TWI764996B - 含西里帕格之醫藥組成物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於包括化合物2-{4-[N-(5,6-二苯基吡
Description
本發明係關於包括2-{4-[N-(5,6-二苯基吡
-2-基)-N-異丙基胺基]丁氧基}-N-(甲磺醯基)乙醯胺(西里帕格(selexipag)；NS-304,ACT-293987；下文化合物(COMPOUND))之醫藥組成物，其係適用於靜脈內(i.v.)給藥。
西里帕格及其活性代謝物2-(4-((5,6-二苯基吡
-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸(MRE-269,ACT-333679)之製備和醫藥用途係描述於O2002/088084；WO2009/157396；WO2009/107736；WO2009/154246；WO2009/157397；WO2009/157398；WO2010/150865；WO2011/024874；Nakamura et al.,Bioorg Med Chem(2007),15,7720-7725；Kuwano et al.,J Pharmacol Exp Ther(2007),322(3),1181-1188；Kuwano et al.,J Pharmacol Exp Ther(2008),326(3),691-699；O.Sitbon et al.,N Engl J Med(2015),373,2522-33；Asaki et al.,Bioorg Med Chem(2007),15,6692-6704；Asaki et al.,J.Med.Chem.(2015),58,7128-7137。特定的調配物係揭示於WO2013/024051和WO2014/069401。
特言之，西里帕格或其活性代謝物可用作潰瘍、指潰瘍、糖尿病性壞疽、糖尿病性腳潰瘍、壓瘡(褥瘡)、高血壓、肺高血壓、肺動脈高血壓、Fontan 疾病和Fontan疾病有關的肺高血壓、類肉瘤、與類肉瘤有關的肺高血壓、周圍循環障礙(例如慢性動脈栓塞、間歇性跛行、周圍栓塞、振動症候群、雷諾氏症)、結締組織疾病(例如全身性紅斑性狼瘡、硬皮病、混合性結締組織疾病、血管炎症候群)、經皮腔內冠狀動脈成型術(PTCA)後再栓塞/再狹窄、動脈硬化、血栓(例如急性期腦血栓、肺栓塞)、短暫性腦缺血發作(TIA)、糖尿病神經病變、缺血病症(例如腦梗塞、心肌梗塞)、心絞痛(例如穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、慢性腎疾病包括腎小球腎炎和任何階段的糖尿病神經病變、過敏、支氣管氣喘、冠狀動脈介入術，例如動脈粥樣硬塊切除和支架植入後之再狹窄、透析引起的血小板減少症、其中涉及器官或組織纖維化之疾病(例如腎疾病，如腎小管間質性腎炎)、呼吸疾病(例如(尋常性)間質性肺炎/(特發性)肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病)、消化疾病(例如肝硬化、病毒性肝炎、慢性胰臟炎和胃硬癌)、心血管疾病(例如心肌纖維化)、骨和關節疾病(例如骨髓纖維化和類風濕性關節炎)、皮膚疾病(例如手術後瘢痕、脫皮瘢痕和肥大性瘢痕)、產科疾病(例如子宮肌瘤)、泌尿疾病(例如前列腺肥大)、其他疾病(例如阿茲海默症、硬化性腹膜炎、第I型糖尿病和術後器官黏附)]、勃起功能障礙(例如糖尿病勃起功能障礙、心理引起勃起功能障礙、精神性勃起功能障礙、與慢性腎衰竭有關的勃起功能障礙、切除前列腺之骨盆內術後勃起功能障礙及與老化和動脈硬化有關的血管性勃起功能障礙)、發炎性腸疾病(例如潰瘍性結腸炎、克隆氏症、腸結核病、缺血性結腸炎和與貝西氏病(Behcet disease)有關的腸潰瘍)、胃炎、胃潰瘍、缺血性眼病(例如視網膜動脈阻塞、視網膜靜脈阻塞、缺血性視神經病變)、突發性失聰、骨頭無血管性壞死、因投予非類固醇抗發炎劑所造成的腸損傷及與腰椎管狭窄有關的症候群之預防或治療劑。
西里帕格已顯示在治療肺動脈高血壓上為有利的。在第III期臨床試驗中，在患有肺動脈高血壓的病患間，死亡的主要複合終點之風險或與肺動脈高血壓相關的併發症在接受西里帕格之病患間明顯低於接受安慰劑的病患。西里帕格，例如在美國已收到上市核准且係適用於治療肺動脈高血壓(PAH,WHO Group I)用來延緩疾病進程及降低PAH住院風險。
到目前為止，已使用希望供一天二次口服給藥之標準西里帕格的膜衣 錠調配物，其中賦形劑係包括D-甘露醇、玉米澱粉、低取代羥丙基纖維素、羥丙基纖維素及硬脂酸鎂；及錠劑係以含有羥丙基甲基纖維素(hypromellose)、丙二醇、二氧化鈦、棕櫚蠟與氧化鐵混合物之膜衣物質塗膜。
西里帕格被認為係用作可於哺乳動物，特別是人類中賦予活性代謝物2-(4-((5,6-二苯基吡
-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸之持久選擇性IP受體促效劑活性的前藥(同時在IP受體本身保留某些促效活性)。西里帕格之活體內代謝有效地可作為一種「緩慢釋放機制」，其可能延長活性和降低與高濃度PGI2促效劑有關之典型不良效應(Kuwano et al.,J Pharmacol Exp Ther(2007),322(3),1181-1188)。
與PGI2促效劑有關的不良效應亦以特別的劑量增加時程來陳述。建議的口服西里帕格之起始劑量為每天二次給予200微克。然後將劑量分階段增加200微克每天二次，通常以每周間隔，至每天二次1600微克的最高耐受劑量。若病患到一無法耐受的劑量，則應將劑量降至之前的耐受劑量。
在特定的情況下，使用西里帕格之口服調配物可能不適當或不可能(例如緊急照護或基於某些原因病患無法吞嚥錠劑)。再者，治療特定的病症可能僅需要短期治療，或包括交替的治療期/非治療期之治療，在該情況下，上述的劑量增加時程應為不適當的。此等疾病可包括潰瘍、指潰瘍、糖尿病性壞疽、糖尿病性腳潰瘍、壓瘡(褥瘡)、周圍循環障礙等。因此，需要開發一種西里帕格之穩定及可再製i.v.調配物。在第I期研究「一種新穎的口服前列環素IP受體促效劑，西里帕格在健康受試者中的絕對口服可利用性」中，當口服或以i.v.輸注給藥時，西里帕格通常為完全耐受的(N.Hurst,P.Kaufmann,M.Richard,B.Astruc,J.Dingemanse,Poster presented at the American College of Clinical Pharmacology annual meeting,25-27 September 2016,Bethesda,USA)。再者，「在患有穩定型肺動脈高血壓之受試者中從口服西里帕格變換到靜脈內西里帕格之安全性研究」已在2017年6月15日公告出(https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03187678)。
