KR20140053881A - 모세관 누출의 예방 및 치료를 위한 수술 동안 투여되는 프로스타시클린 및 그 유사체 - Google Patents

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시세 리에 오스트로스키
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릭스하스피탈렛
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Abstract

본 발명은 수술 동안 모세관 누출의 예방 및/또는 치료를 위한 프로스타시클린 유사체의 신규 사용에 관한 것이다. 본 발명의 치료는 지혈 및 혈관확장에 대해 개별적 또는 최소한의 효과를 매개한다. 따라서, 본 발명은 출혈 위험을 최소화하면서 모세관 누출을 방지하는 치료를 위한 프로스타시클린 및 그 유사체를 제공한다. 또한, 본 발명은 프로스타시클린 및 그 유사체를 포함하는 제약 조성물과 키트, 및 치료 방법을 제공한다.

Description

모세관 누출의 예방 및 치료를 위한 수술 동안 투여되는 프로스타시클린 및 그 유사체{PROSTACYCLIN AND ANALOGS THEREOF ADMINISTERED DURING SURGERY FOR PREVENTION AND TREATMENT OF CAPILLARY LEAKAGE}
본 발명은 모세관 누출의 예방 및/또는 치료를 위한 수술 동안의 프로스타시클린 유사체의 새로운 사용에 관한 것이다. 본 발명의 치료는 지혈 및 혈관확장에 대해 별도의 또는 최소한의 효과를 매개한다. 따라서, 본 발명은 수술 동안 출혈 위험을 최소화하면서 모세관 누출을 방지하는 치료를 위한 프로스타시클린 및 그 유사체를 제공한다. 더 나아가, 본 발명은 프로스타시클린 또는 그 유사체를 포함하는 제약 조성물 및 키트, 및 모세관 누출의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
내피세포는 심장에서 가장 작은 모세관까지 전체 순환계에서 혈관의 안쪽 부분에 막을 형성한다. 혈관 내피의 내강 표면은 당질피질(당 코팅)인데, 이것은 통상 1μm 이상의 기능적 두께를 갖는 막-결합된 거대분자들의 층이다(Reitsma et al 2007)(일부 영역에서는 당질피질이 내피세포 자체보다 더 두꺼울 수 있는 것이 밝혀졌다). 내피 당질피질은 또한 "혈장 층" 또는 "내피표면층"(ELS)이라고도 불린다.
내피 당질피질은 혈류의 제어에서 중요한 역할을 하며, 혈액으로부터 혈액세포와 거대분자 용질을 배제할 수 있어 이들이 내피세포막과 접촉하지 않도록 보장한다. 따라서, 당질피질은 혈관 탄력(tone)의 조절, 혈액과 조직 간 유체 및 용질 교환, 백혈구 이동, 지혈은 물론 응고 및 염증 반응의 조절에도 활발히 관련된다.
내피 당질피질은 막 당지질 및 당단백질의 탄수화물 부분들로 구성된다. 그것은 몇 개의 "골격" 분자, 주로 프로테오글리칸과 당단백질들을 통해서 내피에 연결된다고 생각된다. 이들은 혈장이나 내피 유래의 가용성 분자들이 통합된 망구조를 형성한다. 가용성 성분들의 이 층과 흐르는 혈액 사이에는 동적 평형이 존재하며, 이것은 계속해서 당질피질의 조성 및 두께에 영향을 미친다. 내피표면층 내에 고정된 혈장의 양(따라서 정상 혈액 순환에는 정량적으로 참여하지 않는)은 사람에서 대략 700-1000mL이며, 이것은 전체 혈장 부피의 1/3이다. 내피 당질피질의 큰 치수는 순환계의 크고 매우 중요한 구획을 드러낸다. 그러나, 상기 언급된 대로, 이 부피는 효소 또는 전단-유도 탈락(shedding)을 겪을 수 있는 당질피질의 변화에 따라 역동적으로 영향을 받는다. 허혈/재관류, 프로테아제, 종양괴사인자, 산화된 저밀도 지방단백질 및 심방성 나트륨이뇨 펩티드가 당질피질의 분해를 매개할 수 있다고 추가로 판명되었다. 내피 당질피질의 축소는 혈소판 응집, 백혈구 유착 및 모세관 누출과 조직 부종을 야기하는 내피 투과성 증가를 초래한다. 예를 들어, 래트 심근 모세관에서 당질피질의 효소(부분적) 제거와 그로 인한 투과성 장벽 기능 손실은 심근 부종을 가져오는 것으로 밝혀졌다(van den Berg BM (2003)). 이에 더하여, 헤파란 술페이트와 같은 당질피질의 일부인 프로테오글리칸은 염증에서 중심 역할을 한다.
수술 및 동시 발생하는 조직 손상, 염증, 유체 투여, 허혈 및 유리 산소 라디칼 등은 내피 및 내피 당질피질의 일반적 상태를 손상시킬 가능성을 가지며, 이것은 집중관리의 필요를 초래하며 환자 사망률을 증가시키는 심각한 수술 후 합병증을 가져올 수 있다. 이러한 합병증은 혈액 성분들의 비정상적 혈관외유출과 혈관외 공간에 유체 축적(과투과성) 및 손상된 혈류와 허혈 모두로 인해 일부 생기는 조직 기능부전인 조직 부종을 가져오는 모세관 누출을 포함하며, 이들은 복강 구획 증후군, 단일/다발 장기부전 또는 전신 모세관 누출 증후군을 초래할 수 있다.
프로스타시클린은 건강한 내피세포에 의해서 방출되는 자연 발생 프로스타글란딘이며, 강력한 혈관확장 활성 및 혈소판 응집의 억제 활성을 가진다. 이들 효과는 폐 및 전신 동맥 혈관상의 직접적 혈관확장을 야기하고 및/또는 혈소판 응집을 억제하기 위하여 프로스타시클린 및 그 유사체를 투여함으로써 임상환경에서 사용되었다. 이들 효과로 인하여, 예를 들어 소화성 궤양, 외상 및 뇌내 출혈과 같은 과도한 출혈이나 저혈압의 증가된 위험이 있는 상황에서는 프로스타시클린을 투여하는 것이 권장되지 않는다. 같은 이유로 프로스타시클린은 수술 도중에는 통상 사용되지 않는다.
본 발명의 발명자들은, 예를 들어 혈전탄성묘사도 및/또는 전혈 응집측정계에 의해서 평가한바, 프로스타시클린 및 그 유사체가 저 용량으로 수술 도중 및/또는 수술 후에 투여되었을 때 모세관 누출을 예방하거나 치료할 수 있으며, 동시에 지혈계 및/또는 혈관확장에는 최소한의 영향을 미친다는 것을 예상치 못하게 발견했다. 따라서, 본 발명에서 프로스타시클린은 과도한 수술 출혈의 위험을 최소화하는 방식으로 모세관 누출의 예방을 위해 사용된다.
따라서, 본 발명은 수술 중 및/또는 수술 후 투여에 의한 모세관 누출의 예방을 위한 프로스타시클린 또는 그 유사체인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예에서, 모세관 누출의 예방은 당질피질을 포함하는 내피의 보호에 의해서 매개된다.
본 발명의 일 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 수술 중 및/또는 수술 후 투여에 의한 치료를 위해 사용되며, 상기 수술은 소화기, 흉부, 정형외과, 비뇨기과, 부인과, 성형, 미용 또는 재건 시술이다. 이러한 종류의 수술은 허혈, 심혈관 질환, 스텐트 및 이식편의 이식 또는 삽입 또는 외상과 관련되지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체인 화합물은 PGI2, PGX, 프로스타시클린(에포프로스테놀) 또는 그 변이체, 베라프로스트 소듐, 에포프로스테놀 소듐, 일로프로스트, 보센탄과 조합된 일로프로스트, 실데나필 시트레이트와 조합된 일로프로스트, 트레프로스티닐, 페그화 트레프로스티닐, 트레프로스티닐 디에탄올아민, 트레프로스티닐 소듐 또는 이들의 유도체의 군으로부터, 바람직하게는 에포프로스테놀 또는 일로프로스트, 또는 이들의 유도체로부터 선택된다.
본 발명의 일 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 0.5 ng/kg/min 내지 4.0 ng/kg/min 범위의 용량으로 투여된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 비경구 투여에 의해서, 바람직하게는 연속 정맥내 투여에 의해서 투여된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 15분 내지 72시간, 바람직하게는 60 내지 120분 길이의 치료 기간으로 사용된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 15분 내지 360분, 바람직하게는 60 내지 120분 길이의 치료 기간으로 사용된다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물이 투여되는 치료 기간은 최대 72시간까지 수술 중 치료 기간 및 수술 후 기간을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 체샘플에서 하나 이상의 마커, 바람직하게는 신데칸-1, 글리피칸-1 및 히알루로난으로부터 선택된 당질피질 마커의 수준이 증가될 위험을 줄이거나 감소시키는 치료 방법에서 사용된다.
본 발명의 일 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 체 샘플에서 아드레날린, 노르아드레날린, ICAM-1, E-셀렉틴, 가용성 fms-유사 티로신 키나아제-1(sFlt-1 또는 sVEGF R1라고도 한다), sVE-캐드헤린, 안지오포이에틴 1(Ang-1), 안지오포이에틴 2(Ang-2), 가용성 트롬보모듈린(sTM), 가용성 내피 단백질 C 수용체(sEPCR), 단백질 C(PC), 활성화 단백질 C(APC), 안티트롬빈 III(AT)(안티트롬빈 III), 조직 인자 경로 억제제(TFPI), 반 휠데브란트 인자(vWF), 조직-타입 플라스미노겐 활성제(tPA), 인자 XIII, 히스톤-복합 DNA 단편, 고-이동성 군에 속한 단백질 B1(HMGB1), d-다이머, IL-6, sCD40L 및 sC5B9로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 수준이 증가될 위험을 줄이거나 감소시키는 치료 방법에서 사용된다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 치료는 다음의 인자들 중 하나 이상을 감소시키거나, 또는 그럴 위험을 감소시킨다:
a. 수술 주기 및/또는 수술 후 유체 투여의 필요성, 또는 수술 주기 및/또는 수술 후 투여되는 유체 부피,
b. 수술 전과 비교하여 수술 후 12시간, 24시간, 48시간, 및 72시간 체중 증가,
c. 수술 후 복강 구획 증후군 발생,
d. 집중관리 요법, 승압제 지원(노르아드레날린, 도부파민 등의 약물), 환기 지원, 투석 및 폐혈성 합병증의 치료와 같은 지지 요법의 필요성,
e. 중추신경계, 폐, 심장, 위장계, 신장, 간 및 조혈계에서의 장기부전의 군으로부터 선택된 단일/다발 장기부전의 발생,
f. 응고병증
본 발명의 일 구체예에서, 카올린에 의해 활성화된 시트레이트화된 혈액 샘플에서 본원에서 정의된 대로 치료 동안 또는 후에 측정된 혈전탄성묘사도 값은 a) R은 3.0 내지 8.0분, b) 각도는 55도 내지 78도, 그리고 c) MA는 51mm 내지 69mm의 범위이다.
본 발명의 일 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체에 의한 치료는 혈소판 응집(예를 들어, 전기 임피던스 응집측정계에 의해 측정) 또는 혈액 응고(예를 들어, 혈전탄성묘사도(TEG)에 의해 측정)의 유의한 저해와 같은 지혈계에 대해 별도의 또는 최소한의 효과를 초래한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 치료는 미소순환계에 대해 별도의 또는 최소한의 혈관확장 효과를 가진다.
본 발명의 다른 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체를 사용한 치료는 치료 동안 또는 후에 Multiplate 전기 임피던스 응집측정계에 의해서 측정된 응집 단위가 40 내지 200의 범위가 된다.
더 나아가, 본 발명은 프로스타시클린 또는 그 유사체를 포함하는 모세관 누출의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에서, 본원에서 정의된 상기 제약 조성물은 당질피질을 포함하는 내피의 보호를 매개한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본원에서 정의된 상기 제약 조성물은 내피 당질피질의 보호를 매개한다.
본 발명의 일 구체예에서, 제약 조성물은 프로스타시클린 또는 그 유사체를 0.375 μg 내지 750 μg의 용량으로 포함할 수 있거나, 또는 15분 내지 360분의 치료 기간 동안에 적합한, 즉 수술 중 투여에 적합한 프로스타시클린 또는 그 유사체의 용량을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 제약 조성물은 하나 이상의 제2 활성 성분, 예를 들어 아드레날린성 수용체의 작용제 또는 길항제인 적어도 하나의 제2 활성 성분, 또는 예를 들어 안티트롬빈 III(AT), 히드로코르티손, 글루코코르티코이드, N-아세틸시스테인 또는 알부민인 적어도 하나의 제2 활성 성분을 포함한다.
더 나아가, 본 발명은 본원에 정의된 프로스타시클린 또는 그 유사체 또는 본원에 정의된 제약 조성물을 포함하는 모세관 누출의 치료 또는 예방을 위한 키트를 제공한다.
본 발명의 일 구체예에서, 본원에 정의된 키트는 본원에 정의된 프로스타시클린 또는 그 유사체가 당질피질을 포함하는 내피의 보호를 매개하는 방법에서 사용하기 위한 것이다.
모세관 누출의 치료 또는 예방 방법도 또한 본 발명의 양태이다. 이러한 방법은 본원에 정의된 프로스타시클린 또는 그 유사체, 또는 본원에 정의된 제약 조성물을 개체에 개별적, 순차적 또는 동시적 투여에 의해서 수술 중에 및/또는 수술 후에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체의 상기 투여는 당질피질을 포함하는 내피, 특히 내피 당질피질 자체의 보호를 매개한다.
본 발명의 일 구체예에서, 치료 방법은 하나 이상의 제2 활성 성분을 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
도 1은 혈전탄성묘사도(TEG)를 사용하여 지혈 활성을 기록한 것이다. 4개의 변수가 상례적으로 기록된다: R(반응 시간)은 혈액을 컵 안에 넣은 시간부터 응혈이 형성하기 시작할 때까지의 지연시간을 나타낸다; 각도(Angle)는 응혈 강도의 점진적 증가를 나타낸다; 최대 진폭(MA)은 최대 응혈 강도를 반영한다; 용해도(Ly30)는 응혈 용해를 반영한다. 이 도면은 건강한 사람에 플로란(프로스타시클린 유사체) 주입 60분 및 120분 후 얻어진 샘플을 대상으로 베이스라인 및 정상 TEG 값을 도시한다.
도 2는 Multiplate 전혈 응집측정계 혈소판 기능 시험이다(Multiplate® - Dynabyte Medical, 독일 뮌헨). 이 시험은 다수 전극 혈소판 응집측정계(MEA)에 기초하며, 트롬빈 활성화된 펩티드(TRAP), ADP, ASPI 및 COLIagen과 같은 선택적 혈소판 작용제로 자극 후 전혈(WB)에서 혈소판 응집을 측정한다. Multiplate 센서 위에 혈소판의 부착에 따른 임피던스의 증가가 임의의 응집 단위(AU)로 변환되어 시간에 대해 도표로 그려진다. 따라서, Multiplate는 본원에 정의된 치료 효과의 분석이 가능하다. 이 도면은 건강한 사람에 플로란(프로스타시클린 유사체) 주입 60분 및 120분 후 얻어진 샘플과 선택된 시간 지점에서 베이스라인 Multiplate AU 값을 도시한다.
도 3a는 건강한 개체에서 프로스타시클린 투여 동안과 그 후에 시간에 따른 트롬보모듈린의 수준이고, 도 3b는 건강한 개체에서 프로스타시클린 투여 동안과 그 후에 시간에 따른 단백질 C의 수준이다.
도 4a는 건강한 개체에서 프로스타시클린 투여 동안과 그 후에 시간에 따른 PAI-1의 수준이고, 도 4b는 건강한 개체에서 프로스타시클린 투여 동안과 그 후에 시간에 따른 안티트롬빈의 수준이다.
도 5a는 건강한 개체에서 프로스타시클린 투여 동안과 그 후에 시간에 따른 히스톤-복합 DNA의 수준이고, 도 5b는 건강한 개체에서 프로스타시클린 투여 동안과 그 후에 시간에 따른 HMGB1의 수준이다.
도 6a는 건강한 개체에서 프로스타시클린 투여 동안과 그 후에 시간에 따른 신데칸-1의 수준이고, 도 6b는 건강한 개체에서 프로스타시클린 투여 동안과 그 후에 시간에 따른 TFPI의 수준이다.
