ES2880009T3

ES2880009T3 - Composición farmacéutica que comprende selexipag

Info

Publication number: ES2880009T3
Application number: ES18711258T
Authority: ES
Inventors: Klaus Hellerbrand; Alexandra Schlicker-Spain
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2017-03-08
Filing date: 2018-03-07
Publication date: 2021-11-23
Anticipated expiration: 2038-03-07
Also published as: AR111570A1; DOP2019000250A; CN110430900A; SG11201907804QA; CN110430900B; MA47816A; EP3592391B1; US20200129506A1; KR20190122803A; CA3055010A1; TW201842910A; JP6964679B2; BR112019018420A2; AU2018229750A1; IL269061A; WO2018162527A1; CO2019009221A2; MX2019010598A; NI201900090A; TWI764996B

Abstract

Una composición farmacéutica acuosa que comprende: - 0,1 g/kg a 1 g/kg del compuesto 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N- (metilsulfonil)acetamida: **(Ver fórmula)** - 2,5 % p/p a 10 % p/p de un agente de carga que es glicina; - 0,05 % p/p a 0,4 % p/p de un detergente que es polisorbato 20; y - un tampón fosfato acuoso, en donde la cantidad total de dicho tampón fosfato es 5 mmol/kg a 20 mmol/kg; en donde el pH de dicha composición farmacéutica acuosa es entre 7 y 8.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición farmacéutica que comprende selexipag

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida (selexipag, NS-304, ^{A c T - 2 9 3 9 8 7 ;}en lo sucesivo COMPUESTO) que son adecuadas para administración intravenosa (i.v.).

La preparación y el uso medicinal de selexipag y su metabolito activo el ácido 2-(4-((5,6-difenilpirazin-2-il)(isopropil)amino)butoxi)acético (MRE-269, ACT-333679) se describen en los documentos de patente WO2002/088084; WO2009/157396; WO2009/107736; WO2009/154246; WO2009/157397; WO2009/157398; WO2010/150865; WO2011/024874; Nakamura et al., Bioorg Med Chem (2007), 15, 7720-7725; Kuwano et al., J Pharmacol Exp Ther (2007), 322(3), 1181-1188; Kuwano et al., J Pharmacol Exp Ther (2008), 326(3), 691-699; O. Sitbon et al., N Engl J Med (2015), 373, 2522-33; Asaki et al., Bioorg Med Chem (2007), 15, 6692-6704; Asaki et al., J. Med. Chem. (2015), 58, 7128-7137. Se desvelan ciertas formulaciones en los documentos de patente WO2013/024051 y WO2014/069401.

En concreto, el selexipag o su metabolito activo pueden ser útiles como agente preventivo o terapéutico para úlcera, úlcera digital, gangrena diabética, úlcera diabética del pie, úlcera de decúbito (escara de decúbito), hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, enfermedad de Fontan e hipertensión pulmonar asociada a enfermedad de Fontan, sarcoidosis e hipertensión pulmonar asociada a sarcoidosis, trastorno circulatorio periférico (por ejemplo, oclusión arterial crónica, claudicación intermitente, embolia periférica, síndrome de vibración, enfermedad de Raynaud), enfermedad del tejido conjuntivo (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, síndrome vasculítico), reoclusión/reestenosis después de angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP), arteriosclerosis, trombosis (por ejemplo, trombosis cerebral en fase aguda, embolia pulmonar), ataque isquémico transitorio (AIT), neuropatía diabética, trastorno isquémico (por ejemplo, infarto cerebral, infarto de miocardio), angina (por ejemplo, angina estable, angina inestable), enfermedades renales crónicas que incluyen glomerulonefritis y nefropatía diabética en cualquier estadio, alergia, asma bronquial, reestenosis después de intervención coronaria, tal como aterectomía e implante de prótesis endovascular, trombocitopenia por diálisis, las enfermedades en las que participa la fibrosis de órganos o tejidos [por ejemplo, enfermedades renales, tales como nefritis tubulointersticial), enfermedades respiratorias (por ejemplo neumonía intersticial (usual) / fibrosis pulmonar (idiopática), enfermedad pulmonar obstructiva crónica), enfermedades digestivas (por ejemplo, hepatocirrosis, hepatitis viral, pancreatitis crónica y cáncer estomacal escirroso), enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, fibrosis miocárdica), enfermedades de los huesos y las articulaciones (por ejemplo, fibrosis de la médula ósea y artritis reumatoide), enfermedades de la piel (por ejemplo, cicatriz después de operación, cicatriz por agua hirviendo, queloide y cicatriz hipertrófica), enfermedades obstétricas (por ejemplo, histeromioma), enfermedades urinarias (por ejemplo, hipertrofia prostática), otras enfermedades (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, peritonitis esclerosante, diabetes de tipo I y adherencias de órganos después de operación)], disfunción eréctil (por ejemplo, disfunción eréctil diabética, disfunción eréctil psicogénica, disfunción eréctil psicótica, disfunción eréctil asociada a insuficiencia renal crónica, disfunción eréctil después de operación intrapélvica para extirpar la próstata y disfunción eréctil vascular asociada al envejecimiento y arteriosclerosis), enfermedad inflamatoria del intestino (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, tuberculosis intestinal, colitis isquémica y úlcera intestinal asociada a enfermedad de Behcet), gastritis, úlcera gástrica, oftalmopatía isquémica (por ejemplo, oclusión de la arteria retiniana, oclusión de la vena retiniana, neuropatía óptica isquémica), hipoacusia súbita, necrosis avascular de hueso, daño intestinal provocado por la administración de un agente antiinflamatorio no esteroideo y síntomas asociados a estenosis de canal espinal lumbar.

Se mostró que el selexipag era beneficioso en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar. En un ensayo clínico de fase III, entre pacientes con hipertensión arterial pulmonar, el riesgo del criterio de valoración compuesto principal de muerte o una complicación relacionada con la hipertensión arterial pulmonar era significativamente más bajo entre pacientes que recibieron selexipag que entre los que recibieron placebo. Selexipag recibió la autorización de comercialización, por ejemplo, en los Estados Unidos, y está indicado para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (HAP, grupo I de la OMS) para retardar el empeoramiento de la enfermedad y reducir el riesgo de hospitalización por HAP.

Hasta la fecha, se han usado las formulaciones habituales en comprimido recubierto de selexipag prevista para administración por vía oral dos veces al día, en donde los excipientes comprenden D-manitol, almidón de maíz, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, hidroxipropilcelulosa y estearato de magnesio; y los comprimidos se recubren con película con un material de recubrimiento que contiene hipromelosa, propilenglicol, dióxido de titanio, cera de carnaúba junto con mezclas de óxidos de hierro.

Se cree que el selexipag funciona como un profármaco (aunque retiene cierta actividad agonista en el receptor IP en sí) que puede ejercer actividad agonista del receptor IP selectivo de larga duración del metabolito activo ácido 2-(4-((5,6-difenilpirazin-2-il)(isopropil)amino)butoxi)acético en mamíferos, especialmente seres humanos. El metabolismo in vivo de selexipag puede actuar eficazmente como un tipo de 'mecanismo de liberación lenta' que posiblemente tanto prolonga la actividad como reduce los efectos adversos típicos asociados a las altas concentraciones de agonistas de PGI2 (Kuwano et al., J Pharmacol Exp Ther (2007), 322(3), 1181-1188).

Los efectos adversos asociados a los agonistas de PGI2 también se tratan por un programa particular de ajuste ascendente de dosis. La dosis inicial recomendada de selexipag oral es 200 microgramos administrados dos veces al día. Entonces se aumenta la dosis en incrementos de 200 microgramos dos veces al día, normalmente en intervalos semanales, hasta la dosis tolerada más alta de hasta 1600 microgramos dos veces al día. Si un paciente alcanza una dosis que no puede tolerar, la dosis se debe reducir hasta la dosis tolerada previa.

En ciertos casos, el uso de una formulación oral de selexipag puede ser inapropiado o imposible (por ejemplo, en la atención de urgencias leves, o en el caso de un paciente que es por algún motivo incapaz de tragar un comprimido). Además, el tratamiento de ciertas enfermedades puede solo requerir el tratamiento a corto plazo, o un tratamiento que comprende alternar periodos de tratamiento / no tratamiento, en cuyo caso el programa de ajuste ascendente de la dosis anteriormente mencionado podría ser inapropiado. Tales enfermedades pueden comprender, por ejemplo, úlcera, úlcera digital, gangrena diabética, úlcera diabética del pie, úlcera de decúbito (escara de decúbito), trastornos circulatorios periféricos, etc. Por lo tanto, existe una necesidad de desarrollar una formulación i.v. estable y reproducible de selexipag. En un estudio de fase 1, "Biodisponibilidad oral absoluta de selexipag, un novedoso agonista de receptores IP de la prostaciclina oral, en sujetos sanos", el selexipag fue, en general, bien tolerado cuando se administró por vía oral o por infusión i.v. (N. Hurst, P. Kaufmann, M. Richard, B. Astruc, J. Dingemanse, Póster presentado en la reunión anual del Colegio Americano de Farmacología Clínica, 25-27 de septiembre de 2016, Bethesda, EE. UU.). Además, el 15 de junio de 2017 se publicó "Estudio de seguridad del cambio de selexipag oral a selexipag intravenoso en sujetos con hipertensión arterial pulmonar estable" (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03187678).