開發此一包括西里帕格之i.v.調配物的特別困難處係由於所需的西里帕格劑量可能每天係以微克計至數毫克範圍，需要嚴格地定量控制注射劑 量。例如，注射器或管道之活性成份的吸附可能對西里帕格i.v.調配物之適合性有影響。再者，因西里帕格為可水解前藥之性質，在此i.v.調配物中應防止過早水解成活性代謝物。穩定性包括化學穩定性可能因此為選擇適合i.v.給藥之醫藥組成物的另外重要準則。
目前已發現，僅有特定的包括西里帕格、增量劑、清潔劑和緩衝劑之組成物產生化學上和物理上穩定的調配物水溶液，其可冷凍乾燥再製成穩定餅塊及重組成適合用於i.v.給藥之控制組成物。應可避免活性成份吸附至管道和注射器。
1)第一具體例係關於水性醫藥組成物，其係包括：˙約0.1g/kg至1g/kg，特言之約0.5g/kg(就該水性醫藥組成物之總重量而言)的化合物：2-{4-[N-(5,6-二苯基吡
-2-基)-N-異丙基胺基]丁氧基}-N-(甲磺醯基)乙醯胺：
˙約2.5ww%至10ww%的增量劑，其為甘胺酸(尤其是約3ww%至6ww%的甘胺酸；特別是約5ww%的甘胺酸)(亦即約25-100g/kg；尤其是約30-60g/kg特別是約50g/kg的甘胺酸)；˙約0.05ww%至0.4ww%的清潔劑，其為山梨醇酯20(尤其是介於約0.1ww%至0.3ww%的聚山梨醇酯20；特別是約0.1、0.2或0.3ww%的聚山梨醇酯20)(其中較佳地約5-40g/kg；尤其是介於約10至30g/kg；特別是使用約10、20或30g/kg之約10ww%聚山梨醇酯20的水溶液)；及˙磷酸鹽緩衝水溶液(特別是磷酸鈉緩衝水溶液(亦即由H3PO4和NaOH所組成的緩衝水溶液))，其中該磷酸鹽緩衝液之總量為約5mmol/kg至20mmol/kg(就該水性醫藥組成物之總重量而言)，特言之約10mmol/kg； 其中該水性醫藥組成物之pH係介於約7至8之間(尤其是pH為7.5±0.3；特別是7.5±0.2)。
根據具體例1之本發明組成物為液體等向性混合物，其含有游離鹼形式之化合物。化合物可以非晶形，或以一或多種晶體形式，或以非晶形和晶體形式用於製備本發明組成物。晶體形式可為無水，或溶劑化物或水合物形式。此等形態學形式係涵蓋在化合物的範圍內。較佳地係使用晶體形式之化合物。本發明組成物係涵蓋基本上純形式之化合物。化合物的量可考量實際化學純度，或化合物之溶劑化物，或水合物之存在，做調整。
術語「增量劑」係指與活性醫藥成份，及與另外的組成物賦形劑化學上相容的物質或組份，且其係增加冷凍乾燥之組成物的量。適合本發明具體例1之醫藥組成物的增量劑為甘胺酸。用於醫藥組成物的增量劑典型地為例如甘露醇、海藻糖、L-脯胺酸和聚乙烯吡咯酮。
賦形劑聚山梨醇酯20或聚氧乙烯(20)山梨醇酐單月桂酸酯當用於本發明範圍內時，係指市售的聚山梨醇酯20(CAS N0 9005-64-5,E 432)，較佳地購自Croda Americas/Merck Chemicals之Tween® 20/Tween® 20 EMPROVE®。替代的市售聚山梨醇酯20之形式有例如Armotan® PML 20；Capmul® POE-L；CrilletTM 1；Eumulgin® SML 20；Glycosperse® L-20；Liposorb® L-20；MontanoxTM 20；Nonion® LT-221；Ritabate 20；Sorbax PML-20；T-Maz® 20；ProtasorbTM L-20；Tego® SML 20；Alkest® TW 20；Wilsurf® TF-20。
聚山梨醇酯20可定義為(非離子)清潔劑/乳化劑/介面活性劑。清潔劑，特別是市售的清潔劑產品，並非純的化合物而是含有一種主要清潔劑組份之化合物的複合混合物。聚山梨醇酯20，例如為由山梨醇酐乙氧化之後加入月桂酸所形成的聚山梨醇酯-類型的非離子清潔劑。此乙氧化過程產生含有20個重複單位之聚乙二醇的分子；實際上，這些係分散在4條不同鏈，產生含有一範圍化學物之市售產品。聚山梨醇酯20可含有可變量之該主要潔劑組分，及剩餘量之另外組份，例如剩餘的聚乙二醇(其可能源自於化學生產製程)。可能包括在市售產品中的上述化學物類之變化及剩餘的另外組份係涵蓋在如文中所用之術語「聚山梨醇酯20」的範圍內。
如具體例1)及下文具體例2)至6)中所定義的醫藥組成物之總ww%為100。
為了避免任何疑問，請充分了解，如下列具體例1)及下文具體例2)至6)所定義之醫藥組成物可另外包括另外的習用成份及/或添加劑，其可單獨或組合使用(足量，亦即其中最大量的該另外習用成份及/或添加劑可能需要降低以補滿總計100的ww%。請了解，如具體例1)及下文具體例2)至6)所定義之醫藥組成物將不包括另外的增量劑或另外的清潔劑。
對於這些和其他醫藥上可接受賦形劑及文中所提及的製程之大量參考文獻，請參見例如R.C.Rowe,P.J.Seskey,S.C.Owen,Handbook of Pharmaceutical Excipients,5th edition,Pharmaceutical Press 2006；Remington,The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition(2005),Part 5,“Pharmaceutical Manufacturing”[由Lippincott Williams & Wilkins所出版]。
此等習用成份或添加劑之實例有張度修飾劑，例如鹽類(例如NaCl、KCl、MgCl2、CaCl2)。另外的習用成份或添加劑有例如抗微生物防腐劑，如用於抑菌性注射用水。一實例為苯甲醇。
各醫藥上可接受賦形劑之絕對量和相對於其他醫藥上可接受賦形劑之量係依照所欲的醫藥組成物性質而定且可由例行的實驗來選擇。
醫藥組成物的總重量百分比為100。
術語「醫藥組成物」與術語「調配物」或「組成物」為可交換的。
