。さらに工夫するこ
となく当業者は、上記説明を用いて本発明を最大限に利用できるものと確信する
。それゆえ、本明細書の実施例は単なる説明であり、本発明の範囲を何ら限定す
るものと解してはならない。排他的な権利または特権を求める本発明の具体例は
請求の範囲にあるとおりである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １０１ Ａ６１Ｐ 43/00 １０１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジェラルド・アール・ジラード アメリカ合衆国ペンシルベニア州19406、 キング・オブ・プルシア、スウェードラン ド・ロード709番 (72)発明者 ジョゼフ・ウェインストック アメリカ合衆国ペンシルベニア州19406、 キング・オブ・プルシア、スウェードラン ド・ロード709番 Ｆターム(参考） 4C206 AA02 GA07 GA31 GA34 KA01 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZA81 ZC21

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ナトリウム依存性リン酸輸送の阻害を必要とする対象に、安
    全かつ有効な量の式（Ｉ）： 【化１】 ［式中： Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、ハロ、トリフルオロメチルお
    よびアルコキシからなる群から選択され；および Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１アリールおよびＲ１ アラルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル
    、アシルアミノおよびシアノからなる群から選択され、ここに、Ｒ１置換されて
    いるヘテロサイクルは、チオフェン、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン
    、イミダゾ−ルおよびチアゾールおよびそのベンゾ類似物からなる群から選択さ
    れるか； または、Ｒ３は縮合環であり、ナフタレンまたはベンゾヘテロサイクリック環
    を形成してもよい］ で示される化合物を投与することにより、ナトリウム依存性リン酸輸送を阻害す
    る方法。
  2. 【請求項２】 化合物が、 Ｎ−（４−カルボエトキシフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロ
    キシベンズアミド、 Ｎ−（４−カルボメトキシフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロ
    キシベンズアミド、 Ｎ−（４−カルボエトキシフェニル）−３，５−ジブロモ−２，６−ジヒドロ
    キシベンズアミド、 Ｎ−（４−カルボメトキシフェニル）−３，５−ジブロモ−２，６−ジヒドロ
    キシベンズアミド、 Ｎ−（４−カルボブトキシフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロ
    キシベンズアミド、 Ｎ−（３−カルボエトキシフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロ
    キシベンズアミド、 Ｎ−（４−アセトアミドフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキ
    シベンズアミド、 Ｎ−（４−シアノフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベン
    ズアミド、 Ｎ−（４−クロロフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベン
    ズアミド、 Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベ
    ンズアミド、 Ｎ−フェニル−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベン
    ズアミド、 Ｎ−（４−エチルフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベン
    ズアミド、 Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキ
    シベンズアミド、 Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベ
    ンズアミド、 Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジブロモ−２，６−ジヒドロキシベ
    ンズアミド、 Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３，５−ジブロモ−２，６−ジヒドロキシベ
    ンズアミド、および Ｎ−（４−クロロフェニル）−３，５−ジブロモ−２，６−ジヒドロキシベン
    ズアミド からなる群から選択されるところの請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 化合物が、 Ｎ−（４−カルボエトキシフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロ
    キシベンズアミド、 Ｎ−（４−カルボメトキシフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロ
    キシベンズアミド、 Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベ
    ンズアミド、および Ｎ−（３−カルボエトキシフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロ
    キシベンズアミド からなる群から選択されるところの請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 リン酸の排出を引き起こす、および／またはリン酸の吸収を
    阻害することを必要とする対象に、安全かつ有効な量の式（Ｉ）： 【化２】 ［式中： Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、ハロ、トリフルオロメチルお
    よびアルコキシからなる群から選択され；および Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１アリールおよびＲ１ アラルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル
    、アシルアミノおよびシアノからなる群から選択され、ここに、Ｒ１置換されて
    いるヘテロサイクルは、チオフェン、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン
    、イミダゾ−ルおよびチアゾールおよびそのベンゾ類似物からなる群より選択さ
    れるか； または、Ｒ３は縮合環であり、ナフタレンまたはベンゾヘテロサイクリック環
    を形成してもよい］ で示される化合物を投与することにより、リン酸の排出を引き起こす、および／
    またはリン酸の吸収を阻害する方法。 .
  5. 【請求項５】 慢性腎不全の治療を必要とする対象に、安全かつ有効な量
    の式（Ｉ）： 【化３】 ［式中： Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アルキル、ハロ、トリフルオロメチルお
    よびアルコキシからなる群から選択され；および Ｒ３は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１アリールおよびＲ１ アラルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル
    、アシルアミノおよびシアノからなる群から選択され、ここに、Ｒ１置換されて
    いるヘテロサイクルは、チオフェン、フラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン
    、イミダゾ−ルおよびチアゾールおよびそのベンゾ類似物からなる群より選択さ
    れるか； または、Ｒ３は縮合環であり、ナフタレンまたはベンゾヘテロサイクリック環
    を形成してもよい］ で示される化合物を投与することで、その治療を必要とする哺乳動物におけるリ
    ン酸輸送系を阻害することによって慢性腎不全を治療する方法。
  6. 【請求項６】 尿毒症性骨疾患を治療する請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 リン酸輸送を腎臓において阻害する請求項５記載の方法。
  8. 【請求項８】 リン酸輸送を腸において阻害する請求項５記載の方法。
  9. 【請求項９】 Ｎ−（４−カルボエトキシフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロ
    キシベンズアミド、 Ｎ−（４−カルボメトキシフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロ
    キシベンズアミド、 Ｎ−（４−カルボエトキシフェニル）−３，５−ジブロモ−２，６−ジヒドロ
    キシベンズアミド、 Ｎ−（４−カルボメトキシフェニル）−３，５−ジブロモ−２，６−ジヒドロ
    キシベンズアミド、 Ｎ−（４−カルボブトキシフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロ
    キシベンズアミド、 Ｎ−（３−カルボエトキシフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロ
    キシベンズアミド、 Ｎ−（４−アセトアミドフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキ
    シベンズアミド、 Ｎ−（４−シアノフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベン
    ズアミド、 Ｎ−（４−クロロフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベン
    ズアミド、 Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベ
    ンズアミド、 Ｎ−フェニル−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベンズアミド、 Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベン
    ズアミド、 Ｎ−（４−エチルフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベン
    ズアミド、 Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキ
    シベンズアミド、 Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベ
    ンズアミド、 Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジブロモ−２，６−ジヒドロキシベ
    ンズアミド、 Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３，５−ジブロモ−２，６−ジヒドロキシベ
    ンズアミド、および Ｎ−（４−クロロフェニル）−３，５−ジブロモ−２，６−ジヒドロキシベン
    ズアミド からなる群から選択される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物
    。
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