JPH02142797A - チアゾロトリアゾール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、胃酸分泌抑制作用および胃粘膜保護作用を両
有し、抗潰瘍薬として有用な新規チアゾロトリアゾール
化合物および該化合物よりなる抗潰瘍剤に関するもので
ある。

（従来の技術） 胃潰瘍や十二指腸潰瘍などの消化性潰瘍は、種々の原因
により発生するが、主に胃酸等の攻撃因子と粘膜血流や
胃粘液等の防御因子のバランスを喪失することによって
発生すると考えられている。

従って、消化性潰瘍の治療には、これら攻撃因子に対す
る抑制作用と防御因子の増強作用の両者をバランスよく
有する薬剤が望ましい。しかしながら、現状の潰瘍治療
には、単一の作用を有する薬剤が症状に応じて単独ある
いは併用して使用されており、充分に満足できる治療が
困難であった。

胃酸分泌を抑制する薬剤としては、シメチジンに代表さ
れるヒスタミン　Ｈ２受容体拮抗薬、抗コリン薬ピレン
ゼピン等、さらには近年開発中のオメプラゾール等の（
Ｈ’／Ｋ”）　ＡＴＰａ　ｓ　ｅｌｉｌｌ止薬等が知ら
れている。これらは自覚症状の改善等を含めた高い治療
効果を示すが、使用後のりバランド現象など、まだまだ
問題が残されている。

一方の防御囚子増強薬すなわち、胃粘膜保護薬も数多く
使用されているが、その治療効果は前の胃酸分泌抑制薬
に比べ弱いものである。

（発明が解決しようとする課題） 本発明は、前記胃酸分泌抑制作用と粘膜保護作用の両者
をバランスよく保有する治療効果の高い抗潰瘍薬を開発
することを目的とするものである。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは、前記問題点を解決すべく鋭意研究を重ね
た結果、新規チアゾロトリアゾール化合物の中に、強い
胃酸分泌抑制作用及び胃粘膜保護作用を見出し、本発明
を完成した。

本発明は下記一般式〔１〕　： された置換フェニル基、ピリジル基、チエニル２゜（ま
たは低級アルキルで置換されたイミダゾリル基を表す。

）で表される化合物および該化合物よりなる抗潰瘍剤に
関するものであり、この化合物は以下のようにして合成
することができる。

即ち、一般式〔２〕： Ｘ−ＣＨ２Ｃ−Ｒ （式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒは前記の意味を表
す。） で表されるａ−ハロアセチル化合物またはその塩を、塩
基好ましくは炭酸カリウム存在下、Ｎ、　Ｎジメチルホ
ルムアミドあるいはエタノール等の反応に関与しない極
性溶媒中、３−アミノ−５メルカプト−１，２，４−１
−リアゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）と反応させ、一般
式〔３〕　：（式中、Ｒは低級アルキル基、フェニル基
、ハロゲンまたは低級アルコキシでモノあるいはジ置換
（式中、Ｒは前記の意味を表す。） で表される化合物を得る。

化合物〔３〕を、さらに脱水縮合剤としてのｐトルエン
スルホン酸等の存在下、ベンゼンあるいはＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中で加熱攪
拌して、一般式〔１〕で表される化合物を得ることがで
きる。以上のようにして合成された本発明化合物〔１〕
は、再結晶、クロマトグラフィー等の慣用的手段によっ
て、単離、精製することができ、さらに必要に応じて、
薬理学的に許容される塩、例えば酸付加塩または陽イオ
ン塩に変えることもできる。

本発明化合物は、それ自体単独で投与してもよいが、必
要または所望により、他の通常の薬理学的に許容される
担体、賦形剤、希釈剤と混合して所望の剤形とし、経口
的に投与することができる。

本発明の消化性潰瘍治療剤の有効投与量は、種々の要因
、例えば、治療すべき患者の症状、年令、投与経路、剤
形、投与回数などにより適宜に変更できるが、通常成人
１日あたり、１０〜１０００■、好ましくは５０〜２０
０■の範囲を例示することができる。

（実施例） 以下、実施例に従って本発明をさらに詳細に説明するが
、本発明はこれら実施例に限定されるものでないことは
いうまでもない。

実施例１ ３−アミノ−５−メルカプト−１，２，４−１−リアゾ
ール２．　００　ｇ　（１７，２ｍｍｏｌ）をＮ、　Ｎ
ジメチルホルムアミド３０ｍ！に溶解させる。これに炭
酸カリウム１．４ｇ　（１０，１−一〇＋）、クロロア
セトン１．　８５ｇ　（２０，１ｍ＋ａｏｌ）を加え、
室温にて１．５時間攪拌する。続いて反応溶液にｐ−１
−ルエンスルホン酸１５．０ｇ（７８，９ｍ５ｏ１）を
加え、１１９−１２０”Ｃで２．５時間、加熱攪拌する
。反応混合液を水で希釈して、さらに、水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えて塩基性としたのち、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水洗し、続いて無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィを用いて精製し、さらにメタノール：酢酸
エチルから再結晶して、標記化合物を１．０ｇ得た。