除非所用的係與溫度有關，否則在數值「X」前面的術語「約」就目前的應用係指從X剪去X的10%延伸至X加上X的10%之區間，且較佳地從X剪去X的5%延伸至X加上X的5%之區間(其中，請充分了解，分別在0%以下，高於100%的百分比值並不適用)。在術語約是置於一範圍前面的情況下，個別的區間係適用於二個範圍的數值。在術語約是置於一數列特定值前面的情況下，個別的區間係適用於該數列的所有值。例如，約10、20或30g/kg之約10ww%的聚山梨醇酯20水溶液係指10±1，20±2或30±3g/kg之10±1ww%的聚山梨醇酯20水溶液；較佳地為10±0.5，20±1或30±1.5g/kg之10±0.5ww%的聚山梨醇酯20水溶液。在特別的溫度情況下，置於溫度「Y」前面的術語「約」在目前的應用係指從溫度Y剪去10℃延 伸至溫度Y加上10℃之區間；且較佳地，若溫度為至少30℃，為從溫度Y剪去5℃延伸至溫度Y加上5℃之區間；或若溫度係低於30℃，為從溫度Y剪去2℃延伸至溫度Y加上2℃之區間。
無論何時當「介於」或「至」係用來描述數字範圍時，應了解，係明確揭示所指範圍之端點並包括在此範圍內。例如：若溫度範圍係描述介於40℃至80℃之間(或40℃至80℃)。則其係指端點40℃和80℃係包括在此範圍內；或若一個變數係定義為介於1至4之間的整數(或1至4)，則其係指該變數為1、2、3或4。
「ww%」(或%(w/w))表示法係指與所考量的組成物總重量相比的重量百分比。若未另外明確的陳述出，則所考量的總重量為醫藥組成物的總重量。若給予一特定數值為%值，在缺乏進一步說明下，此數值係指ww%。有關比率的表示法(wt/wt)係指各別組份以重量計之比率。
術語「基本上由…組成」請了解在本發明內文中特別係指個別組成物係由個別具體例中所明確陳述的個別組成物之量的至少90，尤其是至少95，特別是至少99，及較佳地100重量百分比之量(亦即由…組成之意義)所組成。術語「包括」較佳地應了解係指術語「基本上由…組成」。
術語「基本上」，例如當用於術語例如「基本上純的」中時，請瞭解在本發明內文中特別係指個別的組成物/化合物等係由至少90，特別是至少95，及尤其是至少99重量百分比之量的個別純組成物/化合物等所組成。
本發明另外的具體例係如下文所示：2)在另外的具體例中，本發明係關於根據具體例1)之醫藥組成物，其係包括：˙約0.1g/kg至1g/kg，特別是約0.5g/kg的化合物：2-{4-[N-(5,6-二苯基吡
-2-基)-N-異丙基胺基]丁氧基}-N-(甲磺醯基)乙醯胺；˙約3ww%至6ww%的甘胺酸；特別是5±0.5ww%的甘胺酸(亦即50±5g/kg的甘胺酸)；˙約0.1ww%至0.3ww%(特別是約0.1ww%、0.2ww%或0.3ww%)的聚山梨醇酯2(其中較佳地係使用約10g/kg、20g/kg或30g/kg之約10ww%的聚山梨醇酯20水溶液)；及 ˙磷酸鈉緩衝水溶液(由H3PO4和NaOH組成)，其中該磷酸鈉緩衝液的濃度為約5mmol/kg至20mmol/kg，特別是約10mmol/kg；其中該醫藥組成物的pH為7.5±0.2。
3)在另外的具體例中，本發明係關於根據具體例1)之醫藥組成物，其係包括：˙約0.1g/kg至1g/kg，特別是約0.5g/kg的化合物：2-{4-[N-(5,6-二苯基吡
-2-基)-N-異丙基胺基]丁氧基}-N-(甲磺醯基)乙醯胺；˙5±0.5ww%的甘胺酸(亦即50±5g/kg的甘胺酸)；˙約0.3ww%的聚山梨醇酯20(其中較佳地係使用約30g/kg之約10ww%的聚山梨醇酯20水溶液)；及˙磷酸鈉緩衝水溶液(由H3PO4和NaOH組成)，其中該磷酸鈉緩衝液的濃度為約5mmol/kg至20mmol/kg，特別是約10mmol/kg；其中該醫藥組成物的pH為7.5±0.2。
4)在另外的具體例中，本發明係關於根據具體例1)之醫藥組成物，其係包括：˙約0.1g/kg至1g/kg，特別是約0.5g/kg的化合物：2-{4-[N-(5,6-二苯基吡
-2-基)-N-異丙基胺基]丁氧基}-N-(甲磺醯基)乙醯胺；˙5±0.5ww%的甘胺酸(亦即50±5g/kg的甘胺酸)；˙約0.2ww%的聚山梨醇酯20(其中較佳地係使用約20g/kg之約10ww%聚山梨醇酯20水溶液)；及˙磷酸鈉緩衝水溶液(由H3PO4和NaOH組成的緩衝水溶液)，其中該磷酸鈉緩衝液的濃度為約5mmol/kg至20mmol/kg，特別是約10mmol/kg；其中該醫藥組成物的pH為7.5±0.2。
5)在另外的具體例中，本發明係關於根據具體例1)之醫藥組成物，其係包括：˙約0.1g/kg至1g/kg，特別是約0.5g/kg的化合物：2-{4-[N-(5,6-二苯基吡
-2-基)-N-異丙基胺基]丁氧基}-N-(甲磺醯基)乙醯胺；˙5±0.5ww%的甘胺酸(亦即50±5g/kg的甘胺酸)；˙約0.1ww%得聚山梨醇酯20(其中較佳地係使用約10g/kg之約10ww% 山梨醇酯20水溶液)；及˙磷酸鈉緩衝水溶液(由H3PO4和NaOH組成之緩衝水溶液)，其中該磷酸鈉緩衝液的濃度為約5mmol/kg至20mmol/kg，特別是約10mmol/kg；其中該醫藥組成物的pH為7.5±0.2。
6)在另外的具體例中，本發明係關於根據具體例1)至5)中任一項之醫藥組成物，其中係使用晶體形式之化合物2-{4-[N-(5,6-二苯基吡
-2-基)-N-異丙基胺基]丁氧基}-N-(甲磺醯基)乙醯胺，特別是基本上純的晶體形式(較佳地如WO2010/150865所揭示基本上純的晶型I或基本上純的晶型II)來製備該組成物。
根據本發明之醫藥組成物，在冷凍乾燥之前，較佳地係先填入適合儲存凍乾餅塊及適合之後重組醫藥組成物的容器中(單位劑量或多劑量容器，例如小瓶)。此等容器可在惰性氣體壓力下填充(例如，尤其是氮氣壓下)。此惰性氣壓可降低活性成份的氧化降解。因此另一具體例係關於容器，例如填充根據具體例1)至6)中任一項之醫藥組成物的小瓶、安瓶、注射器、偶接隔腔裝置、筆型裝置或自動注射器裝置，特別是小瓶。