Surgen dificultades particulares en el desarrollo de dicha formulación i.v. que comprende selexipag del hecho de que es probable que la dosis requerida de selexipag esté en el intervalo de microgramos a miligramos de un solo dígito por día, que requiere un estricto control cuantitativo de la dosis inyectada. Por ejemplo, la adsorción de principio activo sobre las jeringas o el tubo pueden tener un impacto sobre la idoneidad de una formulación i.v. de selexipag. Además, por la naturaleza de selexipag, que es un profármaco hidrolizable, se debe prevenir la hidrólisis prematura al metabolito activo en dicha formulación i.v. La estabilidad, que incluye la estabilidad química, puede, por lo tanto, ser otro criterio importante, para la selección de una composición farmacéutica adecuada para administración i.v.

Ahora se ha encontrado que solo ciertas composiciones que comprenden selexipag, un agente de carga, un detergente y un tampón conducen a formulaciones acuosas químicamente y físicamente estables que se pueden liofilizar reproduciblemente dando una torta estable y reconstituir dando una composición controlada que es adecuada para administración i.v. Se podría evitar la adsorción del principio activo a tubos y jeringas.

1) una primera realización se refiere a una composición farmacéutica acuosa que comprende:

• aproximadamente 0,1 g/kg a 1 g/kg, especialmente aproximadamente 0,5 g/kg (con respecto al peso total de dicha composición farmacéutica acuosa) del compuesto: 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida:

• aproximadamente 2,5 % p/p a 10 % p/p de un agente de carga que es glicina (en particular aproximadamente 3 % p/p a 6 % p/p de glicina; especialmente aproximadamente 5 % p/p de glicina) (es decir, aproximadamente 25-100 g/kg; en particular aproximadamente 30-60 g/kg, especialmente aproximadamente 50 g/kg de glicina);

• aproximadamente 0,05 % p/p a 0,4 % p/p de un detergente que es polisorbato 20 (en particular entre aproximadamente 0,1 % p/p y 0,3 % p/p de polisorbato 20; especialmente aproximadamente 0,1, 0,2 o 0,3 % p/p de polisorbato 20) (en donde preferentemente se usa aproximadamente 5-40 g/kg; en particular entre aproximadamente 10 y 30 g/kg; especialmente aproximadamente 10, 20 o 30 g/kg de una disolución acuosa de aproximadamente 10 % p/p de polisorbato 20); y

• un tampón fosfato acuoso (especialmente un tampón fosfato de sodio acuoso (es decir, un tampón acuoso compuesto de H3PO4 y NaOH)), en donde la cantidad total de dicho tampón fosfato es aproximadamente 5 mmol/kg a 20 mmol/kg (con respecto al peso total de dicha composición farmacéutica acuosa), en particular aproximadamente 10 mmol/kg;

en donde el pH de dicha composición farmacéutica acuosa es entre aproximadamente 7 y 8 (en particular el pH es 7,5 ± 0,3; especialmente 7,5 ± 0,2).

Las presentes composiciones según la realización 1) son mezclas isotrópicas líquidas que contienen el COMPUESTO en forma de base libre. El COMPUESTO se puede usar para la preparación de las presentes composiciones en formas amorfas, o en una o más formas cristalinas, o en mezclas de forma(s) amorfa(s) y cristalina(s). Las formas cristalinas pueden ser anhidras, o formas de solvato o hidrato. Dichas formas morfológicas están englobadas en el alcance de COMPUESTO. Preferentemente, el COMPUESTO se usa en forma cristalina. Las presentes composiciones engloban el COMPUESTO en forma esencialmente pura. La cantidad de COMPUESTO se puede ajustar teniendo en cuenta la pureza química real, o la presencia de un solvato, o hidrato, de COMPUESTO.

El término "agente de carga" se refiere a una sustancia o componente que es químicamente compatible con el principio activo farmacéutico y con excipientes adicionales de una composición, y que añade masa a una composición liofilizada. Un agente de carga adecuado para las composiciones farmacéuticas según la realización 1) de la presente invención es glicina. Los agentes de carga usados normalmente en las composiciones farmacéuticas son, por ejemplo, manitol, trehalosa, L-prolina y polivinilpirrolidona.

El excipiente polisorbato 20 o monolaurato de polioxietilen (20)-sorbitano, como se usa dentro del alcance de la presente invención, se refiere a polisorbato 20 comercialmente disponible (CAS N° 9005-64-5, E 432), preferentemente Tween® 20 / Tween® 20 EMPROVE® de Croda Americas / Merck Chemicals. Las formas comerciales alternativas del polisorbato 20 son, por ejemplo, Armotan® PML 20; Capmul® POE-L; Crillet™ 1; Eumulgin® SML 20; Glycosperse® L-20; Liposorb® L-20; Montanox™ 20; Nonion® ^{L t - 2 2 1 ;}Ritabate 20; Sorbax PML-20; T-Maz® 20; Protasorb™ L-20; Tego® SML 20; Alkest® TW 20; Wilsurf® TF-20.

El polisorbato 20 se puede definir como detergente (no iónico) / emulsionante / tensioactivo. Los detergentes, especialmente los productos de detergente comercialmente disponibles, son normalmente compuestos no puros, pero pueden ser en su lugar mezclas complejas de compuestos que contienen un componente de detergente principal primario. El polisorbato 20, por ejemplo, es un detergente no iónico de tipo polisorbato formado por la etoxilación de sorbitano antes de la adición de ácido láurico. El proceso de etoxilación deja la molécula con 20 unidades repetidas de polietilenglicol; en la práctica, éstas están distribuidas en 4 cadenas diferentes que conducen a un producto comercial que contiene un intervalo de especies químicas. El polisorbato 20 puede contener cantidades variables de dicho componente de detergente principal primario, y cantidades residuales de componentes adicionales tales como, por ejemplo, polietilenglicoles residuales (que pueden proceder del proceso químico de producción). La variación anteriormente mencionada en las especies químicas y los componentes adicionales residuales posiblemente comprendidos en el producto comercial están englobados en el alcance del término "polisorbato 20" como se usa en el presente documento.

El % p/p total de las composiciones farmacéuticas como se define en la realización 1), y las realizaciones 2) a 6) de más adelante, es 100.

Para evitar cualquier duda, es bien entendido que las composiciones farmacéuticas como se define en la realización 1) y 2) a 6) a continuación pueden comprender además ingredientes y/o aditivos convencionales adicionales, que se pueden usar solos o en combinación (cantidad suficiente, es decir, en donde se puede necesitar que las cantidades máximas de dichos ingredientes y/o aditivos convencionales adicionales se reduzcan para constituir el % p/p total de 100). Se entiende que las composiciones farmacéuticas como se define en la realización 1) y 2) a 6) de más adelante no comprenderán un agente de carga adicional o un detergente adicional.

Se hace referencia a la amplia bibliografía sobre el sujeto de estos y otros excipientes farmacéuticamente aceptables y procedimientos mencionados en el presente documento, véanse, por ejemplo, R.C. Rowe, P.J. Seskey, S.C. Owen, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5a edición, Pharmaceutical Press 2006; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins].

Los ejemplos de dichos ingredientes o aditivos convencionales son modificadores de la tonicidad, tales como sales (por ejemplo, NaCl, KCI, MgCI2, CaCh). Los ingredientes o aditivos convencionales adicionales son, por ejemplo, conservantes antimicrobianos, tales como los usados, por ejemplo, en agua bacteriostática para inyectables. Un ejemplo es alcohol bencílico.

Las cantidades absolutas de cada excipiente farmacéuticamente aceptable y las cantidades con respecto a otros excipientes farmacéuticamente aceptables dependen de las propiedades deseadas de la composición farmacéutica y se pueden elegir por experimentación rutinaria.

El porcentaje total en peso de la composición farmacéutica es 100.

El término "composición farmacéutica" es intercambiable con los términos "formulación" o "composición".

A menos que se use con respecto a las temperaturas, el término "aproximadamente" antes de un valor numérico "X" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos el 10 % de X hasta X más el 10 % de X, y preferentemente hasta un intervalo que se extiende desde X menos el 5 % de X hasta X más el 5 % de X (en donde es bien entendido que los valores de porcentaje inferiores a 0 %, respectivamente superiores a 100 %, no son aplicables). En caso de que el término aproximadamente se ponga antes de un intervalo, el intervalo respectivo se debe aplicar a ambos valores del intervalo. En caso de que el término aproximadamente se ponga antes de una lista de valores particulares, el intervalo respectivo se debe aplicar a todos los valores de la lista. Por ejemplo, aproximadamente 10, 20 o 30 g/kg de una disolución acuosa de aproximadamente el 10 % p/p de polisorbato 20 se refiere a 10 ± 1, 20 ± 2, o 30 ± 3 g/kg de una disolución acuosa al 10 ± 1 % p/p de polisorbato 20; preferentemente a 10 ± 0,5, 20 ± 1, o 30 ± 1,5 g/kg de una disolución acuosa al 10 ± 0,5 % p/p de polisorbato 20. En el caso particular de temperaturas, el término "aproximadamente" antes de una temperatura "Y" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C hasta Y más 10 °C; y preferentemente, en caso de que la temperatura sea al menos 30 °C, a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 °C hasta Y más 5 °C; o, en caso de que la temperatura sea inferior a 30 °C, a un intervalo que se extiende desde Y menos 2 °C hasta Y más 2 °C. Siempre que la palabra "entre" o "hasta" se use para describir un intervalo numérico, se debe entender que los puntos finales del intervalo indicado se desvelan explícitamente y se incluyen en el intervalo. Por ejemplo: si se describe que un intervalo de temperatura está entre 40 °C y 80 °C (o 40 °C a 80 °C), esto significa que los puntos finales 40 °C y 80 °C están incluidos en el intervalo; o si se define una variable como que es un número entero entre 1 y 4 (o 1 a 4), esto significa que la variable es el número entero 1,2, 3 o 4.