정의
용어 "항응집성" 및 "항혈전성"은 상호 교환하여 사용되며, 응혈 구축 과정에서 상호작용하여 혈전을 형성하는 혈소판 능력을 감소시키는 화합물(들)의 효과를 말한다.
용어 "응고병증"(응고 장애 및 출혈 장애라고도 한다)은 응고 및 응혈 구축을 위한 신체 메커니즘의 어떤 결함으로서, 너무 느린(응고저하) 또는 너무 빠른(응고항진) 응고의 소인을 야기한다. 일부 경우, 응고병증은 증가된 출혈 경향과 증가된 혈전증 위험 모두로 존재할 수 있다.
용어 "위독한 질병"은 본원에서 또한 급성 질병이라고도 하며, 환자가 집중관리 요법이 필요하게 되는 어떤 상태를 포함하는 의미이다. 집중관리 요법은, 제한은 아니지만 항상성의 유도, 환기(예를 들어, 기계적 환기), 혈액투석, 승압제 지원, 유체 지원, 비경구 영양법, 적혈구 농축제 투여, 신선한 냉동 혈장, 혈소판 농축제, 전혈, 전신 항생물질 및/또는 항바이러스 및/또는 항진균 및/또는 항원충 요법, 과립구 주입, T 세포 주입, 줄기세포 주입, 항응고제 요법, 제한은 아니지만 활성화 단백질 C, 그것의 유사체 또는 단편 및/또는 안티트롬빈 및/또는 조직 인자 경로 억제제(TFPI) 및/또는 저분자량 헤파린을 포함하는 헤파린 및/또는 트롬빈 억제제의 투여, 코르티코스테로이드의 투여, 밀착 혈당 제어를 포함할 수 있다.
본원에서 언급된 용어 "당질피질"은 건강한 개체에서 내피세포를 덮고 있는 탄수화물-부화 층을 말한다. 당질피질은 가용성이거나 또는 내피세포막에 연결될 수 있는 프로테오글리칸을 포함한다.
본원에서 언급된 용어 "글리코사미노글리칸"은 반복된 2당 유닛으로 구성된 긴 미분지 다당류를 말한다. 반복 단위는 N-아세틸글루코사민 또는 N-아세틸갈락토사민과 같은 헥소사민(질소 함유 6탄당)에 연결된 헥소오스(6탄당) 또는 헥수론산으로 구성된다. GAG는 높은 전하 밀도를 가지며, 2당류 및 황산화 부위의 변동으로 인해 현저한 다양성을 나타낸다. 헤파린 및 헤파란 술페이트에 더하여, GAG는 콘드로이틴 또는 더마탄 술페이트, 케라탄 술페이트, 또는 히알루로난으로 구성될 수 있다.
글리코사미노글리칸의 동의어는 GAG 및 뮤코다당이다.
본원에 언급된 용어 "글리피칸"은 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI)과의 공유 연결을 통해서 세포 표면에 고정된 헤파란 술파이트 프로테오글리칸의 GPC 패밀리를 말한다. 6개의 척추동물 글리피칸 패밀리 구성원들의 아미노산 서열은 17%에서 63%까지 다양한 동일성 정도를 나타낸다. 헤파란 술페이트 글리코사미노글리칸 사슬은 GPI 앵커와 세포막 근처에서 단백질의 C-말단 부분에 부착된다.
본원에서 언급된 용어 "히알루로난"(또한 히알루론산 또는 히알루로네이트라고도 한다)은 2당들의 중합체인 음이온성 비-황산화된 글리코사미노글리칸이며, 이 자체는 교대하는 β-1,4 및 β-1,3 글리코시드 결합을 통해서 연결된 D-글루쿠론산과 D-N-아세틸글루코사민으로 이루어진다. 히알루로난은 25000개의 2당 반복부 길이일 수 있고, 히알루로난의 중합체는 다양한 크기를 가질 수 있는데, 전형적으로 생체내에서 5000 내지 20000000Da의 범위이다. 이것은 세포외 바탕질에 풍부하며, 히알루로난은 또한 조직 유체역학, 세포의 이동 및 증식에 기여하고, 다수의 세포 표면 수용체 상호작용에 참여한다.
본원에서 사용된 용어 "응고저하"는 TEG에 의해서 평가된바 정상 기준과 비교하여 느린 초기 단계(증가된 R), 및/또는 감소된 트롬빈 버스트(감소된 각도) 및/또는 감소된 응혈 강도(감소된 MA)를 반영한다.
본원에서 사용된 용어 "응고항진"은 TEG에 의해서 평가된바 정상 기준과 비교하여 초기 단계의 증가된 응고 활성(감소된 R), 및/또는 증가된 트롬빈 버스트(증가된 각도), 및/또는 증가된 응혈 강도(증가된 MA)를 반영한다.
용어 "저혈량증"은 혈액 부피가 감소된 상태이며, 더 구체적으로 혈액 혈장 부피의 감소이다. 따라서, 이것은 혈관내 성분의 부피 수축이다(또는 혈액 부피의 손실).
용어 "다발 장기부전"(또는 MOF)은 항상성을 달성하기 위하여 의료적 개입을 요하는 급성 질병 환자에서 변경된 장기 기능이다. 본원에서 사용된 MOF는 MAMOF를 포함한다. MOF는 또한 다발 장기 기능부전 증후군(MODS)으로도 알려져 있다.
용어 "프로스타시클린"은 에이코사노이드 패밀리의 일원인 지질 분자 프로스타시클린(PGI2)을 말한다. 본원에서 사용된 정의는 또한 프로스타시클린 유사체, 또는 프로스타시클린 수용체 작용제를 포함하며, 이들은 프로스타시클린 수용체에 대해 친화성을 가지고, 프로스타시클린의 기능과 유사한 기능을 매개할 수 있다.
"프로스타시클린 유사체"는 프로스타시클린의 생리적 또는 약리적 반응 특성을 개시할 수 있는 약물을 말한다. 본 발명에 따른 프로스타시클린 유사체는, 제한은 아니지만 프로스타시클린 수용체에 대해 친화성을 가지며, 프로스타시클린과 유사한 방식으로 프로스타시클린 수용체 반응을 활성화할 수 있는 화합물을 포함한다.
용어 "보호"는 내피 및 당질피질, 내피 및/또는 당질피질 자체의 분해의 감소, 개선, 완화 또는 경감; 내피세포 손상, 당질피질 분해 진행의 지연; 당질피질 및 당질피질 성분 생성 증가; 및/또는 당질피질 분해의 위험 감소 또는 방지를 말한다. 본원에서 당질피질의 "탈락"은 당질피질의 분해로서 언급된다.
용어 "프로테오글리칸"은 강하게 글리코실화된 단백질을 말한다. 기본 프로테오글리칸 단위는 하나 이상의 공유 부착된 글리코사미노글리칸(GAG) 사슬(들)을 가진 단백질로 구성된다. 부착 지점은 세린 잔기이며, 여기서 글리코사미노글리칸이 4당 다리를 통해 연결된다. 이 사슬들은 긴 선형 탄수화물 중합체로서, 헤파린 술페이트 및 우론산 기의 발생으로 인하여 생리학적 조건에서 음으로 하전된다.
프로테오글리칸은 다른 프로테오글리칸과, 히알루로난과, 섬유성 바탕질 단백질(콜라겐과 같은)과 모두 거대 복합체를 형성한다. 또한, 이들은 양이온(예를 들어, 나트륨, 칼륨 및 칼슘)과 물의 결합은 물론 바탕질을 통한 분자의 이동을 조절하는데도 관련된다.
"수용체"는 분자 메신저(신경전달물질, 호르몬, 림포카인, 렉틴, 약물 등)로서 작용하는 화합물을 특이적으로 인식하여 결합하는 세포 내의 또는 세포 상의 분자 또는 중합체 구조를 말한다.
본원에서 사용된 "재관류 손상"은 허혈 기간 후 혈액 공급이 조직으로 돌아갈 때 생기는 조직 손상을 말한다. 혈액으로부터 산소와 영양물의 부재는 순환 복구가 정상 기능의 복구가 아니라 산화성 스트레스의 유도를 통해서 염증 및 산화성 손상을 가져오는 상태를 야기한다.
본원에서 사용된 용어 "염"은 무기 또는 유기 산 및/또는 염기와 함께 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 말하며, 염기성 염이 바람직하다. 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하며, 특히 본 발명의 프로스타시클린 또는 그 유사체를 의약으로 사용할 경우에는 다른 염들이, 예를 들어 이들 프로스타시클린 유사체를 가공하는 과정에서 활용되기도 하고, 또는 비 의약-타입 용도가 고려되는 경우도 있다. 이들 프로스타시클린 유사체의 염은 본 분야에서 인정된 기술에 의해서 제조될 수 있다. 이러한 제약학적으로 허용되는 염들의 예는, 제한은 아니지만 무기 및 유기 산 부가 염, 예를 들어 염화수소, 황산염, 질산염 또는 인산염 및 아세트산염, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 시트레이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메탄-술포네이트, 이소티오네이트, 테오필린 아세테이트, 살리실레이트 등을 각기 포함한다. 저급 알킬 4차 암모늄 염 등도 또한 적합하다.
용어 "신데칸 1"은 SDC1 유전자와 유사한 사람 SDC1 유전자 또는 유전자들에 의해서 암호화된 단백질을 말한다. 여기 언급된 대로, 신데칸 1의 의미에는 전장 전사체 및 더 짧은 전사체 변이체에 의해서 암호화된 단백질이 모두 들어간다. 이 단백질은 경막(타입 1) 헤파란 술페이트 프로테오글리칸이고, 신데칸 1에서 4까지를 포함하는 신데칸 프로테오글리칸 패밀리의 일원이다. 신데칸-1 단백질은 내재 막 단백질로서 기능하며, 세포 증식, 세포 이주 및 세포외 바탕질 단백질의 수용체를 통한 세포-바탕질 상호작용에 참여한다.
본원에서 사용된 용어 "혈소판감소증 관련 다발 장기부전"(TAMOF)은 혈전성 미소혈관증성 질환으로 인하여 미소순환계에 혈전 형성을 가져오는 혈소판의 병적인 소모에 부수하는 또는 혈소판 수 및/또는 기능의 감쇠와 관련된 산재성 혈관내 응고 또는 어떤 다른 상태에 부수하는 다발 장기부전의 발생과 관련된 위독한 질병의 환자에게 영향을 미치는 어떤 상태를 반영한다.
본원에서 사용된 "외상"은 사고, 손상 또는 충돌과 같은 갑작스런 물리적 손상에 의해서 야기된 어떤 신체 상처 또는 충격을 의미하는 의도이다.
본원에서 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는"은 상태, 질환 또는 장애에 대항할 목적의 환자 관리 및 케어를 말한다. 이 용어는 환자가 앓고 있는 주어진 상태에 대한 치료의 전 범위를 포함하는 의도이며, 예를 들어 증상 또는 합병증의 개선, 완화 또는 경감을 목적으로 하는 프로스타시클린 또는 그 유사체의 투여; 상태, 질환 또는 장애의 진행 지연; 상태, 질환 또는 장애의 치유 또는 제거; 및/또는 질환 재발의 예방을 포함하는 상태, 질환 또는 장애의 위험 감소 또는 예방을 말하며, 여기서 "예방하는" 또는 "예방"은 상태, 질환 또는 장애의 발생을 방해할 목적의 환자의 관리 및 케어를 말하는 것으로 이해되어야 하고, 증상 또는 합병증의 개시를 방지하기 위한 제약 조성물의 투여를 포함한다. 치료될 개체는 바람직하게 포유류, 특히 사람이다. 그러나, 소, 닭, 칠면조, 타조, 에뮤, 오리, 말, 당나귀, 노새, 돼지, 양, 염소, 영양, 버팔로, 라마, 고양이, 사자, 호랑이, 개, 곰, 기니피그, 햄스터, 친칠라, 밍크, 족제비, 설치류, 앵무새, 잉꼬, 공작, 물개, 바다사자, 범고래, 원숭이, 침팬지, 개코원숭이, 오랑우탄, 고릴라, 파충류, 및 다른 동물원 및 가축 동물과 같은 동물의 치료도 본 발명의 범위 내이다. 본 발명에 따라서 치료되는 개체는 다양한 연령일 수 있고, 남녀 모두일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "단위 제형"은 사람 및 동물 대상을 위한 1회 투약량(unitary dosage)으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 제약학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 비히클과 관련하여 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 계산된, 정해진 양의 프로스타시클린 또는 그 유사체를 단독으로 또는 다른 제제와 조합으로 함유한다. 본 발명의 단위 제형에 대한 사양은 프로스타시클린 또는 그 유사체인 사용된 특정 화합물 및 달성되어야 하는 효과뿐만 아니라 숙주에서 각 화합물과 관련된 약력학에도 의존한다.
본 발명의 상세한 설명
혈관 내피 및 그것의 당질피질
내피는 심장부터 가장 작은 모세관까지 전체 순환계에서 혈관의 내면에 막을 형성하는 세포의 얇은 층이다. 내피는 많은 기능을 가지는데, 이들 중 하나는 혈액 흐름의 난류를 감소시키는 것으로, 이로써 유체는 더 빨리 펌프될 수 있다. 또한, 내피의 기능은 조직과 혈액 사이의 용질 교환 및 염증 반응과 혈액 응고의 조절이다.
건강한 개체에서 혈관 내피세포는 당질피질이라고 불리는 탄수화물-부화 층에 의해서 막을 형성한다. 혈관 당질피질은 주로 프로테오글리칸과 당단백질인 몇 개의 "골격" 분자를 통해서 내피에 연결된다. 이들은 혈장이나 내피 유래의 가용성 분자들이 통합된 망구조를 형성한다. 혈관의 내강에 가장 가까운 측에는 직접 방식으로 또는 가용성 프로테오글리칸 및/또는 글리코사미노글리칸을 통해서 서로 연결된 가용성 혈장 성분들에 의해서 당질피질이 형성된다. 프로테오글리칸, 당단백질 및 글리코사미노글리칸의 막-결합된 메시의 조성 및 관련된 혈장 단백질 및 가용성 글리코사미노글리칸의 조성은 정적 특징으로서 다뤄지지 않을 수 있다. 가용성 성분들의 이 층과 흐르는 혈액 사이에는 동적 평형이 존재하며, 이것은 계속해서 당질피질의 조성 및 두께에 영향을 미친다. 흐르는 혈액과의 평형에 더하여, 당질피질은 효소 또는 전단-유도 탈락을 겪는다. 그것의 구성성분들 중 어느 것의 효소 제거는 당질피질 성질에 영향을 미치는데, 이것은 전체적으로 모든 당질피질 구성요소의 상승작용적 상호작용을 고려하는 것의 중요성을 예시한다.
프로테오글리칸은 당질피질의 "골격" 분자로서 기능한다. 이들은 하나 이상의 글리코사미노글리칸 사슬이 연결되는 코어 단백질로 구성된다. 신데칸(신데칸 1-4를 포함한다) 및 글리피칸(GPC1-GPC6을 포함한)의 코어 단백질 그룹은 막-스파닝 도메인(신데칸) 또는 글리코실포스파티딜이노시톨 앵커(글리피칸)를 통해서 세포막에 확고히 연결된다. 신데칸-1(CD138)은 내피 당질피질에서 가장 우세한 종류의 신데칸이다.
신데칸은 내재 막 단백질로서 기능하며, 세포 증식, 세포 이주 및 세포외 바탕질 단백질의 수용체를 통한 세포-바탕질 상호작용에 참여한다. 프로테오글리칸 코어 단백질 중에서 크기, 부착된 글리코사미노글리칸 사슬의 수 및 내피 세포막에 결합되는지의 여부와 관련하여 변동이 현저하다. 글리코사미노글리칸 사슬은 전형적으로 헤파란 및 콘드로이틴 술페이트이다. 미메칸, 퍼레칸 및 비글리칸과 같은 다른 프로테오글리칸들은 이들의 조립 및 글리코사미노글리칸 사슬 변형 후에 분비된다. 이것은 가용성 프로테오글리칸의 생성을 초래하며, 이들은 당질피질에 체류하거나 혈류로 확산된다.
상기 언급된 프로테오글리칸에 더하여, 당질피질은 또한 탄수화물을 포함한다. 당질피질의 주요 성분은 음이온성 비-황산화된 글리코사아미노글리칸인 히알루로난이며, 이것은 주로 5000 내지 2000000 달톤 범위의 긴 중합체로서 발견된다. 히알루로난은 조직 유체역학, 세포 이동 및 증식에 기여하고, 일차 수용체인 CD44 및 RHAMM을 통해서 다수의 세포 표면 수용체 상호작용에 참여한다.
