CN113133996B - 乙酰半胱氨酸或其化学上可接受的盐/酯在制备结缔组织的分离制剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医学制剂领域，特别涉及乙酰半胱氨酸或其化学上可接受的盐/酯在制备结缔组织的分离制剂中的应用。本发明提供的乙酰半胱氨酸或其化学上可接受的盐/酯在制备结缔组织的分离制剂中的应用，简化结缔组织手术过程，降低手术难度，缩短手术时间，提高剥离效率，降低手术中操作失误导致出血、穿孔并发症。
Description
技术领域
本发明涉及医学制剂领域，特别涉及乙酰半胱氨酸或其化学上可接受的盐/酯在制备结缔组织的分离制剂中的应用。
背景技术
结缔组织是人体内柔软且富有弹性的组织，它充填在组织和器官之间，是组织器官的天然间隙。这种结缔组织在机体内分布非常广泛，它主要功能是支持，连接，营养，防御，保护以及修复创伤的作用。这些间隙对于外科手术，尤其是进行微创手术来讲尤为重要，因为在这些间隙里手术，层次清楚，是将组织或器官进行分离的理想位置。
外科/内镜手术中，层次暴露、病变剥离至关重要，分离包括机械钝性分离与高频电刀锐性分离，操作失误可能导致出血，穿孔等并发症。
因此，提供一种结缔组织分离制剂来简化手术过程，降低手术难度，缩短手术时间，操作失误可能导致出血，穿孔等并发症，具有重要的现实意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种乙酰半胱氨酸或其化学上可接受的盐/酯在制备结缔组织的分离制剂中的应用。乙酰半胱氨酸或其化学上可接受的盐/酯在制得的结缔组织的分离制剂，能够简化结缔组织手术过程，提高剥离效率，降低手术难度，缩短手术时间。降低手术中操作失误导致出血、穿孔并发症。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了乙酰半胱氨酸或其化学上可接受的盐/酯在制备结缔组织的分离制剂中的应用。
在本发明的一些具体实施方案中，所述结缔组织为消化道的黏膜层与肌层之间的黏膜下层。
胃壁：胃壁分4层：①黏膜层。是胃壁最内层，富于血管，呈红色，由一层柱状上皮细胞组成，表面有密集小凹，位于黏膜内的大量腺体的腺管开口处。柱状上皮细胞分泌含有中性多糖黏蛋白的黏液。此层内尚有大量胃腺体。在胃黏膜腺体的基底部有薄层交织肌束，称之为黏膜肌层。胃排空时，黏膜呈现许多皱襞。②黏膜下层，为疏松结缔组织和弹性纤维所组成。内有丰富的血管和淋巴管以及Meissner神经网。③肌层。包括三层不同方向的肌纤维，内层是斜行纤维，中层是环行纤维，在幽门部最厚，终于形成出门括约肌。外层是纵行纤维。④浆膜层。即腹膜层。
黏膜下层(submucosa)为疏松结缔组织，内含小涎腺、较大的血管、淋巴管、神经及脂肪组织，主要是为固有层提供营养及支持。
在本发明的一些具体实施方案中，所述分离制剂包括分离剂、溶解剂、填充剂、隆起剂、粘连松解剂中的一种或多种。
在本发明的一些具体实施方案中，所述乙酰半胱氨酸或其化学上可接受的盐/酯的使用剂量为0.01～1.0g/cm2结缔组织。
在本发明的一些具体实施方案中，所述分离制剂的剂型包括临床上可接受的溶液制剂、乳液制剂、注射剂、凝胶剂、环境响应凝胶剂、胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、冲剂、散剂中的一种或多种。
在上述研究的基础上，本发明还提供了结缔组织的分离制剂，包括乙酰半胱氨酸或其化学上可接受的盐/酯和化学指示剂。
在本发明的一些具体实施方案中，所述乙酰半胱氨酸或其化学上可接受的盐/酯的有效浓度为1.0～20.0％(w/v)。
在本发明的一些具体实施方案中，所述乙酰半胱氨酸或其化学上可接受的盐/酯的使用剂量为0.01～1.0g/cm2结缔组织。
在本发明的一些具体实施方案中，所述结缔组织为消化道的黏膜层与肌层之间的黏膜下层。