7)另一具體例係關於一用於製備冷凍乾燥之醫藥組成物(亦即凍乾餅塊)之方法；該方法係包括下列步驟：：a)製備根據具體例1)至6)中任一項之醫藥組成物的水溶液；及b)使用包括下列步驟之方法冷凍乾燥該醫藥組成物的水溶液，形成一餅塊：(i)將醫藥組成物於第一溫度冷凍一段足以將液體調配物轉變為固態之時間(特別是一段至少約1小時的時間)，其中該第一溫度係在約-55℃至-25℃的範圍(特別是約-45℃)；(ii)將冷凍的組成物於第二溫度退火(annealing)(尤其是進行至少約1小時的時間，特別是至少約2小時)；其中該第二溫度係在約-20℃至-1℃的範圍內(尤其是約-10℃至-2℃；特別是約-3℃)；(iii)將冷凍的組成物於第三溫度進行真空(尤其是約0.1至1.5mbar，特別是約0.2至1.2mbar，特言之0.5±0.1mbar之真空)，其中該第三溫度係在約-55℃至-25℃的範圍內(特別是約-45℃)；及 (iv)將該組成物在該真空於第四溫度下乾燥(尤其是進行一段至少約2小時，特別是至少約5小時，特言之介於約5至15小時，約5至19小時，較佳地介於約5至22小時或介於5至15小時的時間)，其中該第四溫度係在約20℃至40℃的範圍內；特別是在約25℃至35℃的範圍內；特別是約35℃。
(v)視需要，組成物可保持在約20℃至35℃，較佳地20℃的封閉溫度下。
術語「餅塊」係指當液體調配物經冷凍乾燥或冷凍乾燥時所產生的一乾燥固體物質。
8)另一具體例係關於藉由將根據具體例1)至6)中任一項之水性醫藥組成物冷凍乾燥；特別是藉由使用具體例7)之方法，所製備的冷凍乾燥之醫藥組成物。
9)在另一具體例中，本發明係關於根據具體例8)之冷凍乾燥的醫藥組成物；其中該冷凍乾燥的醫藥組成物係在一容器中；尤其是在小瓶或於注射器中；特別是在小瓶中。
10)在另外的具體例中，本發明係關於根據具體例8)或9)之冷凍乾燥的醫藥組成物；其中該冷凍乾燥的醫藥組成物具有低於約2ww%；尤其是低於約1.5ww%的殘餘水含量(例如，如使用Karl Fischer分析所測)。
11)在另外的具體例中，本發明係關於根據具體例7)至10)中任一項之冷凍乾燥的醫藥組成物；其中該冷凍乾燥的醫藥組成物在室溫及約75%或以下的相對濕度下(特別是在約25℃和約60% rH)歷時至少約6個月為化學上穩定的。
12)在另外的具體例中，本發明係關於根據具體例7)至10)中任一項之冷凍乾燥的醫藥組成物；其中該冷凍乾燥的醫藥組成物在約2-8℃和約75%或以下的相對濕度下(特別是約60% rH)歷時至少約12個月為化學上穩定的。
13)在另外的具體例中，本發明係關於根據具體例7)至10)中任一項之冷凍乾燥的醫藥組成物；其中該冷凍乾燥的醫藥組成物之餅塊在室溫及約 75%或以下的相對濕度下(特別是在約25℃和約60% rH)歷時至少約6個月為物理上穩定的。
14)另一具體例係關於製備重組的醫藥組成物之方法；該方法係包括藉由於根據具體例8)至13)中任一項之冷凍乾燥之醫藥組成物中加入至少一稀釋劑來重組該冷凍乾燥之組成物之步驟。
適合重組該醫藥組成物之稀釋劑包括任何安全、穩定和醫藥上可接受載劑之稀釋劑。較佳的為注射用水(WFI)，例如特別是無菌注射用水(SWFI)或抑菌性注射用水(BWFI)，視需要含有一張力劑，或數種張力劑之混合物。較佳的稀釋劑為WFI及特別是(較佳地生理)食鹽水。
15)在另外的具體例中，本發明係關於根據具體例20)之方法；其中該稀釋劑為注射用水或食鹽水(尤其是食鹽水，特別是生理食鹽水/具有約0.9ww%濃度之食鹽水溶液)。
16)在另外的具體例中，本發明係關於根據具體例14)或15)之方法；其中該重組的醫藥組成物係進一步以第二稀釋劑稀釋(特別是稀釋成約50mL的總體積)(其中請瞭解，該第二稀釋劑可與第一稀釋劑相同或不同)。
17)在另外的具體例中，本發明係關於根據具體例16)之方法；其中該第二稀釋劑為食鹽水，特別是生理食鹽水/具有約0.9ww%濃度之食鹽水溶液。
18)另一具體例係關於由根據具體例8)至13)中任一項之冷凍乾燥之醫藥組成物所製備的重組醫藥組成物；特別是根據具體例14)或15)之方法所製備；其中特別是該重組的醫藥組成物係使用注射用水(特別是無菌注射用水)或食鹽水(特別是生理食鹽水/具有約0.9ww%濃度之食鹽水溶液)作為稀釋劑所重組。
19)在另外的具體例中，本發明係關於根據具體例18)之重組的醫藥組成物；其中該重組的醫藥組成物在一容器中；尤其是小瓶、安瓶或注射器；特別是在小瓶中。
20)在另外的具體例中，本發明係關於根據具體例18)或19)之重組的醫藥組成物；其中該重組的醫藥組成物係在約2分鐘，尤其是約1分鐘或更短，特別是約30秒或更短的重組時間內重組。
21)在另外的具體例中，本發明係關於根據具體例18)至20)中任一項之重組的醫藥組成物；其中該重組醫藥組成物係使用注射用水(特別是無菌注射用水)或食鹽水(特別是生理食鹽水/具有約0.9ww%濃度之食鹽水溶液)作為稀釋劑所重組；其中該重組的醫藥組成物之總體積尤其是介於約2至10mL之間，特別是介於約3至4.5mL，或較佳地介於約8至8.5mL之間。
22)在另外的具體例中，本發明係關於根據具體例18)至21)中任一項之重組的醫藥組成物；其中該重組醫藥組成物係具有約1500mOsmol/kg以下的滲透壓，特別是約1000mOsmol/kg以下，特言之約950mOsmol/kg以下的滲透壓；其中總體積特別是介於約8mL至8.5mL之間。
23)在另外的具體例中，本發明係關於根據具體例18)至22)中任一項之重組的醫藥組成物；其中該重組醫藥組成物係含有約0.1至0.5mg/mL，特別是約0.225mg/mL的化合物：2-{4-[N-(5,6-二苯基吡
-2-基)-N-異丙基胺基]丁氧基}-N-(甲磺醯基)乙醯胺。
24)另一具體例係關於根據具體例18)至23)中任一項之供i.v.給藥的重組醫藥組成物；其中該重組的醫藥組成物，或該重組醫藥組成物的一部分特別是根據具體例16)或17)之方法，進一步稀釋(特別是進一步稀釋至約50mL的總體積)；其中該重組及進一步稀釋的醫藥組成物係含有約4.5μg/mL、9μg/mL、13.5μg/mL、18μg/mL、22.5μg/mL、27μg/mL、31.5μg/mL或36μg/mL之量的化合物2-{4-[N-(5,6-二苯基吡
-2-基)-N-異丙基胺基]丁氧基}-N-(甲磺醯基)乙醯胺；其中該量的耐受性為尤其是10%，特別是5%。
25)在另外的具體例中，本發明係關於根據具體例24)之重組和進一步稀釋的醫藥組成物；其中該重組和進一步稀釋的醫藥組成物係使用食鹽水(特別是低張的或生理食鹽水，特言之生理食鹽水/具有約0.9ww%濃度之食鹽水溶液)進一步稀釋；其中特別是該重組和進一步稀釋的醫藥組成物之總體積為50mL。
26)在另外的具體例中，本發明係關於根據具體例24)或25)之重組和進一步稀釋的醫藥組成物；其中該重組和進一步稀釋的醫藥組成物係具有約1000mOsmol/kg以下的滲透壓(特別是約500mOsmol/kg以下，特言之其為大約等張的)。