내피 당질피질의 다른 성분은 L-, E-, 및 P- 셀렉틴, β2-인테그린, ICAM-1, ICAM-2 및 VCAM-1과 같은 많은 표면 부착 분자이다. 이들은 통상 당질피질의 두께와 비교하여 짧아서 건강한 개체에서는 대부분 당질피질에 의해 가려진다.
의학적 상태
내피막 손상과 함께 당질피질의 분해 또는 탈락은 내피 장벽 기능의 이상변형과 그에 따른 모세관 누출을 초래하며, 혈액 성분의 복강 혈관외유출 및 혈관외 공간에 유체 축적(과투과성) 및 손상된 혈류와 허혈 모두로 인해 일부 생기는 조직 기능부전인 조직 부종을 가져오고, 이들은 복강 구획 증후군, 단일/다발 장기부전 또는 전신 모세관 누출 증후군을 초래할 수 있다.
또한, 당질피질의 분해 및 내피세포의 손상은 표면 부착 분자의 노출을 초래하기 때문에 이들 분자가 혈소판과 백혈구의 상호작용 및 부착에 노출되며, 이것은 조직으로 다형핵 호중구들의 이주를 가져올 수 있다.
모세관 누출은 승압제 지원(예를 들어, 노르아드레날린 또는 도부파민 등의 약물을 사용한다), 환기 지원, 투석, 폐혈성 합병증의 치료 및 집중관리실(ICU)에서 전형적으로 사용되는 다른 치료들을 포함하는 집중관리 치료에 대한 필요성을 증가시키고, 환자가 병원에서 집중관리실에 있는 입원 기간(LOS)을 연장시키며, 심한 경우에는 사망률을 증가시킨다.
모세관 누출을 겪을 위험은 당뇨병, 허혈성 심장 질환, 죽상경화증 및 다른 악성질환과 같은 중복질환을 가진 노인 환자들에서 증가된다.
본 발명에 따라서, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 모세관 누출의 예방 및/또는 치료를 위해서 사용된다.
본 발명의 특정 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체를 사용한 치료는 내피세포 및/또는 내피 당질피질의 보호를 매개한다.
모세관 누출은 복강내 고혈압 및 복강 구획 증후군(ACS)을 일으킬 수 있다. ACS는 수술을 받은 상당히 다양한 환자에서 이환율 및 사망률을 증가시킨다. ACS는, 예를 들어 조직 부종으로 인해 복강의 압력이 증가했을 때(복강내 고혈압) 발생한다. 증가한 압력은 복강 장기들로 가는 혈류를 감소시키고, 폐, 심혈관, 신장 및 위장(GI) 기능을 손상시켜 다발 장기 기능부전 증후군 및 사망을 야기한다. 대부분의 치료 논의는 응급 수술 감압을 강조하고 있는데, 이것은 복벽 및 전방 복강 근막을 개방해서 복강 내장을 위해 더 많은 공간을 물리적으로 만드는 것을 수반한다. 응급 수술 감압을 제공하는 것에 실패하면 높은 이환율 및 사망률을 동반하는 상태인 연장된 심한 장간막 허혈과 다발 장기 저관류가 초래될 수 있다.
초기 단계에서 의학적 관리는 생존율을 개선할 수 있는 효능을 가지며, 완전히 진행된 ACS로의 진행을 방지한다. 또한, 그것은 ICU 및 병원 입원 기간을 감소시키고, 감소된 자원 이용을 가져온다.
본 발명의 일 구체예에서, 본원에 정의된 치료는 복강내 고혈압 및/또는 복강 구획 증후군의 발생에 대해 보호하거나, 또는 그것을 방지한다.
일 양태에서, 본 발명은 장기부전의 예방 또는 치료를 이끌 수 있는 모세관 누출의 치료 또는 예방을 위한 프로스타시클린 및 그 유사체의 사용에 관한 것으로서, 상기 장기부전은 항상성을 달성하기 위한 의료적 개입을 요하는 위독한 질병의 환자에서 변경된 장기 기능으로 정의된다. 장기부전은 본원에서 사용되었을 때 적어도 하나의 장기에서, 예를 들어 둘, 셋, 넷 또는 다섯 장기에서의 단일/다발 장기부전 및 혈소판감소증 관련된 다발 장기부전을 포함한다. 본 발명에 따라서, 장기부전은, 예를 들어 중추신경계, 폐, 심장, 위장계, 신장, 간 및 조혈계에서의 장기부전의 군으로부터 선택된다.
모세관 누출 증후군(때로 전신 모세관 누출 증후군 또는 클락슨 증후군이라고 불리며, 여기서는 CLS로 약칭된다)은 모세관의 일반적 과투과성을 특징으로 하는 의학적 상태로서, 혈액으로부터 간질성 유체로 유체의 누출을 초래하며, 이것은 제한된 관류로 인해 위험할 만큼 낮은 혈압(저혈압), 부종 및 다발 장기부전을 가져올 수 있다. 이 증상은 낮은 혈압(저혈압), 혈액농축/저혈량증, 단백뇨증을 동반하지 않은 저알부민혈증 및 일반적 부종을 포함한다. 세포 수준에서 부종은 모세관과 조직 사이의 확산 거리를 증가시켜, 손상된 산소 공급으로 인한 장기 허혈 및 무산소성 대사의 징표로서 pH 저하 및 혈중 락테이트와 같은 마커의 증가를 가져온다.
CLS는 두 단계에 의해서 설명될 수 있다:
1. 모세관 누출 단계
임상적 특징은 복부 통증, 메스꺼움, 일반적 부종 및 저혈압이며, 이들은 심폐붕괴를 가져올 수 있다. 급성 신부전은 저혈량증 및 횡문근변성에 따른 급성 관 괴사로 인한 것이다.
2. 간질성 유체의 모집
다뇨증 및 폐 부종을 동반한 혈관내 과부하가 종종 발생한다. 부종은 초기 단계에서 대량의 체액 공급으로 인하여 더 심해질 수 있다. 이뇨제 또는 혈액여과를 사용한 소모 치료로 전환하기 위하여 환자를 모니터하는 것이 필요하다.
모세관 누출 증후군의 한 연구에서 사망률은 57건 사례 중 21%인 것으로 보고되었다.
본 발명의 일 구체예에서, 본원에 정의된 프로스타시클린 또는 그 유사체는 모세관 누출 증후군의 예방 및/또는 치료를 위해 사용된다.
내피 손상 및 당질피질 분해의 메커니즘 및 보호 검출
내피 당질피질은 당질피질의 상이한 성분들에 작용하는 효소에 의해서 분해될 수 있다. 이 분해는 혈액으로 당질피질의 성분들의 탈락을 가져온다. 히알루로난은 히알루로니다아제라고 불리는 효소 패밀리에 의해서 분해된다. 사람은 적어도 7개 종류의 히알루로니다아제-유사 효소가 있으며, 이들 중 몇 개는 종양 억제제이다. 히알루로난의 분해 산물은 올리고당이며 매우 저분자량의 히알루로난으로서, 전-혈관형성 성질을 나타낸다. 또한, 최근 연구는 자생 고분자량의 히알루로난이 아닌 히알루로난 단편이 조직 손상시에 대식세포 및 수지상 세포에서 염증 반응을 유도할 수 있다는 것을 보였다. 히알루로난 분해는 대식세포 및 수지상 세포에서 toll-유사 수용체 2(TLR2), TLR4 또는 TLR2와 TLR4 모두를 통해서 이들의 염증 신호를 전달한다. 신데칸 세포외 도메인(엑토도메인)은 이들의 코어 단백질의 단백질 가수분해 절단에 의해서 온전히 탈락될 수 있으며, 이들의 세포 표면 전구체의 결합 성질을 보유한 가용성 프로테오글리칸을 제공한다. 엑토도메인 탈락은 표면 수용체의 수를 감소시키고, 이로써 신호 전달이 하향 조절되어 막-결합된 신데칸 1이 동일한 리간드에 대해 경쟁하는 가용성 이펙터로 전환된다. 신데칸 및 글리피칸의 탈락은 단백질 키나아제 C의 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA)에 의해서, 그리고 트롬빈(G-단백질 결합된) 및 EGF(단백질 티로신 키나아제) 수용체에 의해서 가속된다. 미토겐-활성화 단백질 키나아제(MAPK) 신호 전달 경로는 또한 맥락-의존성 방식으로 프로테오글리칸을 분해하는 MT1-MMP(MMP-14) 및 MT3-MMP, MMP7과 같은 몇 개의 바탕질 메탈로프로테이나아제의 활성화를 매개함으로써 중요한 역할을 한다. 신데칸-1 및 -4 엑토도메인은 급성 진피 상처 유체에서 발견되며, 여기서 이들은 성장인자 활성을 조절한다. 명백한 내피 손상은 트롬보모듈린으로의 탈락과 관련되며, 이로써 혈액 중 가용성 트롬보모듈린의 수준이 증가된다.
본 발명의 일 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체를 사용한 치료는 당질피질 성분들의 효소 절단을 감소시키며, 예를 들어 헤파라나아제, 히알루로니다아제, 바탕질 메탈로프로테이나아제, 호중성 과립구로부터 방출된 프로테아제, 예를 들어 제한은 아니지만 간질성 콜라게나아제, 바탕질 메탈로프로테이나아제 8(MMP-8), 겔라티나아제 B 및 바탕질 메탈로프로테이나아제 9(MMP-9)로부터 선택된 하나 이상의 효소의 효소 활성을 감소시킨다.
또한, 당질피질은 당질피질의 성분들의 증가된 생성에 의해서 보호될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 본원에 개시된 치료는 당질피질의 성분들 중 하나 이상의 증가된 발현 및/또는 분비, 예를 들어 제한은 아니지만 프로테오글리칸 또는 여기 언급된 탄수화물의 증가된 발현 및/또는 분비를 매개한다.
당질피질의 일반적 상태 및 분해는 본 분야에 공지된 많은 상이한 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 이러한 방법은 본 분야에서 사용되는 시각화 기술을 포함하며, 예를 들어 광현미경, 전자현미경, 형광현미경 및 공초점 레이저 스캐닝 현미경과 같은 현미경이 사용된다. 이러한 시각화 기술은 렉틴 표지화 또는 항체 표지화/면역조직화학과 같은 친화성 표지화 기술과 조합될 수 있으며, 예를 들어 헤파란 술페이트, 신데칸-1 또는 히알루로난과 같은 당질피질의 성분들과 결합하는 항체를 사용한다.
내피 및/또는 당질피질의 일반적 상태/분해/보호를 측정하는 다른 방법은 혈액, 혈청 또는 혈장과 같은 체액 중에 분해 마커의 존재 또는 수준을 측정하는 것을 수반할 수 있다.
내피 및 당질피질 손상의 이러한 마커는 가용성 트롬보모듈린, 신데칸-1, 글리피칸-1 및 히알루로난을 포함하며, 이들은 내피세포 손상 및 당질피질 또는 그것의 성분의 분해 및 탈락 후에 혈액 중의 증가된 수준으로 검출될 수 있다.
이들 마커는 당질피질에 특이적인 마커 및/또는 내피에 특이적인 마커를 포함할 수 있다.
당질피질 특이적 마커는, 제한은 아니지만 신데칸-1, 글리피칸-1 및 히알루로난을 포함한다.
신데칸-1은 CellSciences의 사람 신데칸-1/CD138 ELISA 키트와 같은 종래의 ELISA 방법을 사용하여 검출될 수 있다. 히알루론은 종래의 ELISA(USCN, 키트 no. E90182Hu)를 사용하여 검출될 수 있고, 글리피칸-1은 종래의 ELISA(USCN, 키트 no. E91032Hu)를 사용하여 검출될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 본원에 언급된 치료는 혈장 신데칸-1 수준의 증가를 정상보다 2 내지 5000배 이상 더 높게, 예를 들어 정상보다 2 내지 5배 이상 더 높게, 또는 예를 들어 정상보다 5 내지 20배 이상 더 높게, 또는 예를 들어 정상보다 30 내지 50배 이상 더 높게, 또는 예를 들어 정상보다 50 내지 100배 이상 더 높게, 또는 예를 들어 정상보다 100 내지 200배 이상 더 높게, 또는 예를 들어 정상보다 200 내지 400배 이상 더 높게, 또는 예를 들어 정상보다 400 내지 1000배 이상 더 높게, 또는 예를 들어 정상보다 1000 내지 1500배 이상 더 높게, 또는 예를 들어 정상보다 1500 내지 2000배 이상 더 높게, 또는 예를 들어 정상보다 2000 내지 2500배 이상 더 높게, 또는 예를 들어 정상보다 2500 내지 3000배 이상 더 높게, 또는 예를 들어 정상보다 3000 내지 3500배 이상 더 높게, 또는 예를 들어 정상보다 3500 내지 4000배 이상 더 높게, 또는 예를 들어 정상보다 4000 내지 4500배 이상 더 높게, 또는 예를 들어 정상보다 4500 내지 5000배 이상 더 높게, 또는 예를 들어 정상보다 5000배 이상 더 높게 방지할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 구체예에서, 본원에 언급된 치료는 혈장 신데칸-1 수준의 증가를 2 ng/ml 이상에서 600 ng/ml까지의 수준까지, 예를 들어 2 ng/ml 내지 20 ng/ml의 범위 이상, 예를 들어 2 ng/ml 이상, 예를 들어 4.5 ng/ml 이상, 예를 들어 10 ng/ml 이상, 예를 들어 15 ng/ml 이상, 또는 예를 들어 20 ng/ml 내지 100 ng/ml의 범위 이상, 예를 들어 30 ng/ml 이상, 예를 들어 40 ng/ml 이상, 예를 들어 50 ng/ml 이상, 예를 들어 60 ng/ml 이상, 예를 들어 70 ng/ml 이상, 예를 들어 80 ng/ml 이상, 예를 들어 90 ng/ml 이상, 또는 예를 들어 100 ng/ 내지 200 ng/ml의 범위 이상, 예를 들어 100 ng/ml 이상, 예를 들어 110 ng/ml 이상, 예를 들어 120 ng/ml 이상, 예를 들어 130 ng/ml 이상, 예를 들어 140 ng/ml 이상, 예를 들어 150 ng/ml 이상, 예를 들어 160 ng/ml 이상, 예를 들어 170 ng/ml 이상, 예를 들어 180 ng/ml 이상, 예를 들어 190 ng/ml 이상, 또는 예를 들어 200 ng/ 내지 300 ng/ml의 범위 이상, 예를 들어 200 ng/ml 이상, 예를 들어 210 ng/ml 이상, 예를 들어 220 ng/ml 이상, 예를 들어 230 ng/ml 이상, 예를 들어 240 ng/ml 이상, 예를 들어 250 ng/ml 이상, 예를 들어 260 ng/ml 이상, 예를 들어 270 ng/ml 이상, 예를 들어 280 ng/ml 이상, 예를 들어 290 ng/ml 이상, 또는 예를 들어 300 ng/ 내지 400 ng/ml의 범위 이상, 예를 들어 300 ng/ml 이상, 예를 들어 310 ng/ml 이상, 예를 들어 320 ng/ml 이상, 예를 들어 330 ng/ml 이상, 예를 들어 340 ng/ml 이상, 예를 들어 350 ng/ml 이상, 예를 들어 360 ng/ml 이상, 예를 들어 370 ng/ml 이상, 예를 들어 380 ng/ml 이상, 예를 들어 390 ng/ml 이상, 또는 예를 들어 400 ng/ 내지 500 ng/ml의 범위 이상, 예를 들어 400 ng/ml 이상, 예를 들어 410 ng/ml 이상, 예를 들어 420 ng/ml 이상, 예를 들어 430 ng/ml 이상, 예를 들어 440 ng/ml 이상, 예를 들어 450 ng/ml 이상, 예를 들어 460 ng/ml 이상, 예를 들어 470 ng/ml 이상, 예를 들어 480 ng/ml 이상, 예를 들어 490 ng/ml 이상, 또는 예를 들어 500 ng/ 내지 600 ng/ml의 범위 이상, 예를 들어 500 ng/ml 이상, 예를 들어 510 ng/ml 이상, 예를 들어 520 ng/ml 이상, 예를 들어 530 ng/ml 이상, 예를 들어 540 ng/ml 이상, 예를 들어 550 ng/ml 이상, 예를 들어 560 ng/ml 이상, 예를 들어 570 ng/ml 이상, 예를 들어 580 ng/ml 이상, 예를 들어 590 ng/ml 이상, 예를 들어 595 ng/ml 이상까지 방지할 수 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 본 발명의 화합물의 투여에 의해서 신데칸-1 수준을 가능한 정상 수준에 가깝게 유지하는 것이다. 그에 따라, 본 발명의 목적은 신데칸-1 수준을 120 ng/ml +/- 5 ng/ml, 예를 들어 120 ng/ml +/- 10 ng/ml, 예를 들어 120 ng/ml +/- 15 ng/ml, 예를 들어 120 ng/ml +/- 20 ng/ml, 예를 들어 120 ng/ml +/- 30 ng/ml, 예를 들어 120 ng/ml +/-40 ng/ml, 예를 들어 120 ng/ml +/- 50 ng/ml, 예를 들어 120 ng/ml +/- 60 ng/ml, 예를 들어 120 ng/ml +/- 70 ng/ml, 예를 들어 120 ng/ml +/- 80 ng/ml, 예를 들어 120 ng/ml +/- 90 ng/ml 근처에서 유지하는 것이다.