La expresión "% p/p" (o % (peso/peso)) se refiere a un porcentaje en peso en comparación con el peso total de la composición considerada. Si no se establece explícitamente de otro modo, el peso total considerado es el peso total de la composición farmacéutica. En caso de que se dé un cierto valor como % de valor, en ausencia de especificación adicional, dicho valor se refiere a % p/p. La expresión (p/p) referente a una relación se refiere a una relación en peso de los componentes respectivos.

El término "que consiste esencialmente en" se entiende en el contexto de la presente invención que significa especialmente que la composición respectiva consiste en una cantidad de al menos el 90, en particular de al menos el 95, especialmente de al menos el 99, y preferentemente en una cantidad del 100 por ciento en peso (es decir, en el significado de "que consiste en") de la composición respectiva en las cantidades como se establece explícitamente en la realización respectiva. El término "que comprende" se debe entender preferentemente en el significado del término "que consiste esencialmente en".

El término "esencialmente", por ejemplo, cuando se usa en un término tal como "esencialmente puro", se entiende en el contexto de la presente invención que significa especialmente que la composición / compuesto respectiva, etc. consiste en una cantidad de al menos el 90, especialmente de al menos el 95, y en particular de al menos el 99 por ciento en peso de la composición pura respectiva / compuesto, etc.

En lo sucesivo se presentan realizaciones adicionales de la invención:

2) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica según la realización 1), que comprende:

• aproximadamente 0,1 g/kg a 1 g/kg, especialmente aproximadamente 0,5 g/kg del compuesto: 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida;

• aproximadamente 3 % p/p a 6 % p/p de glicina; especialmente 5 ± 0,5 % p/p de glicina (es decir, 50 ± 5 g/kg de glicina);

• aproximadamente 0,1 % p/p a 0,3 % p/p (especialmente aproximadamente 0,1 % p/p, 0,2 % p/p, o 0,3 % p/p) de polisorbato 20 (en donde se usa preferentemente aproximadamente 10 g/kg, 20 g/kg o 30 g/kg de una disolución acuosa de aproximadamente el 10 % p/p de polisorbato 20); y

• tampón fosfato de sodio acuoso (compuesto de H³PO⁴y NaOH), en donde la concentración de dicho tampón fosfato de sodio es aproximadamente 5 mmol/kg a 20 mmol/kg, en particular aproximadamente 10 mmol/kg;

en donde el pH de dicha composición farmacéutica es 7,5 ± 0,2.

3) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica según la realización 1), que comprende:

• 5 ± 0,5 % p/p de glicina (es decir, 50 ± 5 g/kg de glicina);

• aproximadamente 0,3 % p/p de polisorbato 20 (en donde se usa preferentemente aproximadamente 30 g/kg de una disolución acuosa de aproximadamente el 10 % p/p de polisorbato 20); y

• tampón fosfato de sodio acuoso (es decir, un tampón acuoso compuesto de H³PO⁴y NaOH), en donde la concentración de dicho tampón fosfato de sodio es aproximadamente 5 mmol/kg a 20 mmol/kg, en particular aproximadamente 10 mmol/kg;

en donde el pH de dicha composición farmacéutica es 7,5 ± 0,2.

4) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica según la realización 1), que comprende:

• 5 ± 0,5 % p/p de glicina (es decir, 50 ± 5 g/kg de glicina);

• aproximadamente 0,2 % p/p de polisorbato 20 (en donde se usa preferentemente aproximadamente 20 g/kg de una disolución acuosa de 10 % p/p de polisorbato 20); y

en donde el pH de dicha composición farmacéutica es 7,5 ± 0,2.

5) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica según la realización 1), que comprende:

• 5 ± 0,5 % p/p de glicina (es decir, 50 ± 5 g/kg de glicina);

• aproximadamente 0,1 % p/p de polisorbato 20 (en donde se usa preferentemente aproximadamente 10 g/kg de una disolución acuosa de 10 % p/p de polisorbato 20); y

en donde el pH de dicha composición farmacéutica es 7,5 ± 0,2.

6) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica según una cualquiera de las realizaciones 1) a 5), en donde el compuesto 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida en forma cristalina, especialmente en forma cristalina esencialmente pura (preferentemente en forma cristalina esencialmente pura I o forma cristalina esencialmente pura II como se desvela en el documento de patente WO2010/150865), se usa para la preparación de dicha composición. La composición farmacéutica según la presente invención, antes de la liofilización, se llenará preferentemente en recipientes (recipientes de dosis unitaria o multi-dosis, tales como viales) adecuados para el almacenamiento de la torta liofilizada, y adecuados para la posterior reconstitución de la composición farmacéutica. Dichos recipientes se pueden llenar bajo una atmósfera de gas inerte (tal como en particular una atmósfera de nitrógeno). Dicha atmósfera de gas inerte puede reducir la degradación oxidativa del principio activo. Una realización adicional se refiere así a un recipiente, tal como por ejemplo un vial, una ampolla, una jeringa, un dispositivo de cámara acoplada, un dispositivo de pluma, o un dispositivo de autoinyector, especialmente un vial, lleno con una composición farmacéutica según una cualquiera de las realizaciones 1) a 6).

7) Una realización adicional se refiere a un método para la preparación de una composición farmacéutica liofilizada (es decir, una torta liofilizada); comprendiendo dicho método farmacéutico las etapas de:

a) preparar una composición farmacéutica acuosa según una cualquiera de las realizaciones 1) a 6); y b) liofilizar dicha composición farmacéutica acuosa para formar una torta usando un método que comprende las etapas de:

(i) congelar la composición farmacéutica acuosa a una primera temperatura durante un periodo suficiente para transformar la formulación líquida en estado sólido (especialmente durante un periodo de al menos aproximadamente 1 hora), en donde dicha primera temperatura está en el intervalo de aproximadamente -55 °C a -25 °C (especialmente aproximadamente -45 °C);

(ii) templar la composición congelada a una segunda temperatura (en particular durante un periodo de al menos aproximadamente 1 hora, especialmente al menos aproximadamente 2 horas); en donde dicha segunda temperatura está en el intervalo de aproximadamente -20 °C a -1 °C (en particular aproximadamente -10 °C a -2 °C; especialmente aproximadamente -3 °C);

(iii) someter la composición congelada a un vacío (en particular un vacío de aproximadamente 0,1 a 1,5 mbar, especialmente aproximadamente 0,2 a 1,2 mbar, en particular 0,5 ± 0,1 mbar) a una tercera temperatura en donde dicha tercera temperatura está en el intervalo de aproximadamente -55 °C a -25 °C (especialmente aproximadamente -45 °C); y

(iv) secar la composición en dicho vacío a una cuarta temperatura (en particular durante un periodo de al menos aproximadamente 2 horas, especialmente de al menos aproximadamente 5 horas, en particular entre aproximadamente 5 y 15 horas, aproximadamente 5 y 19 horas, preferentemente entre aproximadamente 5 y 22 horas o entre 5 y 15 horas), en donde dicha cuarta temperatura está en el intervalo de aproximadamente 20 °C a 40 °C; en particular en el intervalo de aproximadamente 25 °C a 35 °C; especialmente aproximadamente 35 °C.

(v) opcionalmente, la composición se puede mantener a una temperatura de cierre de aproximadamente 20 °C a 35 °C, preferentemente 20 °C.

El término "torta" se refiere a un material sólido seco que resulta cuando una formulación líquida se ha liofilizado o secado por congelación.

8) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica liofilizada preparada por liofilización de una composición farmacéutica acuosa según una cualquiera de las realizaciones 1) a 6); especialmente usando el método de la realización 7).

9) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica liofilizada según la realización 8); en donde dicha composición farmacéutica liofilizada está en un recipiente; en particular en un vial o en una jeringa; especialmente en un vial.

10) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica liofilizada según las realizaciones 8) o 9); en donde dicha composición farmacéutica liofilizada tiene un contenido de agua residual inferior a aproximadamente el 2 % p/p (por ejemplo, como se determina usando un análisis de Karl Fischer); en particular inferior a aproximadamente el 1,5 % p/p.

11) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica liofilizada según una cualquiera de las realizaciones 7) a 10); en donde dicha composición farmacéutica liofilizada es químicamente estable a temperatura ambiente y una humedad relativa de aproximadamente el 75 % o inferior (especialmente a aproximadamente 25 °C y aproximadamente 60 % de HR) durante al menos 6 meses.

12) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica liofilizada según una cualquiera de las realizaciones 7) a 10); en donde dicha composición farmacéutica liofilizada es químicamente estable a aproximadamente 2 - 8 °C y una humedad relativa de aproximadamente el 75 % o inferior (especialmente aproximadamente el 60 % de HR) durante al menos 12 meses.

13) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica liofilizada según una cualquiera de las realizaciones 7) a 10); en donde la torta de dicha composición farmacéutica liofilizada es físicamente estable a temperatura ambiente y una humedad relativa de aproximadamente el 75 % o inferior (especialmente a aproximadamente 25 °C y aproximadamente el 60 % de HR) durante al menos 6 meses.

14) Una realización adicional se refiere a un método para la preparación de una composición farmacéutica reconstituida; comprendiendo dicho método la etapa de reconstituir la composición farmacéutica liofilizada según una cualquiera de las realizaciones 8) a 13) añadiendo al menos un diluyente a dicha composición liofilizada.