滲透壓為以每公斤(kg)的溶質數代表之液體濃度的測量值。人體胞外液的正常滲透壓為約275-295mOsmol/kg。高張溶液具有高於胞外液之滲透壓(約350mOsmol/kg以上)；生理(或等張)溶液具有類似身體滲透壓之滲透壓(約275-295mOsmol/kg)，低張溶液具有活化提升液體吸收之低於身體的滲透壓(約250mOsmol/kg以下)。
本發明之醫藥組成物可用作醫藥品。
本發明之醫藥組成物係適用於靜脈內(i.v.)給藥；及可能適合替代的非經腸給藥路徑，例如皮下或肌肉內給藥；或當轉變為氣霧時，供吸入給藥。
本發明之醫藥組成物可特別用於製備醫藥品，及/或特別適用於治療潰瘍、指潰瘍、糖尿病性壞疽、糖尿病性腳潰瘍、壓瘡(褥瘡)、高血壓、肺高血壓、肺動脈高血壓、Fontan疾病和Fontan疾病有關的肺高血壓、類肉瘤、與類肉瘤有關的肺高血壓、周圍循環障礙(例如慢性動脈栓塞、間歇性跛行、周圍栓塞、振動症候群、雷諾氏症)、結締組織疾病(例如全身性紅斑性狼瘡、硬皮病、混合性結締組織疾病、血管炎症候群)、經皮腔內冠狀動脈成型術(PTCA)後再栓塞/再狹窄、動脈硬化、血栓(例如急性期腦血栓、肺栓塞)、短暫性腦缺血發作(TIA)、糖尿病神經病變、缺血病症(例如腦梗塞、心肌梗塞)、心絞痛(例如穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛)、慢性腎疾病包括腎小球腎炎和任何階段的糖尿病神經病變、過敏、支氣管氣喘、冠狀動脈介入術，例如動脈粥樣硬塊切除和支架植入後之再狹窄、透析引起的血小板減少症、其中涉及器官或組織纖維化之疾病(例如腎疾病，如腎小管間質性腎炎)、呼吸疾病(例如間質性肺炎/(特發性)肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病)、消化疾病(例如肝硬化、病毒性肝炎、慢性胰臟炎和胃硬癌)、心血管疾病(例如心肌纖維化)、骨和關節疾病(例如骨髓纖維化和類風濕性關節炎)、皮膚疾病(例如手術後瘢痕、脫皮瘢痕和肥大性瘢痕)、產科疾病(例如子宮肌瘤)、泌尿疾病(例如前列腺肥大)、其他疾病(例如阿茲海默症、硬化性腹膜炎、第I型糖尿病和術後器官黏附)]、勃起功能障礙(例如糖尿病勃起功能障礙、心理引起勃起功能障礙、精神性勃起功能障礙、與慢性腎衰竭有關的勃起功能障礙、切除前列腺之骨盆內術後勃起功能障礙及與老化和動脈硬化有關的血管性勃起功能障礙)、發炎性腸疾病(例如潰瘍性結腸炎、克隆氏症、 腸結核病、缺血性結腸炎和與貝西氏病(Behcet disease)有關的腸潰瘍)、胃炎、胃潰瘍、缺血性眼病(例如視網膜動脈阻塞、視網膜靜脈阻塞、缺血性視神經病變)、突發性失聰、骨頭無血管性壞死、因投予非類固醇抗發炎劑所造成的腸損傷及與腰椎管狹窄有關的症候群。
本發明之醫藥組成物可特別用於製備醫藥品及/或係特別適用於治療潰瘍、指潰瘍、糖尿病性壞疽、糖尿病性腳潰瘍、肺高血壓、肺動脈高血壓、Fontan疾病和Fontan疾病有關的肺高血壓、周圍循環障礙(例如間歇性跛行、雷諾氏症)、結締組織疾病(例如全身性紅斑性狼瘡、硬皮病)、慢性腎疾病包括腎小球腎炎和任何階段的糖尿病神經病變、其中涉及器官或組織纖維化之疾病(例如腎疾病，如腎小管間質性腎炎)，呼吸疾病[例如(尋常性)間質性肺炎/(特發性)肺纖維化]。
若在一特定的時間內至少80%，較佳地至少90%及最佳地至少95%的最初化合物含量在該段時間內仍維持在溶解的狀態，則該(例如重組的，或重組及進一步稀釋的)水性醫藥組成物係視為物理上「穩定的」。
若在一特定的時間內，有關重組時間及/或殘餘水份觀察到低於30%，較佳地低於20%及最佳地低於10%的變化，則該冷凍乾燥之組成物(亦即凍乾餅塊)係視為物理上「穩定的」。另外，餅塊的外觀可視為測定一冷凍乾燥之組成物之物理穩定性的標準。
若在特定的條件下及在特定的時間內，維持至少80%，尤其是至少95%，特別是至少98%，及較佳地最少99%的最初化合物含量在該條件下及在該段時間內無降解，則該醫藥組成物係視為化學上「穩定的」。特言之，降解可定義為在特定條件下及在特定時間內產生低於1%，較佳地低於0.5%的2-(4-((5,6-二苯基吡
-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸(亦即因化合物水解所產生的產物)之降解。
再者，特別就任何水性醫藥組成物而言，暴露於光照下的化學穩定性(例如，使用OSRAM L58W/840燈於65cm的距離所測)則可另外考量。上述定義化學穩定性之數值係在無額外暴露於光照下。
較佳地，冷凍乾燥的本發明醫藥組成物，當保持在5℃至50℃溫度及約75%或以下的相對濕度(rH)時，歷時至少6個月，較佳地歷時至少12個 月為化學上和物理上「穩定的」。更佳地，當其保持在15℃至45℃溫度及約75%或以下的rH時，歷時至少6個月或較佳地歷時12個月仍為穩定的。最佳的，當其保持在25℃至40℃溫度及約75%或以下的rH，特別是在40℃及約75% rH，或特別是在25℃及約60% rH時，歷時至少6個月或較佳地歷時12個月仍為穩定的。
較佳地，本發明之水性醫藥組成物(例如冷凍乾燥前的醫藥組成物，重組的調配物，或經重組和進一步稀釋的調配物)，當保持在5℃至50℃溫度時，歷時至少6小時，較佳地歷時至少12小時為化學上和物理上「穩定的」。更佳地，當其保持在15℃至45℃的溫度，歷時至少6小時或較佳地歷時12小時仍為穩定的。最佳地，當其保持在25℃至40℃的溫度，特別是在室溫時，歷時至少6小時或較佳地歷時12小時仍為穩定的。
醫藥組成物之化學穩定性可用習知的方法來檢測，例如藉由測量化合物及其降解產物(例如特別是2-(4-((5,6-二苯基吡
-2-基)(異丙基)胺基)丁氧基)乙酸)。化合物的含量及其降解產物可經由習用的HPLC來評估。
醫藥組成物之物理穩定性可用習知的方法來檢測，例如在一特定溫度及相對濕度下儲存一段定義時間後，例如藉由測量重組時間；水含量；外觀及/或顯微鏡觀察冷凍乾燥之組成物(亦即凍乾餅塊)；及在一特定溫度儲存一段定義時間後藉由測量調配物水溶液(例如冷凍乾燥前的水性組成物，經重組的調配物，或經重組及進一步稀釋的調配物)維持藥物溶解化及防止沉澱之能力。
根據具體例1)至6)中任一項之水性醫藥組成物可調配在容器中。例如從相當500mg的化合物之批次數量(1kg醫藥組成物之批次數量)，可能產生250小瓶之每瓶約3.8g的醫藥組成物，且組成可如下：