본 발명의 일 구체예에서, 본원에 언급된 치료는 정상 수준과 비교하여 혈장 글리피칸-1 수준의 증가를, 예를 들어 정상보다 2배 이상 더 높게, 예를 들어 정상보다 10배 이상 더 높게, 예를 들어 정상보다 20배 이상 더 높게, 예를 들어 정상보다 30배 이상 더 높게, 예를 들어 정상보다 40배 이상 더 높게, 예를 들어 정상보다 50배 이상 더 높게, 예를 들어 정상보다 60배 이상 더 높게, 예를 들어 정상보다 70배 이상 더 높게, 예를 들어 정상보다 80배 이상 더 높게, 예를 들어 정상보다 90배 이상 더 높게, 예를 들어 정상보다 100배 이상 더 높게, 예를 들어 정상보다 110배 이상 더 높게, 예를 들어 정상보다 120배 이상 더 높게, 예를 들어 정상보다 130배 이상 더 높게, 예를 들어 정상보다 140배 이상 더 높게, 예를 들어 정상보다 150배 이상 더 높게 방지할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 구체예에서, 본원에 언급된 치료는 혈장 글리피칸-1 수준의 증가를 0.10 ng/ml 이상까지, 예를 들어 0.20 ng/ml 이상까지, 예를 들어 0.30 ng/ml 이상까지, 예를 들어 0.40 ng/ml 이상까지, 예를 들어 0.50 ng/ml 이상까지, 예를 들어 0.60 ng/ml 이상까지, 예를 들어 0.70 ng/ml 이상까지, 예를 들어 0.80 ng/ml 이상까지, 예를 들어 0.90 ng/ml 이상까지, 예를 들어 1 ng/ml 이상까지, 예를 들어 2 ng/ml 이상까지, 예를 들어 5 ng/ml 이상까지, 예를 들어 7.5 ng/ml 이상까지, 예를 들어 10 ng/ml 이상까지, 예를 들어 12.5 ng/ml 이상까지, 예를 들어 15 ng/ml 이상까지, 예를 들어 20 ng/ml 이상까지 방지할 수 있다.
프로스타시클린 또는 그 유사체를 사용한 치료의 효과는 또한 내피세포 활성화 또는 내피 손상을 나타내는 마커, 즉 내피 마커의 수준을 측정함으로써 모니터될 수 있다. 따라서, 이러한 방법은 체액(예를 들어, 혈장, 혈청 및 혈액) 중 아드레날린, 노르아드레날린, ICAM-1, E-셀렉틴, 가용성 fms-유사 티로신 키나아제-1(sFlt-1 또는 sVEGF R1라고도 한다), sVE-캐드헤린, 안지오포이에틴 1(Ang-1), 안지오포이에틴 2(Ang-2), 가용성 트롬보모듈린(sTM), 가용성 내피 단백질 C 수용체(sEPCR), 단백질 C(PC), 활성화 단백질 C(APC), 안티트롬빈 III(AT)(안티트롬빈 III), 조직 인자 경로 억제제(TFPI), 반 휠데브란트 인자(vWF), 조직-타입 플라스미노겐 활성제(tPA), 히스톤-복합 DNA 단편, 고-이동성 군 단백질 B1(HMGB1), 인자 XIII, d-다이머, 인터류킨-6(IL-6) 및 말단 보체 복합체(sC5B9)의 수준의 측정을 포함할 수 있다.
바람직하게, 내피 마커는. 제한은 아니지만 ICAM-1, E-셀렉틴, 가용성 fms-유사 티로신 키나아제-1(sFlt-1 또는 sVEGF R1라고도 한다), sVE-캐드헤린, 안지오포이에틴 2(Ang-2), 가용성 트롬보모듈린(sTM), 단백질 C(PC), 가용성 내피 단백질 C 수용체(sEPCR), 활성화 단백질 C(APC), 안티트롬빈 III(AT)(안티트롬빈 III), 조직 인자 경로 억제제(TFPI), 반 휠데브란트 인자(vWF), 및 조직-타입 플라스미노겐 활성제(tPA)를 포함한다. 더 바람직하게, 상기 마커는 E-셀렉틴, 가용성 트롬보모듈린(sTM), 단백질 C(PC), 안티트롬빈 III(AT) 및 안티트롬빈 III이다.
임상에서 모세관 누출 예방은 다음의 인자들 중 하나 이상의 감소, 또는 그럴 위험의 감소를 가져올 수 있다:
a. 수술 주기 및/또는 수술 후 유체 투여의 필요성, 또는 수술 주기 및/또는 수술 후 투여되는 유체 부피,
b. 수술 전과 비교하여 수술 후 12시간, 24시간 및 48시간 체중 증가,
c. 수술 후 복강 구획 증후군 발생,
d. 집중관리 요법, 제한은 아니지만 예를 들어 승압제 지원(노르아드레날린, 도부파민 등의 약물), 환기 지원, 투석 및 폐혈성 합병증의 치료와 같은 지지 요법의 필요성,
e. 중추신경계, 폐, 심장, 위장계, 신장, 간 및 조혈계에서의 장기부전의 군으로부터 선택된 단일/다발 장기부전의 발생,
f. 응고병증(응고저하 또는 응고항진을 일으킬 수 있는 응고 손상)
본 발명의 일 구체예에서, 당질피질 및 내피세포의 일반적 상태/보호/분해는 본원에 정의된 대로 치료된 개체에서 측정된 상기 언급된 마커 또는 임상 인자들의 측정된 수준의 비교, 및 상기 측정된 인자와 동일한 종류의 수술을 받지만 본원에 정의된 프로스타시클린 또는 그 유사체로 치료되지 않은 개체에서 측정된 인자와의 비교에 의해서 모니터될 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에서, 당질피질 및 내피세포의 일반적 상태/보호/분해는 본원에 정의된 치료 전, 치료 도중 또는 치료 후 개체에서 측정된 상기 언급된 마커 또는 인자들의 수준의 비교에 의해서 측정될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체를 사용한 치료는 혈소판 응집(예를 들어, 전기 임피던스 응집측정계에 의해 측정) 또는 혈액 응고(예를 들어, 혈전탄성묘사도(TEG)에 의해 측정)의 유의한 저해와 같은 지혈계에 대해 별도의 또는 최소한의 효과를 초래한다. 따라서, 본 발명은 수술 동안과 수술 후 회복 기간에 모세관 누출의 예방 또는 치료를 허용할 수 있는 치료를 제공하며, 이때 조직의 치유는 혈소판 응집을 수반하는 정상적인 지혈을 통해서 진행한다.
점탄성 시트레이트화된 전혈 지혈 분석: 혈전탄성묘사도 ( TEG ) 또는 트롬브엘라스토메트리( ROTEM )
TEG 시험관내 분석은 혈소판 응집, 응고 활성 및 응혈 강도에 있어서 중요한 변수를 결정하는데 적합하다. 환자 지혈을 모니터하기 위한 TEG 시스템 접근법은 지혈 과정의 최종 결과가 응혈이라는 전제에 기초한다. 응혈의 물리적 성질은 환자가 정상 지혈 상태인지 아니면 출혈이나 혈전증의 위험이 증가한 상태인지를 결정한다(Salooja et al. 2001 ).
TEG 분석장치는 회전하는 컵 안의 소량의 혈액 샘플과 토션 와이어에 의해서 혈액 중에 현탁된 핀을 사용하며, 이것의 동작이 모니터된다. 응혈의 형성 속도를 높이기 위해서 표준화된 양의 응고 활성제(예를 들어, 카올린, 조직 인자)가 핀을 컵에 넣기 직전에 컵에 첨가될 수 있다. 회전 컵의 토크는 피브린 및/또는 피브린-혈소판 결합이 컵과 핀을 함께 연결한 후에만 잠긴 핀에 전달된다. 이들 결합의 강도 및 속도는 핀 동작의 크기에 영향을 미치며, 강한 응혈은 컵 동작과 같은 위상에서 직접 핀을 움직이게 된다. 따라서, TEG 기술은 분석장치에 혈액을 넣은 시간부터 궁극적 응혈 용해를 거쳐 초기 피브린 형성, 응혈 속도 증대 및 GPIIb/IIIa를 통한 피브린-혈소판 결합까지 혈소판과 단백질 응고 연쇄반응의 상호작용으로 정리된다. TEG R 변수는 응고 시작부터 제1 피브린 밴드가 형성될 때까지 초기 단계, 반응 시간을 반영하고, 각도(α)는 응혈 강도 증가, 응혈 동력학을 나타내며, 이것은 트롬빈 생성과 상호 관련된다. 최대 진폭(MA) 변수는 최대 응혈 강도, 즉 응혈의 최대 탄성률을 반영한다. Ly30은 MA에 도달하고 30분 후에 용해된 응혈의 비율을 나타내며, 이것은 섬유소용해를 반영한다.
본원에서 응혈 강도, 안정성 및 변화는 TEG(혈전탄성묘사도) 측정가능한 변수인 MA에 의한 상대적 응혈 강도 및 TEG 유도가능한 변수인 용해도 AUC에 의한 응혈 안정성의 증가로서 측정될 수 있다. 최대 진폭(MA) 변수는 최대 응혈 강도, 즉 응혈의 최대 탄성률을 반영한다. 용해도 곡선 밑면적, 즉 MA로부터 곡선 밑면적이 얻어지는데(용해도 AUC), 이것은 섬유소용해도를 반영한다. 응혈 강도와 안정성이 모두 측정될 수 있거나, 또는 응혈 안정성이나 응혈 강도 같은 하나의 변수만이 시술 동안 추적될 수 있다.
카올린 활성화된 시트레이트화된 전혈 샘플에서 TEG에 의해 측정된 상기 언급된 변수의 정상적인 값은 다음과 같다:
a) R은 3.0 내지 8.0분,
b) 각도는 55도 내지 78도, 그리고
c) MA는 51mm 내지 69mm이다.
TEG 시스템은 유일하게 유용한 도구로서 인정되었으며, 간이식(Kang et al 1985) 및 심혈관 시술뿐만 아니라 분만, 외상, 신경수술, 심부정맥 혈전증 관리와 같은 주요 수술 개입 동안 지혈의 관리, 및 혈소판 GPIIb/IIIa 길항제들의 모니터 및 분화(Di Benedetto 2003)에 널리 사용되고 있다.
따라서, 본 발명의 일 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체를 사용한 치료는 TEG에 의해 측정된바 지혈계에 최소한의 효과를 가진다. 다시 말해서, 치료 전에 측정된 값과 비교해서 치료 후 상기 개체에서 TEG 값에 거의 내지는 전혀 영향이 없는 방식으로 본 발명의 화합물을 투여하는 것이 본 발명의 일 양태이다.
따라서, 정상 범위 내의 TEG 값을 가진 사람의 경우, 본 발명의 일 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체를 사용한 치료는 TEG에 의해 측정된바 지혈계에 최소한의 효과를 가지며, 이때 카올린에 의해 활성화된 시트레이트화된 혈액 샘플에서 TEG 값은 a) R은 3.0 내지 8.0분, b) 각도는 55도 내지 78도, 그리고 c) MA는 51mm 내지 69mm이다.
마찬가지로, 본 발명의 일 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체를 사용한 치료는 Multiplate 전혈 응집측정계에 의해 측정된바 지혈계에 최소한의 효과를 가진다.
Multiplate 전혈 응집측정계는 혈소판 기능시험이다(Multiplate®, Dynabyte Medical, 독일 뮌헨). 이 시험은 다수 전극 혈소판 응집 측정계(MEA)에 기초하며, 트롬빈 활성화된 펩티드(TRAP), 아데노신 디포스페이트(ADP), 아라키돈산(ASPI) 및 콜라겐(COL)과 같은 선택적 혈소판 작용제로 자극 후 전혈(WB)에서 혈소판 응집을 측정한다. Multiplate 센서 위에 혈소판의 부착에 따른 임피던스의 증가가 임의의 응집 단위(AU)로 변환되어 시간에 대해 도표로 그려진다. 다음에, 응집이 AUC*분(곡선 밑면적*분)의 단위로 측정될 수 있으며, 이것은 시간에 대한 단위의 도표에 의해서 결정된다. 추가로, 응집은 또한 유닛(U)으로 표시될 수 있다(1 유닛 = 10 AU*분). 따라서, Multiplate는 혈소판 응집에 대한 화합물 효과의 분석이 가능하다. 건강한 사람의 헤파린 처리된 전혈에서 AUC 평균값 및 95% 신뢰구간(CI)의 값은 전형적으로 다음과 같다:
ADP: 84 AUC*분, 47-121 95% CI.
ASPI: 96 AUC*분, 59-133 95% CI.
TRAP: 114 AUC*분, 66-163 95% CI.
또는 상기 시스템의 과정에서 언급된 대로, AUC 중간값 및 90% 신뢰구간(CI)의 값은 전형적으로 다음과 같다:
ADP: 83 AUC*분, 55-117 95% CI.
ASPI: 106 AUC*분, 79-141 95% CI.
TRAP: 121 AUC*분, 92-151 95% CI.
따라서, 본 발명의 일 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체를 사용한 치료는 Multiplate 전혈 응집측정계에 의해 측정된바 지혈계에 대해 최소한의 효과를 가지며, 치료 동안 또는 치료 후에 얻어진 전혈 샘플에서 ADP, ASPI, TRAP 및/또는 COL로 자극 후 측정된 응집 단위는 건강한 사람의 범위이다. 또한, 본 발명에 따라서, 본원에 정의된 치료는 40 내지 200의 범위의 치료 동안 또는 후에 얻어진 전혈 샘플에 대해 측정된 응집 단위, 예를 들어 40 내지 50의 범위의 치료 동안 또는 이후의 응집 단위, 예를 들어 50 내지 60의 범위의 치료 동안 또는 이후의 응집 단위, 예를 들어 60 내지 70의 범위의 치료 동안 또는 이후의 응집 단위, 예를 들어 70 내지 80의 범위의 치료 동안 또는 이후의 응집 단위, 예를 들어 80 내지 90의 범위의 치료 동안 또는 이후의 응집 단위, 예를 들어 90 내지 100의 범위의 치료 동안 또는 이후의 응집 단위, 예를 들어 100 내지 110의 범위의 치료 동안 또는 이후의 응집 단위, 예를 들어 110 내지 120의 범위의 치료 동안 또는 이후의 응집 단위, 예를 들어 120 내지 130의 범위의 치료 동안 또는 이후의 응집 단위, 예를 들어 130 내지 140의 범위의 치료 동안 또는 이후의 응집 단위, 예를 들어 140 내지 150의 범위의 치료 동안 또는 이후의 응집 단위, 예를 들어 150 내지 160의 범위의 치료 동안 또는 이후의 응집 단위, 예를 들어 160 내지 170의 범위의 치료 동안 또는 이후의 응집 단위, 예를 들어 170 내지 180의 범위의 치료 동안 또는 이후의 응집 단위, 예를 들어 180 내지 190의 범위의 치료 동안 또는 이후의 응집 단위, 예를 들어 190 내지 200의 범위의 치료 동안 또는 이후의 응집 단위를 가져온다.
프로스타시클린 및 프로스타시클린 유사체
아라키돈산의 대사산물인 프로스타시클린은 건강한 내피세포에 의해서 방출된 강력한 혈관확장 활성 및 혈소판 응집의 억제 활성을 가진 자연 발생 프로스타글란딘이다. 프로스타시클린은 혈소판 및 내피세포 상에 위치된 G 단백질-결합 수용체인 프로스타시클린 수용체(IP 수용체)를 수반하는 파라크린 신호화 연쇄반응을 통해서 그것의 기능을 수행할 수 있다. 종래의 임상환경에서 치료에 사용되는 프로스타시클린 및 그 유사체는 2가지 주요 약리적 작용을 가지는데, (1) 폐 및 전신 동맥 혈관상의 직접 혈관확장, (2) 혈액의 혈소판 응집/응고 저해가 그것이다.