Los diluyentes adecuados para reconstituir dicha composición farmacéutica incluyen cualquier diluyente que sea un vehículo seguro, estable y farmacéuticamente aceptable. Se prefiere agua para inyectables (WFI), tal como especialmente agua estéril para inyectables (SWFI) o agua bacteriostática para inyectables (BWFI), que opcionalmente contiene un modificador de la tonicidad, o mezclas de varios modificadores de la tonicidad. Los diluyentes preferidos son WFI y especialmente solución salina acuosa (preferentemente fisiológica).

15) En otra realización, la invención se refiere a un método según la realización 20); en donde dicho diluyente es agua para inyectables o solución salina (en particular solución salina, especialmente solución salina fisiológica / solución salina acuosa que tiene una concentración de aproximadamente el 0,9 % p/p).

16) En otra realización, la invención se refiere a un método según las realizaciones 14) o 15); en donde dicha composición farmacéutica reconstituida se diluye además con un segundo diluyente (se diluye especialmente hasta un volumen total de aproximadamente 50 mL) (en donde se entiende que dicho segundo diluyente puede ser igual o diferente del primer diluyente).

17) En otra realización, la invención se refiere a un método según la realización 16); en donde dicho segundo diluyente es solución salina, especialmente solución salina fisiológica / solución salina acuosa que tiene una concentración de aproximadamente el 0,9 % p/p.

18) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica reconstituida preparada a partir de una composición farmacéutica liofilizada según una cualquiera de las realizaciones 8) a 13); especialmente preparada según el método de las realizaciones 14) o 15); en donde especialmente dicha composición farmacéutica reconstituida se reconstituye usando, como diluyente, agua para inyectables (especialmente agua estéril para inyectables) o solución salina (especialmente solución salina fisiológica / solución salina acuosa que tiene una concentración de aproximadamente el 0,9 % p/p).

19) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica reconstituida según la realización 18); en donde dicha composición farmacéutica reconstituida está en un recipiente; en particular un vial, una ampolla, o una jeringa; especialmente en un vial.

20) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica reconstituida según las realizaciones 18) o 19); en donde dicha composición farmacéutica reconstituida se reconstituye en un tiempo de reconstitución inferior a aproximadamente 2 minutos, en particular en aproximadamente 1 minuto o menos, especialmente en aproximadamente 30 segundos o menos.

21) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica reconstituida según una cualquiera de las realizaciones 18) a 20); en donde dicha composición farmacéutica reconstituida se reconstituye usando, como diluyente, agua para inyectables (especialmente agua estéril para inyectables) o solución salina (especialmente solución salina fisiológica / solución salina acuosa que tiene una concentración de aproximadamente el 0,9 % p/p); en donde el volumen total de dicha composición farmacéutica reconstituida es en particular entre aproximadamente 2 y 10 mL, especialmente entre aproximadamente 3 y 4,5 mL, o preferentemente entre aproximadamente 8 y 8,5 mL.

22) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica reconstituida según una cualquiera de las realizaciones 18) a 21); en donde dicha composición farmacéutica reconstituida tiene una osmolalidad inferior a aproximadamente 1500 mOsmol/kg, especialmente inferior a aproximadamente 1000 mOsmol/kg, en particular una osmolalidad inferior a aproximadamente 950 mOsmol/kg; en donde el volumen total es especialmente entre aproximadamente 8 mL y 8,5 mL.

23) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica reconstituida según una cualquiera de las realizaciones 18) a 22); en donde dicha composición farmacéutica reconstituida contiene aproximadamente 0,1 a 0,5 mg/mL, especialmente aproximadamente 0,225 mg/mL del compuesto: 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida.

24) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica reconstituida para administración i.v. según una cualquiera de las realizaciones 18) a 23); en donde dicha composición farmacéutica reconstituida, o una parte de dicha composición farmacéutica reconstituida, se diluye más (especialmente se diluye más hasta un volumen total de aproximadamente 50 mL); especialmente según el método de las realizaciones 16) o 17); en donde dicha composición farmacéutica reconstituida y más diluida contiene una cantidad de aproximadamente 4,5 pg/mL, 9 pg/mL, 13,5 pg/mL, 18 pg/mL, 22,5 pg/mL, 27 pg/mL, 31,5 pg/mL o 36 pg/mL del compuesto 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida; en donde la tolerancia de dichas cantidades es en particular del 10 %, especialmente del 5 %.

25) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica reconstituida y más diluida según la realización 24); en donde dicha composición farmacéutica reconstituida y más diluida se diluye más usando solución salina (especialmente hipotónica o solución salina fisiológica, en particular solución salina fisiológica / solución salina acuosa que tiene una concentración de aproximadamente el 0,9 % p/p); en donde especialmente el volumen total de dicha composición farmacéutica reconstituida y más diluida es 50 mL.

26) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica reconstituida y más diluida según las realizaciones 24) o 25); en donde dicha composición farmacéutica reconstituida y más diluida tiene una osmolalidad inferior a aproximadamente 1000 mOsmol/kg (especialmente inferior a aproximadamente 500 mOsmol/kg, en particular es aproximadamente isotónica).

La osmolalidad es una medición de la concentración de un líquido que se representa por el número de solutos por kg de líquido. La osmolalidad normal del líquido extracelular en el cuerpo humano es aproximadamente 275 295 mOsmol/kg. Las disoluciones hipertónicas tienen una osmolalidad superior a la del líquido extracelular (superior a aproximadamente 350 mOsmol/kg); las disoluciones fisiológicas (o isotónicas) tienen una osmolalidad similar a la osmolalidad del cuerpo (aproximadamente 275-295 mOsmol/kg), las disoluciones hipotónicas tienen una osmolalidad inferior al cuerpo (inferior a aproximadamente 250 mOsmol/kg) que promueve activamente la absorción de líquidos.

Las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden usar como un medicamento.

Las composiciones farmacéuticas según la invención son adecuadas para administración i.v.; y pueden ser adecuadas para las vías alternativas de administración parenteral, tales como administración subcutánea o intramuscular; o cuando se transforme en un aerosol, para administración inhalada.

Las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden usar especialmente para la preparación de un medicamento, y/o son especialmente adecuadas para su uso en el tratamiento de úlcera, úlcera digital, gangrena diabética, úlcera diabética del pie, úlcera de decúbito (escara de decúbito), hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, enfermedad de Fontan e hipertensión pulmonar asociada a enfermedad de Fontan, sarcoidosis e hipertensión pulmonar asociada a sarcoidosis, trastorno circulatorio periférico (por ejemplo, oclusión arterial crónica, claudicación intermitente, embolia periférica, síndrome de vibración, enfermedad de Raynaud), enfermedad del tejido conjuntivo (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, síndrome vasculítico), reoclusión/reestenosis después de angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP), arteriosclerosis, trombosis (por ejemplo, trombosis cerebral en fase aguda, embolia pulmonar), ataque isquémico transitorio (AIT), neuropatía diabética, trastorno isquémico (por ejemplo, infarto cerebral, infarto de miocardio), angina (por ejemplo, angina estable, angina inestable), enfermedades renales crónicas que incluyen glomerulonefritis y nefropatía diabética en cualquier estadio, alergia, asma bronquial, reestenosis después de intervención coronaria, tal como aterectomía e implante de prótesis endovascular, trombocitopenia por diálisis, las enfermedades en las que participa la fibrosis de órganos o tejidos [por ejemplo, enfermedades renales, tales como nefritis tubulointersticial), enfermedades respiratorias (por ejemplo, neumonía intersticial, fibrosis pulmonar (idiopática), enfermedad pulmonar obstructiva crónica), enfermedades digestivas (por ejemplo, hepatocirrosis, hepatitis viral, pancreatitis crónica y cáncer estomacal escirroso), enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, fibrosis miocárdica), enfermedades de los huesos y las articulaciones (por ejemplo, fibrosis de la médula ósea y artritis reumatoide), enfermedades de la piel (por ejemplo, cicatriz después de operación, cicatriz por agua hirviendo, queloide y cicatriz hipertrófica), enfermedades obstétricas (por ejemplo, histeromioma), enfermedades urinarias (por ejemplo, hipertrofia prostática), otras enfermedades (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, peritonitis esclerosante, diabetes de tipo I y adherencias de órganos después de operación)], disfunción eréctil (por ejemplo, disfunción eréctil diabética, disfunción eréctil psicogénica, disfunción eréctil psicótica, disfunción eréctil asociada a insuficiencia renal crónica, disfunción eréctil después de operación intrapélvica para extirpar la próstata, y disfunción eréctil vascular asociada al envejecimiento y arteriosclerosis), enfermedad inflamatoria del intestino (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, tuberculosis intestinal, colitis isquémica y úlcera intestinal asociada a enfermedad de Behcet), gastritis, úlcera gástrica, oftalmopatía isquémica (por ejemplo, oclusión de la arteria retiniana, oclusión de la vena retiniana, neuropatía óptica isquémica), hipoacusia súbita, necrosis avascular de hueso, daño intestinal provocado por la administración de un agente antiinflamatorio no esteroideo y síntomas asociados a estenosis de canal espinal lumbar.

Las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden usar en particular para la preparación de un medicamento, y/o son especialmente adecuadas, para su uso en el tratamiento de úlcera, úlcera digital, gangrena diabética, úlcera diabética del pie, hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, enfermedad de Fontan e hipertensión pulmonar asociada a enfermedad de Fontan, sarcoidosis e hipertensión pulmonar asociada a sarcoidosis, trastorno circulatorio periférico (por ejemplo, claudicación intermitente, enfermedad de Raynaud), enfermedad del tejido conjuntivo (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia), enfermedades renales crónicas que incluyen glomerulonefritis y nefropatía diabética en cualquier estadio, enfermedades en las que participa la fibrosis de órganos o tejidos [por ejemplo, enfermedades renales, tales como nefritis tubulointersticial), o enfermedades respiratorias (por ejemplo, neumonía intersticial (usual) / fibrosis pulmonar (idiopática))].