在本发明的一些具体实施方案中，所述分离制剂包括分离剂、溶解剂、填充剂、隆起剂、粘连松解剂中的一种或多种。
本发明提供了乙酰半胱氨酸或其化学上可接受的盐/酯在制备结缔组织的分离制剂中的应用。有益效果包括但不限于：
1、简化结缔组织手术过程，提高剥离效率，降低手术难度，缩短手术时间。
2、降低手术中操作失误导致出血、穿孔并发症。
具体实施方式
本发明公开了一种乙酰半胱氨酸或其化学上可接受的盐/酯在制备结缔组织的分离制剂中的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供了乙酰半胱氨酸或其化学上可接受的盐、酯在制备结缔组织分离制剂中的应用。
作为优选，所述乙酰半胱氨酸为N-乙酰-L-半胱氨酸，其结构式如式I所示：
作为优选，所述结缔组织为消化道黏膜层与肌层之间的黏膜下层；充填在组织与组织、组织与器官、器官与器官之间，是组织器官的天然间隙的疏松结缔组织。
作为优选，所述结缔组织分离制剂为辅助手术分离组织的分离剂、溶解剂、填充剂、隆起剂、粘连松解剂。
作为优选，所结缔组织分离制剂的剂型为临床上可接受的溶液制剂、乳液制剂、注射剂、凝胶剂、环境响应凝胶剂、胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、冲剂、散剂。
本发明使用5.0％乙酰半胱氨酸溶液+0.002％亮蓝，黏膜下疏松结缔组织分离时间平均为11.6min、止血次数平均为0.2次、注射次数平均为2.0次和使用量平均为4.4ml，明显优于对照组。在60个创面中，术后第2天和第4天迟发性出血创面分别为3个和0个。术后第2天和第4天迟发红肿创面分别为7个和0个，明显优于对照组。术后四周创面愈合率和八周创面愈合率分别为59％和100％，明显优于对照组。
本发明提供的乙酰半胱氨酸或其化学上可接受的盐/酯在制备结缔组织的分离制剂中的应用中所用原料及试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
1、试验动物：经检验检疫合格实验动物用猪60头，体重32-36kg。于试验前2天停止喂渣食，喂食含糖流食和清水。
2、试验样品：
对照组样品：0.9％生理氯化钠溶液+0.002％亮蓝
试验组样品：5.0％乙酰半胱氨酸溶液+0.002％亮蓝
3、试验方法：
将实验动物用猪60头随机分成3组，每组20头，分别进行食道、胃和肠的消化道内镜黏膜下剥离手术(ESD)。每头猪进行2处ESD手术，分别使用对照组样品和试验组样品。每个手术部位切除大小约为2cm×2cm。
4、试验步骤：
1)、标记
确定手术部位后，使用电切刀在手术部位进行电凝标记。
2)、黏膜下注射
分别对照组和试验组样品于手术部位边缘标记点外侧行多点黏膜下注射，将病灶抬起，与肌层分离。
3)、切开
使用电切刀沿标记点外侧缘切开黏膜。
4)、黏膜下结缔组织剥离
使用电切刀将黏膜下层结缔组织进行分离。随着时间延长，黏膜下注射的液体会被逐渐吸收，必要时可反复进行黏膜下注射以便维持黏膜的充分抬举。
5)、手术中出血处理
术中出血可采用电切刀电凝止血或止血钳止血；
6)、手术后创面处理
手术后，对创面可见出血点进行电凝止血处理；
5、试验的评价指标
(1)黏膜下结缔组织分离时间；
(2)黏膜下结缔组织剥离过程中止血次数；
(3)黏膜下结缔组织剥离过程中对照组样品和试验组样品的注射次数和使用量。
表1
注：与对照组相比**P＜0.01。
表1结果显示，乙酰半胱氨酸能够有效缩短黏膜下结缔组织分离时间，减少黏膜下结缔组织剥离过程中止血次数，减少黏膜下结缔组织剥离过程中对照组样品和试验组样品的注射次数和使用量。
在食道、胃和肠的消化道内镜黏膜下剥离手术(ESD)过程中对照组使用目前临床常用0.9％生理氯化钠溶液+0.002％亮蓝，黏膜下结缔组织分离时间平均为24.1min、止血次数平均为1.0次、注射次数平均为4.2次和使用量平均为13.7ml。
