CN101172104B - 抗肿瘤剂,特别是替莫唑胺的药物制剂,其制备方法和用途 - Google Patents

抗肿瘤剂,特别是替莫唑胺的药物制剂,其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

在几个实施方案中，本发明公开了一种药物制剂，其包含至少一种抗肿瘤药或其药学上可接受的盐，以及至少一种足以实质上将所说的至少一种抗肿瘤药溶解在至少一种水性稀释剂中的增溶剂。所述增溶剂是脲、L-组氨酸、L-苏氨酸、L-天冬酰氨酸、L-丝氨酸、L-谷氨酰胺或它们的混合物。本发明还公开了包含所述的药物制剂的冷冻干燥粉剂和它们的制品。

Description

抗肿瘤剂,特别是替莫唑胺的药物制剂,其制备方法和用途
本申请是优先权日为2002年2月22日、申请日为2003年2月20日、申请号为03804363.7的进入中国国家阶段的PCT申请的分案申请。 
本申请要求于2002年2月22日提出的美国临时专利申请60/359,198的优先权。 
发明领域 
本发明涉及药物制剂，其包含抗肿瘤药例如替莫唑胺和增溶剂。 
发明背景 
抗肿瘤药在抵抗一系列的癌和其他疾病的癌症治疗中有效。替莫唑胺是抗肿瘤药中的一种。美国专利6,096,759列出了许多抗肿瘤药，包括替莫唑胺，在此引入作为参考。 
已知替莫唑胺具有抗肿瘤作用。例如，一项研究表明，年迈黑色素瘤患者中17％有临床反应(Newlands ES等人Br J Cancer 65(2) 287-2981(1992))。另一项研究表明，年迈黑色素瘤患者中21％有临床反应(Journal of Clinical Oncology，13(4)910-913(1995))。用替莫唑胺治疗成人神经胶质瘤也已见报道(Eur.J.Cancer 29(A)940(1993))。用替莫唑胺治疗成人以下癌症也已见报道：易位黑色瘤、恶性黑色瘤、高级神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、其它的脑癌、肺癌；乳腺癌；睾丸癌；结肠癌和直肠癌；癌；肉瘤、淋巴瘤、白血病、整形星细胞瘤、
Figure 2007101489617_2
样霉菌病。 
替莫唑胺是一种不溶于水的化合物。如美国专利6,251,886中公开的那样，患者以微粒化的悬浮液的形式服用替莫唑胺，然而，悬浮液制剂是不理想的，因为它们可以导致血管堵塞。 
药物和生物制剂，尤其是抗肿瘤药作为冷冻溶液贮存，会引起其中的活性成分快速破坏。 
冷冻干燥，又称为冷冻-干燥，是一个药剂凝结后水从混合物中升华的过程。在该过程中，在一段时间内药物和生物制剂在水溶液中相当不稳定，能以容易操作的液体状态注入剂量容器，在不使用破坏 性热的情况下烘干，以干燥状态贮存延长的限期。大多数药物和生物制剂，包括抗肿瘤药，在冷冻干燥期间，要求其它的成分保护活性成分。而且，把冷冻干燥的抗肿瘤药再构成为水溶液比较困难。因此，对包含抗肿瘤药，例如替莫唑胺的制剂要求有所增加，它是水溶性的、稳定的并且/或者适宜冷冻干燥、长期保存，冷冻干燥制剂易再构成为水溶液。 
而且，给患者服用作为水溶性、稳定性的制剂的抗肿瘤药，例如替莫唑胺的必要越来越大。 
发明概述 
本发明涉及包含至少一种抗肿瘤药的药物制剂，其制备方法，药物制剂的冷冻干燥方法，冷冻干燥粉剂和它们的制品，包含再构成到至少一种水性稀释剂中的冷冻干燥粉剂的药物制剂，治疗或预防疾病的方法，包括将该药物制剂给予需要治疗或预防的动物。 
本发明一方面涉及一种药物制剂，其包含至少一种抗肿瘤药或其药学上可接受的盐、至少一种含水稀释剂以及至少一种足以实质上溶解所述抗肿瘤药的增溶剂，其中所述的增溶剂是：脲、L-组氨酸、L-苏氨酸、L-天冬酰氨酸、L-丝氨酸、-谷氨酰胺或它们的混合物。 
本发明的另一方面涉及本发明制剂的制备方法。该方法包括这些步骤：把至少一种增溶剂溶解在至少一种水性稀释剂中，加入至少一种抗肿瘤药或其药学上可接受的盐。 
本发明的另一方面涉及一种由本发明的药物制剂经冷冻干燥制得的冷冻干燥粉剂。 
本发明的另一方面涉及一种制品，包括一个含有本发明的冷冻干燥粉剂的容器。 
本发明的另一方面涉及一种适宜给患者给药的药物制剂，其中的制剂是把本发明的冷冻干燥粉剂再构成(再次溶解)到一定体积的水或其他含水稀释剂中而制得的。 
本发明的另一方面涉及一种治疗或预防患者疾病的方法，包括将治疗有效量的本发明的药物制剂给予需要治疗或预防的患者。 
本发明的其它方面涉及和公开了替莫唑胺的药物制剂、制备替莫唑胺药物制剂的方法、一种所述制剂的冷冻干燥粉剂和其制品、把冷冻干燥的粉末再构成到水或水性稀释剂中的药物制剂以及一种治疗或 预防疾病(例如癌症)的方法，包括将制剂给予需要治疗或预防的患者。 