프로스타시클린 및 그 유사체와 내피 프로스타시클린 수용체의 결합은 세포졸 cAMP 및 단백질 키나아제 A 활성화의 상승을 가져올 수 있다. 이것은 추가로 미소혈관 관류 개선이 동반된 평활근 이완 및 혈관확장, 및 염증 감소가 동반된 리소좀 및 세포막의 안정화를 통한 "세포보호"를 가져올 수 있다(Zardi et al 2005; Zardi et al 2007).
프로스타시클린 및 그 유사체의 항응집성 효과는 프로스타시클린 유사체 결합시에 프로스타시클린 수용체(Gas 단백질-결합 수용체)의 활성화에 의해서 매개된다. 이 활성화는 아데닐일 시클라아제를 신호화하여 cAMP를 생성하며, 이것은 차례로 단백질 키나아제 A를 활성화해서 세포내 유리 칼슘 농도를 감소시킨다. cAMP 상승은 혈소판 활성화(분비 및 응집)를 직접 저해하고, 트롬빈, 아데노신 디포스페이트(ADP), 트롬복산 A2(TXA2), 혈소판 활성화 인자(PAF), 콜라겐 및 세로토닌(5-HT)과 같은 작용제에 의한 혈소판 활성화로부터 생기는 시토졸 칼슘의 증가를 상쇄한다(Bihari et al, 1988; Schereen et al, 1997; Xing et al 2008).
본 발명의 발명자들은 수술 동안 저 용량으로 제공된 프로스타시클린 및 그 유사체가 모세관 누출의 예방 및 치료에 긍정적인 효과를 가진다는 것을 예상치 못하게 발견했다. 수술 동안 이러한 저 용량으로 투여되었을 때, 프로스타시클린 및 그 유사체는 혈소판 응집 및 응고에 대해 최소한의 효과를 가진다.
본원에서 언급된 프로스타시클린 또는 그 유사체의 저 용량은 추가로 미소순환계의 별도의 혈관확장을 매개할 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 구체예에서, 본원에 정의된 치료는 출혈 최소화, 별도의 혈관확장 매개, 세포막, 예를 들어 내피세포, 내피세포 및 당질피질 세포막 보호와 동시에 당질피질을 보호할 수 있다.
본 발명에 따라서, 프로스타시클린 또는 그 유사체인 화합물은 모세관 누출의 예방 또는 치료를 위해 개체에 투여된다. 본 발명의 이러한 화합물은, 제한은 아니지만 PGI2, PGX, 프로스타시클린(에포프로스테놀) 또는 그 변이체, 예를 들어 베라프로스트 소듐, 에포프로스테놀 소듐, 일로프로스트, 보센탄과 조합된 일로프로스트, 실데나필 시트레이트와 조합된 일로프로스트, 트레프로시티닐, 페그화 트레프로스티닐, 트레프로스티닐 디에탄올아민 및 트레프로스티닐 소듐 또는 그 유도체의 군으로부터 선택된다. 프로스타시클린 유사체인 추가 화합물은 2-{4-[(5,6-디페닐피라진-2-일)(이소프로필)아미노]-부톡시}-N-(메틸술포닐)아세타미드, {4-[(5,6-디페닐피라진-2-일)(이소프로필)아미노]-부톡시]아세트산, 8-[1,4,5-트리페닐-1H-이미다졸-2-일-옥시]옥탄산, 이소카르바시클린, 시카프로스트, [4-[2-(1,1-디페닐에틸술파닐)-에틸]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일옥시]-아세트산 N-메틸-d-글루카민, 7,8-디히드로-5-(2-(1-페닐-1-피리드-3-일-메티민옥시)-에틸)-a-나프틸옥시아세트산, (5-(2-디페닐메틸아미노카르복시)-에틸)-a-나프틸옥시아세트산, 2-[3-[2-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)에틸]-페녹시]아세트산, [3-[4-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)-5-옥사졸릴]페녹시]아세트산, 보센탄, 17[알파],20-디메틸[델타]6,6a-6a-카르바 PGM 및 15-데옥시-16[알파]-히드록시-16[베타],20-디메틸[델타]6,6a-6a-카르바 PGM, 및 이들의 염, 수화물, 용매화물 및 유도체이다.
프로스타시클린 유사체인 에포프로스테놀 소듐과 일로프로스트는 효능이 동등하며, 특히 본원에 설명된 치료를 위해 유용하다(이들은 플로란 및 일로메딘이란 상표명으로 정맥내 투여용으로 시판되고 있다). 본 발명의 바람직한 구체예에서, 프로스타시클린 유사체는 에포프로스테놀 소듐 또는 일로프로스트이다.
다른 바람직한 구체예에서, 프로스타시클린 유사체는 4시간 미만(트레프로스티닐 등), 바람직하게 1시간 미만(베라프로스트(35-40분) 등), 더 바람직하게 30분 미만(일로프로스트(20-30분) 등), 바람직하게는 5분 미만(에포프로스테놀(0.5-3분) 등)의 반감기를 가진다.
수술
상기 치료가 적용되어야 하는 수술의 종류는 감염, 비감염성 항원, 염증, 화상/미란, 장기/조직 파괴/퇴화/손상/골절, 출혈, 중독, 및/또는 신체의 장기/조직, 즉 폐, 심장, 위, 십이지장, 회장, 공장, 결장, S자 결장, 직장, 간, 췌장, 담낭, 신장, 비장, 방광, 자궁, 전립선, 둔부, 무릎, 등의 악성질환으로 인한 소화기 시술, 흉부 시술, 비뇨기과 또는 부인과 시술, 성형/미용/재건 시술 및 정형외과 시술을 포함한다.
각 장기계 내에서 시술들의 비확장성 리스트는 다음을 포함한다:
소화기 시술:
농양 절개 및 배액
부신절제술
위전정부절제술
담낭절제술
대장 절제
결장루수술
게실절제술
누공절제술
펀덱토미
위절제술
위루형성술
위십이지장문합술
위식도역류 수술
하반신절단
반측추궁절제술
간절제술
회장 도관 수술
회장루형성술
장폐색 수선
장중첩 환원
개복술, 검사를 위한 개복술
췌십이지장절제술(휘플 수술)
직장 절제
S상결장인공항문술
소장 및 대장 절제
괄약근절개술
비장절제술
혈전절제술
장관절제술
수직 밴드 위성형술
흉부 시술:
폐절제술
폐절제술
개흉
정형외과 시술:
관골구성형술
절단
관절 고정
관절성형술
골절 수선
고관절 골절술
전고관절 치환술
고관절 재수술
슬관절 골절술
슬관절 치환술
슬관절 재수술
골반 수술
비뇨기과/부인과 시술:
낭선종절제술
자궁절제술
신장절제술
전립선절제술
유문성형술
요관S상결장문합술
성형/미용/재건 시술:
화상 수술
검시
재건 수술
외상 수술
본 발명의 특정 구체예에서, 본원에 설명된 치료는, 예를 들어 불안정 앙기나성 허혈 또는 심근경색과 같은 조직의 허혈이나 재관류 손상의 현저한 위험을 수반하지 않는 수술 동안 사용된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본원에 설명된 치료는 혈관성형술, 바이패스 수술, 심부전 수술, 또는 카테테르, 스텐트 또는 이식편의 삽입과 같은 심혈관 질환 또는 죽상경화증과 관련되지 않은 수술 동안 사용된다.
본 발명의 일 구체예에서, 본원에 설명된 치료는, 예를 들어 두부 손상, 뇌 외상 또는 골격근 외상과 같은 외상을 수반하지 않는 수술 동안 사용되며, 즉 신경외상은 본 발명의 대상이 아니다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명에 설명된 치료는 폐 고혈압의 유의한 위험을 수반하지 않는 수술 동안 사용된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본원에 설명된 치료는 이식을 수반하지 않는 수술 동안 사용된다.
투여 및 용량
본 발명에 따라서, 프로스타시클린 또는 그 유사체가 수술 동안 투여된다(수술 주기 투여). 따라서, 본 발명의 일 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 수술 전, 수술 중 및/또는 수술 후 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 수술 동안 수술 중 투여되며, 환자의 마취 유도부터 시작해서 수술 작업의 마지막 봉합이나 스테이플링 종료까지의 간격 동안 임의의 시간 지점에서 투여된다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 환자의 마취 유도부터 시작해서 수술 작업의 마지막 봉합이나 스테이플링 종료까지의 간격 동안 임의의 시간 지점에서 수술 동안 수술 중 투여 및 수술 후의 수술 후 투여로 투여된다. 수술 후 투여는 임의의 시간 기간 동안, 바람직하게는 적어도 1시간, 예를 들어 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 60시간, 72시간, 84시간 또는 그 이상 동안 지속할 수 있다. 수술 후 투여는 72시간 지속하는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 신체에 침습적 시술이 수행되는 시간 범위 동안, 예를 들어 최초 절개부터 수술의 마지막 절개까지 동안 임의의 시간 지점에서 수술 중 투여된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 신체에 침습적 시술이 수행되는 시간 범위 동안, 예를 들어 최초 절개부터 수술 후 적어도 72시간까지 동안 임의의 시간 지점에서 수술 중 투여된다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 치료는 수술 기간의 길이에 상응한다. 따라서, 본 발명에 따라서, 치료는 15분 내지 360분의 간격으로, 예를 들어 15분 내지 60분, 또는 예를 들어 15분 내지 30분, 또는 예를 들어 30분 내지 45분, 또는 예를 들어 45분 내지 60분의 간격으로, 또는 예를 들어 60분 내지 120분, 예를 들어 60분 내지 75분, 또는 예를 들어 75분 내지 90분, 또는 예를 들어 90분 내지 105분, 또는 예를 들어 105분 내지 120분의 간격으로, 예를 들어 120분 내지 135분, 또는 예를 들어 135분 내지 150분, 또는 예를 들어 150분 내지 165분, 또는 예를 들어 165분 내지 180, 또는 예를 들어 180분 내지 240분, 예를 들어 180분 내지 195분, 또는 예를 들어 195분 내지 210분, 또는 예를 들어 210분 내지 225분, 또는 예를 들어 225분 내지 240의 간격으로, 또는 예를 들어 240분 내지 300분, 예를 들어 240분 내지 255분, 또는 예를 들어 255분 내지 270분, 또는 예를 들어 270분 내지 300분의 간격으로, 또는 예를 들어 300분 내지 360분, 예를 들어 300분 내지 315분, 또는 예를 들어 315분 내지 330분, 또는 예를 들어 330분 내지 345분, 또는 예를 들어 345분 내지 360분의 간격으로 수행된다.
또한, 본 발명의 목적은 본 발명의 치료를 수술 후 투여하는 것이며, 이로써 치료의 투여는 수술 후에 약 30분 이상 동안, 예를 들어 약 1시간, 예를 들어 2시간, 예를 들어 3시간, 예를 들어 4시간, 예를 들어 5시간, 예를 들어 6시간, 예를 들어 8시간, 예를 들어 10시간, 예를 들어 12시간, 예를 들어 14시간, 예를 들어 16시간, 예를 들어 18시간, 예를 들어 20시간, 예를 들어 22시간, 예를 들어 24시간, 예를 들어 26시간, 예를 들어 28시간, 예를 들어 30시간, 예를 들어 32시간, 예를 들어 26시간, 예를 들어 40시간, 예를 들어 44시간, 예를 들어 48시간, 예를 들어 52시간, 예를 들어 56시간, 예를 들어 60시간, 예를 들어 64시간, 예를 들어 68시간, 예를 들어 72시간, 예를 들어 76시간, 예를 들어 80시간, 예를 들어 86시간, 예를 들어 92시간, 예를 들어 100시간 동안 계속할 수 있다.
따라서, 치료는 수술 도중과 수술 후에 투여될 수 있다. 바람직하게, 치료는 수술 도중과 수술 후 최대 약 72시간 동안 투여된다.
본 발명의 프로스타시클린 또는 그 유사체 및/또는 조성물의 투여는 대상에 프로스타시클린 또는 그 유사체의 전신 농도를 가져올 수 있도록 제공되어야 한다. 투여 방법은 장, 예를 들어 경구, 설하, 위 또는 직장 투여 및/또는 비경구, 즉 정맥내, 동맥내, 근육내, 피하, 비내, 폐내, 직장내, 질내 또는 복강내 투여에 의한 것을 포함한다. 비경구 투여의 피하 및 정맥내 형태가 일반적으로 바람직하다. 이러한 투여를 위한 적절한 제형은 종래의 기술에 의해서 제조될 수 있다. 또한, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 흡입에 의해서, 즉 비내 및 경구 흡입 투여에 의해서 투여될 수 있다. 이러한 투여를 위한 적절한 제형, 예를 들어 에어로졸 제제 또는 계량 용량 흡입장치는 종래의 기술에 의해서 제조될 수 있다.
본 발명의 매우 바람직한 구체예에 따라서, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 연속 비경구 주입, 바람직하게는 연속 정맥내(i.v.) 주입에 의해서 투여된다.
본 발명의 발명자들에 의해 프로스타시클린 또는 그 유사체의 저 용량은 모세관 누출의 치료 또는 예방에 유익한 효과를 갖는다는 것이 판명되었다. 또한, 본 발명에서 사용된 프로스타시클린 또는 그 유사체의 용량은 지혈계의 유의한 변화, 예를 들어 혈소판 응집의 유의한 저해를 일으키지 않을 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체를 사용한 치료는 환자에서 정상 또는 정상에 가까운 혈류역학 프로파일을 포함하며, 상기 혈류역학 프로파일은, 예를 들어 혈압 모니터링(이것은 침습적 캐뉼라 삽입에 의해 모니터될 수 있다) 및/또는 심전도(ECG) 및/또는 혈중 산소 포화도에 의해서 측정된다. 정상 혈류역학 프로파일의 추정치는 수술 전에 환자를 모니터함으로써 결정된다.
본 발명의 치료 방법에서, 프로스타시클린 및 그 유사체는 0.5 ng/kg/min 내지 4.0 ng/kg/min, 예를 들어 0.5 ng/kg/min 내지 1.0 ng/kg/min의 간격으로, 예를 들어 0.5 ng/kg/min 내지 0.75 ng/kg/min, 또는 예를 들어 0.75 ng/kg/min 내지 1.0 ng/kg/min, 또는 예를 들어 1.0 ng/kg/min 내지 3.0 ng/kg/min의 간격으로, 예를 들어 1.0 ng/kg/min 내지 1.25 ng/kg/min, 또는 예를 들어 1.25 ng/kg/min 내지 1.50 ng/kg/min, 또는 예를 들어 1.50 ng/kg/min 내지 1.75 ng/kg/min, 또는 예를 들어 1.75 ng/kg/min 내지 2.0 ng/kg/min, 또는 예를 들어 2.0 ng/kg/min 내지 2.25 ng/kg/min, 또는 예를 들어 2.25 ng/kg/min 내지 2.5 ng/kg/min, 또는 예를 들어 2.5 ng/kg/min 내지 2.75 ng/kg/min, 또는 예를 들어 2.75 ng/kg/min 내지 3.0 ng/kg/min, 또는 예를 들어 3.0 ng/kg/min 내지 4.0 ng/kg/min의 간격으로, 예를 들어 3.0 ng/kg/min 내지 3.25 ng/kg/min, 또는 예를 들어 3.25 ng/kg/min 내지 3.5 ng/kg/min, 또는 예를 들어 3.5 ng/kg/min 내지 3.75 ng/kg/min, 또는 예를 들어 3.75 ng/kg/min 내지 4.0 ng/kg/min의 용량으로 투여된다.
다른 구체예에서, 내피 완전성을 조정/보존할 수 있는 화합물, 특히 프로스타시클린(PGI2), 프로스타시클린(PGX), 또는 그 변이체, 가장 바람직하게는 일로프로스트 또는 플로란의 경우, 투여되는 용량은 수술 중 상태 동안 시간 기간 동안, 예를 들어 10분, 더 바람직하게 15분, 더 바람직하게 30분, 예를 들어 60분, 90분 또는 120분 동안 약 0.5-4.0 ng/kg의 전신 농도를 유지하는 것에 상응하여는 단일 또는 반복 용량으로 비경구 경로, 특히 정맥내, 근육내 및/또는 피하 경로로 투여하기 위한 것이다. 더 바람직하게, 전신 농도는 상기 시간 기간 동안 약 0.5-2.0 ng/kg이다. 전신 농도는 치료되는 개체에서 관찰된 반응에 따라서 조정될 수 있으며, 예를 들어 15분쯤 마다 투여되는 투약량을 증가시키거나 감소시킴으로써 0.5 ng/kg, 1.0 ng/kg, 1.5 ng/kg, 2.0 ng/kg, 2.5 ng/kg, 3.0 ng/kg, 3.5 ng/kg 또는 4.0 ng/kg로 조정될 수 있다.