Se considera que una composición farmacéutica acuosa (por ejemplo, reconstituida, o reconstituida y más diluida) se considera físicamente "estable" si durante un cierto periodo de tiempo al menos el 80 %, preferentemente al menos el 90 % y lo más preferentemente al menos el 95 % del contenido inicial del COMPUESTO se mantiene durante dicho periodo de tiempo en un estado solubilizado.

Una composición liofilizada (es decir, una torta liofilizada) se considera físicamente "estable" si durante un cierto periodo de tiempo se observan variaciones inferiores al 30 %, preferentemente inferiores al 20 % y lo más preferentemente inferiores al 10 % con respecto al tiempo de reconstitución y/o humedad residual. Además, se puede considerar el aspecto de la torta como criterio para determinar la estabilidad física de una composición liofilizada.

Se considera que una composición farmacéutica es químicamente "estable" si en ciertas condiciones y durante un cierto periodo de tiempo al menos el 80 %, en particular al menos el 95 %, especialmente al menos el 98 % y preferentemente al menos el 99 % del contenido inicial del COMPUESTO se mantiene en dichas condiciones y durante dicho periodo de tiempo sin degradación. La degradación se puede definir especialmente como degradación que produce menos del 1 %, preferentemente menos del 0,5 %, de ácido 2-(4-((5,6-difenilpirazin-2-il)(isopropil)amino)butoxi)acético (es decir, el producto resultante de la hidrólisis de COMPUESTO) en las condiciones especificadas y durante el periodo especificado.

Además, en particular para cualquier composición farmacéutica acuosa, se puede considerar además la estabilidad química bajo exposición a luz (medida, por ejemplo, usando una bombilla L58W/840 de OSRAM a una distancia de 65 cm). Los valores anteriores que definen la estabilidad química están en ausencia de exposición adicional a la luz.

Preferentemente, las composiciones farmacéuticas liofilizadas de la presente invención serán químicamente y físicamente "estables" durante al menos 6, preferentemente durante al menos 12 meses, cuando se mantengan a una temperatura de 5 °C a 50 °C y una HR de aproximadamente el 75 % o inferior. Más preferentemente, serán estables durante al menos 6 o preferentemente durante 12 meses cuando se mantengan a una temperatura de 15 °C a 45 °C y una HR de aproximadamente el 75 % o inferior. Lo más preferido, serán estables durante al menos 6 o preferentemente durante 12 meses cuando se mantengan a una temperatura de 25 °C a 40 °C y una HR de aproximadamente el 75 % o inferior, especialmente a 40 °C y el 75 % de HR, o en particular a 25 °C y 60 % de HR.

Preferentemente, las composiciones farmacéuticas acuosas (por ejemplo, la composición acuosa antes de la liofilización, la formulación reconstituida, o la formulación reconstituida y más diluida) de la presente invención serán químicamente y físicamente "estables" durante al menos 6 horas, preferentemente durante al menos 12 horas cuando se mantengan a una temperatura de 5 °C a 50 °C. Más preferentemente, serán estables durante al menos 6 o preferentemente durante 12 horas cuando se mantengan a una temperatura de 15 °C a 45 C. Lo más preferido, serán estables durante al menos 6 o preferentemente durante 12 horas cuando se mantengan a una temperatura de 25 °C a 40 °C, especialmente a temperatura ambiente.

La estabilidad química de las composiciones farmacéuticas se puede probar de manera convencional, por ejemplo por medición del COMPUESTO y sus productos de degradación (tal como especialmente el ácido 2-(4-((5,6-d ifenilpirazin-2-il)(isopropil)amino) butoxi)acético). El contenido de COMPUESTO y sus productos de degradación se puede evaluar por HPLC convencional.

La estabilidad física de las composiciones farmacéuticas se puede probar de manera convencional, por ejemplo, por medición del tiempo de reconstitución; contenido de agua; aspecto y/o microscopía de la composición liofilizada (es decir, una torta liofilizada), por ejemplo después del almacenamiento a una cierta temperatura y humedad relativa durante periodos de tiempo definidos; y por medición de la capacidad de la formulación acuosa (por ejemplo, la composición acuosa antes de la liofilización, la formulación reconstituida, o la formulación reconstituida y más diluida) para mantener la solubilización del fármaco y para prevenir la precipitación después del almacenamiento a una cierta temperatura durante periodos de tiempo definidos.

La composición farmacéutica acuosa según una cualquiera de las realizaciones 1) a 6) se puede formular en recipientes. Por ejemplo, un tamaño de lote correspondiente a 500 mg de COMPUESTO (tamaño de lote de 1 kg de composición farmacéutica) puede conducir a 250 viales de aproximadamente 3,8 g de composición farmacéutica por vial, y pueden estar compuesta del siguiente modo:

Las cantidades se pueden ajustar para la pureza del ingrediente respectivo, que puede dar lugar a elevadas cantidades de COMPUESTO.

El proceso para la preparación de una composición farmacéutica liofilizada como se describe antes y llenada en un recipiente según la presente invención puede comprender las siguientes etapas:

• Mezclar la cantidad de COMPUESTO: valor objetivo: 0,500 g (por ejemplo en un vaso de precipitados de vidrio de 1500 mL); con las cantidades respectivas de WFI: valor objetivo: 800 g; glicina: valor objetivo: 50,00 g; 10 % (p/p) de polisorbato 20: valor objetivo: 30,00 g; 15 % (p/p) de NaOH: valor objetivo: 3,16 g; y ácido fosfórico, 85 % (p/p): valor objetivo: 1,153 g;

• Agitar hasta la homogeneidad.

• Ajustar el pH hasta pH 7,5 usando 1,0 % (p/p) de NaOH.

• Añadir WFI hasta el peso objetivo: 1000 g.

• Filtrar (por ejemplo, en condición de flujo laminar a través de un filtro de membrana de PVDF de 0,22 pm).

• Llenar los viales (por ejemplo, en condición de flujo laminar): Peso de llenado objetivo: 3,80 g ± 3 %.

El proceso para la liofilización de la composición farmacéutica anterior puede comprender, por ejemplo, las siguientes etapas:

Un proceso alternativo para la liofilización de la composición farmacéutica anterior puede comprender, por ejemplo, las siguientes etapas:

La etapa de temple (etapas 4 a 6) en el proceso anterior es opcional. Un proceso que comprende una etapa de temple puede prevenir el encogimiento en la región inferior de la torta, así como la formación de cubierta de la torta.

Un proceso alternativo adicional para la liofilización de la composición farmacéutica anterior puede comprender, por ejemplo, las siguientes etapas:

En otras palabras, la temperatura de cierre puede ser una quinta temperatura, con respecto a la realización 7), concretamente aproximadamente 20 °C. Otra vez, la etapa de temple (etapas 4 a 6) en el proceso anterior es opcional. Un proceso que comprende una etapa de temple puede prevenir el encogimiento en la región inferior de la torta, así como la formación de cubierta de la torta.

Después del proceso para la liofilización de la composición farmacéutica anterior, los viales se pueden sellar, por ejemplo, por plegado, usando el siguiente proceso:

• Poner las cápsulas sobre cada vial y plegar, por ejemplo, con una máquina plegadora semiautomática o completamente automática, o equivalente.

La composición farmacéutica liofilizada se puede reconstituir usando el siguiente proceso:

Añadir solución salina o WFI (por ejemplo, valor objetivo 8,1 mL) y agitar suavemente hasta que la torta se disuelva completamente.

EJEMPLOS

Abreviaturas (como se usan en el presente documento y en la descripción anterior):

ac. acuosa

atm presión atmosférica

DSC calorimetría diferencial de barrido

HPLC cromatografía de líquidos de alta resolución

min minuto(s)

poloxámero 188 copolímero de polioxipropileno-polioxietileno, por ejemplo, Kolliphor® P188

PS20 polisorbato 20, por ejemplo, Tween® 20

PS80 polisorbato 80, por ejemplo, Tween® 80

HR humedad relativa

RP fase inversa

TA temperatura ambiente

WFI agua para inyectables

Los materiales de partida se compraron de proveedores comerciales:

Sal de sodio de ácido octano-1-sulfónico (> 98 %) Carl Roth GmbH KK55.2

Agua purificada (< 0,2 pmS/cm, < 10 ppb de COT)

Solución salina para infusión, 0,9 % B Braun 6726174

Ácido o-fosfórico, 85 % Merck KGaA 1.00563.1000

Metanol, gradiente de HPLC de ROTISOLV® Carl Roth GmbH 4627.2

Hidróxido sódico, > 98 %, (Ph. Eur., USP, BP, en Carl Roth GmbH P031

lentejas)

Kolliphor® P 188, poloxámero, Ph EUR BASF 50259527

Tween® 20 EMPROVE® (exp, Ph. Eur. JPE ,NF) Merck Chemicals 8.17072.1000

Tween® 80, EMPROVE (exp, Ph. Eur., JP, NF) Merck Chemicals 8.17061.1000

Glicina (> 98,5 % Ph. Eur) Carl Roth GmbH T873

Trehalosa dihidrato, 100PH Hayashibara 33016

Kollidon® 17 PF, polivinilpirrolidona BASF 51598188 Material

Columna de RP-HPLC Phenomenex CH0-3387

Viales para HPLC de vidrio ámbar WICOM Germany GmbH WIC 42720

Viales de vidrio 10R, tipo I FIOLAX Nipro Glass Germany MG037-002-0049-086 Tapón para liofilización de 20 mm, 13194023 West Pharmaceutical 7002-2716

Jeringa Luer-Lok, ámbar BD Plastipak™ 300869

Tubo de infusión Cair LGL P03115B

Filtro de jeringa de PVDF, 0,22 gm Merck Millipore Ltd. SLGOMA33RS Unidad de filtro de jeringa Millex®-GV de 33 mm, Merck Millipore Ltd. SLGV033RS

0,22 gm, membrana de PVDF

Combi-Stopper con cierre roscado de ajuste hermético Braun 4495101

Tubo de silicona para filtración estéril, espesor 1,6 mm, Carl Roth GmbH CH26.1

0 interno 3,2 mm, 0 externo 6,4 mm

Puntas de PD para pipeta multietapa Brand® 702382

Se usaron los siguientes aparatos:

Equipo de HPLC

Fabricante: Agilent Technologies (Santa Clara, CA, EE. UU.)