详细描述 
本发明的药物制剂包括至少一种抗肿瘤药或其药学上可接受的盐、至少一种含水稀释剂和至少一种足以实质上将所述抗肿瘤药溶解在水性稀释剂中的增溶剂。溶解在药物制剂中的抗肿瘤药的百分比可以在约50％至约100％，优选在约75％至约100％的范围内，更优选约为100％。 
增溶剂是脲、L-组氨酸、L-苏氨酸、L-天冬酰氨酸、L-丝氨酸、L-谷氨酰胺或它们的混合物。增溶剂增加了抗肿瘤药在含水稀释剂中的溶解速率。抗肿瘤药与溶解剂完全溶解在25mg药瓶中的至少一种水性稀释剂中所需的时间为30s至90s，优选为30s至60s，更优选为30s。 
当脲在药物制剂中用作增溶剂时，它在药物制剂中的重量百分数(wt％)可以在约4wt％至约60wt％，优选在约8wt％至约30wt％，更优选在约12wt％至约22wt％的范围内。 
当L-组氨酸、L-苏氨酸、L-天冬酰氨酸、L-丝氨酸、L-谷氨酰胺或它们的混合物在药物制剂中用作增溶剂时，它在药物制剂中的wt％在约2wt％至约60wt％，优选在约4wt％至约40wt％，更优选在约8wt％至约20wt％的范围内。 
当L-组氨酸是唯一的氨基酸，在药物制剂中用作增溶剂时，它在药物制剂中的wt％在约1wt％至约30wt％，优选在约2wt％至约20wt％，更优选在约4wt％至约10wt％的范围内。 
有用的抗肿瘤药的非限定性的例子包括：替莫唑胺(市场可买到，商标TEMODAR
Figure 2007101489617_3
，Schering-Plough Corporation，Kebilworth，NewJersey)、尿嘧啶氮芥、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、马法兰、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、甲磺酸丁二醇二酯、双氯乙基亚硝脲、洛莫司汀、链脲佐霉素、达卡巴嗪、甲氨碟呤、5-氟二氧嘧啶、5-氟脱氧尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁、吉西他滨、长春碱、长春新碱、长春低辛、博来霉素、放线菌素D、道诺霉素、亚得里亚霉素、表阿霉素、依达柔比星、紫杉醇、光神霉素、脱氧助间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素、依托泊苷、替尼泊苷、乙炔基雌二醇、乙烯雌粉、睾丸激素、波尼松、氟羚甲基睾丸素、屈他雄酮、睾丸酪、乙酸孕甾酮、三苯氧胺、6-甲氢化泼尼松、甲基睾甾酮、脱氢皮质醇、氟羟氢化泼尼松、三对甲氧苯氯乙烯、17-羟孕甾酮、氨鲁米特、雌莫司汀、乙酸甲羟孕酮纤维素、亮丙瑞林、氟他胺、枸橼酸托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、胺苯吖啶、甲基苄肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、异长春花碱、阿纳司唑、来曲唑、截瘤达、雷洛萨芬(reloxafine)、着洛萨芬(droloxafine)、六甲密胺和它们的混合物。
在一种优选的实施方案中，至少一种抗肿瘤药是替莫唑胺。 
在另一种优选的实施方案中，抗肿瘤药是一种治疗有效量的替莫唑胺。 
在药物制剂中抗肿瘤药的wt％可以在约1wt％至约50wt％，优选在约2wt％至约30wt％，更优选在约4wt％至约16wt％的范围内。 
在另一种实施方案中，药物制剂还包含至少一种赋形剂。合适的赋形剂的非限定性例子包括：聚山梨醇酯、聚乙二醇(PEG)、丙二醇或它们合适的混合物。赋形剂用于增加抗肿瘤药物的溶解度。 
聚山梨醇酯的平均分子量可以在约500g/mol至约1900g/mol，优选在约800g/mol至约1600g/mol，更优选在约1000g/mol至约1400g/mol的范围内。聚山梨醇酯的非限定性例子包括：聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-21、聚山梨醇酯-40、聚山梨醇酯-60、聚山梨醇酯-61、聚山梨醇酯-65、聚山梨醇酯-81、聚山梨醇酯-85和聚山梨醇酯-120。优选的聚山梨醇酯包括聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-80和它们的混合物。 