使用5.0％乙酰半胱氨酸溶液+0.002％亮蓝，黏膜下结缔组织分离时间平均为11.6min、止血次数平均为0.2次、注射次数平均为2.0次和使用量平均为4.4ml，明显优于对照组。
用IBMspss statistics 23软件处理，T检验分析，结果显示，试验组与对照组在分离时间、止血次数、注射次数、注射数量，均差异极显著(P＜0.01)。
实施例2
1、试验动物：经检验检疫合格实验动物用猪60头，体重32-36kg。于试验前2天停止喂渣食，喂食含糖流食和清水。
2、试验样品：
对照组样品：0.9％生理氯化钠溶液+0.002％亮蓝
试验组样品：5.0％乙酰半胱氨酸溶液+0.002％亮蓝
3、试验方法：
将实验动物用猪60头随机分成3组，每组20头，分别进行食道、胃和肠的消化道内镜黏膜下剥离手术(ESD)。每头猪进行2处ESD手术，分别使用对照组样品和试验组样品。每个手术部位切除大小约为2cm×2cm。
4、试验步骤：
1)、标记
确定手术部位后，使用电切刀在手术部位进行电凝标记。
2)、黏膜下注射
分别对照组和试验组样品于手术部位边缘标记点外侧行多点黏膜下注射，将病灶抬起，与肌层分离。
3)、切开
使用电切刀沿标记点外侧缘切开黏膜。
4)、黏膜下结缔组织剥离
使用电切刀将黏膜下层结缔组织进行分离。随着时间延长，黏膜下注射的液体会被逐渐吸收，必要时可反复进行黏膜下注射以便维持黏膜的充分抬举。
5)、手术中出血处理
术中出血可采用电切刀电凝止血或止血钳止血
6)、手术后创面处理
手术后，对创面可见出血点进行电凝止血处理
5、试验的评价指标
(1)手术后创面迟发性出血情况(术后第2天、第7天观察)；
(2)手术后创面红肿情况(术后第2天、第7天观察)。
表2
注：不同小写字母表示在5％水平差异显著。
表2结果显示，使用乙酰半胱氨酸能够有效缩短黏膜下结缔组织分离时间，减少对创面的手术操作伤害，减少创面的迟发性出血和创面红肿，提高安全性。
在食道、胃和肠的消化道内镜黏膜下剥离手术(ESD)过程中对照组使用目前临床常用0.9％生理氯化钠溶液+0.002％亮蓝，在60个对照组创面中，术后第2天和第7天迟发性出血创面分别为13个和2个。术后第2天和第7天迟发红肿创面分别为28个和7个。
使用5.0％乙酰半胱氨酸溶液+0.002％亮蓝，在60个创面中，术后第2天和第4天迟发性出血创面分别为3个和0个。术后第2天和第4天迟发红肿创面分别为7个和0个，明显优于对照组。
用IBMspss statistics 23软件处理，卡方检验分析，结果显示，术后第2天迟发性出血，样品组与对照组有统计学意义，存在差异(P＜0.05)。术后第7天迟发性出血，样品组与对照组没有统计学意义不存在差异(P＞0.05)。术后第2天创面红肿：样品组与对照组，存在差异(P<0.05)。术后第7天创面红肿：样品组与对照组，存在差异(P<0.05)。
实施例3
1、试验动物：经检验检疫合格实验动物用猪60头，体重32-36kg。于试验前2天停止喂渣食，喂食含糖流食和清水。
2、试验样品：
对照组样品：0.9％生理氯化钠溶液+0.002％亮蓝
试验组样品：5.0％乙酰半胱氨酸溶液+0.002％亮蓝
3、试验方法：
将实验动物用猪60头随机分成3组，每组20头，分别进行食道、胃和肠的消化道内镜黏膜下剥离手术(ESD)。每头猪进行2处ESD手术，分别使用对照组样品和试验组样品。每个手术部位切除大小约为2cm×2cm。
4、试验步骤：
1)、标记
确定手术部位后，使用电切刀在手术部位进行电凝标记。
2)、黏膜下注射
分别对照组和试验组样品于手术部位边缘标记点外侧行多点黏膜下注射，将病灶抬起，与肌层分离。
3)、切开
使用电切刀沿标记点外侧缘切开黏膜。
4)、黏膜下结缔组织剥离
使用电切刀将黏膜下层结缔组织进行分离。随着时间延长，黏膜下注射的液体会被逐渐吸收，必要时可反复进行黏膜下注射以便维持黏膜的充分抬举。
5)、手术中出血处理
术中出血可采用电切刀电凝止血或止血钳止血
6)、手术后创面处理
手术后，对创面可见出血点进行电凝止血处理
5、试验的评价指标