또한, 수술 중 및 약 12시간, 예를 들어 24시간, 예를 들어 36시간, 예를 들어 48시간, 예를 들어 60시간, 예를 들어 72시간 또는 그 이상의 수술 후 시간 기간 동안의 수술 후 기간을 포함하는 시간 기간 동안 약 0.5-4.0 ng/kg의 전신 농도를 유지하는 것이 생각된다.
화합물들 중 일부는 통상 출혈에 대해 부작용을 갖는 것으로 알려져 있지만, 본원에서 저 투약량으로 투여되었을 때 출혈에 대한 부작용 없이 내피 및/또는 당질피질에 대한 원하는 효과가 얻어진다.
화합물은 하나 이상의 볼루스(bolus) 주사에 의해서 투여될 수 있으며, 따라서 볼루스 주사는, 예를 들어 투여되는 투약량(dosage)과 일치하여 1회, 2회 또는 수회 제공될 수 있고, 볼루스 주사는 5분 마다, 예를 들어 10분 마다, 예를 들어 15분 마다, 예를 들어 20분 마다, 예를 들어 25분 마다, 예를 들어 30분 마다, 예를 들어 35분 마다, 예를 들어 40분 마다, 예를 들어 45분 마다, 예를 들어 50분 마다, 예를 들어 55분 마다, 예를 들어 60분 마다, 예를 들어 70분 마다, 예를 들어 매 80분 마다, 예를 들어 매 90분 마다, 예를 들어 매 100분 마다, 예를 들어 매 110분 마다, 예를 들어 매 120분 마다 또는 그 이상마다 제공될 수 있다. 예를 들어, 볼루스 투약량은 대상이 외상을 입은 시간부터 치료 시설, 예를 들어 병원이나 다른 곳에 도착할 때까지 적절한 간격으로 투여될 수 있다. 특히, 관심 있는 바는 본 발명의 화합물을 상기 빈도 중 어느 것에 따라 볼루스 주사로서 수술 중 투여하는 것이다. 추가의 구체예에서, 관심 있는 바는 상기 주어진 간격 중 어느 것에 따라 반복적으로 볼루스 용량을 투여함으로써 본 발명의 화합물을 수술 후 최대 적어도 72 동안 수술 도중과 수술 후에 모두 투여하는 것이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 단일 볼루스 용량으로, 또는 반복 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해 조제될 수 있으며(예를 들어, 주사에 의한, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입), 앰풀, 미리 충전된 주사기, 소 부피 주입 또는 보존제가 첨가된 다수-용량 용기로 단위 용량 형태로 존재할 수 있다.
통상 용량은 치료될 상태 또는 발병의 중증도 또는 전파를 예방하거나 낮출 수 있어야 한다. 본원에 언급된 범위로부터 선택되는 정확한 용량은 주변환경, 예를 들어 치료될 상태, 투여 일정, 프로스타시클린 또는 그 유사체가 단독으로 투여되는지 아니면 다른 치료제와 함께 투여되는지의 여부, 프로스타시클린 또는 그 유사체의 혈장 반감기 및 대상의 일반적 건강상태에 의존할 것이다.
제2 활성 성분
본 발명의 치료는 당질피질의 보호 및/또는 당질피질의 분해로 인하여 발생하는 합병증의 예방/치료를 위한 제2 활성 성분의 사용을 포함할 수 있다. 교감신경부신수질계의 조정은 균형잡힌 지혈 반응을 매개할 수 있고, 이것은 수술과 관련된 감소된 출혈을 가져올 수 있다. 따라서, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 아드레날린성 수용체의 하나 이상의 길항제 및/또는 작용제와 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 알파-1(α1) 아드레날린성 수용체 작용제, 예를 들어 메톡사민, 메틸노르에피네프린, 옥시메타졸린 및 페닐레프린과 조합되어 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 알파-2(α2) 아드레날린성 수용체 작용제, 예를 들어 클로니딘, 구안파신, 구아나벤즈, 구아녹사벤즈, 구아네티딘, 크실라진, 메틸도파 및 파돌미딘과 조합되어 투여된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 정해지지 않은 아드레날린성 수용제 작용제, 예를 들어 아미드프린, 아미트라즈, 아니소다민, 아프라클로니딘, 브리모니딘, 시라졸린, 데토미딘, 덱스메데토미딘, 에피네프린, 에르고타민, 에틸레프린, 인다니딘, 로펙시딘, 메데토미딘, 메펜테르민, 메타라미놀, 메톡사민, 미도드린, 미바제롤, 나파졸린, 노르에피네프린, 노르페네프린, 옥토파민, 옥시메타졸린, 페닐프로파놀아민, 릴메니딘, 로미피딘, 시네프린, 탈리펙솔 및 티자니딘과 조합되어 투여된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 베타-1 아드레날린성 수용체 작용제, 예를 들어 도부타민, 이소프로테레놀, 크사모테롤 및 에피네프린과 조합되어 투여된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 베타-2 아드레날린성 수용체 작용제, 예를 들어 살부타몰, 페노테롤, 폴모테롤, 이소프로테레놀, 메타프로테레놀, 살메테롤, 테르부탈린, 클렌부테롤, 이소에타린, 피르부테롤, 프로카테롤, 리토드린 및 에피네프린과 조합되어 투여된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 정해지지 않은 베타 아드레날린성 수용체 작용제, 예를 들어 알부타민, 베푸놀롤, 브로모아세틸알프레놀롤메탄, 브록사테롤, 시마테롤, 시라졸린, 데노파민, 도펙사민, 에틸레프린, 헥소프레날린, 히제나민, 이속스수프린, 마부테롤, 메톡시펜아민, 닐리드린, 옥시페드린, 프레날테롤, 락토파민, 레프로테롤, 리미테롤, 트레토퀴놀, 툴로부테롤, 질파테롤 및 진테롤과 조합되어 투여된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 아드레날린 수용체 길항제와 조합하여 투여되며, 이들은 제한은 아니지만 예들 들어 알파-1(α1)아드레날린성 수용체 길항제, 예를 들어 알푸조신, 아로티놀롤, 카르베딜롤, 독사조신, 인도라민, 라베타롤, 목시실라이트, 페녹시벤자민, 펜톨라민, 프라조신, 실로도신, 탐술로신, 테라조신, 톨라졸린, 트리마조신, 및/또는 알파-2(α2)아드레날린성 수용체 길항제, 예를 들어 아티파메졸, 시라졸린, 에파록산, 이다족산, 미안세린, 미르타자핀, 나피탄, 페녹시벤자민, 펜톨라민, 라울신, 세팁틸린, 톨라졸린, 요힘빈 및/또는 베타-1 아드레날린성 수용체 길항제, 예를 들어 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 에스몰롤, 메토프롤롤, 네비볼롤, 및/또는 베타-2 아드레날신성 수용체 길항제, 예를 들어 부탁사민, ICI-1 18,551, 및/또는 비-선택적 베타-차단제, 예를 들어 부신돌롤, 알프레놀롤, 카르테올롤, 카르베딜롤(추가적인 α-차단 활성을 가진다), 나돌롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 소타롤, 티몰롤 및/또는 베타-3 아드레날린성 수용체 길항제, 예를 들어 SR 59230A(추가적인 α-차단 활성을 가진다) 및/또는 프로스타시클린과 조합될 수 있는 교감신경부신수질계의 다른 조정제, 예를 들어 레보시멘단, 히드로코르티존 및/또는 아르기닌 바소프레신 등이 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 Dunser: J Int Care Med 2009;24:293-316에서 언급된 것과 같은, 예를 들어 레보시멘단, 히드로코르티존 및 아르기닌 바소프레신과 같은 교감신경부신수질계의 다른 조정제들과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 제2 활성 성분은 에피네프린이다.
또한, 당질피질의 보호를 위한 제2 활성 성분이 프로스타시클린 또는 그 유사체와 조합되어 투여될 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 안티트롬빈 III(AT), 히드로코르티손, 글루코코르티코이드, N-아세틸시스테인, 혈장, 발프로에이트 또는 알부민과 조합되어 투여된다.
제약 조성물
본 발명은 프로스타시클린 또는 그 유사체와 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 본원에 정의된 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제뿐만 아니라 적합한 제약 조제 방법은 본 분야에 잘 공지되어 있다(예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa (1990) 참조).
바람직한 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 비경구 조성물로 제조된다. 비경구 투여가능한 조성물을 제조하기 위한 이러한 방법도 공지되어 있으며 당업자에게 자명하고, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa (1990)에 더 상세히 설명된다. 본원에서 사용된 용어 "제약학적으로 허용되는"은 조성물이 투여되는 대상에게 어떤 뜻밖의 효과를 일으키지 않는 담체 또는 부형제를 의미한다.
본 발명에 따라서, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 비경구 투여를 위해 조제될 수 있으며(예를 들어, 주사에 의한, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입), 앰풀, 미리 충전된 주사기, 소 부피 주입 또는 보존제가 첨가된 다수-용량 용기로 단위 용량 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중에서 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 예를 들어 수성 폴리에틸렌글리콜 중의 용액의 형태가 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 식물성 오일(예를 들어, 올리브 오일), 및 주사가능한 유기 에스테르(예를 들어, 에틸 올레에이트)를 포함하고, 배합제, 예를 들어 보존제, 습윤제, 유화 또는 현탁제, 안정제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 또는 달리, 활성 성분은 사용하기 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균된 발열원 무함유 물을 사용하여 복원하기 위한, 멸균 고체의 무균 분리에 의해서, 또는 용액으로부터 동결건조에 의해서 얻어진 분말 형태일 수 있다.
비경구 투여를 위한 조성물은 제약학적으로 허용되는 담체, 바람직하게는 수성 담체와 조합되어, 바람직하게는 거기에 용해된 프로스타시클린 또는 그 유사체를 포함한다. 다양한 수성 담체가 사용될 수 있으며, 예를 들어 물, 완충수, 식염수, 예를 들어 0.7%, 0.8%, 0.9% 또는 1% 식염수, 글리신, 예를 들어 0.2%, 0.3%, 0.4% 또는 0.5% 글리신 등이 사용된다. 통상 조성물은 0.9% w/w 염화나트륨 수용액에 상응하는 삼투압을 갖는 것을 목표로 한다. 또한, 당업자에게 알려진 대로, 특정한 투여 경로에 따라서 pH는 pH 7.4 근처를 중심으로 적합한 범위 내에서 조정될 수 있다. 조성물은 종래의 잘 공지된 멸균 기술에 의해서 멸균될 수 있다. 결과의 수성 용액은 무균 상태에서 용도에 알맞게 포장되거나, 또는 여과되고 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제조물은 투여 전에 멸균 수성 용액과 조합된다.
조성물은 생리학적 조건과 비슷하게 하기 위해서 필요에 따라 제약학적으로 허용되는 보조 물질, 예를 들어 pH 조정 및 완충제, 안정제, 보존제, 비이온성 계면활성제 또는 세정제, 항산화제, 장성조정제 등, 예를 들어 아세트산나트륨, 락트산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 등을 함유할 수 있다.
본 발명에 따라서, 프로스타시클린 또는 그 유사체의 용량은 치료되는 개체의 체중 및 일반적 상태에 의존한다. 따라서, 치료 준비 과정에서 프로스타시클린 또는 그 유사체에 대한 농도의 조정이 수행되어야 할 수 있다. 이러한 조정은 수술 직전에 행해져야 할 수 있으며, 실수할 위험을 수반한다. 따라서, 본 발명에 따라서, 상기 제약 조성물은 프로스타시클린 또는 그 유사체의 농도가 상대적으로 안전하며 용이하게 조정될 수 있는 프로스타시클린 또는 그 유사체의 양을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 제약 조성물은 본원에 정의된 치료에 사용하기 위한 프로스타시클린 또는 그 유사체의 단위 용량을 포함한다. 본 발명에 따른 단위 용량은 0.375 μg 내지 750 μg, 예를 들어 0.750 μg 내지 150 μg, 또는 예를 들어 150 μg 내지 225 μg, 또는 예를 들어 225 μg 내지 275 μg, 또는 예를 들어 275 μg 내지 325 μg, 또는 예를 들어 325 μg 내지 375 μg, 또는 예를 들어 375 μg 내지 425 μg, 또는 예를 들어 425 μg 내지 475 μg, 또는 예를 들어 475 μg 내지 525 μg, 또는 예를 들어 525 μg 내지 575 μg, 또는 예를 들어 575 μg 내지 625 μg, 또는 예를 들어 625 μg 내지 675 μg, 또는 예를 들어 675 μg 내지 725 μg, 또는 예를 들어 725 μg 내지 750 μg의 용량일 수 있다. 이들 용량은 수술 중 투여를 의도한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 제약 조성물은 본원에 정의된 치료에서 사용하기 위한 프로스타시클린 또는 그 유사체의 단위 용량으로 조제된다. 이러한 양은 예상된 치료 길이에 따라 조정될 수 있으며, 이것은 수술 기간의 길이에 의해 결정된다. 수술 기간의 전형적인 길이는 15분 내지 360분, 예를 들어 15 내지 60분의 간격, 예를 들어 15분 내지 30분, 또는 예를 들어 30분 내지 45분, 또는 예를 들어 45분 내지 60분, 또는 예를 들어 60분 내지 120분의 간격, 예를 들어 60분 내지 75분, 또는 예를 들어 75분 내지 90분, 또는 예를 들어 90분 내지 105분, 또는 예를 들어 105분 내지 120분, 예를 들어 120분 내지 135분, 또는 예를 들어 135분 내지 150분, 또는 예를 들어 150분 내지 165분, 또는 예를 들어 165분 내지 180, 또는 예를 들어 180분 내지 240분의 간격, 예를 들어 180분 내지 195분, 또는 예를 들어 195분 내지 210분, 또는 예를 들어 210분 내지 225분, 또는 예를 들어 225분 내지 240, 또는 예를 들어 240분 내지 300분의 간격, 예를 들어 240분 내지 255분, 또는 예를 들어 255분 내지 270분, 또는 예를 들어 270분 내지 300분, 또는 예를 들어 300분 내지 360분의 간격, 예를 들어 300분 내지 315분, 또는 예를 들어 315분 내지 330분, 또는 예를 들어 330분 내지 345분, 또는 예를 들어 345분 내지 360분이다.
수술 중 투여를 의도한 상기 용량은 수술 후에 임의의 시간 길이 동안의 수술 후 투여와 조합될 수 있다. 수술 후 투여는 72시간 동안 지속하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 구체예에서, 제약 조성물은 본원에 정의된 대로 수술 중 및/또는 수술 후 모두 치료에서 사용하기 위한 프로스타시클린 또는 그 유사체의 단위 용량을 포함한다. 수술 후 투여를 위한 본 발명에 따른 단위 용량은 약 86.5 mg 내지 1728 mg, 예를 들어 172.8 mg 내지 432.0 mg의 용량일 수 있다.
본 발명에 따라서, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 하나 이상의 제2 활성 성분과 조합되어 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 구체예에서, 상기 제약 조성물은 프로스타시클린 또는 그 유사체와의 동시 투여를 위한 하나 이상의 제2 활성 성분을 포함한다.
키트
본 발명은 본원에 정의된 치료에서 사용하기 위한 키트를 제공한다. 따라서, 본 발명에 따라서, 상기 키트는 개별적, 순차적 또는 동시적 투여를 위한 본원에 정의된 프로스타시클린 또는 그 유사체 또는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명에 따라서, 프로스타시클린 또는 그 유사체의 용량은 치료되는 개체의 체중에 의존한다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 키트는 본원에 정의된 치료에서 사용하기 위한 프로스타시클린 또는 그 유사체의 단위 용량 포장을 포함한다.