PEG的平均分子量在约200g/mol至约600g/mol，优选在约200g/mol至约500g/mol，更优选在约200g/mol至约400g/mol的范围内。PEG的非限定性例子包括：PEG200、PEG300、PEG400、PEG540和PEG600。 
丙二醇是分子量约为76.1g/mol的小分子。 
当在药物制剂中使用赋形剂时，它在药物制剂中的wt％可以在约1wt％至约50wt％，优选在约2wt％至约30wt％，更优选在约4wt％至约16wt％的范围内。 
在另一种实施方案中，药物制剂还包含至少一种填充剂。适宜的在药物制剂中使用的填充剂的非限定性例子是：甘露糖醇、乳糖、蔗糖、氯化钠、海藻糖、右旋糖、淀粉、羟乙基淀粉、纤维素、环糊精、甘氨酸或它们的混合物。 
在一种优选的实施方案中，药物制剂中的填充剂是甘露糖醇。 
当填充剂在药物制剂中使用时，它在药物制剂中的wt％可以在约20wt％至约80wt％，优选在约35wt％至约65wt％，更优选在约40wt％至约56wt％的范围内。 
在另一种实施方案中，药物制荆还包含至少一种缓冲剂。 
适宜的缓冲剂的非限定性例子：柠檬酸盐缓冲剂、乳酸锂、乳酸钠、乳酸钾、乳酸钙、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾、磷酸钙、马来酸锂、马来酸钠、马来酸钾、马来酸钙、酒石酸锂、酒石酸钠、酒石酸钾、酒石酸钙、琥珀酸锂、琥珀酸钠、琥珀酸钾、琥珀酸钙、乙酸锂、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙或它们的混合物。 
优选地，在药物制剂中使用的缓冲剂是至少一种柠檬酸盐缓冲剂。合适的柠檬酸盐缓冲剂的非限定性例子包括：柠檬酸锂一水合物、柠檬酸钠一水合物、柠檬酸钾一水合物、柠檬酸钙一水合物、柠檬酸锂二水合物、柠檬酸钠二水合物、柠檬酸钾二水合物、柠檬酸钙二水合物、柠檬酸锂三水合物、柠檬酸钠三水合物、柠檬酸钾三水合物、柠檬酸钙三水合物、柠檬酸锂四水合物、柠檬酸钠四水合物、柠檬酸钾四水合物、柠檬酸钙四水合物、柠檬酸锂五水合物、柠檬酸钠五水合物、柠檬酸钾五水合物、柠檬酸钙五水合物、柠檬酸锂六水合物、柠檬酸钠六水合物、柠檬酸钾六水合物、柠檬酸钙六水合物、柠檬酸锂七水合物、柠檬酸钠七水合物、柠檬酸钾七水合物、柠檬酸钙七水合物。 
当缓冲剂在药物制剂中使用时，它在药物制剂中的wt％可以在约5wt％至约60wt％，优选在约10wt％至约40wt％，更优选在约15wt％至约28wt％的范围内。 
在另一种实施方案中，药物制剂还包含一种pH调节剂。可以包括在药物制剂中的合适的pH调节剂的非限定性例子包括：盐酸、氢氧化钠、柠檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸或它们的混合物。 
药物制剂的一种优选pH调节剂是盐酸。 
当pH调节剂在药物制剂中使用时，它在药物制剂中的wt％可以在约1wt％至约20wt％，优选在约2wt％至约12wt％，更优选在约4wt％至约 8wt％的范围内。 
药物制剂的pH优选在2.5-6.0的范围内，更优选在3.0-4.5的范围内，最优选在3.8-4.2的范围内。 
药物制剂和其冷冻干燥粉剂可以贮存在药学领域中常用的容器内，其可以包括：塑料容器或玻璃容器，例如标准的USPI型硼硅酸盐玻璃容器。例如，所用的容器可以是注射器或小瓶。 
本发明的另一方面涉及一种本发明药物制剂的制备方法。该方法包括以下步骤：将至少一种增溶剂溶解在含水稀释剂中，向其中加入至少一种抗肿瘤药或其药学上可接受的盐，按顺序加入是优选的。在一种理想的实施方案中，在增溶剂完全溶解后，再加抗肿瘤药。增溶剂可以是脲、L-组氨酸、L-苏氨酸、L-天冬酰氨酸、L-丝氨酸、L-谷氨酰胺或它们的混合物。水性稀释剂的体积优选为总体积的80％。 
在另一种实施方案中，该方法还包括加入至少一种填充剂；加入至少一种缓冲剂；以及加入至少一种pH调节剂，以形成一种溶液；按顺序加入是优选的，并且过滤该溶液。 
在另一种实施方案中，该方法还包括将过滤过的溶液装入一个冷冻干燥容器中，在冷冻干燥容器中，将该溶液制成冷冻干燥粉剂。用于本发明的“冷冻干燥粉剂”包括所有的冷冻干燥形式，包括冷冻干燥饼。 
冷冻干燥粉剂的含湿量可以在约0.1％至约0.3％，优选在约0.2％至约0.8％，更优选在约0.2％至约0.6％的范围内。含湿量可用水分分析仪测定。许多合适的水分分析仪是市场上有售的。 
冷冻干燥是这样的一个过程，其中冷冻后，水分从制剂中升华出去。在这个过程中，在水溶液中在一段时间内相对不稳定的药物和生物制剂可以以容易加工的液体状态放置在剂量容器内，在不使用损伤性热源的情况下进行干燥，并在干燥状态中贮存延长的时期。 