手术后创面愈合情况(术后第4周、8周)。
表3
注：与对照组相比**P＜0.01。
表3结果显示，使用乙酰半胱氨酸能够有效缩短黏膜下结缔组织分离时间，减少对创面的手术操作伤害，提高创面愈合率。
在食道、胃和肠的消化道内镜黏膜下剥离手术(ESD)过程中对照组使用目前临床常用0.9％生理氯化钠溶液+0.002％亮蓝，术后四周创面愈合率和八周创面愈合率分别为40％和97％。
使用5.0％乙酰半胱氨酸溶液+0.002％亮蓝，术后四周创面愈合率和八周创面愈合率分别为59％和100％。，明显优于对照组。
用IBMspss statistics 23软件处理，T检验分析，结果显示术后四周创面愈合率，样品组与对照组差异极显著(P＜0.01)，术后八周创面愈合率，样品组与对照组差异极显著(P＜0.01)。
效果例4
1、试验动物：经检验检疫合格实验动物用猪60头，体重32-36kg。
2、试验样品：
对照组样品：0.9％生理氯化钠溶液+0.002％亮蓝
试验组样品：10.0％乙酰半胱氨酸溶液+0.002％亮蓝
3、试验方法：
将实验动物用猪60头随机分成2组，每组30头，分别进行经腹腔镜下胰腺剥离手术，分别使用对照组样品和试验组样品。
4、试验步骤：
1)、造孔
在猪腹部的做2个直径10毫米的小切口，通过这些小切口插入摄像镜头和其他手术器械。
2)、注射
分别使用对照组样品和试验组样品于胰腺周围结缔组织行多点注射，使胰腺与周围组织分离。
3)、结缔组织剥离
使用电切刀胰腺外侧缘将胰腺与周围组织分离。随着时间延长，结缔组织中注射的液体会被逐渐吸收，必要时可反复进行结缔组织注射以便维持胰腺与周围组织分离分离。
4)、手术中出血处理
术中出血可采用电切刀电凝止血或止血钳止血
5、试验的评价指标
(1)胰腺周围结缔组织分离时间；
(2)胰腺周围结缔组织过程中止血次数；
表4
注：与对照组相比*P＜0.05。
表4结果表明，含有乙酰半胱氨酸的填充剂能够有效缩短胰腺周围结缔组织分离时间，减少胰腺周围结缔组织剥离过程中止血次数。
在胰腺周围结缔组织过程中对照组使用不含有乙酰半胱氨酸的填充剂制备对照组样品胰腺结缔组织分离时间平均为85.9min、止血次数平均为2.87次。
使用含有乙酰半胱氨酸的制备试验组样品胰腺结缔组织分离时间平均为31.8min、止血次数平均为0.577次，显优于不含有乙酰半胱氨酸的对照组样品。
用IBMspss statistics 23软件处理，T检验分析，试验组与对照组分离时间存在差异(P＜0.05)，试验组与对照组止血次数存在差异(P＜0.05)。
效果例5
1、试验动物：经检验检疫合格实验动物用猪60头，体重32-36kg。
2、试验样品：
对照组样品：0.9％生理氯化钠溶液+0.002％亮蓝
试验组样品：20.0％乙酰半胱氨酸溶液+0.002％亮蓝
3、试验方法：
将实验动物用猪60头随机分成2组，每组30头，分别进行经腹腔镜下胆囊剥离手术，分别使用对照组样品和试验组样品。
4、试验步骤：
1)、造孔
在猪腹部的做2个直径10毫米的小切口，通过这些小切口插入摄像镜头和其他手术器械。
2)、注射
分别使用对照组样品和试验组样品。于胆囊周围结缔组织行多点注射，使胆囊与周围组织分离。
3)、结缔组织剥离
使用电切刀胆囊外侧缘将胆囊与周围组织分离。随着时间延长，结缔组织中注射的液体会被逐渐吸收，必要时可反复进行结缔组织注射以便维持胆囊与周围组织分离分离。
4)、手术中出血处理
术中出血可采用电切刀电凝止血或止血钳止血
5、试验的评价指标
(1)胆囊周围结缔组织分离时间；
(2)胆囊周围结缔组织过程中止血次数；
表5
注：与对照组相比*P＜0.05。
表5结果表明，含有乙酰半胱氨酸的填充剂能够有效缩短胆囊周围结缔组织分离时间，减少胆囊周围结缔组织剥离过程中止血次数。
在胆囊周围结缔组织过程中对照组使用不含有乙酰半胱氨酸的填充剂制备对照组样品胆囊结缔组织分离时间平均为46.3min、止血次数平均为1.87次。