Tipo: Serie 1100

Desgasificador: G1322A

BinPump: G1312A

ALS: G1329A

ALSTherm: G1330A

ColCom: G1316A

VWD: G1314A

Software de gestión de la cromatografía: Dionex, Chromeleon 6.80 Agilent, Chemstation B.04.03 SP1 Wyatt,

Astra 6.1

Espectrofotómetro de UV: Cary 50 de Agilent Technologies; suministro de agua purificada: Ultra Clean UV UF TM de Siemens; pH-metro: SevenMulti de Mettler Toledo; electrodo: InLab Micro; balanza: Kern EW 6200-2NM Preparación de COMPUESTO:

La preparación de selexipag (COMPUESTO: 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida) se describe en el documento de patente WO2002/088084. La preparación de formas polimórficas, es decir, las formas cristalinas I, II, y III de la base libre se desvela en el documento de patente WO2010/150865; las formas polimórficas de sales farmacéuticamente aceptables se desvelan en el documento de patente WO2011/024874. Se usó el COMPUESTO en los siguientes ejemplos y ensayos en forma de la base libre, especialmente los cristales de forma polimórfica I.

Métodos analíticos

Calorimetría diferencial de barrido (DSC)

Se evalúan las propiedades térmicas de la disolución de medicamento a granel congelada por calorimetría diferencial de barrido. Por DSC se pueden identificar las temperaturas de transición de fase (es decir, punto de cristalización y de fusión) midiendo el comportamiento de la muestra cuando se enfría / calienta en comparación con un platillo de referencia vacío. Cuando ocurre una reacción endotérmica como la fusión, el sistema tiene que poner más energía en la muestra que en la referencia para mantener ambas al mismo nivel de temperatura. Esta potencia requerida se mide y se usa para el cálculo de la temperatura de transición de fase y la entalpía.

Las temperaturas de transición de fase de las composiciones antes de la liofilización se determinan por calorimetría diferencial de barrido usando un DSC-8000 (Perkin Elmer, Waltham, MA, EE. UU.). Se pesan aproximadamente 20 mg de la disolución correspondiente en un platillo de muestra de aluminio de 50 pL. El platillo se sella con una cubierta de DSC de aluminio cerrada. Se usa un platillo de muestra de aluminio cerrado como referencia. Se realiza el siguiente ciclo:

La evaluación del punto de fusión se realiza en la segunda etapa de calentamiento.

HPLC de fase inversa para los análisis de contenido y de pureza

Se usa RP-HPLC para cuantificar el COMPUESTO en las composiciones liofilizadas y para separar el COMPUESTO de las posibles impurezas para clasificar la pureza del producto. Se convierten las mediciones de RP-HPLC por cálculo en concentración de COMPUESTO en la muestra respectiva.

Parámetros cromatográficos

Fase móvil: Se disuelven 3,24 g de sal de sodio de ácido octano-1-sulfónico en 1500 mL de agua purificada. Se añaden 1,5 mL de ácido o-fosfórico al 85 %. Se añaden 3500 mL de metanol.

Caudal: 1,0 mL/min isocrático

Temperatura: 40 °C

VWD: 302 nm

Volumen de inyección: 10 pL

Temperatura de la muestra: 10 °C

Tiempo de ejecución: 40 min

Disolución de referencia y curva de calibración

Diluyente: 70 % de metanol, 30 % de agua purificada (v/v)

Disolución madre habitual (100 pg/mL de COMPUESTO):

Se llena un recipiente de vidrio marrón volumétrico de 200 mL con 180 mL de diluyente. Posteriormente se añaden 20 mg de material de referencia de COMPUESTO. La mezcla se trata en un baño de ultrasonidos durante 10 minutos a 20 °C. El volumen se llena hasta 200 mL después de la disolución completa del COMPUESTO.

Disolución habitual (5 pg/mL): (v/v) usando diluyente. Se diluye la disolución madre habitual (100 pg/mL) 1:20 Curva de calibración:

Se aplican cinco volúmenes de inyecciones diferentes de la disolución de referencia (5 pg/mL) a la columna en etapas equidistantes (es decir, 5 pL, 10 pL, 15 pL, 20 pL y 25 pL) al principio y al final de cada secuencia de análisis. Las áreas detectadas de los picos se alinean con las masas aplicadas respectivas y se genera una fórmula para la conversión de respuestas medidas por UV en la masa de COMPUESTO por regresión lineal de los valores medios. Preparación de muestras

Diluyente: 70 % de metanol, 30 % de agua purificada (v/v)

Antes del análisis, las muestras se diluyeron hasta una concentración de 10 pg/mL usando diluyente o se usaron sin diluir si la concentración era inferior a 10 pg/mL.

Valoración de Karl-Fischer para el análisis de humedad residual

Se pesan 50-100 mg de tres viales aleatorios de cada ciclo de liofilización en un vial de vidrio que está sellado con una cápsula plegada. La muestra se transfiere al horno del coulómetro de Karl Fischer (756/774; Metrohm) que se calienta hasta 100 °C. Se penetra el tabique de la cápsula con una aguja de inyección, y el vapor de agua generado se transfiere directamente a la cámara de valoración del coulómetro de Karl Fischer por flujo de nitrógeno seco. Se usan viales de vidrio vacío para la corrección del blanco.

Aspecto visual

Se hacen fotografías de los viales a modo de ejemplo después de cada ciclo de liofilización.

Se retiran los liofilizados del vial rompiendo cuidadosamente el vial de vidrio y la torta liofilizada se corta verticalmente para tamizar su capa interna para las zonas de colapso.

Microscopía electrónica de barrido (SEM)

Se analizan los liofilizados por SEM para evaluar su microestructura. Se cortan cuidadosamente los liofilizados respectivos y las secciones transversales verticales, así como se analizan las superficies superiores/inferiores por SEM.

Ejemplo 1:

Se compuso y preparó un tamaño de lote correspondiente a 500 mg de COMPUESTO (tamaño de lote de 1 kg de composición farmacéutica), que conduce a 250 viales de aproximadamente 3,8 g de composición farmacéutica por vial, del siguiente modo:

• Llenar la cantidad de WFI en un vaso de precipitados de vidrio de 1500 mL: Valor objetivo: 800 g.

• Añadir la cantidad de 15 % (p/p) de NaOH: Valor objetivo: 3,16 g.

• Agitar hasta homogeneidad.

• Añadir la cantidad de COMPUESTO: Valor objetivo: 0,500 g.

• Agitar hasta homogeneidad.

• Añadir la cantidad de glicina: Valor objetivo: 50,00 g.

• Agitar hasta homogeneidad.

• Añadir la cantidad de 10 % (p/p) de polisorbato 20: Valor objetivo: 30,00 g.

• Agitar hasta homogeneidad.

• Añadir la cantidad de ácido fosfórico, 85 % (p/p): Valor objetivo: 1,153 g.

• Agitar hasta homogeneidad.

• Ajustar el pH hasta pH 7,5 usando 1,0 % (p/p) de NaOH.

• Añadir WFI hasta el peso objetivo: 1000 g.

• Filtrar en condición de flujo laminar a través de un filtro de membrana de PVDF de 0,22 gm.

• Llenar los viales en condición de flujo laminar: Peso de llenado objetivo: 3,80 g ± 3 %.

Los viales se liofilizaron usando el siguiente procedimiento:

Después del proceso para la liofilización de la composición farmacéutica anterior, los viales se taparon por plegado usando el siguiente proceso:

Ejemplo 2:

Se preparó un tamaño de lote de 60 viales de la siguiente composición (correspondiente a 0,50 mg/g de COMPUESTO, 5 % p/p de glicina, 0,3 % p/p de polisorbato 20 en 10 mmol/kg de tampón fosfato de sodio, pH 7,5):

1. Llenar a) en un recipiente de mezcla

2. Añadir b) con agitación

3. Añadir c) con agitación para obtener una disolución transparente en ausencia de luz

4. Añadir d) con agitación para obtener una disolución transparente

5. Añadir e) con agitación

6. Añadir f) con agitación

7. Ajustar el pH con g) (objetivo: pH 7,5)

8. Llenar con h) hasta un peso final de 3,800 mg

9. Comprobar el pH objetivo

Se procesaron 60 viales usando el procedimiento anterior.

Los viales se liofilizaron usando los siguientes procedimientos:

A: Parámetros de proceso de una serie de liofilización usando 0,85 mbar de vacío.