本发明的另一方面涉及由本发明的药物制剂经冷冻干燥制得的冷冻干燥粉剂。 
本发明的另一方面涉及一种制品，其包括一个含有由本发明的药物制剂经冷冻干燥制得的冷冻干燥粉剂的容器。适宜的容器如前面所述。在一种优选的实施方案中，制品含有冷冻干燥粉剂形式的一种治疗有效量的抗肿瘤药。 
在另一种实施方案中，制品还包含一定体积的至少一种用于再构成冷冻干燥粉剂的含水稀释剂，再构成时间通常约为30s至约60s。 
本发明的另一方面涉及一种适宜向患者给药的药物制剂，所述的制剂由将本发明的冷冻干燥粉剂再构成(再次溶解)到一定体积的含水稀释剂中制得。 
在给药前，可以用一种合适的含水稀释剂将药物制剂的冷冻干燥制剂进行稀释或再构成，得到最终的浓度。例如，对于需要抗肿瘤药(例如替莫唑胺)进行治疗的患者来说，注射包中药物浓度范围在约0.5mg/ml至约5mg/ml，优选约1mg/ml至约3mg/ml，更优选约2mg/ml至约3mg/ml的范围是适宜的。 
本发明的另一个方面涉及治疗或预防患者疾病的方法，包括：给需要治疗或预防的患者服用治疗有效量的本发明的药物制剂。本发明的这个方面的药物制剂可以是用水或其它水性稀释剂再构成的冷冻干燥粉荆，也可以是不由冷冻干燥粉剂再构成制成的制剂。能够被治疗或预防的疾病的非限定性的例子包括：癌、肉瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、脑癌、肺癌、甲状腺囊癌、胰腺癌、乳腺癌、整形星细胞瘤、膀胱癌、脊髓发育不良、前列腺癌、睾丸癌、结肠癌和直肠癌、淋巴瘤、白血病、
Figure 2007101489617_4
样霉菌病。 
采用本发明的药物制剂，药剂处方的选择要依据很多因素，包括：物种、年龄、体重、性别、患者的医疗状况、具体要治疗的疾病、病情的严厉性、给药途径、患者的肾功能和肝功能、其中用到的具体活性成分或盐。一名普通的有经验的医生很容易确定并开出能满足预防、阻止或终止病情进展所需的抗肿瘤药的有效量。例如，对于成人替莫唑胺的摄入量通常为体表面积的150mg/m2。 
本发明的药物制剂能够治疗或预防一种或多种疾病，包括：癌、肉瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、脑癌、肺癌、甲状腺囊癌、胰腺癌、乳腺癌、整形星细胞瘤、膀胱癌、脊髓发育不良、前列腺癌、睾丸癌、结肠癌和直肠癌、淋巴瘤、白血病、
Figure 2007101489617_5
样霉菌病。 
药物制剂、它的冷冻干燥粉剂、由冷冻干燥粉剂用水性稀释剂再构成形成的药物制剂，能提高化学稳定性。药物制剂的提高的化学稳定性是指：在室温(大约25℃)、光亮的环境里，溶液能稳定至少60h。 冷冻干燥粉剂的提高的化学稳定性是指：在4℃-40℃条件下，冷冻干燥粉剂能较好贮存12个月以上。由冷冻干燥粉剂用水或水性稀释剂再构成形成的药物制剂的提高的化学稳定性是指：再构成的冷冻干燥粉剂在室温、光亮的环境里，能稳定48h以上。冷冻干燥粉剂稳定的益处在于延长药物的保存限期。药物保存限期延长可产生可观的经济效益。 
在另一个实施方式中，本发明公开了稳定的药物制剂，它包括替莫唑胺和至少一种增溶剂，该增溶剂在含水稀释剂中能足以实质上溶解替莫唑胺。增溶剂可以是脲、L-组氨酸、L-苏氨酸、L-天冬酰氨酸、L-丝氨酸、L-谷氨酰胺或它们的混合物。包含替莫唑胺的药物制剂至少还含有一种其它的成分，例如填充剂、缓冲剂或pH调节剂，它们的性能和用量在前面已经谈到过，药剂的稳定性前面也讨论过。本发明还介绍了制备这种稳定药剂的方法。 
在另外一种实施方式中，可以把包含替莫唑胺的上述制剂冷冻干燥为粉末，贮存在适宜的容器内或制品内，在适宜的条件下，便于以后在需要的时候在水中或其它的水性稀释剂中能再构成，用在上述需要治疗的患者身上。如前所述，冷冻干燥粉剂能长期稳定地贮存。 
包含替莫唑胺的稳定的药剂和冷冻干燥形式的制剂在下面的实施例部分有更详细的介绍。 
因此，本发明的优势在于：它可形成含有抗肿瘤药的稳定水溶液。其它的优势有：药剂的可被冷冻干燥的能力，以便以冷冻干燥粉剂形式贮存，适宜再构成为水溶液，用在有需要的患者身上。 
术语“灭菌的”是指防止被微生物感染。 
术语“水性稀释剂”是指适宜注入到患者体内的水性液体。水性稀释剂的非限定性例子包括水、中式盐、5％的右旋糖溶液和其它适宜注入患者体内的液体，优选适于静脉注入患者体内的液体。 