量可就各別成份的純度作調整，其可能造成化合物量的增加。
根據本發明，就之前所述的凍乾醫藥組成物之製備方法及填入容器，可包括下列步驟：˙混合化合物：目標值：0.500g之量(例如在一1500mL玻璃燒杯中)；就WFI之量而言：目標值：800g；甘胺酸：目標值：50.00g；10%(w/w)聚山梨醇酯20：目標值：30.00g；15%(w/w)NaOH：目標值：3.16g；及磷酸85%(w/w)：目標值：1.153g；˙攪拌均勻。
˙使用1.0%(w/w)NaOH調整pH至pH 7.5。
˙加入WFI至目標重量：1000g。
˙過濾器(例如在層流條件下經由0.22μm PVDF膜過濾器)。
˙填充小瓶(例如，在層流條件下)：目標填充重量：3.80g±3%。
用於冷凍乾燥上述醫藥組成物之方法可例如包括下列步驟：
一用於冷凍乾燥上述醫藥組成物之替代方法可例如包括下列步驟：
在上述方法中，退火步驟(步驟4至6)係視需要而定。包括退火步驟的方法可防止餅塊底部區域的皺縮，以及形成餅塊蓋片。
另一種用於冷凍乾燥上述醫藥組成物之替代方法可例如包括下列步驟：
換言之，封閉溫度可能為第五溫度，就具體例7)而言，亦即約20℃。又，在上述方法中退火步驟(步驟4至6)係視需要而定。包括退火步驟的方法可防止餅塊底部區域的收縮，以及形成餅塊蓋片。
在冷凍乾燥上述醫藥組成物的程序之後，可將小瓶例如藉由捲壓使用下列方法密封： ˙將帽蓋放置在各小瓶上，例如以半自動或全自動捲壓機或同等裝置捲壓。
冷凍乾燥的醫藥組成物可藉由使用下列方法來重組：加入食鹽水或WFI(例如目標值8.1mL)並溫和震盪直到餅塊完全溶解。
使用下列裝置：
HPLC設備
製造商：Agilent Technologies(Santa Clara,CA,USA)
類型：1100 Series
脫氣機：G1322A
BinPump：G1312A
ALS：G1329A
ALSTherm：G1330A
ColCom：G1316A
VWD：G1314A
層析管理軟體：Dionex,Chromeleon 6.80 Agilent,Chemstation B.04.03 SP1 Wyatt,Astra 6.1
UV分光光度計：Agilent Technologies Cary 50；純水供應：Siemens Ultra Clean UV UF TM；pH測定計：Mettler Toledo SevenMulti；電極：InLab Micro；天平：Kern EW 6200-2NM
製備西里帕格(化合物：2-{4-[N-(5,6-二苯基吡
-2-基)-N-異丙基胺基]丁氧基}-N-(甲磺醯基)乙醯胺)係描述於WO2002/088084。製備多晶型物，亦即游離鹼之晶型I、II和III係描述於WO2010/150865；醫藥上可接受的多晶型物係描述於WO2011/024874。化合物係以游離鹼形式，特別是多晶型I之晶體，用於下列實例和分析中。
以示差掃描量熱法評估冷凍原料藥物產品溶液之熱性質。DSC相轉變溫度(亦即結晶-和熔點)可在冷卻/加熱時藉由測量樣本之行為與空的參照盤相比較加以鑑別。當如熔化之吸熱反應發生時，系統必須比參照物加入較多的能量在樣本上，以便使二者保持在相同的溫度程度。測量此舉所需的能量並用於計算相轉變溫度和焓。
藉由示差掃描量熱法使用DSC-8000(Perkin Elmer,Waltham,MA,USA)，測量凍乾前組成物的相轉變溫度。秤取大約20mg的對應溶液至50 μL鋁製樣本盤中。以DSC-鋁製覆閉蓋密封樣本盤。使用一空的鋁製樣本盤作為參照。進行下列循環：
在第二加熱步驟中進行熔點評估。
使用RP-HPLC來定量冷凍乾燥之組成物中的化合物並從潛在雜質中分離化合物，以評定產品純度。藉由計算將RP-HPLC測量值轉變成個別樣本中的化合物濃度。
層析參數
移動相：將3.24g辛烷-1-磺酸鈉鹽溶於1500mL純水。加入1.5mL的正磷酸85%。加入3500mL甲醇。
流速：1.0mL/min等度
溫度：40℃
VWD溫度：302nm
注射體積：10μL
樣本溫度：10℃
操作時間：40min
稀釋劑：70%甲醇，30%純水(v/v)
標準儲存液(100μg/mL化合物)：將200mL容積的棕色玻璃容器填入180mL的稀釋劑。隨後，加入20mg 的化合物參照物。於20℃以超音波浴將混合物處理10分鐘。在化合物完全溶解後將體積加至200mL。
標準溶液(5μg/mL)：使用稀釋液稀以1：20(v/v)釋標準儲存液(100μg/mL)。
在各分析程序開始和結束時，以等距步驟將五種不同注射量(亦即5μL、10μL、15μL、20μL和25μL)的參照溶液(5μg/mL)施予管柱。偵測的波鋒面積係與個別施用量一致，及藉由平均值之線性回歸產生一將UV-測量反應轉變為化合物質量之公式。
稀釋液：70%甲醇，30%純水(v/v)。
在分析之前，使用稀釋液將樣本稀釋成10μg/mL的濃度或，若其濃度在10μg/mL以下則不稀釋直接使用。
秤取50-100mg之各凍乾循環的三個隨機選擇小瓶至玻璃小瓶，將其以螺旋蓋密封。將樣本轉置於Karl Fischer庫倫計(756/774；Metrohm)之烘箱中，將其加熱至100℃。以注射針穿透帽蓋的隔膜，及藉由乾燥氮氣流將產生的水蒸氣直接轉移至Karl Fischer庫倫計之滴定隔室中。使用空的玻璃小明進行空白校正。
在各凍乾循環後，攝取各示例小瓶的影像。
藉由小心的打碎玻璃小瓶將凍乾物從小瓶中移出並將凍乾的餅塊垂直切割用以篩選其內層坍塌區。
以SEM分析凍乾物用以評估其微結構。小心的切割個別的凍乾物並經由SEC分析垂直剖面以及頂部/底部表面。
實例1：
相當500mg化合物之批次數量(1kg醫藥組成物之批次數量)，產生250瓶之每瓶約3.8g的醫藥組成物，係如下所組成及製備：
˙將WFI的量裝入1500mL玻璃燒杯中：目標值：800g.
˙加入15%(w/w)NaOH之量：目標值：3.16g.
˙攪拌均勻
˙加入化合物之量：目標值：0.500g.
˙攪拌均勻
˙加入甘胺酸之量：目標值：50.00g.
˙攪拌均勻
˙加入10%(w/w)聚山梨醇酯20之量：目標值：30.00g.
˙攪拌均勻
˙加入磷酸85%(w/w)之量：目標值：1.153g.
˙攪拌均勻.
˙使用1.0%(w/w)NaOH調整pH至pH 7.5
˙加入WFI至目標重量：1000g.