La inspección visual reveló tortas liofilizadas con un ligero encogimiento en la región inferior y las superficies superiores (también denominadas cubiertas) que muestran una estructura más densa que probablemente causa el encogimiento / elevada densidad en la región inferior debido a la resistencia de la torta.

Análisis de la torta liofilizada:

El contenido de agua residual (Karl-Fischer) fue del 0,41 %.

Para el contenido y la pureza de COMPUESTO en el medicamento liofilizado se reconstituyeron dos viales aleatorios con 3,6 mL de solución salina. Las disoluciones reconstituidas se diluyeron 1:50 usando diluyente y posteriormente se analizaron por RP-HPLC:

Contenido de COMPUESTO (valor objetivo = 0,50 mg/mL): 0,54 mg/mL; pureza de COMPUESTO: 100 %

B: Parámetros de proceso de una serie de liofilización usando 0,5 mbar de vacío.

La inspección visual reveló tortas liofilizadas con formación de una cubierta densa, así como encogimiento en la región inferior.

Análisis de la torta liofilizada:

El contenido de agua residual (Karl-Fischer) fue del 0,50 %.

Para el contenido y la pureza de COMPUESTO en el medicamento liofilizado, se reconstituyeron dos viales aleatorios con 3,6 mL de solución salina. Las disoluciones reconstituidas se diluyeron 1:50 usando diluyente y posteriormente se analizaron por RP-HPLC:

Contenido de COMPUESTO (valor objetivo = 0,50 mg/mL): 0,52 mg/mL; pureza de COMPUESTO: 100 %

C: Parámetros de proceso de una serie de liofilización que incluye una etapa de templado.

La inspección visual reveló tortas liofilizadas sin encogimiento en la región inferior de la torta y sin formación de cubierta.

Análisis de la torta liofilizada:

Agua residual (Karl-Fischer): 0,20 %

Contenido de COMPUESTO (valor objetivo = 0,50 mg/mL): 0,51 mg/mL

Pureza de COMPUESTO: 100 %

El contenido de agua residual se redujo significativamente por la etapa de temple hasta el 0,20 %.

Ejemplo 3:

En analogía al Ejemplo 2, se preparó un tamaño de lote de 60 viales de la siguiente composición (correspondiente a 0,50 mg/g de COMPUESTO, 5 % p/p de glicina, 0,1 % p/p de polisorbato 20 en 10 mmol/kg de tampón fosfato de sodio, pH 7,5):

Las composiciones del Ejemplo 3 se sometieron a condiciones de liofilización como se describe en el Ejemplo 2 A) a C).

El examen visual reveló tortas liofilizadas no diferentes de las tortas respectivas obtenidas para las composiciones del Ejemplo 2 en las mismas condiciones.

Ejemplo 4: Prueba de estabilidad durante el uso

Para evaluar el potencial de adsorción del COMPUESTO al equipo de infusión, se aplicó el siguiente procedimiento: Preparación de una disolución para infusión simulada en 0,9 % de NaCl con el contendido de COMPUESTO de 4,5 pg/mL y 36 pg/mL, respectivamente, por mezcla directa en la jeringa:

Se reconstituyó el liofilizado respectivo en 3,6 mL de solución salina (dando como resultado aproximadamente 3,8 mL de volumen total con una concentración de COMPUESTO de 0,5 mg/mL), la concentración de COMPUESTO se evaluó por RP-HPLC (punto de muestreo 1). Se retiró el émbolo de la jeringa de color ámbar de PP de 50 mL y la jeringa se cerró por una Combi Cap con cierre roscado de ajuste hermético. Para 4,5 pg/mL de COMPUESTO: se llenó 49,55 g de 0,9 % de NaCI (densidad a 25 °C = 1,003 g/mL) en la jeringa de 50 mL. Para 36 pg/mL de COMPUESTO: se llenó 46,40 g de 0,9 % de NaCl (densidad a 25 °C = 1,003 g/mL) en la jeringa de 50 mL.

Para 4,5 pg/mL de COMPUESTO: se tomaron 0,450 mL de la variante de formulación reconstituida (0,5 mg/mL de COMPUESTO) del vial de vidrio 10R y se transfirieron a la jeringa de PP de 50 mL llena con solución salina para obtener una concentración de COMPUESTO para infusión de 4,5 pg/mL. Para 36 pg/mL de COMPUESTO: se tomaron 3,6 mL de la variante de formulación reconstituida (0,5 mg/mL de COMPUESTO) del vial de vidrio 10R y se transfirieron a la jeringa de PP de 50 mL llena con solución salina para obtener una concentración de COMPUESTO para infusión de 36 pg/mL. La jeringa se cerró insertando el émbolo. La disolución se mezcló homogéneamente por agitación suave. Se liberó la sobrepresión en la jeringa por la cuidadosa abertura de la tapa de cierre en posición vertical. La jeringa se almacenó durante 4 horas (como el peor de los casos) a temperatura ambiente y en ausencia de luz. Se acopló el tubo de infusión a la jeringa y se lavó con la disolución de infusión. Se recogió el primer mL (punto de muestreo 2) y se analizó por RP-HPLC. Se evaluó la concentración de COMPUESTO y el perfil de impurezas. Después de un tiempo de extracción total (que prueba un flujo de infusión de 0,625 mL/min) de 80 min a temperatura ambiente y en ausencia de luz, se liberó la disolución de infusión restante y se recogió, el último 1 mL se muestreó directamente en un vial de vidrio ámbar para HPLC para el análisis (punto de muestreo 3). Se evaluó la concentración de COMPUESTO y el perfil de impureza. Se recogió el volumen de infusión liberado total en las etapas previas y se homogeneizó. Se documentó el volumen total y se determinó la concentración de COMPUESTO y el perfil de impurezas usando RP-HPLC (punto de muestreo 4). Toda la determinación de pureza y de contenido de COMPUESTO en disolución se hizo por duplicado por RP-HPLC usando una curva patrón.

Para evaluar la dosis total de COMPUESTO administrada al paciente, se sumaron los contenidos de COMPUESTO medidos en los diferentes puntos de muestreo en un balance de masa total (punto de muestreo 4). La dosis total relativa con referencia (100 %) a la concentración de COMPUESTO medida en el vial reconstituido se muestra a continuación:

La reducción relativa del contenido de COMPUESTO es más alta en las disoluciones para infusión de mayor dilución (4,5 pg/mL) que en las disoluciones de menor (36 pg/mL). Con 4,5 pg/g de COMPUESTO, se pudo observar la mayor disminución en la variante N° 5; la menor disminución en la variante N° 1a. En las variantes con 36 pg/g de COMPUESTO la adsorción al equipo de infusión fue comparable en todas las variantes probadas con 3 % a 4 % de pérdida de contenido de COMPUESTO.

La prueba de estabilidad en uso con concentración triple de polisorbato 20 en la variante N° 1b con 4,5 pg/g de COMPUESTO dio una mejora adicional de 3-4 puntos de porcentaje con respecto a la recuperación de COMPUESTO observada de 90 % en la variante N° 1a con 0,1 % de polisorbato 20.

Ejemplo 5: Pruebas de estabilidad física y química

Preparación de tampón y de muestras

Disolución madre de COMPUESTO (1 mg/g de COMPUESTO en 10 mmol/kg de Na-PO4, pH 7,5 por predisolución en NaOH):

Se recubrieron 1680 mg de NaOH 4 M con 500 g de agua purificada antes de añadir 600 mg de COMPUESTO. La mezcla se agitó en un vaso de precipitados de acero inoxidable a temperatura ambiente durante 60 min hasta que se obtuvo una disolución transparente. Se añadieron 691,2 mg de ácido o-fosfórico (85 %) y el pH se ajustó a 7,5 usando NaOH 1 M. Finalmente, la disolución se enrasó con agua purificada hasta una masa final de 600 g.

Disoluciones madre de agente de carga (10 % p/p de agente de carga en 10 mmol/kg de Na-PO4, pH 7,5):

Se recubrieron 287,5 mg de ácido o-fosfórico (85 %) con 75,0 g de agua purificada. Se añadieron 10,00 g del agente de carga respectivo y la mezcla se agitó hasta que se obtuvo una disolución transparente. Posteriormente, se ajustó el pH a 7,5 usando NaOH 1 M y la disolución se llenó hasta una masa final de 100 g.

Disoluciones madre de detergente (10 % p/p de detergente en 10 mmol/kg de Na-PO4, pH 7,5):

Se llenó 1,00 g del detergente respectivo hasta 10,0 g con 10 mmol/kg de Na-PO4, pH 7,5 y se agitó hasta que se obtuvo una disolución transparente.

Mezcla y toma de alícuotas de variantes de formulación para la liofilización:

Se mezclaron 900 mg de la disolución madre de detergente respectiva, 45 g de la disolución madre de agente de carga respectiva y 45 g de disolución madre de COMPUESTO en un vaso de precipitados de acero inoxidable dando como resultado la variante de formulación respectiva que contenía 0,5 mg/g de COMPUESTO, 5 % (p/p) de agente de carga y 0,1 % (p/p) de detergente en 10 mmol/kg de tampón fosfato de sodio a pH 7,5. Posteriormente, la disolución resultante se filtró a través de un filtro de PVDF de 0,22 gm y se llenó en viales 10R por alícuotas de 3,8 mL. Los viales se taparon con un tapón de liofilización y una tapa de plegado adecuada.

Se prepararon las siguientes muestras:

Se eligió un ciclo de liofilización conservativa que se consideró que era adecuado para todas las variantes de formulación. La etapa de temple se realizó según la bibliografía (Xiaolin Tang and Michael J. Pikal, Pharmaceutical Research, Vol. 21, N° 2, febrero de 2004).