适合作为酸加成盐和提供季盐阴离子的盐的药学上可接受的盐包括由以下酸制得的盐：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、马来酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸、琥珀酸、草酸、苹果酸、谷氨酸、哌酸等等。与药学上可接受的盐相关的其它酸列在Journal of PharmaceuticalScience，66，2(1977)中。 
术语“治疗有效量”是指诱发组织、系统或被研究人员或临床医 生试验的动物发生生物或医学反应的活性成分的剂量。 
术语“延长的药物保存限期”是指可使药物的保存限期从大约12个月延长至大约18个月。若按推荐的贮存条件保存，药物中的活性成分损失量不超过10％。本发明的活性成分是指抗肿瘤药。 
术语“患者”是指动物、哺乳动物、人类、猴类、啮齿类、家驯和饲养型动物。 
术语“治疗有效量”是指组合物中有疗效的药剂，例如替莫唑胺或上述其它抗肿瘤药物的量。该药物对组织、系统、被支配者(例如研究人员、临床医生、兽医)作试验的动物或哺乳动物有抗肿瘤效果，包括病情或被治疗和预防的疾病，症状的缓减，肿瘤状况进展的减慢或暂停。 
用于本发明的术语“重量百分比”(wt％)是在药物制剂的总重量的基础上计算的。 
术语“替莫唑胺”是指如下结构的化合物： 
替莫唑胺的合成是公知的，例如，参见：Stevens et al.，J.Med.Chem，27，196-201(1984)和Wang et al.，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1687-1688(1994)，在此通过参考文献引入。 
实施例
给出以下实施例，对医师提供指南，并不以任何方式限制本发明的范围。 
实施例1：本发明的药物制剂通常通过下面的步骤制得： 
1.加入脲或氨基酸、聚山梨醇酯、填充剂和缓冲剂，并溶解在至少一种含水稀释剂中，其中氨基酸是L-组氨酸、L-苏氨酸、L-天冬酰氨酸、L-丝氨酸、L-谷氨酰胺或它们的混合物。 
2.加入抗肿瘤药，并溶解到步骤1的溶液中，通过搅拌彻底溶剂抗肿瘤药。 
3.向步骤2的溶液中加入水，到一定的体积，使溶液具有所需的密度。 
4.将步骤3的溶液灭菌过滤。 
实施例2：对于实施例2-5中的A-D批料，替莫唑胺的实际加入量根据药物批号的纯度，使用下面公式调节： 
替莫唑胺的克数＝2.50×100/纯度％ 
样品计算： 
替莫唑胺药物＝97.0％纯度 
2.50×100/97.0＝1L批料中加入2.58g替莫唑胺。 
**对于实施例2-5中的A-D批料，浓盐酸的投加量用下面的公式进行计算： 
浓盐酸的克数＝100×(要求的盐酸克数)/浓盐酸的％w/w 
样品计算： 
浓盐酸＝38.0％w/w 
100×1.48/38.0＝3.895g浓盐酸 
1升A批料由以下步骤制备： 
A批料 
    组分     mg/ml     wt％
*替莫唑胺     2.50     8
L-苏氨酸     4.00     13
聚山梨醇酯80     3.00     9
二水合柠檬酸钠     5.88     19
甘露糖醇     15.0     48
**盐酸     1.48     5
加入注射用水补足至     1.00ml  
冷冻干燥前制备1升批料A的方法：
1.把4.00g L-苏氨酸、3.00g聚山梨醇酯80、15g甘露糖醇、5.88g二水合柠檬酸钠、1.48g盐酸，按顺序搅拌溶入水中，水量为总体积(批体积)的80％左右。 
2.把2.58g替莫唑胺搅拌溶入步骤1的溶液中，替莫唑胺完全溶解需要混合2个小时以上。 
3.加入水使批料达到最终的体积，其在25℃下，溶液的密度为1.008±0.002g/ml，将溶液混合至少15分钟。 
4.将溶液通过一个冲洗干净的测试完好的0.22μm的消毒过的过滤器消毒过滤到一个经过消毒的不锈钢压力容器或类似物中。对于10升或小于10升的批料，用293mm的薄膜滤器或类似物。对于大于 10升的批料，用0.22μm的筒式过滤器(MCGL 40S Millidisk，DuraporeGVWP)。 
可将混合批料在室温下(19℃-25℃)在密封的灭菌的不锈钢压力容器内贮存至多8h，贮存后再次过滤。 
5.将步骤4的溶液消毒，以10.7±0.2ml的等份装入20ml I型燧石玻璃小瓶中，药瓶在装填之前被冲洗干净、消毒。 
6.将冲洗干净、经过硅化处理和消毒的20mm Daikyo D-713 lyo形橡皮塞消毒插入在冷冻干燥位置的步骤5的玻璃小瓶。 
实施例3：1升B批料由上述步骤制备，但是4.00g L-苏氨酸由2g L-组氨酸代替，使用2.08g盐酸代替步骤1中的1.48g盐酸。 
B批料 