実施例２ 本実施例の化合物も実施例１と同様の方法で、但しクロ
ロアセトンの代わりに２−クロロアセトフェノンを用い
て合成した。

実施例３ ３−アミノ−５−メルカプト−１，２，４−）リアゾー
ル３．　０　ｇ　（２５，８ｍｍｏｌ）を、Ｎ、　Ｎジ
メチルホルムアミド５０ｍ１に溶解さセる。これに２−
ブロモアセチルピリジン臭素酸塩８．０ｇ（２８，５ｗ
ｎｏ＋）を加え、室温下、１時間攪拌した後、反応溶液
を減圧下、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製して、３−アミノ−５−（
２−ピリジル）カルボニルメチルチオ−１，２，４−ト
リアゾール臭素酸塩を６．０７ｇ得た。本化合物とｐ−
）ルエンスルホン酸２４．０ｇ　（１２６ｍｍｏｌ）を
Ｎ、　　Ｎジメチルホルムアミド５０ｍ！に加え、１２
０１３０℃にて５時間加熱攪拌する。反応混合液に水酸
化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーを用いて精製し、さらに濃塩酸で処理して塩酸塩に導
き、メタノール：エーテルから再結晶して、標記化合物
を３．７６ｇ得た。

以下の実施例４−１Ｏの化合物も実施例３と同様の方法
で合成した。

実施例４ ２−アミノ−６−（３−ピリジル）チアゾロ（３，２−
ｂ３　　（１，’２．４））リアゾール塩酸塩実施例５ ２−アミノ−６−（４−ピリジル）チアゾロＣ３，２−
ｂ）（１，２，４）　トリアゾール塩酸塩実施例６ ２−アミノ−６−（２−メチル−４−イミダゾイル）チ
アゾロＣ３，２−ｂ）（１，２，４））リアゾール塩酸
塩 実施例７ ２−アミノ−６−（２−チエニル）チアゾロ（３，２−
ｂ）［１，２，４）　トリアゾール塩酸塩実施例８ ２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）チアゾロ（
３，２−ｂ）（１，２，４））リアゾール塩酸塩 実施例９ ２−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）チアゾロ［
３，２−ｂ）（１，２，４）　　トリアゾール塩酸塩 実施例１０ ２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）チア
ゾロ（３，１−ｂ）（１，２，４））リアゾール塩酸塩 以上の実施例で製造した化合物の物性を第１表に示す。

薬理試験例 試験例１　　　エ　ノール　　に　する体重２００−２
４０ｇのスプラーグドウリイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗ
ｌｅｙ）系雄性ラットを２４時間絶食して使用した。こ
のラットに１５０ミリモルの塩酸を含む６０％エタノー
ル溶液を０、　５ｍ１７１００　ｇ体重の用量で経口投
与し、１時間後にエーテル麻酔下、胃を摘出した。胃内
に１０ｍＲの２％ホルマリン溶液を注入し、さらに２％
ホルマリン溶液中に約１５分間浸し、胃内外壁を固定し
た。大溝に沿って切開し、１０倍の実体顕微鏡下、腺胃
部に発生している損傷の長さを計測し、１匹当たりの胃
粘膜損傷の長さの合計を潰瘍係数（Ｉｅｓｉｏｎ　　ｉ
ｎｄｅｘ）（ｍｍ）として対照群と比較し、下式によっ
て抑制率を算出した。被験薬はいずれも０．５％カルボ
キシメチルセルロース（ＣＭＣ）溶液と生理食塩液で懸
濁し、０．　５ｍＡ！／　ｌ　ＯＯｇ体重の用量で、塩
酸エタノール溶液投与３０分前に経口投与した。

結果を後記第２表に示す。

試験例２　ｗ　　゛　ｓｈａ　−ット　に　する詐朋 体重２００−２４０ｇのスプラーグードゥリイ（Ｓｐｒ
ａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系雄性ラットを２４時間絶食
（水は自由に与えた）して使用した。エーテル麻酔下に
開腹し、幽門部を結さっ後閉腹して、４時間絶食絶水下
に放置した。エーテル麻酔下に胃を摘出し、胃液を採取
した。採取した胃液は、３０００ｒｐｍで１９分間遠沈
し、上澄液の容量（ｍｌ　）を０．１規定水酸化ナトリ
ウム溶液でｐＨ７，０まで滴定して、酸度ＣｔｔＥｑ／
ｍｌ）を求めた。さらに胃液量と酸度の積より酸排出量
（ｐＥｑ／４ｈ）を求め、下式より抑制率を求めた。被
検薬はいずれも生理食塩水液にて懸濁あるいは溶解させ
、０．　２ｍｌ／　ｌ　００　ｇ体重の割合で幽門結さ
つ直後、十二指腸内に投与した。

結果を第２表に示す。

第２表 （発明の効果） 以上説明したとおり、本発明の化合物は消化性潰瘍の発
生原因となる胃酸等の攻撃因子を抑制する作用と、粘膜
血流や胃粘膜等の防御因子を増強する作用を合わせて有
する。従って、本発明は消化性潰瘍の治療のための新し
いタイプの治療薬を提供したものである。

特許出願人　サントリー株式会社 対照薬”　５１　　（１００） 川した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキル基、フェニル基、ハロゲンま
   たは低級アルコキシでモノあるいはジ置換された置換フ
   ェニル基、ピリジル基、チエニル基または低級アルキル
   で置換された置換イミダゾリル基を表す。）で表される
   チアゾロトリアゾール化合物および薬理学的に許容でき
   るその塩。 ２、請求項１記載の化合物を有効成分としてなる抗潰瘍
   剤。