˙過濾器在層流條件下通過0.22μm PVDF膜過濾器。
˙在層流條件下填充小瓶：目標填充重量：3.80g±3%。
使用下列程序將小瓶冷凍乾燥：
在冷凍乾燥上述醫藥組成物的程序之後，將小瓶藉由捲壓使用下列方法密封：˙將帽蓋放置在各小瓶上及，例如以半自動或全自動捲壓機捲壓。
製備60小瓶批次數量之下列組成物(相當於0.50mg/g化合物、5ww%甘胺酸、0.3ww%聚山梨醇酯20溶於10mmol/kg磷酸鈉緩衝液，pH 7.5)：
1.於一混合容器中裝入a)
2.攪拌下加入b)
3.攪拌下加入c)在無光源下得到一澄清溶液
4.攪拌下加入d)得到一澄清溶液
5.攪拌下加入e)
6.攪拌下加入f)
7.以g)調整pH(目標：pH 7.5)
8.以h)補滿最終重量3.800mg
9.再次檢查目標pH
使用上述製程處理60個小瓶。
使用下列製程冷凍乾燥小瓶：
肉眼檢查揭露凍乾的餅塊在底部區域和頂部表面具有些微皺縮(亦稱為蓋片)，其顯示密集的結構可能由於餅塊阻力而造成底部區域之皺縮/密度增加。
殘餘水含量(Karl-Fischer)為0.41%。
就冷凍乾燥的藥物產物中化合物的含量和純度，係將二個隨機選擇的小瓶以3.6mL食鹽水重組。將重組的溶液使用稀釋液以1：50稀釋及隨後以RP-HPLC分析：化合物含量(目標值=0.50mg/mL)：0.54mg/mL；化合物純度：100%
肉眼檢查揭露凍乾的餅塊形成一密集蓋片以及在底部區域皺縮。
殘餘水含量(Karl-Fischer)為0.50%。
就冷凍乾燥的藥物產物中化合物的含量和純度，係將二個隨機選擇的小瓶以3.6mL食鹽水重組。將重組的溶液使用稀釋液以1：50稀釋及隨後以RP-HPLC分析：化合物含量(目標值=0.50mg/mL)：0.52mg/mL；化合物純度：100%
肉眼檢查揭露凍乾的餅塊在底部區域無皺縮且無形成蓋片。
凍乾餅塊之分析：
殘餘水(Karl-Fischer)：0.20%
化合物含量(目標值=0.50mg/mL)：0.51mg/mL
化合物純度：100%
殘餘的水含量經由退火步驟明顯降低至0.20%。
類似實例2，製備60小瓶批次數量的下列組成物(相當於0.50mg/g化 合物、5ww%甘胺酸、0.1ww%聚山梨醇酯20溶於10mmol/kg磷酸鈉緩衝液中，pH 7.5)：
將實例3之組成物如實例2A)至C)中所述，進行冷凍乾燥條件。
肉眼檢查揭露冷凍乾燥的餅塊與在相同條件下實例2組成物所得到的個別餅塊並無不同。
就評估化合物對輸注套組之可能吸附性，係施行下列步驟：於0.9% NaCl中以分別4.5μg/mL及36μg/mL之化合物含量，藉由直接於注射器中混合，製備模擬的輸注溶液：將個別的凍乾物以3.6mL食鹽水重組(產生大約3.8mL總體積具0.5mg/mL之化合物濃度)，以RP-HPLC評估化合物濃度(第1取樣點)。將50mL PP琥珀色注射器的推桿移出並以一luer lock combi帽蓋封閉注射器。就4.5μg/mL化合物：將49.55g的0.9% NaCl(25℃之密度=1.003g/mL)裝入50mL注射器。就36μg/mL化合物：將46.40g的0.9% NaCl(25℃之密度=1.003g/mL)裝入50mL注射器。
就4.5μg/mL化合物：從10R玻璃小瓶取出0.450mL的多樣重組調配物(0.5mg/mL化合物)並轉置於填入食鹽水的50mL PP注射器中，得到一供輸注之4.5μg/mL的化合物濃度。就36μg/mL化合物：從10R玻璃小瓶取出3.6mL的多樣重組調配物(0.5mg/mL化合物)並轉置於填入食鹽水的50mL PP 注射器中，得到一供輸注之36μg/mL的化合物濃度。插入推桿關閉注射器。藉由溫和震盪將溶液混合均勻。藉由小心的打開右上方的封閉帽蓋，釋放注射器中過量的壓力。將注射器於室溫及無光源下存放4小時(為最壞狀況)。將注射器接上輸注管道並充入輸注液。收集前1毫升(第2取樣點)並以RP-HPLC分析。評估化合物濃度和雜質的性質。於室溫及無光源下歷時80min的總抽取時間後(檢測0.625mL/min的輸注流速)，將剩餘的輸注溶液釋出並收集，直接裝最後1mL取樣至琥珀色HPLC玻璃小瓶中進行分析(第3取樣點)。評估化合物濃度和雜質的性質。收集前面步驟總釋出的輸注體積並均質化。記錄總體積及使用RP-HPLC測定化合物濃度和雜質的性質(第4取樣點)。使用標準曲線藉由RP-HPLC以雙重複測量全部溶液中化合物的純度和含量。
就調整遞送至病患的化合物總劑量，係將不同取樣點所測到的化合物含量以總質量平衡加總(第4取樣點)。參照(100%)所測的重組小瓶中化合物濃度之相對總劑量係如下所示：
化合物的相對降低量在較高稀釋度的輸注溶液(4.5μg/mL)中係高於較低的稀釋液(36μg/mL)。就4.5μg/g化合物，可在#5的多樣調配物中觀察到 最高的降低量；最低的降低量係在#1a多樣調配物。在含36μg/g化合物的多樣調配物中，對輸注套組的吸附在所有受檢測的多樣調配物中為相當的，漏失3%至4%化合物含量。
含4.5μg/g化合物之多樣調配物#1b中，3-倍聚山梨醇酯20濃度的使用穩定度檢驗得到3-4個百分點之進一步改善，優於含0.1%聚山梨醇酯20之多樣調配物#1a所觀察到90%的化合物回收。
將1680mg的4M NaOH加到500g的純水，之後加入600mg的化合物。將混合物置於不鏽鋼燒杯中於室溫攪拌60min直到得到一澄清溶液。加入691.2mg的正磷酸(85%)並使用1M NaOH將pH調整至7.5。最後以純水將溶液補滿到600g的最終質量。
將287.5mg正磷酸(85%)加入75.0g的純水。加入10.00g個別的增量劑並攪拌混合物直到得到一澄清溶液。隨後使用1M NaOH將pH調整至7.5並將溶液補滿到100g的最終質量。
將1.00g個別的清潔劑以10mmol/kg Na-PO4,pH 7.5補滿到10.0g並攪拌直到得到一澄清溶液。
將900mg個別的清潔劑儲存液、45g個別的增量劑儲存液和45g的化合物儲存液於不銹鋼燒杯中混合，產生含0.5mg/g化合物、5%(w/w)增量劑和0.1%(w/w)清潔劑溶於10mmol/kg磷酸鈉緩衝液pH 7.5之個別的多樣調配物。隨後，將產生的溶液經由0.22μm PVDF過濾器過濾並以3.8mL的等份裝入10R小瓶中。以一lyo塞蓋和適當的夾蓋將小瓶密封。
選擇守恆性(conservative)冷凍乾燥循環，其被認為適合所有的多樣調配物。根據文獻進行退火步驟(Xiaolin Tang and Michael J.Pikal,Pharmaceutical Research,Vol.21,No.2,February 2004)。