    组分     mg/ml     wt％
*替莫唑胺     2.50     8
L-组氨酸     2.00     7
聚山梨醇酯80     3.00     10
二水合柠檬酸钠     5.88     19
甘露糖醇     15.0     49
**盐酸     2.08     7
加入注射用水补足至     1.00ml  
实施例4：1升C批料由上述步骤制备，但是步骤1中的4.00g L-苏氨酸由4g L-天冬酰胺酸代替。 
C批料 
    组分     mg/ml     wt％
*替莫唑胺     2.50     8
L-天冬酰胺酸     4.00     13
聚山梨醇酯80     3.00     9
二水合柠檬酸钠     5.88     19
甘露糖醇     15.0     48
**盐酸     1.48     5
加入注射用水补足至     1.00ml  
[0110]  实施例5：1升D批料由上述步骤制备，但是步骤1中的3.00g聚山梨醇酯80和4.00gL-苏氨酸由5g脲代替。 
D批料 
    组分     mg/ml     wt％
*替莫唑胺     2.50     9
脲     5.00     17
二水合柠檬酸钠     5.88     20
甘露糖醇     15.0     51
**盐酸     1.48     5
加入注射用水补足至     1.00ml  
将A-D批料冷冻干燥以后，把所得的粉末贮存，经过1周、4周、8周、12周后，将样品再构成用于分析，结果见下表1。 
表1 
批号   稳定时间点/条件     起始％     分析1     起始％     分析2   平均     起始％     (n＝2)    含湿率    (％)     pH     再构成     时间(s)
A A A A A A A A A     起始    1周，LTC/LTR    1周，LTC/LTR对照    4周，4    4周，25H    4周，40    8周，25H    12周，4    12周，25H     100    100    100.11    100.18    100.24    99.17    99.43    99.37    99.24     100    99.63    99.99    99.62    99.13    98.11    98.82    99.59    99.22     100    99.82    100.05    99.9    99.69    98.64    99.125    99.48    99.23     0.4    0.4    0.4    0.4    0.3    0.4    0.4    0.3    0.4     3.75    3.77    3.77    3.83    3.84    3.84    3.81    3.83    3.82     30    30    30    30    30    30    30    30    30
    B    B    B    B     起始    1周，LTC/LTR    1周，LTC/LTR对照    4周，4     100    100.65    99.63    100.45     100    100.41    100.27    100.43     100    100.53    99.95    100.44     1.6    1.3    1.6    2.1     3.96    6.97    3.97    4.00     30    30    30    30
[0116] 
    B    B    B    B    B     4周，25H    4周，40    8周，25H    12周，4    12周，25H     99.89    99.86    99.91    100.16    98.84     99.04    99.66    100.15    100    100.2     99.47    99.76    100.03    100.08    99.52     2.0    2.0    2.0    2.0    2.0     4.00    4.00    4.04    4.01    4.00     30    30    30    30    30