다른 구체예에서, 상기 키트는 프로스타시클린 또는 그 유사체 0.375 μg 내지 750 μg, 예를 들어 0.750 μg 내지 150 μg, 또는 예를 들어 150 μg 내지 225 μg, 또는 예를 들어 225 μg 내지 275 μg, 또는 예를 들어 275 μg 내지 325 μg, 또는 예를 들어 325 μg 내지 375 μg, 또는 예를 들어 375 μg 내지 425 μg, 또는 예를 들어 425 μg 내지 475 μg, 또는 예를 들어 475 내지 525 μg, 또는 예를 들어 525 내지 575 μg, 또는 예를 들어 575 μg 내지 625 μg또는 예를 들어 625 μg 내지 675 μg, 또는 예를 들어 675 μg 내지 725 μg, 또는 예를 들어 725 μg 내지 750 μg의 단위 용량으로 프로스타시클린 또는 그 유사체를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 키트는 본원에 언급된 치료에 적합한 양으로 프로스타시클린 또는 그 유사체를 포함하는 적어도 하나의 단위 포장을 포함한다. 이러한 양은 예상된 치료 길이에 따라 조정될 수 있으며, 이것은 수술 기간의 길이에 의해 결정된다. 수술 기간의 전형적인 길이는 15분 내지 360분의 간격, 예를 들어 15 내지 60분의 간격, 예를 들어 15분 내지 30분, 또는 예를 들어 30분 내지 45분, 또는 예를 들어 45분 내지 60분, 또는 예를 들어 60분 내지 120분의 간격, 예를 들어 60분 내지 75분, 또는 예를 들어 75분 내지 90분, 또는 예를 들어 90분 내지 105분, 또는 예를 들어 105분 내지 120분, 예를 들어 예를 들어 120분 내지 135분, 또는 예를 들어 135분 내지 150분, 또는 예를 들어 150분 내지 165분, 또는 예를 들어 165분 내지 180, 또는 예를 들어 180분 내지 240분의 간격, 예를 들어 180분 내지 195분, 또는 예를 들어 195분 내지 210분, 또는 예를 들어 210분 내지 225분, 또는 예를 들어 225분 내지 240, 또는 예를 들어 240분 내지 300분의 간격, 예를 들어 240분 내지 255분, 또는 예를 들어 255분 내지 270분, 또는 예를 들어 270분 내지 300분, 또는 예를 들어 300분 내지 360분의 간격, 예를 들어 300분 내지 315분, 또는 예를 들어 315분 내지 330분, 또는 예를 들어 330분 내지 345분, 또는 예를 들어 345분 내지 360분이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 키트는 60분 내지 120분 범위의 치료 길이에 적합한 프로스타시클린 또는 그 유사체의 양을 포함한다.
본 발명에 따라서, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 하나 이상의 제2 활성 성분과 조합되어 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 구체예에서, 상기 키트는 개별적, 순차적 또는 동시적 투여를 위한 하나 이상의 제2 활성 성분을 더 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 제약 조성물의 하나 이상의 투약량 단위로서 상기 키트에 포함될 수 있으며, 이것은 쉽게 용해되어 치료를 위한 적합한 투약량 및/또는 부피가 얻어질 수 있다.
본 발명에 따른 키트는 프로스타시클린, 그 유사체, 또는 제약 조성물을 용해하기 위한 수성 매체, 및 프로스타시클린 또는 그 유사체 또는 조성물의 투여에 필요한 다른 수단을 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 키트는 본원에 정의된 치료에 사용하기 위한 설명서를 포함할 수 있다.
치료 방법
본 발명은 프로스타시클린 또는 그 유사체가 수술 동안 개체에 투여되는 치료 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 방법은 프로스타시클린 또는 그 유사체를 수술 동안 개체에 개별적, 순차적 또는 동시적 투여에 의해서 투여하는 하나 이상의 단계를 포함한다.
본 발명에 따라서, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 하나 이상의 제2 활성 성분과 조합되어 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 구체예에서, 상기 치료 방법은 제2 활성 성분을 개체에 개별적, 순차적 또는 동시적 투여에 의해서 투여하는 하나 이상의 단계를 포함한다.
실시예
실시예 I
하기 실시예는 수술을 받은 개체들에서 당질피질 및 내피의 상태를 측정하는 방법을 증명한다.
이 실시예는 휘플 수술(췌십이지장절제술) 환자를 대상으로 한 이중 블라인드 임상 연구이다. 연구에 포함된 환자들을 무작위로 나눠서 플로란(프로스타시클린 유사체)를 2 ng/kg/min의 용량으로 또는 식염수를 동등한 부피로 수술 주기 투여했다.
효소 결합 면역흡착 분석(ELISA)에 의해서 특정된 당질피질의 보호:
도착 즉시 혈액을 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 시트레이트, 헤파린(혈장) 및 혈청 튜브에 샘플링한다. 정체 없이 또는 최소한의 정체(< 30s)로서 혈액 샘플을 얻어서 얼음 냉장하고 응혈 직후 2000g에서 10분간 원심분리한다. 혈청 샘플을 샘플링하고 1시간 이내에 냉동하고, 분석시까지 -80℃에 보관한다.
제조자의 권고에 따라서 상업적으로 이용가능한 면역분석에 의해서 혈장 샘플에서 당질피질 분해의 적합한 마커(신데칸-1 및 글리피칸-1, 히알루라난) 및 염증, 조직 및 내피 손상, 내피 활성화, 자연적 항응고 및 섬유소용해의 마커를 1회만 측정한다. 신데칸-1과 글리피칸-1, 히알루로난을 포함하는 당질피질 손상을 나타내는 다른 마커들의 혈장 수준을 측정한다. 아드레날린, 노르아드레날린, ICAM-1, E-셀렉틴, 가용성 fms-유사 티로신 키나아제-1(sFlt-1 또는 sVEGF R1라고도 한다), sVE-캐드헤린, 안지오포이에틴 1(Ang-1), 안지오포이에틴 2(Ang-2), 가용성 트롬보모듈린(sTM), 가용성 내피 단백질 C 수용체(sEPCR), 단백질 C(PC), 활성화 단백질 C(APC), 안티트롬빈 III(AT)(안티트롬빈 III), 조직인자경로 억제제(TFPI), 반 휠데브란트 인자(vWF), 조직-타입 플라스미노겐 활성제(tPA), 인자 XIII, 히스톤-복합 DNA 단편, 고-이동성 그룹 단백질 B1(HMGB1), d-다이머, IL-6 및 sC5B9를 포함하는 내피세포 활성화 및 손상을 나타내는 마커들의 혈장 수준을 수술로 인한 합병증의 수준을 모니터하기 위해서 또한 측정한다.
다른 측정된 임상 인자들:
환자를 수술 전, 수술 중 및 수술 후 추적한다. 수술 주기 및/또는 수술 후 유체 투여의 필요성 또는 수술 주기 및/또는 수술 후 투여된 유체의 부피, 수술 후 12시간, 24시간 및 48시간 체중 증가, 복강 구획 증후군 발생, 및 승압제 지원(노르아드레날린, 도부파민과 같은 약물 사용), 환기 지원, 투석 및 폐혈성 합병증의 치료에 대한 필요성을 포함하는 집중관리요법의 필요성에 관한 데이터를 수집한다.
통계
종래의 방법을 사용하여 통계 분석을 수행한다. 수술 동안 프로스타시클린(플로란)으로 치료된 환자를 수술 동안 프로스타시클린(플로란)으로 치료되지 않은 환자와 비교한다. 식염수로 치료된 환자와 비교하여 플로란으로 치료된 환자의 혈장 샘플에서 하나 이상의 마커의 감소된 수준은 이 치료가 내피 및 그것의 당질피질의 보호에 의해서 매개되는 모세관 누출의 방지에 유용하다는 것을 나타낸다.
식염수를 받은 환자와 비교하여 프로스타시클린으로 치료된 환자에서 다음의 a) 수술 동안 유체 투여의 전체 필요성 및 수술 후 유체 투여의 필요성, b) 수술 후 12h, 24h 및 48h 체중 증가, c) 복강 구획 증후군 발생, d) 승압제 지원(노르아드레날린, 도부파민과 같은 약물 사용), 환기 지원, 투석 및 폐혈성 합병증의 치료에 대한 필요성을 포함하는 집중관리요법의 필요성 중 하나 이상의 감소는 이 치료가 모세관 누출의 예방에 유용하다는 것을 나타낸다.
실시예 II
건강한 지원자에서 혈소판 응집 및 혈액 응고에 대한 프로스타시클린 유사체의 저 용량의 최소한의 효과의 증명:
6명의 건강한 지원자에 플로란(프로스타시클린 유사체)을 4 ng/kg/min의 용량으로 2시간 동안 정맥내 투여했다. 전혈 점탄성 분석(혈전탄성묘사도[TEG]) 및 전혈 혈소판 응집(Multiplate)을 위한 혈액 샘플을 플로란 주입 전, 플로란 주입 60분 후 및 플로란 주입 120분 후에 얻었다.
TEG 분석과 관련하여, 이것은 제조자가 권장한 대로 수행했으며, 37℃에서 340μL를 20μL CaCl 0.2M(컵 안의 최종 농도 11.1mM) 및 카올린과 혼합하고, 이후 WO 2010/075861에 나타난 대로 지혈 활성을 기록했다.
다중 혈소판 기능 분석기(MultiPlate® 분석기)에 의해서 전혈 임피던스 응집측정계를 분석했다. 다양한 혈소판 작용제를 이용한 분석: ASPI-시험(아라키돈산에 의한 활성화), COL-시험(콜라겐 수용체를 통한 콜라겐에 의한 활성화), TRAP-시험(혈소판 표면에서 트롬빈 수용체를 자극하는 TRAP-6(트롬빈-수용체 활성화 펩티드)에 의한 활성화), 및 ADP-시험(ADP 수용체에 의한 혈소판 활성화를 자극하는 아데노신 5'-디포스페이트(ADP)에 의한 활성화): 300μL의 조정된 샘플을 300μL의 NaCl(ASPI-시험) 또는 NaCl-CaCl2(COL-시험, TRAP-시험, ADP-시험 및 20μL PLT 작용제와 혼합했다:
1) TRAP-시험: TRAP-6 최종 농도, 32μM/L,
2) ADP-시험: ADP 농도, 6.5μM/L,
3) COL-시험: 콜라겐 농도, 3.2μg/mL,
4) ASPI-시험: 아라키돈산 농도(AA), 0.5mmol/L
Multiplate는 혈소판 응집을 연속적으로 기록한다. Multiplate 센서 위에 혈소판의 부착에 의한 임피던스의 증가를 임의의 응집 단위(AU)로 변환하고, WO 2010/075861에 나타난 대로 시간에 대해 도표로 그렸다.
결과:
연구된 6명의 지원자들에서 조사된 변수들(R, 각도, MA) 중 어느 것에 대하여 플로란 주입 60분 및 120분 후 얻어진 샘플을 베이스라인 TEG 값과 비교했을 때 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 도 1을 참조한다.
유사하게, 조사된 작용제들 중 어느 것에 대하여 플로란 주입 60분 및 120분 후 얻어진 샘플을 베이스라인 Multiplate 값과 비교했을 때 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 도 2는 연구된 6명의 지원자의 ADP 및 TRAP-시험 값을 나타낸다.
실시예 III
건강한 대상에 대한 Flolan ® 주입의 내피 보호 및 항응고 효과
연구 프로토콜:
8명의 건강한 지원자에게 Flolan®(프로스타시클린)을 4 ng/kg/min의 용량으로 2시간 동안 정맥내 투여했다. 내피세포(트롬보모듈린, PAI-1) 및 당질피질(신데칸-1) 활성화 및/또는 손상, 세포성 괴사(히스톤-복합 DNA 단편, HMGB1) 및 항응고(단백질 C, 안티트롬빈, TFPI)를 나타내는 혈장 생체마커에 대해 다음의 시간 지점에서 혈액 샘플을 분석했다: 주입 전(Oh), 주입 중단 직후(2h) 및 이후 주입 시작 후 4h, 5h, 6h, 8h 및 24h.
제조자의 권고에 따라서 상업적으로 이용가능한 ELISA 키트에 의해 혈장 중 개별 생체마커의 농도를 분석했다. 페어드 t-테스트에서 p-값 <0.05를 유의한 값으로 간주했다.
결과:
프로스타시클린은 투여된 용량에서 트롬보모듈린의 순환 수준의 현저한 감소에 의해서 증명된 내피 보호 효과를 가졌으며, 이 효과는 연장되어 주입을 중단한 후에도 몇 시간 동안 계속되었던 것 같다(도 3a). 또한, 단백질 C의 순환 수준도 플로란 주입을 중단한 후에 감소했는데, 이는 프로스타시클린이 단백질 C의 활성화를 증진시켰음을 나타낸다(단백질 C의 비-활성화된 형태가 하락한다)(도 3b).
또한, 활성화된 내피로부터 탈락된 섬유소용해의 저해제인 PAI-1의 순환 수준도 저하되었는데(도 4a), 이는 더 나아가 프로스타시클린 주입이 내피를 비활성화시키고 내인성 섬유소용해를 증진시켰음을 나타낸다. 마지막으로, 안티트롬빈의 순환 수준도 감소했으며(도 4b), 이는 더 많은 양의 안티트롬빈이 가용성 형태로 있기보다는 내피 당질피질에 부착되었음을 나타낸다(도 4b).
프로스타시클린은 세포 괴사 생체마커(히스톤-복합 DNA 단편, HMGB1)에 유의하게 영향을 미치지 않았지만, 5시간째에 HMGB1의 감소 경향이 있었다(p=0.056)(도 5a-b). 프로스타시클린은 당질피질 탈락을 유도하거나 영향을 미치지 않았고(신데칸-1)(도 6a), 또는 TFPI의 순환 수준에 영향을 미쳤다(도 6b).
결론:
프로스타시클린의 투여된 용량이 건강한 개체에서 트롬보모듈린과 단백질 C의 동시 감소와 관련된다는 발견은 프로스타시클린의 내피 보호 효과의 개념 증거가 된다. 기계론적으로, 이 발견은 프로스타시클린이 내피 손상의 인정된 마커인 트롬보모듈린의 내피 방출/탈락을 감소시키고, 이로써 또한 내피에 의해서/에서 활성화될 수 있는 단백질 C의 양을 증가시킨다는 것을 나타낸다. 활성화 단백질 C는 PAR 수용체를 통해서 내피에 세포보호 효과를 발휘하며, 높은 수준의 트롬보모뉼린은 조잡한 내피세포 손상을 나타내는바, 외상 환자에서는 높은 사망률이 예측된다. 이에 근거하여, 이 발견은 프로스타시클린이 내피 조정에 부수하여 모세관 누출 증후군 발생 위험이 높은 주요 수술을 받은 환자에서 수술 결과를 개선할 수 있는 중요한 메커니즘을 최초로 확인시킨다.
PAI-1이 프로스타시클린 주입 동안 안티트롬빈과 함께 감소된다는 발견은 더 나아가 프로스타시클린이 내피 당질피질에 대한 안티트롬빈 부착을 증가시킴으로써 섬유소용해를 지지하고 내피 보호 효과를 발휘한다는 것을 나타낸다.
마지막으로, 이 연구에 포함된 건강한 대상은 조직 손상을 겪지 않았기 때문에, 프로스타시클린은 세포 손상 생체마커인 히스톤-복합 DNA 단편 및 HMGB1(HMGB1은 그다지 감소되지 않았지만)과 당질피질 분해 생체마커(신데칸-1)에 유의한 영향을 미치지 않았을 것이라는 발견이 기대된다.
실시예 IV
큰 복강 수술에서 혈전탄성묘사도 및 내피 마커에 의해서 측정된 지혈에 대한 프로스타시클린의 효과
서론
수술 스트레스와 관련하여, 모세관 투과성이 증가하고, 그 결과 혈장 콜로이드 삼투압이 감소하며, 혈관내 유체가 간질 조직으로 손실된다. 환자는 이어서 저혈량증 및 저혈압이 발생할 수 있고, 이것은 크리스탈로이드 및 콜로이드의 주입에 의해서 치료된다. 이것은 간질 부종 형성을 증가시킬 수 있다. 정상적으로 기능하는 혈관 내피는 내강 측에 막 결합된 다양한 프로테오글리칸과 당단백질을 가진다. 이 층은 당질피질이라고 불린다. 내피세포, 혈장 단백질 및 액체와 함께, 그것의 일차적 기능은 혈관 투과성을 유지하고 제어함으로써 만족스런 장벽으로 기능하는 것이다. 또한, 당질피질은 백혈구와 혈소판이 내피에 유착하는 것을 방지함으로써 염증 및 조직 부종의 발생을 감소시킨다. 전신 수준에서 당질피질은 내피 표면에 약 700-1,000mL의 혈장(70kg의 건강한 성인에서 총 혈장량의 30%에 상응한다)을 결합시키며, 혈장 부피의 이 비순환 부분은 순환하는 혈장 부피와 동적 평형을 이룬다. 순환 혈장과 비-순환 혈장 사이의 평형이 교란되고, 내피가 당질피질과 관련하여 스트레스의 영향을 받고 있을 때는 모세관 투과성이 증가하며, 이것은 모세관 누출 증후군(CLS)과 이어서 심한 간질 부종의 형성을 가져올 수 있다.