含有甘胺酸(# 6、# 11和# 16)及甘露醇(#7和#12)的多樣調配物顯示幾乎無明顯的餅塊變形。含有海藻糖的多樣調配物(#8和#13)顯示些微的皺縮，因此無觀察到破裂。含Kollidon® 17PF的多樣調配物(#9、#14和#19)顯示強烈皺縮以及破裂的餅塊。L-脯胺酸(#10、#15和#20)並不適用於這些特別的組成物。儘管相當低溫，含L-脯胺酸的凍乾物在凍乾過程中融化，造成昇華壓力將餅塊向上推擠。
在不同的製備步驟後，採取各多樣調配物的六個不同樣本，以RP-HPLC進行含量和純度分析。
藉由計算在302nm的相對波峰面積，測定不同取樣時間的化合物純度。
在化合、過濾和冷凍乾燥期間，所有調配物基質中的化合物為充份穩定的：並未觀察到明顯的含量和純度降低。冷凍乾燥過程對含量和純度並無可偵測的衝擊。儲存在40℃的樣本顯示含量和純度降低極少至無降低。在60℃強制降解研究期間凍乾物暴露於升高的溫度，就含甘露醇的凍乾物(#7、#12)顯示低穩定性，而含甘胺酸(#6、#11、#16)和海藻糖(#8、#13)的多樣調配物化學穩定性最佳。
使用下列組成份目標pH 7.5，製備含0.1mg/g化合物的凍乾物：
使用下列組成份目標pH 7.5，製備於20mL琥珀小瓶中含0.5mg化合物的凍乾物：
以20mL的媒劑於小瓶中重組組成物及視需要藉由以另外的媒劑直接於注射器中進一步稀釋成½的化合物濃度。
藉由在輸注套組中施予0.3mL/min的流速檢測吸附性。在凍乾小瓶中測量化合物濃度(參照值)，[視需要：以注射器依照稀釋步驟(Ts)]，於T0(從輸注套組流出的第一滴)，及流經輸柱套組5min(T5)和10min(T10)後。
a)以0.9%食鹽水作為媒劑的重組組成物(無進一步稀釋)顯示對輸注套組的吸附性係如下：
將2ww% PEG 400、10ww%乙醇或6%丙二醇加到媒劑中，分別得到70%、76%、67%之T0回收率。
b)使用i)0.9%食鹽水+40ww%羥丙基-β-環狀糊精，ii)0.9%食鹽水+3ww%Kolliphor®，或iii)0.9%食鹽水+2ww% Tween®80作為媒劑之重組的組成物(無進一步稀釋)顯示對輸注套組的吸附性係如下：
c)檢測使用i)0.9%食鹽水+0.1ww% Kolliphor®，或ii)0.9%食鹽水+0.1ww% Tween®80作為媒劑及進一步稀釋為½化合物濃度的重組組成物，確認可防止T0時的吸附性：
在一絕對生物可利用性研究中，參照實例6a的組成物，係使用食鹽水重組；及藉由使用8μg/mL以上的濃度，將重組的參照實例6a之組成物通入整個輸注套組中，並使用低輸注速率，例如0.1-0.3mL/min，克服了吸附性。
Claims (17)
- 一種水性醫藥組成物，其係包括：˙0.1g/kg至1g/kg的化合物2-{4-[N-(5,6-二苯基吡-2-基)-N-異丙基胺基]丁氧基}-N-(甲磺醯基)乙醯胺：
- 根據請求項1之水性醫藥組成物；其係包括：˙0.5g/kg的化合物：2-{4-[N-(5,6-二苯基吡-2-基)-N-異丙基胺基]丁氧基}-N-(甲磺醯基)乙醯胺；˙3ww%至6ww%的甘胺酸；˙0.1ww%至0.3ww%的聚山梨醇酯20；及˙磷酸鈉緩衝水溶液，其中該磷酸鈉緩衝液的濃度為5mmol/kg至20mmol/kg；其中該水性醫藥組成物的pH為7.5±0.2。
- 根據請求項1之水性醫藥組成物；其係包括˙0.5g/kg的化合物：2-{4-[N-(5,6-二苯基吡-2-基)-N-異丙基胺基]丁氧基}-N-(甲磺醯基)乙醯胺；˙5±0.5ww%的甘胺酸；˙0.3ww%的聚山梨醇酯20；及˙磷酸鈉緩衝水溶液，其中該磷酸鈉緩衝液的濃度為5mmol/kg至20mmol/kg；其中該水性醫藥組成物的pH為7.5±0.2。
- 根據請求項1之水性醫藥組成物；其中係使用晶體形式的化合物2-{4-[N-(5,6-二苯基吡-2-基)-N-異丙基胺基]丁氧基}-N-(甲磺醯基)乙醯胺來製備該組成物。
- 一種製備冷凍乾燥之醫藥組成物之方法；該方法係包括下列步驟：a)製備根據請求項1之水性醫藥組成物；及b)使用包括下列步驟之方法冷凍乾燥該水性醫藥組成物，形成一餅塊：(i)將醫藥組成物於第一溫度冷凍一段足以將液體調配物轉變為固態之時間，其中該第一溫度係在-55℃至-25℃的範圍；(ii)將冷凍的組成物於第二溫度退火(annealing)；其中該第二溫度係在-20℃至-1℃的範圍；(iii)將冷凍的組成物於第三溫度進行真空，其中該第三溫度係在-55℃至-25℃的範圍；及(iv)將組成物在該真空於第四溫度下乾燥，其中該第四溫度係在20℃至40℃的範圍。
- 一種冷凍乾燥的醫藥組成物，其係藉由將根據請求項1之水性醫藥組成物冷凍乾燥所製備。
- 根據請求項6之冷凍乾燥的醫藥組成物；其中該冷凍乾燥的醫藥組成物係在容器內。
- 根據請求項6之冷凍乾燥的醫藥組成物；其中該冷凍乾燥的醫藥組成物係具有低於約2ww%的殘餘水含量。
- 根據請求項6之冷凍乾燥的醫藥組成物；其中該冷凍乾燥的醫藥組成物在室溫和約75%的相對濕下歷時至少6個月為化學上穩定的及物理上穩定的。
- 一種根據請求項1之水性醫藥組成物之用途，其係用於製備預防或治療潰瘍、指潰瘍、糖尿病性壞疽、糖尿病性腳潰瘍、肺高血壓、肺動脈高血壓、Fontan疾病、類肉瘤、周圍循環障礙、結締組織疾病、慢性腎疾病、其中涉及器官或組織纖維化之疾病，或呼吸疾病之藥物。
- 一種用於製備重組(reconstituted)的醫藥組成物之方法；該方法係包括藉由將至少一稀釋劑加至根據請求項6之冷凍乾燥的醫藥組成物中來重 組該冷凍乾燥之組成物之步驟。
- 一種重組的醫藥組成物，其係藉由將至少一稀釋劑加至根據請求項6之冷凍乾燥的醫藥組成物、由該冷凍乾燥的醫藥組成物所製備。
- 根據請求項12之重組的醫藥組成物；其中該重組的醫藥組成物係在一容器中。
- 根據請求項12之重組的醫藥組成物；其中該重組的醫藥組成物係在少於約2分鐘的重組時間內重組。
- 根據請求項12之重組的醫藥組成物；其中該重組的醫藥組成物係使用注射用水或食鹽水作為稀釋劑加以重組；其中該重組的醫藥組成物之總體積係介於2至10mL之間。
- 根據請求項12之重組的醫藥組成物；其中該重組的醫藥組成物，或該重組醫藥組成物的一部分係進一步經稀釋；其中該重組及進一步稀釋的醫藥組成物係含有約4.5μg/mL、9μg/mL、13.5μg/mL、18μg/mL、22.5μg/mL、27μg/mL、31.5μg/mL或36μg/mL之量的化合物2-{4-[N-(5,6-二苯基吡-2-基)-N-異丙基胺基]丁氧基}-N-(甲磺醯基)乙醯胺。
- 根據請求項16之重組的醫藥組成物；其中該重組及進一步稀釋的醫藥組成物係具有低於約1000mOsmol/kg之滲透壓。
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