C C C C C C C C C     起始    1周，LTC/LTR    1周，LTC/LTR对照    4周，4    4周，25H    4周，40    8周，25H    12周，4    12周，25H     100    97.59    98.14    97.09    98.49    97.96    98.42    98.27    98.67     100    103.68    99.55    97.47    97.18    97.28    97.56    96.94    97.77     100    100.635    98.845    97.28    97.835    97.62    97.99    97.605    98.22     0.3    0.4    0.5    0.4    0.5    0.6    0.6    0.4    0.6     4.00    4.04    4.04    4.03    4.03    4.06    4.04    4.02    4.02     30    30    30    30    30    30    30    30    30
D D D D D D D D D     起始    1周，LTC/LTR    1周，LTC/LTR对照    4周，4    4周，2 5H    4周，40    8周，25H    12周，4    12周，25H     100    103.87    100.46    101.06    101.69    101.49    100.86    101.3    101.37     100    98.41    98.95    99.3    98.97    98.95    98.78    99.28    98.59     100    101.14    99.705    100.18    100.33    100.22    99.82    100.29    99.98     0.4    0.3    0.4    0.4    0.4    0.7    0.5    0.4    0.5     4    4.03    4.02    4.02    4.02    4.03    4.01    4    4     30    30    30    30    30    30    30    30    30
结果表明：A-D批料中的替莫唑胺经过1周、4周、8周、12周后，保持稳定。 
实施例6.冷冻干燥步骤 
将实施例2-5中的装满了A-D批料之一的溶液的20ml的玻璃药瓶，在冷冻干燥前放入盘中，然后按照下列步骤进行冷冻干燥。采用FTS系统制造的Lyostar冷冻干燥机进行冷冻干燥： 
1.将冷冻干燥机身冷却至-50±5℃。 
2.将装载药瓶的盘子消毒装在冷冻干燥机身上。 
3.将冷冻干燥机身在大约-50±5℃温度下保持4.5h。 
4.将冷冻干燥机身在1.5h内温热至大约-22±2℃，产物在大约-22± 
2℃温度下保持至少6h。 
5.将冷冻干燥机身在3h内冷却至大约-50℃，并在大约-50±5℃温度下恒温3h。 
6.将冷凝器温度降至大约-45℃以下，然后将冷凝室抽空至100μmHg左右。 
7.一旦冷凝室达到100μmHg压力，应用足够的真空度(50-70μMHg)，并在冷冻干燥机身温度为大约-50±5℃下，持续大约2h。 
8.将压力改变至大约150μmHg并持续30分钟。 
9.将冷冻干燥机身在1小时45分钟内加热至大约5℃，然后在大约150μmHg压下将机身温度维持在大约5℃，持续大约6h。 
10.将冷冻干燥机身在大约3h内冷却至-2℃，并在150μmHg压下，将机身温度维持在大约-2±2℃，持续32h。 
11.将冷冻干燥机身在8h内加热至大约45℃，并在大约150μmHg压下，维持大约45±2℃，持续大约5h，将产物温度保持在-10℃以上。 
12.将冷冻干燥机身在大约150μmHg的室压下，冷却至大约4℃，并在大约4℃维持至少大约1h。 
13.向室内通入经过消毒过滤的氮气至大约933毫巴。 
14.在冷冻干燥机内塞住小瓶。 
15.向室内通入经过消毒过滤的氮气至大气压。 
16.将小瓶从冷冻干燥机内取出，用20mm的铝折边密封。 
17.将小瓶在大约2℃-80℃下贮存，直到检查完毕。 
本领域熟练技术人员可以理解，在不脱离本发明的广义概念的前提下，可以对上述实施方案进行改变，包括化学和立体化学的改变。因此，可以理解，本发明不限于在此公开的具体实施方案，而是如所附的权利要求中所定义的那样，包括在本发明的精神和范围内所做的修改。 