使用含有乙酰半胱氨酸的制备试验组样品胆囊结缔组织分离时间平均为23.9min、止血次数平均为0.37次，明显优于不含有乙酰半胱氨酸的对照组样品。
用IBM spss statistics 23软件分析，采用T检验，试验组与对照组胆囊结缔组织分离时间存在差异(P＜0.05)，试验组与对照组止血次数存在差异(P＜0.05)。
效果例6
1、试验动物：经检验检疫合格实验动物用雌猪60头，体重32-36kg。
2、试验样品：
对照组样品：0.9％生理氯化钠溶液+0.002％亮蓝
试验组样品：1.0％乙酰半胱氨酸溶液+0.002％亮蓝
3、试验方法：
将实验动物用猪30头随机分成2组，每组15头，进行宫腔镜内镜子宫内膜黏膜下剥离手术，每头猪进行2处手术，分别使用对照组样品和试验组样品。
4、试验步骤：
1)、标记
确定手术部位后，使用电切刀在手术部位进行电凝标记。
2)、黏膜下注射
分别使用对照组样品和试验组样品于手术部位边缘标记点外侧行多点黏膜下注射，将黏膜层抬起，与肌层分离。
3)、切开
使用电切刀沿标记点外侧缘切开黏膜。
4)、黏膜下结缔组织剥离
使用电切刀将黏膜下层结缔组织进行分离。随着时间延长，黏膜下注射的液体会被逐渐吸收，必要时可反复进行黏膜下注射以便维持黏膜的充分抬举。
5)、手术中出血处理
术中出血可采用电切刀电凝止血或止血钳止血
5、试验的评价指标
(1)黏膜下结缔组织分离时间；
(2)黏膜下结缔组织剥离过程中止血次数；
表6
注：与对照组相比*P＜0.05。
表6结果表明，含有乙酰半胱氨酸的填充剂能够有效缩短子宫内膜黏膜下剥离手术分离时间，减少子宫内膜黏膜下剥离过程中止血次数。
在子宫内膜黏膜下结缔组织过程中对照组使用不含有乙酰半胱氨酸的填充剂对照组样品黏膜下结缔组织分离时间平均为28.5min、止血次数平均为1.63次。
使用含有乙酰半胱氨酸的试验组样品黏膜下结缔组织分离时间平均为12.3～16.2min、止血次数平均为15.7次，明显优于不含有乙酰半胱氨酸的对照组样品。
用IBMspss statistics 23软件处理，用T检验分析，试验组与对照组分离时间存在差异(P＜0.05)，试验组与对照组止血次数存在差异(P＜0.05)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.乙酰半胱氨酸或其化学上可接受的盐在制备结缔组织的分离制剂中的应用；
所述结缔组织为疏松结缔组织。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述分离制剂包括溶解剂、填充剂、隆起剂、粘连松解剂中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述分离制剂的剂型包括临床上可接受的溶液制剂、乳液制剂、注射剂、凝胶剂、胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂中的一种或多种。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述分离制剂包括乙酰半胱氨酸或其化学上可接受的盐和化学指示剂。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述乙酰半胱氨酸或其化学上可接受的盐/酯的有效质量体积浓度为1.0~20.0%。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述分离制剂包括溶解剂、填充剂、隆起剂、粘连松解剂中的一种或多种。
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| 内镜黏膜下剥离术中黏膜下注射材料的研究进展;叶晓森;《国际消化病杂》;20160831;第36卷(第4期);第240-241、251页 * |
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