Estabilidad física:

Las variantes que contenían glicina (N° 6, N° 11 y N° 16) y manitol (N° 7 y N° 12) mostraron deformación de la torta casi no visible. Las variantes que contenían trehalosa (N° 8 y N° 13) mostraron un ligero encogimiento, por lo que no se pudieron observar fisuras. Las variantes que contenían Kollidon® 17PF (N° 9, N° 14, y N° 19) mostraron un fuerte encogimiento, así como tortas fisuradas. La L-prolina (N° 10, N° 15 y N° 20) no fue adecuada en estas composiciones particulares. A pesar del nivel de temperatura relativamente baja, los liofilizados que contenían L-prolina se fundieron durante el proceso de liofilización haciendo que la presión de sublimación empujara la torta hacia arriba.

Estabilidad química:

Se tomaron seis muestras diferentes de cada variante de formulación para el análisis de contenido y de pureza por RP-HPLC después de las diferentes etapas de preparación.

Se determinó la pureza del COMPUESTO en diferentes tiempos de muestreo calculando las áreas relativas de los picos a 302 nm.

Durante la combinación, la filtración y la liofilización, el COMPUESTO fue suficientemente estable en todas las matrices de formulación: No se observó una disminución significativa de contenido ni de pureza. El proceso de liofilización no tiene impacto detectable sobre el contenido y la pureza. Las muestras guardadas a 40 °C mostraron de poca a ninguna reducción de contenido y pureza. La exposición a temperaturas elevadas de los liofilizados durante el estudio de degradación forzada a 60 °C mostró baja estabilidad para los liofilizados que contenían manitol (N° 7, N° 12) y mejor estabilidad química para las variantes que contienen glicina (N° 6, N° 11, N° 16) y trehalosa (N° 8, N° 13).

Ejemplo 6: Estudio de adsorción

Ejemplo de referencia 6a:

Se prepararon liofilizados que contenían 0,1 mg/g de COMPUESTO usando la siguiente composición a pH objetivo de 7,5:

Ejemplo de referencia 6b:

Se prepararon liofilizados que contenían 0,5 mg de COMPUESTO en viales ámbar de 20 mL usando la siguiente composición a pH objetivo de 7,5:

Las composiciones se reconstituyeron en el vial con 20 mL de vehículo y opcionalmente se diluyeron más hasta / concentración de COMPUESTO diluyendo directamente con vehículo adicional en la jeringa.

Se prueba la adsorción aplicando un caudal de 0,3 mL/min en el equipo de infusión. Se miden las concentraciones de COMPUESTO en el vial de liofilización (valor de referencia), [opcionalmente: en la jeringa después de la etapa de dilución (T^s)], a T⁰(primeras gotas que salen del equipo de infusión) y después de 5 min (T⁵) y 10 min (T¹⁰) de flujo a través del equipo de infusión.

a) La composición reconstituida con 0,9 % de solución salina como vehículo (sin dilución adicional) muestra adsorción al equipo de infusión del siguiente modo:

La adición de 2 % p/p de PEG 400, 10 % p/p de etanol o 6 % de propilenglicol al vehículo da como resultado la recuperación a T⁰del 70 %, 76 %, 67 %, respectivamente.

b) La composición reconstituida usando i) 0,9 % de solución salina 40 % p/p de hidroxipropil-betaciclodextrina, ii) 0,9 % de solución salina 3 % p/p de Kolliphor®, o iii) 0,9 % de solución salina 2 % p/p de Tween® 80, como vehículo (sin dilución adicional) muestra adsorción al equipo de infusión del siguiente modo:

c) La prueba de la composición reconstituida usando i) 0,9 % de solución salina 0,1 % p/p de Kolliphor®, o ii) 0,9 % de solución salina 0,1 % p/p de Tween® 80, como vehículo con mayor dilución hasta / concentración de COMPUESTO, confirma que se puede prevenir la adsorción a T⁰:

En un estudio de biodisponibilidad absoluta, se usó una composición del Ejemplo de referencia 6a, reconstituida con solución salina; y la adsorción se venció usando concentraciones superiores a 8 pg/mL, lavando todo el equipo de infusión con la composición reconstituida del Ejemplo de referencia 6a y usando bajas tasas de infusión, tales como 0,1-0,3 mL/min.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica acuosa que comprende:

• 0,1 g/kg a 1 g/kg del compuesto 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida:

• 2,5 % p/p a 10 % p/p de un agente de carga que es glicina;

• 0,05 % p/p a 0,4 % p/p de un detergente que es polisorbato 20; y

• un tampón fosfato acuoso, en donde la cantidad total de dicho tampón fosfato es 5 mmol/kg a 20 mmol/kg; en donde el pH de dicha composición farmacéutica acuosa es entre 7 y 8.

2. Una composición farmacéutica acuosa según la reivindicación 1; que comprende:

• 0,5 g/kg del compuesto: 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida;

• 3 % p/p a 6 % p/p de glicina;

• 0,1 % p/p a 0,3 % p/p de polisorbato 20; y

• tampón fosfato de sodio acuoso, en donde la concentración de dicho tampón fosfato de sodio es 5 mmol/kg a 20 mmol/kg;

en donde el pH de dicha composición farmacéutica acuosa es 7,5 ± 0,2.

3. Una composición farmacéutica acuosa según la reivindicación 1; que comprende

• 5 ± 0,5 % p/p de glicina;

• 0,3 % p/p de polisorbato 20; y

en donde el pH de dicha composición farmacéutica acuosa es 7,5 ± 0,2.

4. Una composición farmacéutica acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida en forma cristalina se usa para la preparación de dicha composición.

5. Un método para la preparación de una composición farmacéutica liofilizada; comprendiendo dicho método farmacéutico las etapas de:

a) preparar una composición farmacéutica acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; y b) liofilizar dicha composición farmacéutica acuosa para formar una torta usando un método que comprende las etapas de:

(i) congelar la composición farmacéutica acuosa a una primera temperatura durante un periodo suficiente para transformar la formulación líquida en estado sólido, en donde dicha primera temperatura está en el intervalo de -55 °C a -25 °C;

(ii) templar la composición congelada a una segunda temperatura; en donde dicha segunda temperatura está en el intervalo de -20 °C a -1 °C;

(iii) someter la composición congelada a un vacío a una tercera temperatura en donde dicha tercera temperatura está en el intervalo de -55 °C a -25 °C; y

(iv) secar la composición en dicho vacío a una cuarta temperatura en donde dicha cuarta temperatura está en el intervalo de 20 °C a 40 °C.

6. Una composición farmacéutica liofilizada preparada liofilizando una composición farmacéutica acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

7. Una composición farmacéutica liofilizada según la reivindicación 6; en donde dicha composición farmacéutica liofilizada está en un recipiente.

8. Una composición farmacéutica liofilizada según la reivindicación 6 o 7; en donde dicha composición farmacéutica liofilizada tiene un contenido de agua residual inferior al 2 % p/p.

9. Una composición farmacéutica liofilizada según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8; en donde dicha composición farmacéutica liofilizada es químicamente estable y físicamente estable a temperatura ambiente y una humedad relativa del 75 % o inferior durante al menos 6 meses.

10. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 6 a 9 para su uso como un medicamento.

11. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 6 a 9 para su uso en la prevención o el tratamiento de úlcera, úlcera digital, gangrena diabética, úlcera diabética del pie, hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, enfermedad de Fontan e hipertensión pulmonar asociada a enfermedad de Fontan, sarcoidosis e hipertensión pulmonar asociada a sarcoidosis, trastorno circulatorio periférico, enfermedad del tejido conjuntivo, enfermedades renales crónicas que incluyen glomerulonefritis y nefropatía diabética en cualquier estadio, enfermedades en las que participa la fibrosis de órganos o tejidos, o enfermedades respiratorias.

12. Un método para la preparación de una composición farmacéutica reconstituida; comprendiendo dicho método la etapa de reconstituir la composición farmacéutica liofilizada según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 añadiendo al menos un diluyente a dicha composición liofilizada.

13. Una composición farmacéutica reconstituida preparada a partir de una composición farmacéutica liofilizada según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8.

14. Una composición farmacéutica reconstituida según la reivindicación 13; en donde dicha composición farmacéutica reconstituida está en un recipiente.

15. Una composición farmacéutica reconstituida según la reivindicación 13 o 14; en donde dicha composición farmacéutica reconstituida se reconstituye en un tiempo de reconstitución inferior a 2 minutos.

16. Una composición farmacéutica reconstituida según la reivindicación 13 o 14; en donde dicha composición farmacéutica reconstituida se reconstituye usando, como diluyente, agua para inyectables o solución salina; en donde el volumen total de dicha composición farmacéutica reconstituida es entre 2 y 10 mL.

17. Una composición farmacéutica reconstituida según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16; en donde dicha composición farmacéutica reconstituida, o una parte de dicha composición farmacéutica reconstituida, se diluye más; en donde dicha composición farmacéutica reconstituida y más diluida contiene una cantidad de 4,5 pg/mL, 9 pg/mL, 13,5 pg/mL, 18 pg/mL, 22,5 pg/mL, 27 pg/mL, 31,5 pg/mL o 36 pg/mL del compuesto 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida.

18. Una composición farmacéutica reconstituida y más diluida según la reivindicación 17; en donde dicha composición farmacéutica reconstituida y más diluida tiene una osmolalidad inferior a 1000 mOsmol/kg.