프로스타시클린(PGI2)은 정상적으로 기능하는 내피세포에 의해 형성되고 방출되며, PGI2는 내피/혈관 완전성을 보호하고, 또한 세포보호성이다. 현재 TGI2는 폐 고혈압, 폐 손상(ARDS) 및 사지의 임상적 허혈을 지닌 위독한 질병의 환자의 치료를 위해서는 물론 투석용 필터에서 항응고제로서 사용된다.
목적
본 연구의 목적은 췌장 또는 간의 암 수술 중인 환자에서 프로스타시클린의 연속 주입의 약리적 효과를 명확히 하는 것이다. 전향적 무작위 연구의 목적은 다음을 조사하기 위한 것이다.
1) 내피 기능의 효과(일차 종점)
2) 지혈에 대한 효과
3) 수혈 요건에 대한 효과
가설
본 프로젝트의 가설은 다음과 같다:
1) 프로스타시클린 치료에 대해 무작위화된 환자들은 위약 그룹과 비교하여 내피 마커에 의해서 측정된 덜 뚜렷한 내피 기능부전/손상을 가질 것이다.
2) 위약과 비교하여 프로스타시클린의 효과는 전혈 분석에 의해서 측정된 더욱 뚜렷한 응고병증을 일으키지 않을 것이다(혈전탄성묘사도 - TEG).
3) 프로스타시클린의 효과는 위약 그룹과 비교하여 혈액 수혈에 대한 필요성에 영향을 미치지 않을 것이다.
연구 설계
두 치료 그룹을 대상으로 한 전향적 무작위 위약 대조 비교 단일 기관 연구:
A. 일로프로스트(Ilomedin®) - 수술 시작부터 수술 완료 후 6시간까지 정맥내 주입으로 투여
B. 위약(0.9% 식염수) - 수술 시작부터 수술 완료 후 6시간까지 정맥내 주입으로 투여
재료
환자 베이스는 수술하고자 Rigshospitalet(Copenhagen University Hospital)에 있는 KIR-GAS-TRANSPLANT Clinic에 위탁된 췌장 또는 간에 암을 지닌 환자들로 구성된다. 1년 이내에 2 x 20명의 환자를 포함하도록 계획되었다. 괜찮은 성인이 포함될 수 있다.
포함 기준:
1. 18세 이상의 남성 및 여성
2. 휘플 수술 또는 간 절제 경험
3. 동의서 제공 후 연구에 참여하기를 원할 것
배제 기준:
1. 시험 의약에 대한 알러지
2. ADP 수용체 저해제, 헤파린(혈전증 예방제로서가 아닌), 인자 Xa 저해제, 트롬빈 저해제, 비타민 K 길항제를 사용한 치료 경험
3. 자가면역 장애
4. 지난 6개월 이내에 뇌내 출혈
5. 지난 6개월 이내에 급성 관상동맥 질환, 심근경색
6. 급성 또는 만성 울혈성 심부전
7. 간경화(간부전)
8. 투석을 요하는 신장 장애
9. 임신중이거나 수유 중인 환자(임신을 배제하기 위해서 여성은 폐경후(마지막 월경 후 적어도 12개월) 또는 불임된 여성이어야 하거나, 또는 가임기 여성에 대해서는 임신 테스트에서 음성이어야 한다.
10. 지난 30일 이내에 다른 임상 연구에 참여
효과 변수
일차 효과 목표:
- 수술 전부터 수술 후 6시간까지 순환하는 가용성 트롬보모듈린(sTM)의 농도 변화
- 수술 전부터 수술 후 6시간까지 순환하는 가용성 E-셀렉틴의 농도 변화
- 수술 전부터 수술 후 6시간까지 당질피질 분해의 척도로서 신데칸-1의 농도 변화
이차 효과 목표:
- 수술 완료시 TEG에 의해서 평가된 응고병증 정도
- 수술 시작부터 수술 후 6시간까지 혈액 수혈 회수
시험 의약
일로프로스트를 주입 유체에 농축물로서 나누어 넣는다. 용액 1mL는 멸균수 중에 20μg 일로프로스트(트로메타몰 염으로)를 함유하며, pH는 약 8.3이다. 일로프로스트는 0.5-2 ng/kg 체중/분의 정맥내 용량으로 투여된다. 본 연구에서는 일로프로스트 1.0 ng/kg/분이 수술 시작부터 수술실에서 나갈 때까지 최대 24시간 투여된다. 이 용량은 약물 정보 리플릿에 따라서 0.9% 식염수 500mL에 용해된다. 위약으로서 0.9% 염화나트륨 500mL가 사용되며, 투여된 일로프로스트의 부피에 상응하는 부피로 투여된다.
무작위화
밀봉되지 않은 연속 번호의 불투명한 봉투에 의한 1:1 무작위화를 사용하는데, 환자들은 프로스타시클린 및 위약에 각기 배정되며, 이것은 수술 당일 환자의 치료에 관련되지 않은 사람이 수술 전 시험 의약을 준비할 때 행해진다. 시험 의약의 준비는 숙련된 스태프에 의해서 수행된다.
개입
각 시리즈에서 다음과 같이 주어진다:
1. 수술 시작부터 수술 후 6시간까지 2에서와 동일한 부피의 연속 주입 형태의 위약. 투여는 중심 정맥(CVK)에서 제공된다.
2. 수술 시작부터 수술 후 6시간까지 프로스타시클린 1.0 ng/kg/min의 연속 주입. 투여는 중심 정맥(CVK)에서 제공된다.
이 시험은 각 환자에 대해 수술 6시간 후 완료된다. 시험 의약은 전자 펌프 시스템에 의해서 연속 주입으로서 투여된다. 시험 의약의 준비 및 연결은 이것을 위해 훈련된 스태프에 의해서 수행되어야 한다. 시험 의약은 수술 직전에 혼합되고 실온에서 유지되어야 하며, 이 혼합물의 저장 수명은 24시간이다.
블라인딩
본 연구에서는 블라인딩이 이루어지지 않는다.
측정
내피에 대한 효과 연구:
수술 후 6시간까지 베이스라인으로부터 혈장 중의 생체마커의 변화에 의해서 측정되는 내피 기능부전/활성화 정도 및 손상을 연구한다. A-캐뉼라로부터 선개입적으로(일로프로스트 주입 전) 혈액 샘플을 채취하고, 이후 수술 완료시와 수술 후 6시간째에 채취하여 sTM, 가용성 E-셀렉틴 및 신데칸-1을 연이어 분석한다.
지혈에 대한 효과:
TEG는 혈액이 응고하는 능력을 반영하는 전혈 지혈 분석이다. 이 분석은 응고병증의 다양한 원인, 예를 들어 응고 인자 또는 혈소판의 부족 및 증가된 섬유소용해를 확인한다. TEG는 종래의 응고 분석과 비교하여 지혈을 더 잘 반영하며, 수혈 필요성이 증가된 환자를 확인한다(Johansson et al. 2009). TEG를 사용하여 수술 시작 전, 수술 완료시 그리고 수술 6시간 후에 지혈을 조사한다. 또한, 수술 중과 수술 후 6시간째 혈액 수혈 회수와 타입(SAG M, FFP, TK), 및 수술 중과 수술 후 6시간째 주입 유체의 종류(크리스탈로이드/콜로이드)와 양을 기록한다.
다음의 혈액 샘플을 채취한다:
1) 수술 시작 전(일로프로스트/위약 주입이 시작되기 전):
a. 9ml EDTA 혈장
b. 4ml 시트레이트 혈장
c. 4ml 헤파린 혈장
d. 4ml 혈청
2) 수술 완료시:
a. 9ml EDTA 혈장
b. 4ml 시트레이트 혈장
c. 4ml 헤파린 혈장
d. 4ml 혈청
3) 수술 후 6시간:
a. 9ml EDTA 혈장
b. 4ml 시트레이트 혈장
c. 4ml 헤파린 혈장
d. 4ml 혈청
상기 분석들(ELISA, TEG)은 모두 확립되고 입증된 것으로서, 연구 실험실에서 이용하는 것이 가능하다(Section for Transfusion Medicine, Blood Bank 2034, Rigshospitalet).
통계적 고려사항:
이 프로젝트의 일차 종점은 가용성 트롬보모듈란(sTM)에 의해서 측정되는 내피 기능부전/손상이다. 5% 유의도 수준(알파)이 사용되고, 검정력(1-베타)은 80%로 설정된다. 상기 변수, 최소 관련 차이(POTA로부터 나가기 위한 베이스라인으로부터 sTM 수준의 35% 평균 차이[Johansson et al. Ann Surg 2001과 J Trauma 2011 및 미공개 데이터에 기초한 추정값] 및 35% 평균값의 추정된 표준 편차[Johansson et al. Ann Surg 2001 및 J Trauma 2011에 기초한 추정값]를 가지고 N을 계산할 때 각 부문에서 17의 참여율이 80% 검정력을 얻기 위하여 나타난다. 이것은 2x20 환자를 포함하기 위하여 결정되었다.
부작용, 위험 및 단점:
프로스타시클린은 본 연구의 용량의 10배 이상의 용량으로 폐 고혈압의 치료를 위해서 수년 동안 사용되었던 잘 알려진 물질이다. 이런 용량에서는 부작용이 약물 정보 리플릿에 설명된 대로 나타날 수 있다. 프로스타시클린을 2 ng/kg/min 이하의 용량으로 주입함으로써 1-2시간 동안 지속되는 몇 가지 자기제한적 저혈압성 에피소드가 설명되었다. 다른 부작용은 설명되지 않았으며, 특히 출혈 경향은 없었다.
각 환자만의 CRF에 모든 부작용이 기록되고, 모든 사건은 Danish Medicines Agency 앞의 최종 보고서에서 입증된다.
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Claims (32)

  1. 수술 중 및/또는 수술 후 투여에 의한 모세관 누출의 예방을 위한 프로스타시클린 또는 그 유사체인 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서, 프로스타시클린 또는 그 유사체는 수술 중 투여되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 모세관 누출의 예방은 내피세포 및/또는 당질피질의 보호에 의해서 매개되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 모세관 누출의 예방은 당질피질의 보호에 의해서 매개되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 소화기, 흉부, 정형외과, 비뇨기과, 부인과, 성형, 미용 또는 재건 과정으로부터 선택된 수술에서 수술 중 및/또는 수술 후 투여를 위한 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 허헐, 심혈관 질환, 외상, 이식 또는 스텐트 및 이식편의 삽입과 관련되지 않은 수술에서 수술 중 및/또는 수술 후 투여를 위한 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 PGI2, PGX, 프로스타시클린(에포프로스테놀) 또는 그 변이체, 베라프로스트 소듐, 에포프로스테놀 소듐, 일로프로스트, 보센탄과 조합된 일로프로스트, 실데나필 시트레이트와 조합된 일로프로스트, 트레프로스티닐, 페그화 트레프로스티닐, 트레프로스티닐 디에탄올아민, 트레프로시티닐 소듐, 2-{4-[(5,6-디페닐피라진-2-일)(이소프로필)아미노]부톡시}-N-(메틸술포닐)아세타미드, {4-[(5,6-디페닐피라진-2-일)(이소프로필)아미노]부톡시}아세트산, 8-[1,4,5-트리페닐-1H-이미다졸-2-일-옥시]옥탄산, 이소카르바시클린, 시카프로스트, [4-[2-(1,1-디페닐에틸술파닐)-에틸]-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일옥시]-아세트산 N-메틸-d-글루카민, 7,8-디히드로-5-(2-(1-페닐-1-피리드-3-일-메티민옥시)-에틸)-α-나프틸옥시아세트산, (5-(2-디페닐메틸아미노카르복시)-에틸)-α-나프틸옥시아세트산, 2-[3-[2-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)에틸]페녹시]아세트산, [3-[4-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)-5-옥사졸릴]페녹시]아세트산, 보센탄, 17[알파],20-디메틸-[델타]6,6a-6a-카르바 PGM, 및 15-데옥시-16[알파]-히드록시-16[베타],20-디메틸-[델타]6,6a-6a-카르바 PGI 또는 이들의 유도체로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 에포프로스테놀 또는 일로프로스트 또는 그것의 유도체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 0.5 ng/kg/min 내지 4.0 ng/kg/min의 용량으로 투여하기 위한 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 비경구 투여를 위한 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 연속 정맥내 투여를 위한 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 단일 볼루스 투여 또는 반복 용량 투여, 또는 피하 투여를 위한 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수술 중 치료 기간은 15 내지 360분의 길이인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 치료 기간은 60 내지 120분의 길이인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 기간은 최대 72시간의 수술 중 치료 기간과 수술 후 기간을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 신데칸-1, 글리피칸-1 및 히알루로난으로부터 선택된 하나 이상의 마커가 신체 샘플에서 수준이 증가할 위험을 줄이거나 감소시키는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 아드레날린, 노르아드레날린, ICAM-1, E-셀렉틴, 가용성 fms-유사 티로신 키나아제-1(sFlt-1), sVE-캐드헤린, 안지오포이에틴 1(Ang1), 안지오포이에틴 2(Ang-2), 가용성 트롬보모듈린(sTM), 가용성 내피 단백질 C 수용체(sEPCR), 단백질 C(PC), 활성화 단백질 C(APC), 안티트롬빈 III(AT), 조직 인자 경로 억제제(TFPI), 반 휠데브란트 인자(vWF), 조직-타입 플라스미노겐 활성제(tPA), 인자 XIII, 히스톤-복합 DNA 단편, 고-이동성 그룹 단백질 B1(HMGB1) 또는 d-다이머, IL-6 및 sC5B9로부터 선택된 하나 이상의 마커의 수준이 신체 샘플에서 증가할 위험을 줄이거나 감소시키는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 다음의 인자들 중 하나 이상의 위험을 줄이거나 감소시키는 것을 특징으로 하는 화합물:
    a) 수술 주기 및/또는 수술 후 유체 투여 필요성, 또는 수술 주기 및/또는 수술 후 투여된 유체의 부피
    b) 수술 전과 비교하여 수술 후 12시간, 24시간, 48시간 및 72 시간 체중 증가
    c) 수술 전 복강 구획 증후군의 발생.
    d) 집중 관리 요법, 승압 지지, 환기 지지, 투석 및 패혈증 합병증의 치료와 같은 지지 요법의 필요성,
    e) 중추신경계, 폐, 심장, 위장관계, 신장, 간 및 조혈계에서의 장기 부전의 군으로부터 선택된 단일/다수 장기 부전의 발생, 및
    f) 응고병증
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 카올린에 의해서 활성화된 시트레이트화된 혈액 샘플에서 치료 도중에 또는 이후에 측정된 혈전탄성묘사도 값이 a) 3.0 내지 8.0분의 R, b) 55도 내지 78도의 각도, 및 c) 51mm 내지 69mm의 MA의 범위 내인 치료를 위한 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 미소순환계에 대해 개별적 또는 최소한의 혈관확장 효과를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 도중에 또는 이후에 멀티플레이트 전기 임피던스 응집측정계에 의해서 측정된 응고 단위가 40 내지 200인 범위인 치료를 위한 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 의해서 정의된 화합물을 함유하는 모세관 누출의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 화합물이 내피세포 및 당질피질의 보호를 매개하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  24. 제 22 항에 있어서, 상기 화합물이 내피 당질피질의 보호를 매개하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  25. 제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 0.375μg 내지 750μg의 용량으로 포함되는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  26. 제 22 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 15분 내지 360분인 치료 기간 동안에 적합한 용량으로 포함되는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  27. 제 22 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 제2 활성 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  28. 제 22 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 제2 활성 성분은 아드레날린성 수용체의 작용제 또는 길항제인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  29. 제 22 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 제2 활성 성분은 안티트롬빈 III(AT), 히드로코르티손, 글루코코르티코이드, N-아세틸시스테인, 혈장, 발프로에이트 또는 알부민인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  30. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 제 22 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 정의된 제약 조성물을 포함하는 모세관 누출의 치료 또는 예방을 위한 키트.
  31. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 제 22 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 정의된 제약 조성물을 개체에 개별적, 순차적 또는 동시적 투여에 의해서 수술 중 및/또는 수술 후 투여하는 단계를 포함하는 모세관 누출의 치료 또는 예방 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 하나 이상의 제2 활성 성분을 개체에 개별적, 순차적 또느 동시에 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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