Claims (33)

1.一种药物制剂，其包含替莫唑胺或其药学上可接受的盐、至少一种水性稀释剂、以及至少一种足以实质上溶解所述替莫唑胺的增溶剂，其中所述的增溶剂是L-苏氨酸。
2.权利要求1的药物制剂，其还包含聚山梨醇酯。
3.根据权利要求2的药物制剂，其中所述的聚山梨醇酯是聚山梨醇酯80。
4.权利要求1的药物制剂，其还包含至少一种填充剂。
5.权利要求4的药物制剂，其中所述的填充剂是甘露糖醇。
6.权利要求1的药物制剂，其还包含至少一种缓冲剂。
7.权利要求6的药物制剂，其中所述的缓冲剂是柠檬酸盐缓冲剂。
8.权利要求1的药物制剂，其还包含pH调节剂。
9.权利要求8的药物制剂，其中所述的pH调节剂是盐酸。
10.权利要求1的药物制剂，其还包含：盐酸、柠檬酸盐缓冲剂、聚山梨醇酯、和甘露糖醇。
11.权利要求10的药物制剂，其中所述替莫唑胺以在4wt％至16wt％的范围内的量存在，和所述L-苏氨酸以8wt％至20wt％的范围内的量存在，和其还包含：用量在4wt％至8wt％的范围内的盐酸、用量在15wt％至28wt％的范围内的柠檬酸盐缓冲剂、用量在4wt％至16wt％的范围内的聚山梨醇酯、和用量在40wt％至56wt％的范围内的甘露糖醇。
12.权利要求11的药物制剂，其中所述替莫唑胺以8wt％的量存在，所述L-苏氨酸以13wt％的量存在，所述盐酸以5wt％的量存在，其中所述柠檬酸盐缓冲剂是19wt％的量的二水合柠檬酸钠，所述聚山梨醇酯是9wt％的量的聚山梨醇酯80，和所述甘露糖醇以48wt％的量存在。
13.上述权利要求中任一项的药物制剂，其中所述制剂的pH在3.0至4.5的范围内。
14.上述权利要求中任一项的药物制剂，其中所述制剂的pH在3.8至4.2的范围内。
15.上述权利要求中任一项的药物制剂，其中所述的水性稀释剂是水。
16.一种制备药物制剂的方法，该方法包括下列步骤：
(I)将至少一种增溶剂溶解在至少一种水性稀释剂中，其中所
述的增溶剂是L-苏氨酸；和
(II)加入替莫唑胺或其药学上可接受的盐。
17.权利要求16的方法，其还包括加入：
a)至少一种填充剂；
b)至少一种缓冲剂；和
c)至少一种pH调节剂以形成一种溶液；和
d)过滤所述的溶液。
18.权利要求16的方法，其还包括加入：
a)聚山梨醇酯；
b)至少一种填充剂；
c)至少一种缓冲剂；和
d)至少一种pH调节剂。
19.权利要求17或18的方法，它还包括过滤所述的溶液。
20.权利要求18的方法，其中所述的填充剂是甘露糖醇。
21.权利要求18的方法，其中所述的缓冲剂是柠檬酸钠二水合物。
22.权利要求18的方法，其中所述的pH调节剂是盐酸。
23.权利要求18的方法，其中所述聚山梨醇酯是聚山梨醇酯80。
24.权利要求18的方法，其中：所述的填充剂是甘露糖醇，所述的缓冲剂是柠檬酸钠二水合物，所述的pH调节剂是盐酸，和所述的聚山梨醇酯是聚山梨醇酯80。
25.权利要求16的方法，其中所述替莫唑胺以在4wt％至16wt％的范围内的量存在，和所述L-苏氨酸以8wt％至20wt％的范围内的量存在。
26.权利要求24的方法，其中所述替莫唑胺以在4wt％至16wt％的范围内的量存在，所述L-苏氨酸以在8wt％至20wt％的范围内的量存在，所述甘露糖醇以在40wt％至56wt％的范围内的量存在，所述柠檬酸钠二水合物以在15wt％至28wt％的范围内的量存在，所述盐酸以在4wt％至8wt％的范围内的量存在，所述聚山梨醇酯80以在4wt％至16wt％的范围内的量存在。
27.权利要求26的方法，其中所述替莫唑胺以8wt％存在，所述L-苏氨酸以13wt％存在，所述甘露糖醇以48wt％存在，所述柠檬酸钠二水合物以19wt％存在，所述盐酸以5wt％存在，和所述聚山梨醇酯80以9wt％存在。
28.权利要求16-27中任一项的方法，它还包括冷冻干燥所述溶液，以生成一种冷冻干燥粉剂。
29.由权利要求28的方法制得的冷冻干燥粉剂。
30.一种制品，其包括一种含有权利要求29的冷冻干燥粉剂的容器。
31.权利要求30的制品，其中所述容器是注射器或小瓶。
32.权利要求30或31的制品，它还包括一定体积的至少一种适于再构成所述冷冻干燥粉剂的水性稀释剂。
33.一种适于向患者给药的药物制剂，所述制剂是通过将权利要求29的冷冻干燥粉剂在一定体积的至少一种水性稀释剂中再构成而制得的。
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